sábado, 18 de julio de 2020

Una o la otra o una y la otra?




En este ejercicio clínico se presenta un caso que es discutido por un médico internista al que se le van proporcionando datos de la historia clínica en forma secuencial, y este analiza el cuadro a la luz de los nuevos elementos, de una manera análoga al proceso diagnóstico en la práctica real de la medicina.

Un hombre de 51 años se presentó a su médico de atención primaria con un cuadro de 4 semanas de tos asociada con fiebre, escalofríos, fatiga y dolor en las articulaciones. La tos fue  inicialmente productiva de flema teñida de sangre pero luego se volvió seca. Poco después de la aparición de los  síntomas, se había presentado a un centro de atención de urgencias y recibió una receta para azitromicina. Una semana después, otro médico le recetó claritromicina para tratar los síntomas persistentes.  El paciente siguió sintiéndose enfermo durante las siguientes 2 semanas, sin mejoría. No refirió congestión nasal, dolor de garganta, dolor de cabeza, dolor de oído, disnea, náuseas, diarrea, disuria o erupción cutánea.



PONENTE
La tos, fiebre, escalofríos, fatiga y artralgia son típicas de un cuadro de infección respiratoria aguda viral, pero la duración de los síntomas y la ausencia de rinorrea o faringitis hacen que una infección respiratoria viral aguda sea poco probable. La fiebre actual y los escalofríos sugieren inflamación secundaria a una infección, cáncer o una enfermedad autoinmune. Una infección pulmonar crónica como tuberculosis, histoplasmosis, o absceso pulmonar es posible. Cáncer de pulmón, que puede complicarse por neumonía postobstructiva, también podría explicar estos síntomas.


EVOLUCIÓN
El historial médico del paciente incluía trastorno de ansiedad y trombosis venasa profunda no provocada  en su pierna izquierda (4 años antes) y pierna derecha (3 años antes). Ambos episodios de trombosis venosa profunda se manejaron con terapia anticoagulante a corto plazo. Los medicamentos que tomaba eran lorazepam, que  usaba raramente, y el antibiótico recientemente recetado.  Nunca había fumado, pero tenía antecedentes de consumo excesivo de alcohol; su última bebida alcohólica la había bebido varias semanas antes del inicio de los síntomas. No consumía drogas ilícitas. Recientemente había sido despedido de un trabajo de paisajista en jardinería. Ambos padres tenían  antecedentes de cáncer de pulmón. No había antecedentes familiares de trastornos de coagulación o hemorragia.


PONENTE
La combinación de una benzodiacepina y alcohol aumenta el riesgo de aspiración y absceso pulmonar. El trabajo de paisajismo pone al paciente en riesgo de varios afecciones pulmonares.  Productos químicos (como pesticidas) y aerosoles orgánicos  pueden causar una neumonitis por hipersensibilidad. El trabajo de paisajismo también lo expone a patógenos ​​ del suelo (p. ej., nocardia o histoplasma) que podrían infectar el pulmón No tiene condiciones conocidas que causen hipercoagulabilidad, como cáncer, trastorno mieloproliferativo o enfermedad inflamatoria intestinal. Él puede tener un condición autoinmune diagnosticada que puede causar tanto la trombosis venosa como la hemorragia alveolar, como la enfermedad de Behçet o el síndrome  antifosfolípido.  Dada la breve hemoptisis y artralgia en curso, consideraría condiciones autoinmunes adicionales con manifestaciones hemorrágicas pulmonares, como vasculitis asociadas a ANCA,  o lupus eritematoso sistémico.


EVOLUCIÓN
En el examen físico, la temperatura del paciente. era 37.7 ° C, presión arterial 121/65 mm Hg, frecuencia cardíaca 88 latidos por minuto y saturación de oxígeno 99% mientras respiraba aire ambiente. Impresionaba  enfermo No tenía dolor a la palpación de senos paranasales, no había eritema faríngeo ni  linfadenopatía cervical. Ambos pulmones estaban claros a la auscultación, aunque tenía tos considerable con la inspiración. Los ruidos cardíacos eran normales y no había soplos. Su abdomen no era doloroso. No había edema en  brazos o piernas, y no había rash cutáneo ni eritema, sensibilidad o derrame en las articulaciones. El recuento de glóbulos blancos era de 13.900/dl, con 74% de leucocitos polimorfonucleares, 11% de linfocitos, 9% de monocitos, 5% de eosinófilos, y 1% de basófilos. El nivel de hemoglobina era  14.0 g por decilitro, hematocrito 45%, y el recuento de plaquetas 490,000 por mililitro cúbico. Los análisis de laboratorio metabólicos básicos (incluida la creatinina, que fue de 1,0 mg por decilitro) y los resultados de las pruebas bioquímicas hepáticas fueron normales. Una radiografía de tórax mostró una opacidad en el ángulo cardiofrénico derecho  pero sin derrame pleural (Fig. 1). Se programó una tomografía computarizada torácica, y se comenzó  un curso de 7 días de amoxicilina/clavulanato; una visita de seguimiento 2 semanas después fue agendada. Debido a la falta de transporte, el paciente no regresó para obtener imágenes o para una nueva  cita clínica.





Figura 1. Radiografía de TÓRAX.
Se observa una opacidad en el ángulo cardiofrénico derecho.




PONENTE
La opacidad vista en la radiografía puede representar un colapso del lóbulo medio derecho, un infiltrado  o un tumor. Una opacidad aislada desplaza el diagnóstico diferencial  lejos de condiciones autoinmunes, que tienden a ser multifocales. Un lóbulo medio derecho podría presentar un infiltrado después de una aspiración y podría evolucionar a un absceso pulmonar. Un  cáncer de pulmón es una posibilidad, especialmente dado la historia familiar del paciente. La ausencia de hipoxemia, taquipnea, y rales plantea la posibilidad de un proceso extrapulmonar como un quiste pericárdico, linfadenopatía, infección mediastínica o derrame pericárdico localizado.


EVOLUCIÓN
Un mes después, su esposa lo trajo al departamento de emergencias, donde informó grave debilidad, fatiga y espasmos musculares frecuentes. Continuó teniendo una tos no productiva y náuseas. Su esposa notó que  parecía confuso. En el examen físico, su temperatura fue 36.7 ° C, presión arterial 160/77 mm Hg,  frecuencia cardíaca 75 latidos por minuto, frecuencia respiratoria 16 por minuto y saturación de oxígeno 97% respirando aire ambiente. Su examen no se modificó de su visita ambulatoria anterior excepto que parecía letárgico, tenía leve sensibilidad sobre la pared torácica anterior derecha, y tenía asterixis.


PONENTE
Su confusión y letargo se pueden caracterizar como encefalopatía, posiblemente derivada de un proceso tóxico  metabólico, estructural o infeccioso.  Los espasmos musculares (mioclono) a menudo son incitados por drogas, toxinas o anormalidades metabólicas. Asterixis puede reflejar encefalopatía hepática, urémica o respiratoria. La sensibilidad focal sobre la pared torácica sugiere que el proceso no caracterizado visto en las imágenes del tórax puede ser irritativo o incluso invasor de la pared del tórax. Cáncer o infección (p. Ej., tuberculosis, actinomicosis, empiema o absceso pulmonar) en el pulmón puede extenderse al espacio pleural o pared torácica Sin embargo, el dolor musculoesquelético por toser es la explicación más probable.


EVOLUCIÓN
El nivel de sodio sérico fue de 132 mmol por litro, potasio 8.0 mmol por litro, cloruro 98 mmol por litro, bicarbonato 12 mmol por litro, urea en sangre nitrógeno 176 mg por decilitro, creatinina 22.6 mg por decilitro, glucosa 132 mg por decilitro, calcio 8.7 mg por decilitro  y fósforo 12.9 mg por decilitro. El nivel de albúmina sérica fue 2,1 g por decilitro; los resultados de tests  bioquímicos hepáticos fueron normales. El recuento de glóbulos blancos fue de 14.600 por mililitro cúbico, con 79% de neutrófilos, 5% de linfocitos, 6% de monocitos, 7% de eosinófilos, 1% de basófilos y 2% de formas de banda; hemoglobina 11,4 g por decilitro; hematocrito 36.0%; y recuento de plaquetas 458,000 por mililitro cúbico. El paciente no produjo orina a pesar de la colocación de una sonda uretral permanente.


PONENTE
La anuria puede ser causada por una lesión intrarrenal severa o una obstrucción urinaria completa En este paciente con anuria completa, no se puede realizar un análisis de orina para determinar si  existe una causa glomerular, tubular, intersticial o vascular de lesión renal. La ecografía renal está indicada para descartar obstrucción ureteral bilateral; la obstrucción del cuello de la vejiga es poco probable dada la anuria después de la colocación de un catéter. El uso de antibióticos. (particularmente amoxicilina-clavulanato) puede haber causado nefritis intersticial aguda. La eosinofilia moderada es consistente con injuria renal  inducida por drogas, aunque es poco probable que la nefritis intersticial aguda habría progresado sin exposición a antibióticos por 3 semanas. Si se encuentran en el análisis de orina  glóbulos rojos (particularmente glóbulos rojos dismórficos o cilindros de glóbulos rojos), se debe pensar en un síndrome pulmonar-renal caracterizado por hemoptisis y glomerulonefritis, tales como una vasculitis asociada a ANCA o una enfermedad de anticuerpos anti membrana basal glomerular (anti-GBM). Una injuria renal asociada a anemia  obliga a hacer análisis de paraproteinemia para descartar por ejemplo  mieloma múltiple. La encefalopatía  urémica del paciente y la hipercalemia  son indicaciones para diálisis inmediata.


EVOLUCIÓN
El nivel de creatina quinasa fue de 31 U por litro (normal 30 a 240), tirotropina 3.5 mUI por litro (normal, 0.3 a 5.6), eritosedimentación de 75 mm por hora, y proteína C-reactivoa 27.4 mg por decilitro (normal, 0 a 7.5) El factor 3 del complemento sérico fue de 101 mg. por decilitro (rango normal, 70 a 156), y el el factor 4 del complemento fue de 81 mg por decilitro (normal 15 a 56). Pruebas de anticuerpos contra el virus de inmunodeficiencia humana y los virus de hepatitis B y  C fueron negativos. TC del tórax, abdomen, y pelvis sin realce de contraste reveló un pequeño derrame pleural derecho con atelectasia asociada pero sin masa pulmonar o linfadenopatía. Los riñones parecían levemente edematosos sin nefrolitiasis o hidronefrosis, y la vejiga no mostró evidencia de retención urinaria. El paciente fue ingresado en el hospital para hemodiálisis y evaluación adicional.


PONENTE
La priorización del diagnóstico diferencial de una lesión renal sigue siendo un desafío debido a la falta de orina para el análisis. Isquemia renal (p. ej., trombosis venosa en ambos riñones) podría conducir a la anuria. Tanto el síndrome urémico hemolítico como la púrpura trombocitopénica trombótica son diagnósticos poco probables sin evidencia clara de hemólisis.  La ateroembolia puede causar injuria renal  aguda con eosinofilia y niveles variables de complemento, pero no ha habido recientes procedimientos arteriales o uso de anticoagulantes, ni aterosclerosis conocida.
La tos, la alteración  inicial en la radiografía de tórax, el nuevo derrame pleural y el dolor  pleurítico sugiere que la pleuritis y la neumonitis son características de la enfermedad subyacente. La ausencia de opacidades parenquimatosas en la TC puede significar resolución de una neumonía bacteriana o viral que fue visto en la radiografía de tórax. El derrame pleural puede reflejar una enfermedad  infecciosa subyacente, enfermedad autoinmune o enfermedad maligna; sin embargo, examen y las imágenes no mostraron evidencia de cáncer.
El lupus eritematoso sistémico afecta la pleura y el glomérulo y pueden ser anunciados por hipercoagulabilidad, pero cuando la enfermedad está activa, generalmente se asocia con hipocomplementemia. En contraste, los niveles de factor de complemento a menudo son normales en la vasculitis asociada a ANCA o enfermedad anti-GBM, las cuales tienen enfermedad pulmonar y manifestaciones renales.
La prueba más directa para dilucidar la causa de la enfermedad pulmonar y renal del paciente podría ser una biopsia renal Pruebas auxiliares que ayudarían al diagnóstico  incluye pruebas para ANCA, anticuerpos antinucleares, anticuerpos anti-ADN bicatenario y anticuerpos anti-GBM.


EVOLUCIÓN
Los resultados de las pruebas de anticuerpos antinucleares fueron negativos Los anticuerpos anticardiolipina fueron no detectables. El título de anticuerpos antistreptolisina O fue de 76 UI por mililitro (rango normal, 0 a 200).
Los hemocultivos eran estériles y el ecocardiograma transtorácico fue normal. Resultados de la inmunofluorescencia indirecta para ANCA fueron positivos, con un patrón citoplasmático y un título de más de 1: 640 (valor normal, menos de 1:20). El nivel  sérico de anticuerpo anti-antiproteinasa 3  fue de 39 U por mililitro (rango normal, 0 a 3.5) y el anticuerpo  anti- mieloperoxidasa no fue detectado. El nivel de anticuerpo anti-GBM fue de 207 unidades (rango normal, 0 a 20).


PONENTE
El nivel  marcadamente positivo de antiproteinasa 3 y de anticuerpos anti-GBM indican un  fenotipo autoinmune positivo dual. Tanto las vasculitis  asociadas a ANCA como la enfermedad anti-GBM causan glomerulonefritis rápidamente progresiva con formación de semilunas. Los anticuerpos patogénicos anti-GBM  afectan las membranas  basales alveolares y conducen a hemorragia alveolar difusa; estos anticuerpos no se espera que causaran  una neumonitis focal o una pleuritis. Las vasculitis asociadas a ANCA tales como la granulomatosis con poliangeítis o la poliangeítis microscópica es más probable que tengan compromiso  pulmonar focal y compromiso pleural. Malestar, artralgia, y la enfermedad extendida también son más características de una vasculitis asociada a ANCA que de enfermedad anti-GBM, que generalmente no causa síntomas constitucionales. Sin embargo, el paciente no tiene signos adicionales de vasculitis asociadas a ANCA, como enfermedad de las vías aéreas superiores, asma o erupción cutánea.
Muchos casos de enfermedad anti-GBM son idiopáticos, aunque un antecedente  infeccioso o de exposición a químicos pueden ser  precipitantes.  Puede ser un fenotipo mixto en el que ambos anticuerpos patogénicos  están presentes mediando un síndrome pulmón-riñón.  Una biopsia renal, con tejido obtenido para inmunofluorescencia, es necesario para confirmar la enfermedad anti-GBM, que puede ser dominante en esta enfermedad híbrida Si las semilunas y la necrosis involucran un gran porcentaje de glomérulos en la biopsia, este hallazgo indicaría mal pronóstico con respecto a la recuperación renal.


EVOLUCIÓN
El paciente inició tratamiento empírico con dosis altas de metilprednisolona intravenosa Una biopsia de riñón (Fig. 2) mostró severa glomerulitis en la microscopía óptica; 96% de glomérulos mostró semilunas fibrocelulares celulares o necrosis La microscopía  fluorescente mostró tinción de inmunofluorescencia lineal brillante para IgG y complemento a lo largo de la membrana basal  glomerular, que es patognomónica de la enfermedad anti-GBM. Algunas arteriolas tenían microangiopatía trombótica que ees más típica de enfermedad asociada a ANCA. Sobre la base de la presentación clínica, títulos elevados de anticuerpos, y resultados de la biopsia, se diagnosticó una “doble enfermedad” con vasculitis asociada a ANCA con coexistencia enfermedad por  anticuerpos anti-GBM.
Se comenzó con clofosfamida oral seguida de rituximab y plasmaféresis. El paciente fue dado de alta a su hogar el día 15 del hospital, aunque él seguía dependiendo de la diálisis.
Aproximadamente 1 año después, no tuvo recurrencia de eventos vasculíticos y el título de anticuerpos ANCA y anti-GBM eran indetectables. Estaba recibiendo tratamiento diario con ácido micofenólico y siguió dependiendo de la diálisis.






Figura 2. Muestra de biopsia del riñón.
El panel A (tinción con hematoxilina y eosina) muestra un glomérulo con glomerulitis neutrofílica segmentaria, necrosis fibrinoide, y extravasación de fibrina (puntas de flecha) y células inflamatorias en el espacio de Bowman, formando una semiluna. Se puede ver un cilindro de glóbulos rojos a la derecha del glomérulo. El panel B (tinción argéntica ) muestra el mismo glomérulo, resaltando como se rompe en la membrana basal glomerular (punta de flecha negra) y en la cápsula de Bowman (punta de flecha blanca). El panel C (tinción de inmunofluorescencia directa para IgG) muestra un patrón de tinción lineal en el glomérulo. Panel D (tinción con hematoxilina y eosina) muestra tres arteriolas (puntas de flecha) con fibrina luminal, fragmentos de glóbulos rojos y restos cariorréxicos



COMENTARIO
La glomerulonefritis rápidamente evolutiva se caracteriza por lesión glomerular severa  inmunomediada. La biopsia renal o pulmonar, así como una evaluación serológica integral, guía el proceso de diagnóstico La microscopía óptica del tejido  renal en la biopsia típicamente muestra inflamación glomerular, necrosis y formación de semilunas. La inmunofluorescencia directa reduce los diagnósticos  diferenciales. Un patrón punteado o granular es evidencia de un proceso de deposición inmune como nefritis lúpica. La deposición lineal de autoanticuerpos a lo largo de las membranas basales glomerulares es patognomónica de la enfermedad anti-GBM. Un patrón  negativo o pauci-inmune (sin anticuerpos detectables o complemento) está asociado con el síndromes de vasculitis asociados a ANCA de la granulomatosis con poliangeítis, de la  poliangeítis microscópica, y de la granulomatosis eosinofílica con poliangeítis.1
La enfermedad anti-GBM es una enfermedad pulmonar-renal  que a menudo se manifiesta tanto con glomerulonefritis y hemorragia alveolar. Esta enfermedad es causada por autoanticuerpo mediando la lesión a la membrana basal glomerular y alveolar. El autoanticuerpo se expresa contra el no dominio  no colágeno  1 de la cadena alfa3 colágeno tipo IV específico para  membranas de glomérulos y alvéolos.2 La participación pulmonar se ve en 30 a 60% de los pacientes en la presentación, es más común entre fumadores que no fumadores, 3 y se manifiesta por tos, hemoptisis, disnea e hipoxemia, con infiltrados alveolares extensos en las imágenes de tórax.
La enfermedad por anticuerpos Anti-GBM es rara, con una prevalencia estimada de menos de 1 caso por millón de personas por año, y generalmente se asocia con una glomerulonefritis rápidamente progresiva sin síntomas prodrómicos Esta enfermedad exhibe una distribución  bimodal; los  adultos más jóvenes (20 a 40 años de edad) son más comúnmente hombres y típicamente se presentan con un síndrome pulmonar-renal, mientras que los pacientes mayores (60 años o más) tienden a ser mujeres y a menudo se presentan con afectación renal aislada 4
La enfermedad pulmonar-renal asociada a ANCA es definida por la presencia de una vasculitis  necrotizante pauciinmune de vasos pequeños con un patrón citoplasmático o  perinuclear en la inmunofluorescencia en el ensayo ANCA o por la detección de autoanticuerpos séricos contra la mieloperoxidasa o laproteinasa 3 de los neutrófilos 3.5 Aproximadamente 90% de ANCA con patrón citoplasmático son  proteinasa 3 ANCA, y el 90% de los ANCA con tinción perinuclear son mieloperoxidasa.1 Las manifestaciones sistémicas usualmente se desarrollan  antes del compromiso renal o pulmonar y puede incluir fiebre, malestar, mialgia, artralgia, neuropatía y otros síntomas de disfunción orgánica. Vasculitis asociada a ANCA generalmente ocurre en adultos de 50 a 70 años de edad, y la la incidencia anual se estima en 10 a 20 casos por millón de personas por año.6 Las glomerulonefritis rápidamente progresiva con ANCA coexistentes con anticuerpos anti-GBM es denominada enfermedad con doble anticuerpo positivo.7 Hasta un tercio de los pacientes con anticuerpos anti-GBM también tienen ANCA (generalmente ANCA mieloperoxidasa) .8,9 Aproximadamente el 5% de los pacientes que inicialmente son positivos para ANCA se encuentran QUE tienen anticuerpos anti-GBM.8 ANCA y anti- GBM no reaccionan entre sí, y ANCA no interactúa con el colágeno tipo IV.
Un mecanismo propuesto para la enfermedad por doble anticuerpo positiva es una vasculitis  inicialmente asociada a ANCA que causa lesión de membrana basal glomerular, con exposición de la antígenos de membrana que desencadenan posteriores anticuerpos anti- GBM.10
Pacientes con enfermedad doble positiva a anticuerpos tienen una clínica  híbrida, pronóstico y características patológicas de la enfermedad anti-GBM y vasculitis asociadas a ANCA.  Tales pacientes a menudo tiene manifestaciones de enfermedad extrarrenales   ANCA asociado al tiempo que exhiben más disfunción renal fulminante similar a la observada en pacientes con enfermedad anti-GBM.11 Independencia de diálisis a los 12 meses después del inicio de la enfermedad de doble anticuerpo positivo en estos pacientes varían del 26 al 53%; este grado de la recuperación renal es similar a la observada en la enfermedad anti- GBM8,12 Terapia para la enfermedad  doble positivo  refleja el tratamiento para la enfermedad anti- GBM y típicamente implica dosis altas glucocorticoides, ciclofosfamida y plasmaféresis. 8,9,11,12 La serie de casos sugiere que es poco probable que los tratamientos mejoren la función renal en pacientes que inicialmente dependen de diálisis o que tiene una biopsia que muestra un alto porcentaje de glomérulos con semilunas, aunque las manifestaciones no renales pueden disminuir. A diferencia de la enfermedad anti-GBM, las vasculitis asociada a ANCA tiene propensión a recaer. Seguimiento a largo plazo de pacientes con enfermedad doble positiva a anticuerpos sugiere que casi la mitad tiene recaída de la enfermedad dentro de 10 años, una tasa de recaída que es similar a la de pacientes con vasculitis asociada a ANCA.12 Por lo tanto, la terapia inmunosupresora prolongada con o sin glucocorticoides es obligada  en la enfermedad de doble anticuerpo positivo.
Este paciente tenía características patológicas híbridas de ambas enfermedades, incluida la destrucción glomerular grave típico de la enfermedad anti-GBM y microangiopatía trombótica intrarrenal  descrita con las vasculitis asociada a ANCA.13 Los síntomas iniciales de este paciente (tos, escasa hemoptisis, fiebre, escalofríos, artralgia y persistencia del malestar) eran característicos de una infección del sistema respiratorio. Después de dos visitas de atención urgente, una cita con su médico de atención primaria proporcionó una oportunidad para ampliar el diagnóstico diferencial. Sin embargo, la leucocitosis leve, la opacidad focal vista en la radiografía de tórax, y el nivel de creatinina sérica normal no fue altamente sugerente de un traastorno multisitémico pulmonar-renal u otro trastorno. Un análisis de orina realizado en cualquiera de las evaluaciones anteriores del paciente podrían haber revelado hematuria o cilindros, que hubiesen  provocado pruebas serológicas para enfermedades pulmón-riñón y podrían haber llevado a un tratamiento más temprano para prevenir la insuficiencia renal.  Cuando el paciente regres, su grave lesión renal condujo a análisis serológicos inmediatos y biopsia renal. Como este caso muestra, pruebas serológicas completas en el contexto de glomerulonefritis rápidamente progresiva puede duplicar el diagnóstico.





Traducción de:
“Double Trouble”
Christopher Smith, M.D., Gurpreet Dhaliwal, M.D., Sanjay Saint, M.D., M.P.H., Evan A. Farkash, M.D., Ph.D., and Puneet Garg, M.D.
NEJM

References
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miércoles, 15 de julio de 2020

CUANDO LAS COSAS NO ESTÁN TAN CLARAS...

En este ejercicio clínico se presenta un caso que es discutido por un médico internista al que se le van proporcionando datos de la historia clínica en forma secuencial, y este analiza el cuadro a la luz de los nuevos elementos, de una manera análoga al proceso diagnóstico en la práctica real de la medicina

 

 

Una mujer de 55 años con antecedentes de insuficiencia renal crónica se presentó al departamento de emergencias por caídas recurrentes, mareos y letargo de varios días de evolución. Ella había estado vomitando repetidamente durante este tiempo y no podía tolerar los líquidos o los alimentos. Refirió que no tenía dolor en el pecho, falta de aire,  cambio en los hábitos intestinales, disuria o hematuria. En el examen, la paciente tenía una presión arterial era de 64/40 mm Hg, y la frecuencia cardíaca era de 100 latidos por minuto. El índice de masa corporal era de 43. El nivel de creatinina sérica era de 11.8 mg/dl, la tasa de filtración glomerular estimada (TFG) fue de 3 ml por minuto por 1,73 m2 de superficie corporal, el nivel de nitrógeno ureico en sangre (BUN) era de 162 mg por decilitro, y el nivel de potasio fue de 8.1 mmol por litro.  Comparado  con sus valores más recientes de creatinina  de 1,4 mg/dl, el filtrado glomerular  de 40 ml por minuto por 1.73 m2 y BUN  15 mg por decilitro. La producción de orina fue de solo 5 a 15 ml por hora. Se enviaron sangre y orina para cultivo.


PONENTE

La historia de vómitos persistentes e hipotensión son sugerentes de una causa prerrenal de su lesión renal aguda sobre una patología renal crónica. Un cuadro de sepsis (con urosepsis siendo una particular preocupación),  conduciendo  a vasodilatación sistémica y  pérdidas gastrointestinales  de líquidos deben también ser descartados. También es posible que los vómitos recurrentes asociados a la reducción de la ingesta oral (con hipotensión y caídas consecuentes) puedan  haber sido la consecuencia y no la causa de consecuencia de la uremia.


EVOLUCIÓN

La  paciente tenía antecedentes de infecciones recurrentes del tracto urinario durante la infancia y tenía un riñón derecho no funcional (que había sido diagnosticado cuando tenía 19 años de edad). Un diagnóstico tentativo de anomalías congénitas infantiles del riñón y del tracto urinario había sido realizado por un nefrólogo cuando la paciente tenía 28 años de edad.

Otras condiciones coexistentes incluían obesidad, hipertensión, enfermedad renal crónica, osteoartritis, gota, diabetes mellitus tipo 2, hiperlipidemia, rinitis alérgica y asma. Los medicamentos que tomaba la paciente en el momento del ingreso eran calcio con vitamina D, amitriptilina, amlodipino, omeprazol, simvastatina, orlistat, inhaladores y desloratadina. Ella había estado  tomando todos los medicamentos excepto el orlistat durante años;  había reiniciado el orlistat 6 meses antes de esta presentación después de una prueba corta previa 3 años antes. La  paciente no refirió uso reciente de medicamentos antiinflamatorios no esteroideos. Una ecografía renal reveló un pequeño riñón derecho (8.9 cm en la dimensión más grande) y un riñon izquierdo de tamaño normal, con sutiles brillo de las cortezas en ambos riñones.  No había evidencia de hidronefrosis u obstrucción manifiesta.

 

 PONENTE

La nefrotoxicidad mediada por fármacos es un importante mecanismo de lesión renal para ser considerado tempranamente en la evaluación, dado que la cesación del agente infractor a menudo resulta en una mejora rápida en la condición del paciente. Los inhibidores de la bomba de protones (más comúnmente omeprazol),  pueden conducir a nefritis intersticial aguda, típicamente varios meses después de que se inicia su uso; sin embargo, esta situación es poco frecuente y la paciente ha estado tomando este medicamento por mucho más tiempo. Causas obstructivas (postrenales) de injuria renal  aguda, como cálculos o coágulos, también deben ser consideradas de forma rutinaria, pero la imagen ecográfica no mostró evidencia de obstrucción o nefrolitiasis El brillo sutil reportado de la corteza renal en la ecografía es consistente con su diagnóstico de enfermedad renal  crónica.

 

EVOLUCIÓN

En el servicio de urgencias, el paciente recibió 4 litros de solución cristaloide intravenosa, pero la presión arterial se mantuvo baja (presión arterial sistólica, menos de 80 mm Hg) y su nivel de creatinina no disminuyó. Su nivel de potasio en suero se mantuvo alto (7.7 mmol por litro) a pesar de las infusiones repetidas de insulina y dextrosa. Dada la severa, hiperkalemia refractaria, el paciente fue transferido a la unidad de cuidados intensivos y comenzó a recibir noradrenalina para el soporte de la presión arterial, mientras se realiza una prueba de hemodiafiltración venovenosa continua se llevó a cabo. Aunque su presión arterial aumentó  ( presión arterial sistólica de más de 110 mm Hg y se mantuvo a pesar de la discontinuación de noradrenalina por 24 horas), la producción de  orina  se mantuvo a menos de 30 ml por hora, y no hubo disminución en el nivel de creatinina. Los cultivos de sangre y orina fueron negativos. La paciente fue transferida a un centro de atención terciaria.

Las pruebas de orina no revelaron cilindros ni proteínas de Bence Jones. Las pruebas para anticuerpos anti  citoplasma de neutrófilos (ANCA; tanto perinuclear como citoplasmático), anti-membrana basal glomerular (GBM) anticuerpos, anticuerpos antinucleares (FAN),  anticuerpos anti- antígeno nuclear  antiextraíble (incluidos Ro, La, Scl-70 y Jo-1),  y los antígenos del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) fueron negativos. Los niveles séricos de inmunoglobulina y complemento fueron normales.

 

PONENTE

Las pruebas anteriores esencialmente descartaron la mayoría de causas intrarrenales para la presentación de este paciente, incluyendo las vasculitis de  pequeños vasos  (asociadas a ANCA), enfermedad anti-GBM, necrosis tubular aguda, nefropatía por VIH, nefropatía de cadena ligera, y otras glomerulonefritis. Además, hipertensión (y no la hipotensión) es típicoaen casos de glomerulonefritis mediadas inmunológicamente, como la nefropatía por IgA. Una necrosis tubular aguda podría ser la causa de la lesión renal aguda grave dada la profunda hipotensión de la paciente en la admisión y el nivel de creatinina estática incluso con adecuada reanimación con líquidos; aunque no hay el sedimento característico con cilindros granulosos amarronados fangosos patognomónicos en la microscopía de orina, estos no siempre son observados en pacientes con necrosis tubular aguda. El siguiente paso debe ser la biopsia renal.

 

EVOLUCIÓN

Se realizó una biopsia renal. El informe de patología. mostró 10 glomérulos, 4 de los cuales mostraron esclerosis global Un glomérulo tenía  leve esclerosis periglomerular y esclerosis segmentaria.

No había evidencia de proliferación, de formación de semilunas, necrosis o trombosis. Varios cristales de oxalato se observaron  en cristales en la pared tubular delmesangio, con inflamación crónica leve asociada y cambios inflamatorios focales agudos. Fibrosis tubular intersticial moderada y atrofia (en el 40% de los núcleos) fueron notados. Las pruebas de inmunofluorescencia de IgA mostraron positividad focal débil pero fueron  negativo para IgG, IgM, C3 y C1q.  El aspecto general de la muestra de biopsia fue considerada altamente sugestiva de oxalosis renal. Las lesiones crónicas se atribuyeron a posibles daños previos.

 

PONENTE

La inmunofluorescencia positiva para IgA en la biopsia renal es inespecífica y es importante la correlación clínica. Las características del presente caso son inconsistentes con los rasgos característicos de la nefropatía por IgA, que generalmente afecta a los hombres  jóvenes (con un predominio de hombre a mujer de más de 2: 1), a menudo va precedido por un episodio de faringitis, y se asocia comúnmente con hematuria microscópica El hallazgo de cristales de oxalato en la biopsia renal sugiere nefropatía por oxalato (daño renal causado por la deposición de cristales de oxalato en la luz tubular del riñón) como la explicación más probable para la disminución repentina de la función renal de esta paciente. Orlistat parece ser la causa probable. La  malabsorción de grasas debido a este medicamento conduce a aumento de los ácidos grasos libres en el intestino; la unión competitiva de estos ácidos grasos al calcio puede provocar un aumento de la absorción intestinal de oxalato, aumento de la excreción renal de oxalato (hiperoxaluria secundaria) y una tendencia hacia la precipitación tubular de oxalato de calcio. Sería necesario  confirmar la hiperoxaluria y  determinar si esta es primaria o secundaria; tales evaluaciones incluirían una excreción de oxalato en orina de 24 horas; un dosaje del nivel  oxalato urinario al azar; y niveles de glicolato, glicerrato e hidroxi-1-oxoglutarato urinario; niveles de oxalato en plasma; y pruebas genéticas para hiperoxaluria primaria.

 

EVOLUCIÓN

La excreción de oxalato urinario de 24 hs  inicial del paciente fue de 1,06 mmol por 24 horas (rango normal  0.04 a 0.50). Los niveles de glicolato urinario, glicerrato, y los niveles de hidroxi-1-oxoglutarato estaban dentro de límites normales Ella comenzó a someterse a diálisis peritoneal, debido a que la TFG estimada no aumentaba  por encima de 6 ml por minuto por 1.73 m2, fatiga persistente, y disminución del estado nutricional. Después del alta, ella comenzó a tomar piridoxina (vitamina B6) a una dosis de 50 mg una vez al día, a la  espera de pruebas para oxalato plasmático y análisis genético. La secuenciación completa del gen de AGXT, GRHPR y HOGA1 no detectó variante patogénicas  dentro de los exones y regiones intrónicas flanqueantes. El nivel de oxalato en plasma fue de 24 μmol por litro (límite superior del rango de referencia, menos de 10 μmol por litro).

La combinación de elevación de la excreción de oxalato en orina de 24 horas, niveles plasmáticos moderadamente aumentados de oxalato, rangos normales de metabolitos urinarios, y  análisis mutacionales negativos son  indicativos de hiperoxaluria secundaria. Se sospechó que Orlistat era la causa probable, y se aconsejó al paciente que descontinuara este medicamento.

En una cita de seguimiento 3 meses después, el el nivel de creatinina del paciente fue de 484 μmol por litro (5,5 mg por decilitro), el BUN fue de 13,2 mmol por litro (37 mg por decilitro) y la TFG estimada fue de 8 ml por minuto por 1,73 m2; oxalato de plasma no fue medido. La terapia con piridoxina aumentó a 50 mg tres veces al día.

Un año después de la cita clínica inicial, el el nivel de oxalato urinario había disminuido a 0.19 mmol por 24 horas La función renal de la paciente mejoró levemente pero siguió siendo pobre (TFG estimada de  10 ml por minuto por 1.73 m2), y ella continuó sometiéndose a diálisis peritoneal.

 

 

COMENTARIO

Nuestra paciente presentó vómitos persistentes y una lesión renal aguda que no respondía a la reanimación con líquidos. Después de descartar  obstrucción con la ecografía renal y después que los hallazgos en la evaluación fueron inconsistentes con causas tubulares, intersticiales o angiopáticas y de enfermedad renal intrínseca, una biopsia renal reveló oxalosis. Los resultados de las pruebas posteriores fueron consistentes con hiperoxaluria secundaria, que fue más probablemente desencadenada por el uso de orlistat. En hiperoxaluria, el exceso de oxalato se une al calcio, formando sales insolubles de oxalato de calcio que se depositan en los túbulos renales y el tracto urinario y en tejidos más distantes.1

La mayoría de los casos de hiperoxaluria primaria están asociados con variantes patogénicas en uno de tres genes (AGXT, GRHPR y HOGA1 en la enfermedad tipos 1, 2 y 3, respectivamente) que codifican para enzimas involucradas en el metabolismo de glioxilato2,3; más de 200 variantes patogénicas diferentes han sido descritas.4 Los defectos genéticos son autosómicos recesivos; todo resulta en un aumento de la producción de oxalato.4 La hiperoxaluria secundaria es causada  por aumento de la absorción intestinal de oxalato (hiperoxaluria entérica) o ingesta alimentaria excesiva de oxalato (por ejemplo, ruibarbo, espinacas, perejil y cacao), o su precursor, el ácido ascórbico; la suplementación a largo plazo con ácido ascórbico ha sido reportado aumentando el riesgo de sobresaturación de oxalato de calcio en plasma, particularmente entre pacientes sometidos a hemodiálisis.5 El aumento de la absorción intestinal de oxalato es causada más comúnmente por malabsorción de grasa, como se ha descrito bien en pacientes que tienen enfermedad inflamatoria intestinal o que se han sometido a un bypass gástrico Roux-en-Y. 6 En condiciones normales, el oxalato se une preferentemente al calcio en el intestino, formando sales de calcio insolubles que se excretan en las heces. Cuando hay malabsorción, el exceso de ácidos grasos compiten por la unión del calcio, dejando un aumento de los niveles de oxalato no unido para ser absorbido en el intestino. 

Orlistat, un inhibidor de la lipasa gastrointestinal y pancreática que se usa para promover la pérdida de peso, también causa mala absorción de grasa y una nefropatía  oxálica aguda se ha informado nefropatía en pacientes que tomaneste medicamento7,8. En un estudio que incluyó a 953 pacientes que comenzaron  la terapia con orlistat, una lesión renal aguda fue reportada ser más común en el año posterior el inicio de la terapia que en el año previo (18 vs. 5 casos), aunque en ese estudio no se reportaron los resultados de la anatomía patológica patológico renal.9

A diferencia de la hiperoxaluria primaria, en la que el depósito sistémico de oxalato de calcio es común (con riesgo de bloqueo cardíaco, sinovitis, osteopatía por oxalato o retinopatía cristalina3), la hiperoxaluria secundaria  tiende a seguir un curso benigno.  Sin embargo, en un pequeño grupo de pacientes con enfermedad de Crohn grave e hiperoxalosis secundaria, se ha visto oxalosis sistémica  asociada a oxaluria y enfermedad renal en etapa terminal. 6  Lo mismo se ha visto después de bypass gástrico Roux-en-Y. 10 La hiperoxaluria secundaria casi siempre se manifiesta más tarde en la vida que la enfermedad primaria, que típicamente se manifiesta en la niñez.

En el presente caso, el hallazgo de cristales de oxalato de  calcio dentro del parénquima renal finalmente condujo al diagnóstico de hiperoxaluria (Figura 1). Sin embargo, este hallazgo histopatológico no es exclusivo de la hiperoxaluria y también puede ser observado en anuria prolongada y necrosis tubular aguda, entre otras condiciones patológicas. Por lo tanto, a menudo es problemático determinar si los cristales de oxalato de calcio son la causa, o una consecuencia, de insuficiencia renal oligúrica.

 

 

 

Figura 1. Cristales de oxalato en tejido de biopsia renal.

Muestras de tejido de biopsia renal con tinción polarizada (Panel A) y tinción con hematoxilina y eosina (Panel B) muestran cristales de oxalato.

 

 

Una medición de dos muestras de orina de 24 horas se recomienda para confirmar el diagnóstico de hiperoxaluria (es decir, niveles de oxalato en la orina superiores al rango de referencia de 0.04 a 0.50 mmol por 24 horas) Valores superiores a 1 mmol por 24 horas caracterizan la hiperoxaluria primaria, mientras que menos marcada  elevación es más típica de la hiperoxaluria secundaria. En pacientes con enfermedad renal crónica sin embargo, las pruebas de orina de 24 horas son menos sensibles porque el deterioro de la función renal conduce a la reducción de la excreción urinaria de oxalato. Los niveles de oxalato en plasma son útiles en esta circunstancia; el rango normal relativo (1 a 5 μmol por litro), los niveles de oxalato en plasma son a menudo más altos de 80 μmol por litro en pacientes con hiperoxaluria primaria y son entre 20 y 80 μmol por litro en pacientes con hiperoxaluria secundaria (como la paciente discutida en este artículo). 11 Un diagnóstico de hiperoxaluria primaria puede ser confirmado por secuenciación de genes completos de AGXT, GRHPR y HOGA1, que causan hiperoxaluria primaria tipos 1, 2 y 3, respectivamente.2 Estas pruebas tienen una sensibilidad de diagnóstico del 98% y fallo en la detección de variantes patogénicas en estos tres genes hacen un diagnóstico de hiperoxaluria primaria muy improbable.2 El análisis de metabolitos urinarios es también  útil porque la hiperoxaluria primaria se asocia con niveles urinarios elevados de glicolato (enfermedad de tipo 1) o L-glucerato (enfermedad tipo 2) .12 La ausencia de un nivel elevado de metabolitos urinarios en nuestra paciente fue más consistente con hiperoxaluria secundaria que con hiperoxaluria primaria.

El tratamiento de hiperoxaluria secundaria típicamente implica una alta ingesta de líquidos (3 a 4 litros por día) para contrarrestar la sobresaturación de oxalato de calcio, así como la modificación de la dieta (dieta alta en calcio y baja en oxalato). La suplementación con piridoxina (vitamina B6), que se usa habitualmente en pacientes con hiperoxaluria primaria, también puede tener un papel en algunos casos de hiperoxaluria secundaria y fue utilizada en la presente paciente; sin embargo, su efectividad  eficacia en este contexto no ha sido estudiada. La razón para usar suplementos de piridoxina en pacientes con hiperoxaluria secundaria es que la malabsorción puede conducir a deficiencia de piridoxina, lo que resulta en altos niveles de glioxilato peroxisomal, que se oxida hepáticamente a oxalato6; Además, la piridoxina es una coenzima de alanina-glioxilato aminotransferasa y ayuda a impulsar la conversión de glioxilato a glicina en lugar de a oxalato.12 La alcalinización urinaria con citrato de potasio y sodio ha sido sugerido como un medio para reducir la cristalización de oxalato de calcio, porque el citrato forma complejos con (y por lo tanto disminuye el nivel de) calcio ionizado urinario; a pesar de que se ha demostrado que este tratamiento reduce los niveles de oxalato urinario en pacientes con propensión al desarrollo de cálculos renales, no ha ha sido probado específicamente en pacientes con hiperoxaluria entérica13.

Otras estrategias propuestas que requieren estudio son el uso potencial como probiótico del ser humano colonizadores del tracto gastrointestinal , Oxalobacter formigenes, que degrada el oxalato a formiato, y de inhibidores de la proteína 3 del receptor similar a Nod (NLRP3; una familia de inflamasomas que son vitales para la inmunidad innata), que se han demostrado en estudios en animales para mitigar la inflamación renal inducida por oxalato de calcio inducido.14 Abordar la causa subyacente de hiperoxaluria cuando es posible es fundamental para elmanejo; orlistat fue discontinuado en la paciente actual tan pronto como  se reconoció la hiperoxaluria.

A pesar de las medidas anteriores, no es sorprendente que los valores estimados de TFG no aumentaran.  La nefropatía secundaria por oxalato es típicamente diagnosticada tardíamente, momento en el cual es irreversible ya que a menudo se han producido cambios dentro del parénquima, como infiltración intersticial, lesión tubular y proliferación de células mesangiales. Una serie de casos  sugieren que más de la mitad de los pacientes con nefropatía secundaria por oxalato en última instancia deben recibir terapia de reemplazo renal, y no ha habido casos con  una recuperación completa.15

El presente caso subraya el potencial para que la hiperoxaluria cause insuficiencia renal inexplicada y la importancia de revisar los medicamentos como posibles causas de enfermedad. En este caso, orlistat fue identificado como la causa de hiperoxaluria secundaria que condujo a insuficiencia renal en etapa terminal en una paciente con enfermedad renal crónica preexistente.



Traducción de:

When the Cause Is Not Crystal Clear

James Forryan, M.B., Ch.B., Vinita Mishra, M.R.C.Path., and Emily Gibbons, M.R.C.P.

NEJM

 

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