domingo, 6 de marzo de 2022

Una realimentación extraña...

En este ejercicio clínico se presenta un caso que es discutido por un médico internista al que se le van proporcionando datos de la historia clínica en forma secuencial, y este analiza el cuadro a la luz de los nuevos elementos, de una manera análoga al proceso diagnóstico en la práctica real de la medicina.

 

HISTORIA

Una paciente de 17 años con antecedentes de ansiedad y anorexia nerviosa se presentó en un centro médico local con ansiedad, malestar general, mareos y palpitaciones. Había comenzado un programa intensivo de rehabilitación nutricional ambulatoria 2 semanas antes y se había presentado en ese mismo hospital 1 semana antes de la presentación actual con síntomas similares. En el momento de esa visita, su nivel de potasio era de 2,7 mmol por litro, pero los resultados de otros estudios de laboratorio fueron normales. Se proporcionó suplementos de potasio por vía oral y se le dio de alta a su casa con una prescripción de 20 mEq de cloruro de potasio al día. Sin embargo, en el momento de su presentación actual, se encontró que tenía hipopotasemia, hipofosfatemia e hipomagnesemia.

 

PONENTE

En general, los niveles bajos de electrolitos séricos resultan de la disminución de la ingesta dietética, el cambio intracelular, el aumento de la pérdida neta del cuerpo a través de mecanismos gastrointestinales o renales, o alguna combinación de los mismos. El historial de anorexia nerviosa de esta paciente, por la que estaba recibiendo terapia de rehabilitación nutricional intensiva, la pone en riesgo de sufrir el síndrome de realimentación, un proceso potencialmente fatal durante el cual los niveles séricos de fosfato, potasio y magnesio pueden caer precipitadamente debido a una mayor demanda intracelular de sus nutrientes para ser utilizados en los procesos metabólicos. Dado que el síndrome de realimentación generalmente se resuelve dentro de las 2 semanas, su presentación justifica la evaluación de su adherencia a la suplementación con electrolitos y la consideración de otras posibles causas de sus síntomas. Las causas gastrointestinales pueden incluir vómitos autoinducidos, diarrea prolongada (como puede ocurrir en respuesta al uso subrepticio de laxantes) e ingestión de sustancias no comestibles como la arcilla, que puede unir electrolitos esenciales dentro de la luz gastrointestinal. Las posibles causas renales de su condición incluyen lesión renal aguda asociada con lesión y disfunción tubular, uso subrepticio de diuréticos y tubulopatías adquiridas o hereditarias. Las endocrinopatías como la diabetes mellitus y el hiperaldosteronismo pueden causar hipopotasemia, hipofosfatemia e hipomagnesemia. Se debe preguntar a la paciente sobre sus hábitos urinarios e intestinales y su acceso a medicamentos. Se debe obtener un historial familiar detallado, junto con un historial completo y actualizado de cualquier medicamento que haya tomado el paciente. Su malestar, aturdimiento y palpitaciones podrían estar relacionados con sus desequilibrios electrolíticos o con otras causas, incluyendo ansiedad, deshidratación, ortostatismo, anemia, enfermedad tiroidea, y disfunción cardíaca primaria todas las cuales se asocian a anorexia nerviosa.

 

EVOLUCIÓN

Dos años antes de la presentación, la paciente había recibido un diagnóstico de anorexia nerviosa. En ese momento, había informado temor a aumentar de peso y recurrió a una alimentación restrictiva, uso de laxantes e hiperejercicio, pero no conducta de purga o abuso de diuréticos. La terapia individual que se centró en su trastorno alimentario había llevado a una mejora en su conducta alimentaria y a la recuperación de su peso, de modo que en ese momento pesaba 59 kg y su índice de masa corporal  fue de 22,8. Sin embargo, durante la pandemia de Covid-19, luchó con la regulación del estado de ánimo y volvió a la restricción calórica y el hiperejercicio, aunque afirmó que no se estaba purgando ni tomando laxantes, pastillas para adelgazar o diuréticos. En consecuencia, en el mes anterior había perdido 5,9 kg. Ella optó por participar en un programa de tratamiento para personas con trastornos alimentarios, que se llevó a cabo de manera virtual debido a las restricciones de contacto personal durante la pandemia. Al comenzar el programa, aumentó inmediatamente su ingesta calórica de <1000 kcal por día a >2000 kcal por día, lo que resultó en un rápido aumento de peso de 3,2 kg. Ella notó una larga historia de bajo estado de ánimo, anhedonia, letargo, hipersomnia y sentimientos de culpa e inutilidad excesivos, para los cuales su médico de atención primaria le había recetado recientemente sertralina y recomendado psicoterapia. No tomaba otros medicamentos y no tenía otros antecedentes médicos significativos. No informó sobre el uso de tabaco, drogas ilícitas o alcohol y no tenía fiebre, dolor de pecho, vómitos, diarrea o dolor abdominal.

 

PONENTE

La paciente tiene antecedentes de anorexia nerviosa de tipo restrictivo que había respondido a la terapia pero empeoró nuevamente durante la pandemia. Además, presenta síntomas relacionados con el estado de ánimo que cumplen criterios de trastorno depresivo mayor, por lo que la psicoterapia combinada con un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina es un manejo adecuado. Esta historia justifica una evaluación cuidadosa de autolesiones, ideación suicida y planes o intentos de suicidio. Su pérdida de peso marcada y aguda en el mes anterior, junto con un rápido aumento de peso en la primera semana del programa, aumenta su riesgo de síndrome de realimentación y complicaciones asociadas. Las causas no intencionales de la pérdida de peso, como el cáncer, la infección indolente y la enfermedad reumatológica, son menos probables dada la correlación de su pérdida de peso con la restricción de alimentos y los altos niveles de ejercicio. La ausencia de vómitos, diarrea o uso de laxantes, disminuye la probabilidad de que las causas del disbalance electrolítico sea gastrointestinal, aunque los pacientes con trastornos de alimentación pueden no reportar con precisión estas alteraciones de la conducta.

 

EVOLUCIÓN

En el examen, la temperatura de la paciente era de 36,8 °C, su presión arterial de 116/93 mm Hg, su pulso de 132 latidos por minuto, su frecuencia respiratoria de 18 respiraciones por minuto y su saturación de oxígeno del 100% mientras respiraba aire ambiente. Su peso era de 55,7 kg y su IMC de 21,5. Parecía alerta y ansiosa. Un examen cardíaco mostró taquicardia, con sonidos S1 y S2 normales y sin soplos, roces o galope. Los exámenes pulmonares, abdominales, musculoesqueléticos, neurológicos y dermatológicos fueron normales. No había edema del sacro o de las piernas, ni hipertrofia de la glándula parótida, erosión dental o nudillos callosos que sugirieran vómitos autoinducidos.

El pH de una muestra de sangre venosa fue de 7,45. El nivel de hemoglobina fue de 13,1 g por decilitro, el recuento de glóbulos blancos de 15.950 por milímetro cúbico y el recuento de plaquetas de 353.000 por milímetro cúbico. El nivel de sodio fue de 135 mmol por litro, potasio de 2,55 mmol por litro, cloruro de 95 mmol por litro, bicarbonato de 26 mmol por litro, brecha aniónica de 14 mmol por litro, nitrógeno ureico en sangre de 6 mg por decilitro y creatinina de 0,4 mg por decilitro. El nivel de fósforo fue de 2,4 mg por decilitro (rango normal, 2,7 a 4,9), calcio 9,2 mg por decilitro (rango normal, 8,0 a 10,5) y magnesio 1,4 mg por decilitro (rango normal, 1,5 a 2,2).

Los resultados de las pruebas de función hepática y análisis de orina fueron normales, al igual que el nivel de lactato y la velocidad de sedimentación globular. Las pruebas toxicológicas de orina fueron negativas para anfetaminas, barbitúricos, benzodiazepinas, cannabinoides, cocaína y opiáceos. Un ensayo de reacción en cadena de la polimerasa para el coronavirus 2 del síndrome respiratorio agudo severo fue negativo. Un electrocardiograma (ECG) mostró taquicardia sinusal con cambios inespecíficos en la onda ST-T y sin ondas U. La paciente ingresó al servicio de hospitalización para adolescentes para rehabilitación nutricional adicional, monitoreo fisiológico y evaluación psiquiátrica.

 

PONENTE

La paciente tiene hipopotasemia, hipofosfatemia e hipomagnesemia a pesar de la suplementación, hallazgos compatibles con el síndrome de realimentación. Estos déficits deben abordarse y la paciente debe recibir una terapia de electrolitos de mantenimiento para mantener los niveles estables. El nivel de magnesio debe vigilarse de cerca, ya que la hipomagnesemia puede causar hipopotasemia refractaria. El recuento elevado de glóbulos blancos con temperatura normal y marcadores inflamatorios probablemente representa una respuesta al estrés. Los hallazgos en el ECG son inespecíficos; el ECG debe repetirse si los trastornos electrolíticos persisten o empeoran o si se desarrollan más síntomas.

 

EVOLUCIÓN

La hipofosfatemia se resolvió con suplementos orales adicionales y no recurrió. Sin embargo, la hipopotasemia persistió (nivel más bajo, 2,51 mmol por litro) y la hipomagnesemia recurrió de forma intermitente (nivel más bajo, 1,1 mg por decilitro) a pesar de la suplementación supervisada con cloruro de potasio enteral de hasta 60 mEq tres veces al día y óxido de magnesio hasta 800 mg tres veces al día. La paciente también recibió bolos parenterales de cloruro de potasio y sulfato de magnesio con frecuencia. Permaneció hipoclorémica (nivel más bajo, 89 mmol por litro) y desarrolló hiponatremia, con niveles de sodio que descendieron a 132 mmol por litro a pesar de la ingesta adecuada y la administración de líquidos intravenosos isotónicos. Su nivel de bicarbonato sérico se elevó intermitentemente, alcanzando un máximo de 32 mmol por litro, con alcalemia leve persistente (el pH aumentó a 7,488 con la medición de gases en sangre venosa). El interrogatorio cuidadoso y la inspección de su habitación en el hospital indicaron que no estaba tomando medicamentos diuréticos. Los ECG seriados mostraron cambios compatibles con hipopotasemia (Figura 1 ). Dada su necesidad persistente de reposición agresiva de electrolitos, fue transferida a una unidad de cuidados intensivos.

 


Figura 1. Electrocardiograma representativo obtenido durante la hospitalización de la paciente.

El ECG reveló taquicardia sinusal y cambios consistentes con hipokalemia incluyendo cambios en el ST-T con depresión del ST (Δ), aplanamiento e inversión de la onda T (↓), y prolongación del intervalo QTc  ([ ]).

 

PONENTE

La resolución de la hipofosfatemia con hipopotasemia refractaria e hipomagnesemia intermitente a pesar de la reposición intensiva genera una alarma significativa dada la probabilidad de un proceso distinto al síndrome de realimentación. Esta presentación es particularmente preocupante para la pérdida de electrolitos renales y justifica el análisis de electrolitos urinarios.

 

EVOLUCIÓN

Debido a la preocupación por la pérdida renal de electrolitos, se consultó al equipo de nefrología. La evaluación de electrolitos urinarios mostró un nivel de sodio de 136 mmol por litro (nivel esperado en hiponatremia, <40 mmol por litro), un nivel de potasio de más de 100 mmol por litro (nivel esperado en hipopotasemia, <20 mmol por litro), un nivel de cloruro de 193 mmol por litro (nivel esperado en hipocloremia, <40 mmol por litro), y un nivel de creatinina de 31 mg por decilitro. La proporción de calcio urinario a creatinina (ambos medidos en miligramos) fue de 0,06 (nivel normal, <0,24 mg de calcio por miligramo de creatinina). Un nivel de fósforo urinario posterior fue de 11,3 mg por decilitro, lo que produjo una reabsorción tubular de fosfato de más del 96%.

 

PONENTE

La paciente muestra signos de hipopotasemia refractaria, con excreción urinaria de potasio extremadamente alta y excreción urinaria de calcio baja. La medición de sus electrolitos urinarios está confundida por las altas dosis de suplementos de cloruro de potasio que toma, pero sus niveles urinarios de potasio, cloruro y sodio están elevados de manera inapropiada dada su hipopotasemia, hipocloremia e hiponatremia. No se ha obtenido una prueba diurética de laboratorio, pero debe considerarse, especialmente dado el historial de anorexia nerviosa de la paciente.

 

EVOLUCIÓN

Los resultados de la ecografía renal fueron normales. La actividad de la renina sérica del paciente estaba elevada y el nivel de aldosterona era normal. Los resultados de una prueba de estimulación con corticotropina fueron normales. Se obtuvieron antecedentes adicionales y se reveló que el paciente había tenido conductas de ansias de sal desde la primera infancia (p. ej., beber jugo de pepinillos y lamer la sal de los refrigerios salados). También informó nocturia frecuente, así como enuresis nocturna en la adolescencia temprana. Además, refería ortostasis sintomática, con al menos un episodio sincopal atribuido a hipotensión ortostática. Se buscó la consulta con el departamento de genética debido a la preocupación por las causas hereditarias de las tubulopatías distales. Su historial familiar era notable por una tía materna con hipopotasemia inexplicable que toma suplementos de magnesio. Se observó que sus padres eran primos hermanos.

 

PONENTE

Los hallazgos de laboratorio, junto con el ansia de sal del paciente, la ortostasis y la nicturia, y los antecedentes familiares de hipopotasemia, aumentan notablemente la sospecha de una tubulopatía renal genética. Además, compartir un ancestro común daría como resultado grandes extensiones de regiones de homocigosidad, lo que a su vez aumentaría la probabilidad de que el paciente sea portador de una variante homocigota para una condición recesiva.

La combinación de hipopotasemia, hipomagnesemia y alcalosis metabólica hipoclorémica es más compatible con el síndrome de Gitelman, un trastorno autosómico recesivo que afecta al transportador sensible a las tiazidas codificado por SLC12A3.La presentación de los pacientes con síndrome de Gitelman a menudo es fenotípicamente similar a la de los pacientes con abuso de diuréticos tiazídicos. La pérdida excesiva de sal aumenta el suministro de sodio al conducto colector y la reabsorción por medio del canal de sodio epitelial sensible a la aldosterona, lo que provoca mayores pérdidas de potasio e hidrógeno urinarios como parte del esfuerzo del organismo por mantener la electroneutralidad. El inicio de un bloqueo farmacológico del intercambio sodio-potasio distal con diuréticos ahorradores de potasio, como amilorida, espironolactona o eplerenona, puede ayudar a mejorar la hipopotasemia si los suplementos por sí solos son inadecuados para mantener niveles aceptables de potasio sérico.

Otra posible causa de hipopotasemia e hipomagnesemia es el síndrome de Bartter, una tubulopatía genética que afecta la rama ascendente gruesa del asa de Henle e imita los efectos del abuso de diuréticos de asa. Aunque el síndrome de Bartter generalmente causa hipercalciuria, en lugar de la hipocalciuria observada en este paciente, en respuesta a la disminución de la absorción paracelular de calcio, ciertos subtipos del síndrome, particularmente el tipo 3, que es causado por mutaciones en el gen Kb del canal controlado por voltaje de cloruro ( CLCNKB ). Las variantes en múltiples genes pueden conducir al síndrome de Bartter, pero el tipo 3, debido a CLCNKB, es el más común.

Aunque las anomalías electrolíticas del paciente también son consistentes con el síndrome de Liddle, un trastorno autosómico que afecta el canal de sodio epitelial sensible a la aldosterona, la ausencia de hipertensión, que generalmente aparece en la primera infancia, es inconsistente con este diagnóstico. Además, los pacientes con hiperaldosteronismo primario tendrían hipertensión refractaria. Los pacientes con insuficiencia suprarrenal crónica pueden presentar anorexia, hipotensión y ansia de sal, pero este diagnóstico es inconsistente con la presencia de hipopotasemia refractaria (típicamente causa hiperpotasemia) y los resultados normales en la prueba de estimulación con corticotropina.

La paciente continuó requiriendo suplementos electrolíticos intensivos. Dada la alta sospecha clínica de una tubulopatía hipopotasémica y la respuesta inadecuada a los suplementos solos, se inició amilorida a dosis de 5 mg diarios, con aumentos de dosis programados durante 4 días con el objetivo de obtener una dosis de 20 mg dos veces al día. Con este medicamento, el nivel de potasio de la paciente se normalizó y pasó a tomar suplementos orales de electrolitos. Fue dada de alta en condición estable con prescripciones de óxido de magnesio, cloruro de potasio y cloruro de sodio y se la remitió a una clínica de genética para una evaluación adicional. Mientras estaba en la clínica, la familia accedió a que se evaluara un panel de genes para detectar la presencia de una tubulopatía hereditaria.SLC12A3, denominado c.2869A→T (p.Lys947Ter). La paciente continuó manteniendo una adherencia excelente al régimen de amilorida y suplementos de electrolitos, y sus niveles de electrolitos se mantuvieron estables en el seguimiento 15 meses después de su presentación original.

 

COMENTARIO

Esta paciente de 17 años con anorexia nerviosa, depresión y ansiedad presentó hipopotasemia, hipofosfatemia e hipomagnesemia profundas después de ingresar a un programa de rehabilitación nutricional en respuesta a una preocupación sobre la pérdida de peso rápida. La persistencia de anormalidades electrolíticas a pesar de la suplementación vigorosa que excedió el curso habitual de tratamiento para el síndrome de realimentación llevó a los médicos a obtener un historial más detallada y realizar pruebas de laboratorio adicionales, cuyos resultados fueron un diagnóstico de síndrome de Gitelman.

La pérdida de peso rápida y clínicamente significativa y la subsiguiente recuperación rápida de peso, como ocurrió en este paciente, son factores de riesgo reconocidos para el síndrome de realimentación. La desnutrición resultante de una rápida pérdida de peso conduce a un estado catabólico que está mediado en gran medida por una respuesta hormonal que coincide con una disminución de los niveles de insulina y un aumento de los niveles de cortisol y glucagón. En respuesta, el cuerpo aumenta la glucogenólisis, la lipólisis y el catabolismo de proteínas para que las cetonas estén disponibles para el cerebro como fuente de energía. 1-5Posteriormente, hay un agotamiento relativo de grasas, proteínas, minerales, vitaminas y electrolitos intracelulares. En respuesta al marcado aumento en la ingesta de alimentos asociado con la rehabilitación nutricional, se libera insulina, lo que promueve la síntesis de glucógeno y proteínas, con la captación intracelular de electrolitos, incluidos fosfato, magnesio y potasio, y las disminuciones asociadas en los niveles séricos de estos electrolitos, como se señaló. en el caso presente. Sin embargo, el síndrome de realimentación no pudo explicar la hipopotasemia e hipomagnesemia persistentes y refractarias del paciente. En consecuencia, el diagnóstico diferencial se amplió para incluir una variedad de mecanismos intrínsecos y extrínsecos asociados con la pérdida gastrointestinal y renal de electrolitos.

El síndrome de Gitelman está causado por variantes patogénicas homocigóticas o heterocigóticas compuestas en SLC12A3, el gen que codifica el cotransportador de cloruro de sodio sensible a las tiazidas ( Figura 2 ). 6 Se considera que el síndrome es la forma más frecuente de tubulopatía, con una frecuencia estimada de portadores de 1:100. La prevalencia relativamente alta de portadores heterocigóticos puede atribuirse a una ventaja selectiva de riesgo cardiovascular reducido asociado con una presión arterial inicial baja. 7 Aunque esta paciente presentó inicialmente una presión arterial diastólica elevada, que se pensó que estaba relacionada con la ansiedad, su historial de episodios de síncope ortostático era consistente con la hipotensión típica del síndrome de Gitelman. El síndrome ocurre principalmente en adolescentes y adultos, pero también puede ocurrir en niños desde el período neonatal. Las características clínicas distintivas incluyen deseo de sal, fatiga, debilidad muscular, mareos, nicturia y palpitaciones. 8  Las manifestaciones de laboratorio típicas incluyen pérdida de sal, alcalosis metabólica hipopotasémica e hipocalciuria. Aunque en el síndrome de Gitelman se ha observado hipofosfatemia y disminución de la reabsorción de fosfato por los túbulos proximales 9la reabsorción tubular apropiadamente alta de fosfato de esta paciente y la respuesta rápida a la reposición de fosfato sugieren que el síndrome de realimentación contribuyó a su presentación.

 


Figura 2. Déficits en el transporte de electrolitos desde la luz tubular renal en el túbulo contorneado distal temprano, lo que explica el síndrome de Gitelman.

El síndrome de Gitelman es causado por mutaciones en el SLC12A3, el gen que codifica para el co-transportador cloruro de sodio sensible a tiazidas. Sin la actividad de este co-transportadosr hay pérdida de reabsorción de sodio y cloro en este sitio y aumento de liberación de estos solutos al túbulo colector donde el sodio es reabsorbido a través del canal de sodio sensible a la aldosterona y por lo tanto contribuye a la pérdida de potasio e hidrógeno para mantener la electroneutralidad.  La hipocalciuria es el resultado en parte de un gradiente electroquímico aumentado  por el intercambiador  calcio (Ca2+) sodio  (Na+) basolateral. Finalmente la hipermagnesuria resulta de una alteración del transportador de magnesio principalmente en el tubo colector.

 

La hipopotasemia, que puede ser grave, es causada principalmente por hiperaldosteronismo hiperreninémico, que ocurre como una respuesta fisiológica a la pérdida crónica de sal. El nivel inesperadamente normal de aldosterona sérica en esta paciente puede explicarse por el volumen extenso y la resucitación con electrolitos proporcionada en el momento de la evaluación. Como en este caso, el nivel de potasio en suero típicamente aumenta y el nivel de potasio en orina disminuye después de la administración de amilorida, un diurético ahorrador de potasio que actúa sobre los canales de sodio epiteliales. Los efectos directos de la hipomagnesemia también pueden contribuir a la hipopotasemia. La normomagnesemia respalda la función normal de ATPasa de sodio y potasio, que promueve la ingesta de potasio intracelular y limita la excreción de potasio tubular distal al inhibir el canal de potasio medular renal externo.10,11 Aunque la hipomagnesemia no suele asociarse con el síndrome de Bartter, sí ocurre en algunos casos, particularmente en casos de aparición tardía como resultado de variantes patogénicas de CLCNKB (que conducen al síndrome de Bartter tipo 3).

 

Debido a que las tubulopatías hereditarias múltiples se manifiestan de manera similar, se necesitan pruebas genéticas moleculares para confirmar el diagnóstico. Entre los pacientes con un diagnóstico clínico de tubulopatía hereditaria, la secuenciación de próxima generación y los paneles de genes pueden identificar un diagnóstico molecular en aproximadamente el 30 % de los casos adultos 12 y el 64 % de los casos pediátricos. 13 En nuestro paciente, las pruebas genéticas revelaron la variante homocigota c.2869A→T (p.Lys947Ter) en SLC12A3 (número de acceso de ClinVar, VCV000933654), que se había identificado previamente en un paciente con sospecha clínica de síndrome de Gitelman . 14 Esta es una variante sin sentido que no está presente en una gran cohorte de población 15y se predice que dará como resultado una descomposición mediada  o un truncamiento de proteínas en un gen para el cual la pérdida de función es un mecanismo conocido de enfermedad. En consecuencia, la variante se consideró patógena.

 

El diagnóstico y tratamiento exitosos del síndrome de Gitelman son esenciales para brindar un asesoramiento genético adecuado y prevenir complicaciones potencialmente mortales, como taquicardia ventricular, convulsiones y rabdomiólisis. 8 Se debe brindar educación y apoyo con respecto a los desafíos predecibles que a menudo enfrentan los pacientes para mantener la adherencia al uso de suplementos de amilorida y electrolitos, incluido el costo, la transición a la edad adulta y los efectos adversos, en particular la diarrea causada por el magnesio. 8 El diagnóstico y la atención exitosos de nuestra paciente dependieron de la obtención de una historia cuidadosa de ella y su familia, la apertura para considerar explicaciones alternativas para sus deficiencias de electrolitos y la estrecha colaboración entre múltiples subespecialistas.

 

 

Traducido de:

CLINICAL PROBLEM-SOLVING

Craving Answers

Daniel O’Meara, M.D., Lea Sheward, M.D., Sydney Hartman-Munick, M.D., Jessica Addison, M.D., and Aya Abu-El-Haija, M.D.

The New England Journal of Medicine

 

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMcps2113517

 

 

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viernes, 25 de febrero de 2022

Varón de 68 años con pérdida de peso e hiperglucemia...

Presentación de Caso

Un hombre de 68 años con melanoma metastásico fue evaluado en la clínica de oncología de este hospital debido a fatiga y pérdida de peso.

Seis años antes de la evaluación actual, el paciente recibió un diagnóstico de melanoma de extensión superficial del hombro izquierdo. Fue tratado con una escisión local amplia; una biopsia del ganglio centinela fue negativa para melanoma. Un año antes de la evaluación actual, el paciente comenzó a tener dificultad para hablar y debilidad en la mano izquierda. Las imágenes revelaron una lesión de masa en el lóbulo parietal del cerebro y otra masa en el hilio del pulmón izquierdo. Se realizó craneotomía con resección de la masa encefálica; el examen anatomopatológico de la muestra resecada reveló hallazgos compatibles con melanoma, al igual que una biopsia de la masa pulmonar. En el postoperatorio se desarrollaron convulsiones y se inició tratamiento con levetiracetam. El tratamiento adicional incluyó radioterapia dirigida a la cavidad de resección parietal y la administración de pembrolizumab.

Cuatro meses antes de la evaluación actual, después de siete ciclos de pembrolizumab, el nivel de tirotropina en sangre fue de 9,4 μUI por mililitro (rango de referencia, 0,4 a 5,0) y el nivel de tiroxina libre de 0,9 ng por decilitro (rango de referencia, 0,9 a 1,8 ng por decilitro).  Se inició tratamiento con levotiroxina. Tres meses antes de la evaluación actual, después de ocho ciclos de pembrolizumab, se desarrolló una angina de esfuerzo y el paciente se sometió a un cateterismo coronario con colocación de dos stents liberadores de fármacos. El tratamiento con pembrolizumab se reanudó 1 mes después.

Cuando el paciente se presentó en la clínica de oncología para una infusión planificada de pembrolizumab, informó un historial de fatiga de 3 semanas y un historial de 2 semanas de aumento de la sed y nocturia, con necesidad de orinar hasta tres veces cada noche. Aunque no hubo cambios en el apetito ni en los hábitos alimentarios, había perdido 5 kg de peso en las 3 semanas anteriores. No hubo dolor de cabeza ni cambios en la visión.

En el examen, la temperatura era de 36,4°C, la frecuencia cardíaca de 75 latidos por minuto, la presión arterial de 128/66 mm Hg, la frecuencia respiratoria de 18 por minuto y la saturación de oxígeno del 100% mientras el paciente respiraba aire ambiente. El índice de masa corporal era de 29,0. Los ruidos cardíacos eran regulares, sin soplo. Los ruidos pulmonares eran normales. No había edema de piernas. La masa muscular era normal, al igual que la fuerza en brazos y piernas. No hubo erupción, hematomas o cambios en el tono de la piel. Otros antecedentes incluyeron hiperlipidemia, hipotiroidismo y enfermedad arterial coronaria. Los medicamentos incluyeron aspirina, atorvastatina, clopidogrel, levetiracetam, levotiroxina, metoprolol y pembrolizumab. No fumaba, no bebía alcohol ni consumía drogas ilícitas. El paciente vivía en Nueva Inglaterra y era un oficial de policía jubilado. Su padre, hermana y hermano habían tenido melanoma. No había antecedentes familiares de diabetes.

Un hemograma completo, los resultados de las pruebas de función hepática y el nivel de tirotropina en sangre fueron normales. El nivel de glucosa en sangre fue de 505 mg por decilitro (rango de referencia, 70 a 110 mg por decilitro). En la Tabla 1 se muestran otros resultados de pruebas de laboratorio .

 


Tabla 1. Datos de laboratorio.

 

El paciente fue enviado al servicio de urgencias de este hospital y se tomaron decisiones de manejo.

 

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL

Este hombre de 68 años con melanoma metastásico se presentó para una visita clínica de rutina, donde informó antecedentes de varias semanas de fatiga, pérdida de peso, poliuria y polidipsia; Los análisis de sangre revelaron una marcada hiperglucemia. La hiperglucemia ocurrió en el contexto de una terapia contra el cáncer en curso y dos episodios recientes de enfermedad: hipotiroidismo y enfermedad coronaria sintomática. Estoy seguro de que la constelación actual de síntomas del paciente puede atribuirse a la hiperglucemia. Cumple con los criterios de la Asociación Estadounidense de Diabetes para diabetes mellitus de nueva aparición, que incluyen síntomas clásicos de hiperglucemia o crisis hiperglucémica y un nivel de glucosa en plasma aleatorio de 200 mg por decilitro o más. 1

 

DIABETES DE INICIO RECIENTE

Para construir un diagnóstico diferencial inicial para la diabetes de inicio reciente de este paciente, es útil recordar los mecanismos de la homeostasis de la glucosa. El nivel de glucosa en sangre está regulado principalmente por la insulina (secretada por las células beta del páncreas en respuesta a la hiperglucemia) y el glucagón (secretado por las células alfa del páncreas en respuesta a la hipoglucemia). El glucagón a menudo actúa junto con otras hormonas contrarreguladoras no pancreáticas, como el cortisol, la epinefrina y la hormona del crecimiento. La hiperglucemia de este paciente puede haber sido causada por deficiencia de insulina, resistencia a la insulina, exceso de hormonas contrarreguladoras o una combinación de estos mecanismos, dado que algunas condiciones resultan en hiperglucemia a través de más de uno de estos mecanismos.

 

DEFICIENCIA DE INSULINA

La deficiencia de insulina puede ser absoluta (con pérdida total de la producción de insulina) o relativa (con una producción de insulina inadecuada en relación con las necesidades del cuerpo). La destrucción de las células beta pancreáticas mediada por el sistema inmunitario finalmente conduce a la pérdida completa de la producción de insulina, lo que da lugar a la diabetes mellitus tipo 1. Esto puede ocurrir de forma aislada o como parte de un síndrome autoinmune poliglandular asociado con otras endocrinopatías, como insuficiencia suprarrenal, enfermedad tiroidea o hipogonadismo. Aunque recientemente se había identificado hipotiroidismo en este paciente, no tenía características clínicas compatibles con insuficiencia suprarrenal debido al síndrome poliglandular autoinmune tipo 2.

Otras causas de la destrucción de las células beta y la deficiencia de insulina incluyen condiciones que conducen a una disfunción pancreática global, como la hemocromatosis, la fibrosis quística, la pancreatitis crónica o la resección pancreática extensa. Sin embargo, este paciente no presentaba síntomas compatibles con insuficiencia pancreática exocrina, como calambres abdominales o esteatorrea. Los defectos en los genes que regulan la función de las células beta, la producción de insulina o la secreción de insulina pueden provocar diabetes clínica. Los fenotipos y la penetrancia de estos defectos varían ampliamente, pero la edad avanzada de este paciente y la ausencia de antecedentes familiares de diabetes hacen que esta posibilidad sea poco probable.

 

RESISTENCIA A LA INSULINA

La resistencia a la insulina es la incapacidad del cuerpo para responder adecuadamente a la insulina secretada. Aunque se han descrito varios contribuyentes genéticos y ambientales, la resistencia a la insulina a menudo ocurre junto con la obesidad, la hipertensión y la dislipidemia, como parte del síndrome metabólico. 2 Con el tiempo, la resistencia a la insulina contribuye a la disfunción de las células beta y a un déficit relativo de insulina, que se manifiesta como hiperglucemia y conduce a la diabetes mellitus tipo 2. Este paciente tenía hipertensión, enfermedad cardiovascular y un índice de masa corporal de 29,0, características del síndrome metabólico que hacen que el desarrollo de diabetes tipo 2 sea una posible explicación para su presentación actual. En casos raros, la presencia de mutaciones genéticas que afectan al receptor de insulina o la formación de autoanticuerpos contra el receptor de insulina pueden conducir a un estado funcionalmente resistente a la insulina. Estas causas de resistencia a la insulina se observan con mayor frecuencia en mujeres de mediana edad que tienen otros trastornos autoinmunes, 3 por lo que es poco probable que se diagnostiquen en esta paciente.

 

EXCESO DE HORMONAS CONTRARREGULADORAS

El glucagón, el cortisol, la epinefrina y la hormona del crecimiento son hormonas clave que normalmente se secretan para aumentar los niveles séricos de glucosa como mecanismo protector contra la hipoglucemia. Individualmente, cada una de estas hormonas puede ser producida de manera inapropiada por tumores secretores de hormonas o después de fallas en los ciclos de retroalimentación homeostática. Este paciente no tenía las características clásicas de glucagonoma, síndrome de Cushing, feocromocitoma o acromegalia (síndromes causados ​​por la producción excesiva de glucagón, cortisol, epinefrina y hormona del crecimiento, respectivamente), por lo que es poco probable que estas endocrinopatías primarias expliquen su presentación. La regulación positiva de estas hormonas también puede ocurrir en el contexto de una enfermedad crítica. Aunque este paciente estaba enfermo, sus síntomas de presentación pueden atribuirse a la hiperglucemia;

 

USO DE MEDICAMENTOS

El uso de ciertos medicamentos puede causar hiperglucemia al inducir deficiencia de insulina, resistencia a la insulina o un exceso de hormonas contrarreguladoras. El uso de glucocorticoides, que tienen efectos similares a los del cortisol endógeno, es una causa muy común de hiperglucemia. Este paciente no tomaba glucocorticoides, pero tomaba metoprolol, un betabloqueante que puede causar un grado moderado de resistencia a la insulina. También estaba tomando pembrolizumab, un anticuerpo monoclonal contra el receptor de muerte programada 1 (PD-1) expresado por los linfocitos T. El pembrolizumab y otros inhibidores de puntos de control inmunitarios (ICI, por sus siglas en inglés) amplifican la respuesta inmunitaria del cuerpo, y una miríada de eventos adversos pueden atribuirse a la autoinmunidad inducida por ICI. Estos eventos adversos relacionados con el sistema inmunitario pueden afectar a casi todos los sistemas de órganos y varían en gravedad desde leves hasta potencialmente mortales.4 Entre las varias endocrinopatías relacionadas con ICI (immune

checkpoint inhibitors), que se han descrito, la diabetes inducida por ICI es muy rara. Cuando ocurre, los pacientes suelen tener una presentación aguda con cetoacidosis, un nivel bajo o indetectable de péptido C y, en aproximadamente la mitad de los casos, un nivel detectable de autoanticuerpos pancreáticos. 5 La disfunción tiroidea inducida por ICI es mucho más común, y es posible que el hipotiroidismo reciente de este paciente haya estado relacionado con su tratamiento con pembrolizumab.

 

CETOGÉNESIS

La presencia de cetonas en suero y orina y un anión gap sérico elevado sugiere la generación de cetoácidos. La cetogénesis ocurre cuando las células no pueden usar la glucosa y, en cambio, dependen del metabolismo de los ácidos grasos libres. Este proceso puede estar asociado con el alcoholismo crónico y la desnutrición severa, dos condiciones en las que se agotan las reservas de glucógeno, se altera la gluconeogénesis y se regulan al alza las hormonas contrarreguladoras. Sin embargo, este paciente no bebía alcohol ni tenía evidencia de desnutrición severa.

Una tercera causa de la cetogénesis es la falta casi total de insulina, un estado que impide que las células absorban la glucosa del torrente sanguíneo. En pacientes con diabetes mellitus autoinmune (tipo 1), la hiperglucemia aguda con cetosis es una primera presentación común; posteriormente, la destrucción de las células beta conduce a una deficiencia absoluta de insulina. Por el contrario, los pacientes con síndromes de resistencia a la insulina y deficiencia relativa de insulina rara vez presentan cetosis. Vale la pena señalar que este paciente, a pesar de su brecha aniónica elevada y el nivel de cetonas séricas, no tenía acidemia. Sin embargo, el análisis de gases en sangre venosa y el nivel de bicarbonato sérico son consistentes con un exceso de bicarbonato, lo que sugiere que una alcalosis metabólica concurrente (de causa poco clara) mantuvo el pH sérico en un rango normal.

En este paciente, que tuvo una presentación aguda con hiperglucemia nueva y cetosis asociada, la diabetes autoinmune es el principal diagnóstico. Los pacientes con diabetes mellitus tipo 1 clásica generalmente se presentan por primera vez durante la infancia o la adolescencia, y este paciente tenía 68 años al inicio de los síntomas. El tratamiento con pembrolizumab es su factor de riesgo más convincente para la diabetes autoinmune de nueva aparición. Sospecho que el diagnóstico es diabetes inducida por ICI. No existe una prueba diagnóstica definitiva para confirmar este diagnóstico, pero sería útil verificar los niveles sanguíneos de hemoglobina glucosilada, autoanticuerpos contra las células de los islotes y, después del tratamiento con insulina y la estabilización de los niveles de glucosa en sangre, el péptido C.

 

DIAGNÓSTICO PRESUNTIVO

DIABETES INDUCIDA POR INHIBIDORES DE PUNTOS DE CONTROL INMUNITARIOS.

 

PRUEBAS DE DIAGNÓSTICO

El nivel de hemoglobina glicosilada del paciente había aumentado del 5,7 % al 11,0 % (rango de referencia, 4,3 a 5,6) durante un período de 3 meses. Este aumento en el nivel de hemoglobina glicosilada y el rápido desarrollo de diabetes, en ausencia de aumento de peso (que se asocia con diabetes mellitus tipo 2) y de factores de riesgo para insuficiencia pancreática, respaldaron fuertemente el diagnóstico de diabetes autoinmune. Es útil caracterizar los principales subtipos de diabetes según la detección de autoanticuerpos y la producción de insulina endógena ( Figura 1). Este paciente presentó pruebas positivas para cetonas en suero y orina, hallazgos sugestivos de deficiencia de insulina. La concentración de péptido C es un marcador útil de la producción de insulina endógena, pero puede ser falsamente baja en presencia de hiperglucemia crónica; por lo tanto, la medición del nivel de péptido C generalmente se reserva para el entorno ambulatorio cuando la diabetes está controlada. La siguiente mejor prueba de diagnóstico es la medición de los niveles de autoanticuerpos. En este caso, las pruebas de autoanticuerpos para ácido glutámico descarboxilasa 65 (GAD65) y antígeno de islote 2 (IA-2) fueron negativas, lo que descartó diabetes autoinmune latente en adultos. Las pruebas de autoanticuerpos pueden ser positivas o negativas en pacientes con diabetes inducida por ICI. 6 La diabetes inducida por ICI es el diagnóstico más probable.

 


Figura 1. Subtipos de diabetes según la detección de autoanticuerpos y la producción endógena de insulina.

Algunos subtipos de diabetes se enumeran según la presencia o ausencia de ácido glutámico descarboxilasa 65 (GAD65) o autoanticuerpos contra antígeno de islote 2 (IA-2)  y según la presencia o ausencia de producción de insulina endógena (función de las células beta), que se basa en el nivel de péptido C. Pruebas autoanticuerpos puede ser positivo o negativo en pacientes con diabetes inducida por inhibidores de puntos de control (ICI). LADA denota auto- latente diabetes inmune en adultos.

 

DIAGNÓSTICO DE LABORATORIO

DIABETES INDUCIDA POR INHIBIDORES DE PUNTOS DE CONTROL INMUNITARIOS.

 

DISCUSIÓN DEL MANEJO

MANEJO INICIAL

El primer paso en el tratamiento inicial de este paciente fue determinar si padecía cetoacidosis diabética. El mecanismo subyacente de la cetoacidosis diabética es la deficiencia de insulina, lo que explica por qué este hallazgo suele estar presente en pacientes con diabetes tipo 1 en el momento del diagnóstico. Hay varias formas en que la deficiencia de insulina y un exceso relativo de glucagón pueden provocar hiperglucemia, incluida la reducción de la captación de glucosa por parte de los tejidos sensibles a la insulina y el aumento de la producción de glucosa del hígado a través de la gluconeogénesis y la glucogenólisis. Se produce la lipólisis y los ácidos grasos libres liberados están disponibles para la cetogénesis en el hígado. A medida que se acumulan las cetonas (acetoacetato y β-hidroxibutirato), se desarrolla acidosis metabólica con brecha aniónica y en algunos pacientes puede ocurrir una disminución profunda del pH. El tratamiento de la cetoacidosis diabética incluye reanimación intensiva con líquidos y reposición de electrolitos para contrarrestar la diuresis osmótica que se produce con la hiperglucemia. Se requiere terapia con insulina para detener la cetogénesis; aunque la insulina intravenosa se ha considerado durante mucho tiempo el tratamiento de elección, existe evidencia que respalda el uso de insulina subcutánea para el tratamiento de la cetoacidosis diabética leve o moderada (pH, >7.00).7

Los resultados iniciales de las pruebas de laboratorio de este paciente mostraron hiperglucemia, cetosis y acidosis metabólica con desequilibrio aniónico, hallazgos compatibles con la cetoacidosis diabética. La clasificación de la cetoacidosis diabética como leve, moderada o grave se basa en el grado de acidemia. La clasificación puede ser un desafío para determinar si hay alcalosis concurrente, como fue el caso en este paciente, dado el pH venoso normal. Se supuso que el paciente tenía cetoacidosis diabética leve y, por lo tanto, fue tratado con insulina subcutánea.

El segundo paso en el tratamiento inicial de este paciente fue decidir si sería necesaria una terapia a largo plazo con insulina. Debido a que el diagnóstico más probable era diabetes inducida por ICI, se anticipó un tratamiento a largo plazo con insulina. En el servicio de urgencias, el paciente recibió reanimación con líquidos y comenzó un régimen de insulina basal más insulina de acción rápida en las comidas. Las pruebas de laboratorio repetidas realizadas 12 horas más tarde revelaron una disminución en el nivel de glucosa en sangre a 131 mg por decilitro, un aumento en el nivel de dióxido de carbono a 22 mmol por litro y una disminución en la brecha aniónica a 17 mmol. por litro. El paciente fue dado de alta a su casa mientras recibía este régimen de insulina, con un plan para asistir a una visita de seguimiento de endocrinología.

 

MANEJO A LARGO PLAZO

Tenemos dos consideraciones principales con respecto al tratamiento a largo plazo en este paciente. Primero, ¿cómo debemos manejar la diabetes recién diagnosticada? En segundo lugar, ¿se debe continuar con la administración de pembrolizumab?

Los datos que impulsan estas decisiones son limitados, en gran parte porque la diabetes inducida por ICI es rara. Un metanálisis inicial de 38 ensayos clínicos mostró solo 13 casos entre 7551 participantes, una tasa del 0,2 %. 8 Aunque los análisis retrospectivos posteriores han estimado tasas ligeramente más altas de diabetes inducida por ICI, 9-11 el número colectivo de casos sigue siendo pequeño. Como tal, nuestra comprensión de la heterogeneidad de la diabetes inducida por ICI todavía está evolucionando. Por lo tanto, el manejo a largo plazo requiere una cuidadosa consideración de las características glucémicas específicas de cada paciente individual.

La diabetes inducida por ICI es causada por la destrucción inmunomediada de las células beta, y las manifestaciones clínicas resultan de la disminución de la producción de insulina. Por lo tanto, el tratamiento requiere insulina, aunque existe cierta flexibilidad en el régimen específico administrado. Los primeros casos informados de diabetes inducida por ICI ocurrieron en pacientes que presentaban cetoacidosis diabética y diabetes rápidamente progresiva, con pruebas negativas para la producción de insulina endógena y, con frecuencia, con pruebas positivas para autoanticuerpos contra las células de los islotes. 12 Sin embargo, otro estudio retrospectivo mostró que solo 4 de cada 10 pacientes con diabetes inducida por ICI presentaron cetoacidosis diabética. 9Esta caracterización es más consistente con la presentación de este paciente. Aunque tenía cetoacidosis diabética leve en el momento de la presentación, tenía un nivel de péptido C normal 2 meses después de su diagnóstico, un hallazgo que indica una producción endógena de insulina conservada.

Es posible que el aumento de la conciencia sobre la diabetes inducida por ICI haya llevado a un diagnóstico más temprano, con manifestaciones clínicas menos graves. El uso de ICI, en particular los inhibidores de PD-1 y el ligando 1 de muerte programada, ha aumentado exponencialmente en los últimos 10 años. 13,14 Junto con este mayor uso, ha surgido una mayor conciencia de los eventos adversos relacionados con el sistema inmunitario, incluida la diabetes inducida por ICI, particularmente entre los equipos de oncología. 15-18 Ahora, la diabetes inducida por ICI puede identificarse en pacientes durante la fase presintomática o disglucémica, 19mientras que en el pasado, la diabetes inducida por ICI se consideraba solo en pacientes que presentaban síntomas fulminantes. Si la enfermedad se identifica antes, en la fase disglucémica, esperaríamos que el paciente perdiera progresivamente la masa de células beta y la producción de insulina endógena.

Alternativamente, ahora podemos estar observando una heterogeneidad no informada previamente de la diabetes inducida por ICI. Hay alguna evidencia de esto entre los casos descritos. En una cohorte de 27 pacientes con diabetes inducida por ICI identificada entre 2012 y 2018, el 60 % de los pacientes no tuvo una prueba positiva para autoanticuerpos de células de los islotes. 10 Es posible que los pacientes con y sin autoanticuerpos tengan diferentes insultos inmunológicos con distintos cursos clínicos. Cabe señalar que cada vez se informa más heterogeneidad en pacientes con diabetes mellitus tipo 1, en particular la enfermedad de inicio en la edad adulta. 20La heterogeneidad de los eventos adversos relacionados con el sistema inmunológico es más evidente en pacientes con tiroiditis inducida por ICI, un evento común que ocurrió en este paciente. Los pacientes con tiroiditis inducida por ICI pueden presentar diversos fenotipos, incluidos hipertiroidismo transitorio seguido de hipotiroidismo permanente, hipertiroidismo transitorio seguido de hipotiroidismo transitorio, hipertiroidismo transitorio solo e hipotiroidismo permanente solo. 21

Si el aumento de los informes de casos de diabetes inducida por ICI ha descubierto la heterogeneidad de la enfermedad, tal vez deberíamos reconsiderar el uso de un régimen de insulina en bolo basal en este paciente. Si la destrucción de las células de los islotes es autolimitada y existe una reserva pancreática suficiente, podríamos considerar un régimen de insulina más simple, como insulina premezclada o insulina basal solamente. Para este paciente, pensé que la justificación del régimen de insulina en bolo basal superaba los beneficios de un régimen más simple. En ese momento, me preocupaba la posibilidad de que evolucionara la destrucción de las células de los islotes que podría resultar en una deficiencia de insulina más dramática en el futuro cercano.

La segunda consideración con respecto al tratamiento a largo plazo en este paciente es si se debe continuar con la administración de pembrolizumab.En general, debido a que los eventos adversos relacionados con la inmunidad endocrina se definen por la pérdida funcional en lugar de la inflamación, sospechamos que el daño se produce en el momento del diagnóstico. Por lo tanto, es poco probable que la interrupción permanente de la terapia con ICI cambie el curso de la diabetes inducida por ICI, y el tratamiento con ICI puede reanudarse una vez que la condición del paciente sea clínicamente estable. Esto puede ser una simplificación excesiva; es posible que los pacientes en los que la enfermedad se haya detectado temprano, en la fase de disglucemia, puedan tener una destrucción mediada por el sistema inmunitario en curso que podría retardarse o detenerse con el cese de la ICI. Sin embargo, incluso en ese caso, la diabetes inducida por ICI se puede controlar con insulina, por lo que el desarrollo de esta afección no sería una razón para detener una terapia contra el cáncer que podría salvar vidas.Poco después de que este paciente recibiera el diagnóstico de diabetes inducida por ICI, se desarrollaron niveles elevados de aminotransferasa, lo que sugirió la posibilidad de hepatitis inducida por ICI. Se suspendió la administración de pembrolizumab, con un plan para reiniciar el tratamiento si el cáncer recidivó.

Han pasado 3 años desde que el paciente recibió el diagnóstico de diabetes inducida por ICI. Su melanoma se encuentra actualmente estable y no se ha reiniciado la terapia con pembrolizumab. Continúa teniendo un buen control glucémico mientras recibe el régimen de insulina en bolo basal; ha estado tomando una dosis estable de 44 unidades en total por día desde su diagnóstico. No ha tenido hospitalizaciones ni complicaciones relacionadas con la diabetes.

 

Un médico: ¿Tienen algún papel los glucocorticoides en el tratamiento de la diabetes inducida por ICI?

 

A diferencia de otros eventos adversos relacionados con el sistema inmunitario, como la miocarditis o la colitis, la diabetes inducida por ICI no se trata con dosis antiinflamatorias de glucocorticoides. Como se señaló anteriormente, la razón es que ya se ha producido un daño irreversible en las células beta en el momento del diagnóstico de la diabetes inducida por ICI, por lo que es poco probable que las terapias inmunomoduladoras, como los glucocorticoides, alteren el proceso de la enfermedad. Además, los glucocorticoides pueden tener un efecto perjudicial en pacientes con diabetes inducida por ICI recién diagnosticada; al causar hiperglucemia, las dosis altas de glucocorticoides pueden alterar la función de las células beta.

 

DIAGNOSTICO FINAL

DIABETES INDUCIDA POR INHIBIDORES DE PUNTOS DE CONTROL INMUNITARIOS.

 

 

Tracucción de:

"A 68-Year-Old Man with Fatigue, Weight Loss, and Hyperglycemia"

Jonathan R. Wing, M.D., Allison Kimball, M.D., and Michelle Rengarajan, M.D., Ph.D.

The New Engand Journal of Medicine"

 

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMcpc2115848

 

 

 

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