lunes, 10 de agosto de 2020

VARÓN DE 64 AÑOS CON DISNEA E HIPOXEMIA...

Un hombre de 64 años se presentó en este hospital para la evaluación de una masa en los lóbulos frontal izquierdo y parietal izquierdo.

Cuatro semanas antes de esta presentación, mientras residía en su casa en Florida, el paciente comenzó a tener torpeza en el miembro superior derecho, así como dificultad para escribir su nombre, sostener un cepillo de dientes y coordinando actividades con su mano derecha. Dos semanas después, los síntomas en la mano derecha persistieron y el paciente se presentó a su médico de atención primaria para su evaluación. Una tomografía computarizada cerebro, realizada sin contraste, reveló una hipodensidad amorfa en el lóbulo frontal izquierdo con leve efecto de masa. Se inició tratamiento con dexametasona oral, pero los síntomas del paciente no se resolvieron. Él y su esposa posteriormente viajaron a Boston y se presentaron al departamento de emergencias de este hospital.

En el departamento de emergencias, el paciente refirió una evolución de 4 semanas de torpeza y debilidad del brazo derecho. No tenía otros síntomas. Tenía antecedentes de melanoma del hombro izquierdo y se le había practicado una escisión del tejido afectado en otro hospital 4 años antes. Según se informó, una biopsia de ganglios linfáticos sido negativo y no se administró ninguna terapia adicional. Los medicamentos que tomaba era solamente  dexametasona. No tenía alergias a medicamentos. Había fumado unos pocos cigarros por semana durante los últimos 10 años y no consumía alcohol ni usaba drogas ilícitas.  Trabajaba como ejecutivo y vivía con su esposa, dividiendo el tiempo entre Florida y el área de Nueva Inglaterra, donde estaban renovando su hogar.

No tenía contactos enfermos conocidos. Su madre había muerto de cáncer de colon a los 72 años. de edad; su padre había muerto por una causa desconocida cuando tenía 30 años.

En el examen, la temperatura fue de 36,6 ° C, la presión arterial de 158/95 mm Hg, el pulso 90  por minuto, 16 respiraciones por minuto y la saturación de oxígeno 97% mientras respiraba aire ambiente. Los movimientos de la mano derecha y los dedos eran más lentos y menos precisos que los de la mano izquierda.

El resto del examen físico fue normal. Se obtuvieron estudios de imagen (Figura 1)




Figura 1. Resonancia magnética de la cabeza y tomografía computarizada del tórax, obtenida durante la presentación inicial.

Imágenes axiales ponderadas en T1, obtenidas antes y después de la administración de material de contraste (paneles A y B, respectivamente), muestran una lesión intrínsecamente hiperintensa (Panel A, flecha), que mide 1,8 cm de diámetro, en el giro prefrontal izquierdo, con realce en anillo visible (Panel B, flecha). Una imagen de FLAIR (Panel C) muestra la lesión rodeada de edema (flecha). Una imagen axial de TC del tórax (Panel D) muestra un nódulo sólido, no calcificado (flecha), que mide 2,2 cm de diámetro, en el lóbulo superior derecho; no se vieron otros nódulos pulmonares.

 

 

La  RMN entonces mostró una imagen hiperintensa en T1 en el lóbulo frontal izquierdo que correspondía a una lesión que realzaba en anillo rodeado de edema (Fig. 1A a 1C). Una TC de tórax, abdomen y pelvis, realizado después de la administración de contraste intravenoso, reveló un nódulo sólido, no calcificado en el pulmón superior derecho que midió 2.2 cm de diámetro (Fig. 1D).

Una aspiración con aguja fina guiada por TC del nódulo en el pulmón derecho reveló células malignas compatibles maligno con melanoma metastásico.

Once días después, se resecó la lesión cerebral, y el examen patológico del tejido reveló melanoma metastásico

Se comenzó un tratamiento con dexametasona, levetiracetam y omeprazol.

Una semana después del procedimiento de resección, el paciente fue evaluado en el centro de melanoma de este hospital Durante los siguientes 2 meses, recibió radioterapia adyuvante en la cavidad craneal de resección craneal. La dosis de dexametasona se redujo y se inició tratamiento con ipilimumab  más nivolumab.

Cinco días después del inicio del segundo ciclo de terapia con ipilimumab más nivolumab (25 días después del inicio del primer ciclo de terapia y 3 meses después del diagnóstico de metástasis de melanoma), aparecieron dificultad para respirar, tos y fiebre. El paciente se presentó a la emergencia de este hospital.

En el examen, la temperatura fue de 37,2 ° C, la presión arterial 108/47 mm Hg, el pulso 92 latidos por minuto, y la saturación de oxígeno 48% mientras el paciente respiraba aire a  temperatura ambiente. Estaba alerta y despierto, sin signos de dificultad respiratoria. El examen de los pulmones reveló crepitantes en ambas bases. El resto del examen fue normal. Se administró oxígeno a través de una mascarilla no rebreather, y se obtuvieron estudios de imagen. (Figura 2)

 

 

 

 




Figura 2. Estudios de imagen del tórax, obtenidos durante la primera admisión, 3 meses después de la presentación inicial

Una radiografía de tórax portátil (Panel A) muestra volúmenes pulmonares pequeños, plenitud hilar bilateral y opacidades intersticiales difusas. Una TC coronal con contraste posterior de un escáner con ventanas pulmonares (Panel B) muestra opacidades difusas en vidrio esmerilado y engrosamiento septal interlobular (flechas), así como leves bronquiectasias de tracción (puntas de flecha). El mediastino y los ganglios linfáticos hiliares bilaterales están aumentados de tamaño (no se muestra), y la metástasis pulmonar conocida disminuyó en tamaño (no se muestra).

 

 

Una radiografía de tórax mostró bajos volúmenes pulmonares, nuevas opacidades intersticiales difusas, y plenitud hilar bilateral (Fig. 2A). La TC  descartó embolia pulmonar y reveló opacidades difusas en vidrio esmerilado, engrosamientos septales interlobulares y bronquiectasias de tracción leve (Fig. 2B). Estos hallazgos eran nuevos. en relación con los estudios de estadificación basales obtenidos 3 meses antes

Los resultados de los análisis de sangre, la función renal y la función hepática fueron normales; otros resultados de laboratorio se muestran en la Tabla 1.

 

 

TABLA 1

 

El paciente fue admitido en el servicio de oncología en este hospital. Pruebas de ácido nucleico para influenza A y B fueron negativos, al igual que las pruebas de un hisopado  nasofaríngeo para adenovirus, metapneumovirus, virus sincitial respiratorio y antígenos de parainfluenza  tipos 1, 2 y 3. Se obtuvieron un frotis y cultivo de esputo para micobacterias  y una muestra de esputo inducido para analizar Pneumocystis jirovecii.

Se tomaron decisiones de tratamiento.

 

 

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL

HIPOXEMIA Y OPACIDADES BILATERALES DEL ESPACIO AÉREO

¿Cuál es la causa del sorprendente grado de hipoxemia y opacidades bilaterales del espacio aéreo de éste paciente?

Tanto el melanoma metastásico subyacente como el recibir  como terapia un inhibidor del punto de control inmunitario son factores importantes a considerar en la construcción de un diagnóstico diferencial. La causa más probable de la presentación de este paciente se consideró que eran complicaciones  complicaciones pulmonares relacionadas con la terapia de inhibidores del punto de control inmune, pero se consideró asimismo una amplia gama de diagnósticos diferenciales. Las opacidades pulmonares difusas pueden representar  la propagación linfangítica difusa de un melanoma, aunque tal conclusión sería indicar que una rápida progresión de la enfermedad tuvo lugar solo semanas después dehaber observado el nódulo inicial de 2.2 cm en el pulmón.  Sin embargo, la aparición de una enfermedad rápidamente progresiva después del inicio de la terapia con inhibidores del punto de control inmune ha sido descrita.1 Otra posibilidad es que las opacidades representen hemorragia alveolar difusa, aunque tal evento rara vez ocurre después de la administración de un inhibidor del punto de control inmunitario. La miocarditis, es otra complicación de la terapia con inhibidores del punto de control inmunitario, que podría conducir a insuficiencia cardíaca congestiva y edema pulmonar2; sin embargo, este paciente no tenía otros signos o síntomas de insuficiencia cardíaca congestiva.

Dada la presencia de fiebre, la infección fue también considerada. Sin embargo, el paciente no tenía otros signos o síntomas de infección, no tenía contacto con personas enfermas, tenía un recuento normal de glóbulos blancos y pruebas negativas para múltiples patógenos infecciosos.

 

EFECTOS TÓXICOS RESULTANTES DE TERAPIA CON INHIBIDORES DEL PUNTO DE CONTROL INMUNE

¿Por qué éste paciente desarrollaría efectos tóxicos asociados con la inmunoterapia?  Los inhibidores de punto de control inmunitario utilizados para tratar el melanoma en este paciente promueven una respuesta antitumoral inhibiendo los receptores de proteínas, que normalmente amortiguan la precipitación de la cascada inflamatoria cuando se presenta un antígeno producido por una célula cancerosa y reconocido como extraño a una célula T. Por lo tanto, en este paciente, el tratamiento con inhibidores del punto de control inmunitario resultó en la activación de la respuesta inmune al reconocimiento y ataque de su cáncer. Sin embargo, las células inmunes activadas resultantes pueden no distinguir entre las células cancerosas y las células normales, lo que puede dar lugar a condiciones autoinmunes que requieren tratamiento inmunosupresor. Por esta razón, un efecto tóxico autoinmune debe ser considerado y, si se sospecha, un tratamiento debe ser administrado de inmediato.

La severa hipoxemia de este paciente y la inflamación difusa del pulmón son consistentes con neumonitis inducida por la terapia con inhibidores del punto de control inmune, que puede ser grave en casi una cuarta parte de los pacientes.3 La neumonitis inducida por la  terapia con  inhibidores del punto de control inmunitario se estima que ocurre  en el 5% de los pacientes tratados con monoterapia pero en hasta el 10% de los pacientes tratados con terapia combinada, como fue el caso en este paciente.3 Además, el hecho de que este paciente se presentara con neumonitis 25 días después del inicio de la terapia con  inhibidores del punto de control inmunitario encaja con este diagnóstico; la neumonitis puede manifestarse entre 9 días y 19 meses después del inicio del tratamiento (mediana, 2,8 meses). Ocurren presentaciones más tempranas en pacientes en los que se utiliza cuando se usa una combinación de terapias inhibidoras del punto de control inmune.3

La terapia inmunosupresora es la primera línea de tratamiento de los efectos tóxicos autoinmunes inducidos por inhibidores del punto de control inmunitario. 4-7 Finalmente, neumonitis inducida por inhibidores del punto de control inmune es un diagnóstico que se establece después de haber  descartado otros diagnósticos. Por lo tanto, la decisión de realizar una broncoscopia o una biopsia pulmonar, es individualizada. El estudio de este paciente para descartar enfermedades infecciosas fueron negativas y su grado de hipoxemia fue lo suficientemente grave como para justificar el aplazamiento de la broncoscopia.

 

DIAGNOSTICO CLINICO

NEUMONITIS INDUCIDA POR LA TERAPIA CON INHIBIDORES DEL  PUNTO DE CONTROL INMUNE

 

 

DISCUSIÓN DEL MANEJO

Se hizo un diagnóstico presuntivo de neumonitis inducida por  inhibidores del punto de control inmune, y se administró metilprednisolona por vía intravenosa y se tomó la decisión de no continuar terapia adicional con la combinación de ipilimumab y nivolumab. La hipoxemia disminuyó, y el paciente fue dado de alta en el hospital el día 4 con indicaciones de dosis altas prednisona oral, con un plan para disminuir la dosis en el transcurso de 8 semanas. Se indicó asimismo trimetoprima sulfametoxazol, vitamina D, calcio y un inhibidor de la bomba de protones.

El paciente regresó a su hogar en Florida. Quince días después de ser dado de alta del hospital, comenzó con un cuadro de diarrea de gran volumen (aproximadamente 12 episodios de heces acuosas por día).

Ocho días después, se presentó a su oncólogo local.

El examen de una muestra de heces para la toxina de Clostridium difficile fue negativa. El paciente fue tratado empíricamente con metronidazol, y la frecuencia de los episodios de diarrea disminuyó a tres o cuatro veces por día.

Después de 3 días más de síntomas persistentes, el paciente regresó a Boston y se presentó al departamento de emergencias de este hospital para evaluación.

En el departamento de emergencias, el paciente refirió diarrea continua que empeoraba después de comer. No tenía fiebre, escalofríos, náuseas ni vómitos, pero había perdido 4.5 kg desde la admisión anterior.

Los signos vitales eran normales y el abdomen era blando  y no dolía, sin rebote o reacción peritoneal.  Los resultados de las pruebas de función renal y hepáticas fueron normales; otros  resultados de laboratorio se muestran en la Tabla 1.

 

El paciente fue admitido en el servicio de oncología de este hospital después de 11 días de diarrea de gran volumen aproximadamente 8 semanas después de la dosis inicial de la combinación terapias con inhibidores del punto de control inmunitario y 4 semanas después del inicio de prednisona para la neumonitis inducida por la terapia con inhibidores del punto de control inmune

¿Es posible que haya desarrollado otro efecto tóxico de la terapia combinada con inhibidores delpunto de control inmune?

En pacientes con complicaciones pulmonares de esta terapia, un segundo efecto tóxico  inmunomediado ocurre en el 58% de los casos3.

La incidencia de diarrea grave y colitis entre los pacientes tratados con estos agentes es del 4% con nivolumab, 14% con ipilimumab y 17% con terapia combinada.8 El curso en el tiempo (timing) en que éste cuadro de diarrea de gran volumen desarrolló en éste paciente fue compatible con efectos gastroeintestinales tóxicos inducidos por la terapia con el inhibidor del punto de control inmunitario, que generalmente ocurre de 6 a 8 semanas después inicio del tratamiento con ipilimumab solo pero se ha informado que ocurre antes en  pacientes que reciben terapia combinada.

Sin embargo, éste paciente también estaba recibiendo terapia inmunosupresora para el tratamiento de la neumonitis; por lo tanto, varias otras causas infecciosas de diarrea deben considerarse.

El análisis de una muestra de heces para antígeno C. difficile y la toxina Shiga fueron negativos como lo fue un cultivo de heces para bacterias comunes patógenos y un examen de heces en busca de huevos y parásitos, ácidos nucleicos de Citomegalovirus (CMV) y adenovirus no se detectaron en la sangre.

Una prueba de IgG para Giardia lamblia IgG negativa. Una prueba en sangre de anticuerpos de VIH 1 y 2 fueron negativos, al igual que análisis de sangre para anticuerpos contra el virus de la hepatitis C, IgM e IgG anti core de HBV y HBsAg. Se obtuvieron muestras de sangre para cultivo y para la detección de 1,3-β-d-glucano y antígeno galactomanano en sangre.

El paciente se sometió a una colonoscopia, que mostró una mucosa eritematoso, edematosa y purulenta en el íleon terminal, así como áreas discontinuas de parches inflamtorios, con úlceras dispersas de base limpia que eran particularmente graves en el lado derecho del colon y en el ciego. Se tomaron biopsias múltiples


DISCUSIÓN PATOLÓGICA

El examen de muestras de biopsia obtenido en todo el colon mostró una colitis con arquitectura conservada con expansión  linfoplasmacítica de la lámina propia, así como un marcado aumento en la apotosis del epitelio de  las cripta  (Fig. 3). Un patrón apoptótico de lesión se ve comúnmente en las  gastroenterocolitis inducidas inhibidores del punto de control inmunitario.

El diagnóstico diferencial histológico para un patrón apoptótico de lesión gastrointestinal incluye enfermedad aguda de injerto contra huésped, infección (p. ej., CMV), enteropatía autoinmune y ciertos gastroenterocolitis inducidas por fármacos (p. ej., gastroenterocolitis causada por micofenolato mofetilo) .10

La tinción inmunohistoquímica y los cultivos virales para CMV fueron negativos, al igual que otros estudios microbiológicos. Estos hallazgos son consistentes con colitis inducida por inhibidores del punto de control inmune.

 

A pesar del uso de glucocorticoides en dosis altas, el paciente no tenía mejoría clínica persistía la diarrea de gran volumen.

Dada la naturaleza refractaria de la colitis, se comenzó con infliximab,  un inhibidor del factor de necrosis tumoral α. El curso hospitalario posterior estuvo complicado por hipokalemia, desequilibrio electrolítico, un bajo nivel de albúmina, edema, sangrado gastrointestinal y debilidad progresiva generalizada con creciente estado de desnutrición que finalmente requirió administración de nutrición parenteral total.

La diarrea del paciente persistió y durante la segunda semana de hospitalización, informó empeoramiento de la debilidad en sus piernas y, en menor grado, en sus brazos. En el examen, él paciente estaba somnoliento pero podía seguir órdenes. Tenía debilidad facial bilateral, con poca resistencia al cierre de los párpados. La resistencia a la flexión en el cuello era 4/5, la fuerza de agarre en la mano izquierda era 4/5, y la fuerza de agarre en la mano derecha era de 4− / 5; fuerza en  tríceps y bíceps fue 4/5, y la fuerza los flexores de cadera derecho e izquierdo fueron 2/5. La dorsiflexión de ambos pies fue de 3/5. Los reflejos estaban ausentes en los tobillos, rótulas, bíceps y tendones braquioradialis

 

 

Figura 3. Muestra de biopsia del colon.

Tinción con hematoxilina y eosina de una muestra de biopsia del colon muestra marcada apoptosis epitelial de las criptas.


En este paciente con dos efectos tóxicos inducido por  inhibidores del punto de control inmune, había preocupación por los efectos neurotóxicos inducido por estas terapias que puede afectar tanto al sistema nervioso central como al periférico y pueden involucrar el cerebro, médula espinal, nervios periféricos, la unión neuromuscular o el músculo. Además de los efectos neurotóxicos inducidos por los inhibidores del punto de control inmune, otros diagnósticos también fueron considerados. Enfermedad leptomeníngea, metástasis espinales y cerebrales,  meningitis infecciosa y encefalitis que fueron descartadas sobre la base de una RMN normal de la cabeza y el análisis del líquido cefalorraquídeo, que mostró un recuento celular normal, un nivel de proteína normal, tinción de Gram y cultivos negativos, y examen citológico negativo.

Electromiografía y estudio de conducción nerviosa sugerían una neuropatía axonal motora que afecta los brazos y las piernas, con relativa preservación de la sensibilidad. El paciente fue tratado con inmunoglobulina vía intravenosa durante 5 días, pero su condición continuó empeorando

En el día 17 del hospital, la debilidad progresó y el paciente comenzó a deteriorar su estado mental y respiratorio. Se sometió a intubación endotraqueal por  insuficiencia respiratoria hipoxémica, y se comenzó con vancomicina, cefepima, metronidazol, ampicilina, y aciclovir, seguido de meropenem y isavuconazol.

El día 18 de hospitalización, el nivel sanguíneo de 1,3-β-d-glucano se informó a 191 pg por mililitro (valor de referencia, menos de 60).

En el 21 hospital día, en el cultivo de esputo para hongos y bacterias obtenido 3 días antes creció Aspergillus flavus.

Cinco días después, un cultivo de esputo obtenido por aspiración traqueal creció A. flavus.

A pesar del manejo agresiva en cuidados intensivos que incluía antibiótico de amplio espectro agentes y terapia antifúngica, el paciente evolucionó a fallo multiorgánico, leucocitosis grave, empeoramiento del estado respiratorio, insuficiencia renal aguda para la cual se sometió a hemodiálisis y shock séptico. El paciente falleció el día 24 del hospital.

Se realizó una autopsia.

 

RESULTADOS DE LA AUTOPSIA

La autopsia fue guiada por las siguientes tres preguntas principales:

·         ¿Cuál fue el estado del melanoma metastásico?

·         ¿Había evidencia histológica de efectos adversos relacionados con el sistema inmunitario?

·         ¿Cuál fue la causa de la muerte?

Dentro del lóbulo superior derecho del pulmón, un nódulo bien definido de 1,5 cm de diámetro, correspondiente a la lesión asociada con melanoma metastásico del paciente y que previamente había sido biopsiado. El examen histológico reveló una gran área de necrosis en que no estaban presentes células tumorales viables, un hallazgo  consistente con enfermedad tratada. El examen macroscópico del cerebro reveló una cavidad de  0.8 cm dentro del giro precentral izquierdo que correspondía a la ubicación de la resección previa de la metástasis y posterior radioterapia. El examen histológico de esta área reveló gliosis sin melanoma residual. No se identificaron focos de melanoma metastásico en ningún otro órgano

Dado que que se sospechaba neuropatía inducida por los inhibidores del punto de control inmune, se llevó a cabo un examen histológico de los ganglios de la raíz dorsal y de los nervios periféricos. Una muestra representativa de ganglio de raíz dorsal mostró infiltración por linfocitos T CD3 +, así como lesión de células ganglionares y disminución con proliferación de células gliales satelitales (Fig. 4A y 4B).

Del mismo modo, los nervios periféricos mostraron Linfocitos T CD3 + dispersos (Fig. 4C) con pérdida irregular de fibras mielinizadas grandes y evidencia de degeneración axonal. Estos hallazgos de una ganglionitis  sensitiva y neuropatía inflamatoria son consistentes con efectos adversos neurológicos relacionados con los inhibidores del punto de control  inmune.11

Los pulmones eran pesados ​​(peso pulmonar combinado, 1450 g; rango normal en hombres, 267 a 1395 g12) y mostró áreas de hemorragia y parches de consolidación. El examen microscópico de los cortes representativos de estas áreas revelaron evidencia de extensa neumonía fúngica angioinvasiva (Fig. 4D). La tinción con Gomori metenamina de plata resaltó hifas delgadas, septadas con ramificaciones regulares de ángulo agudo, hallazgos que fueron consistentes con infección por aspergillus (Fig. 4E). Hemorragia intraalveolar con ocasionales membranas hialinas fueron identificadas, lo que sugiere evolución del daño alveolar difuso (Fig. 4F). Características inflamatorias de neumonitis inducida por inhibidores del punto de control inmune no estaban presentes. El examen macroscópico del cerebelo mostró coloración verde pistacho (consistente con el azul de metileno, que se administró como parte del manejo en cuidados críticos antes de la muerte del paciente) y un área blanda, que medía 2,0 cm, con coloración pardusca (Fig. 4G). El examen histológico de los cortes del área colreada reveló un área amplia de necrosis, con hemorragia, inflamación neutrofílica, e hifas fúngicas, hallazgos que fueron diagnóstico de aspergilosis diseminada (Fig. 4H). Evidencia adicional de aspergilosis diseminada fue identificado en el esófago. El examen del intestino delgado y grueso mostró cambios isquémicos marcados compatibles con shock  terminal. Características identificables residuales de la colitis diagnosticada previamente inducida por la terapia con inhibidores del punto de control inmune no fueron  fueron vistos. Se determinó como causa de muerte a aspergilosis diseminada complicando al tratamiento específico para melanoma metastásico. En los cultivos de muestras de biopsia pulmonar obtenidas en el momento de la autopsia posteriormente creció A. terreus.

 

 

 

 



Figura 4. Muestras de autopsia del cerebro y pulmones.

Tinción con hematoxilina y eosina (Panel A) y tinción inmunohistoquímica para CD3 (Panel B) de una muestra de ganglio de raíz dorsal muestran disminución de células ganglionares con infiltración de linfocitos T CD3 +. Del mismo modo, la tinción inmunohistoquímica para CD3 muestra inflamación linfocitaria en una muestra de nervio periférico (Panel C). La tinción con hematoxilina y eosina de una muestra de pulmón (Panel D) muestra organismos fúngicos angioinvasivos, y la tinción de plata con metanamina de Gomori (Panel E) resalta las hifas septadas y la ramificación en ángulo agudo, características que son consistentes con infección por aspergillus. La tinción con hematoxilina y eosina de una muestra de pulmón de otra área del pulmón (Panel F) muestra hemorragia intraalveolar y membranas hialinas. El examen macroscópico del cerebelo (Panel G) revela un área de coloración pardusca (la coloración verde pistacho es el resultado del azul de metileno, que se administró como parte del manejo en cuidados críticos antes de la muerte del paciente); el examen histológico del área (Panel H; tinción con hematoxilina y eosina) muestra necrosis, neutrófilos e hifas fúngicas (flechas).

 

CONSIDERACIONES EN EL MANEJO DE ENFERMEDADES INFECCIOSAS

Con raras excepciones, pacientes que son tratados con inhibidores del punto de control inmune no tienen mayor riesgo de infecciones per se. De hecho, la respuesta de las célula T mejorada que resultan del punto de la terapia con inhibidores del punto de control inmune,  a menudo provoca una respuesta inmune exuberante. Estas reacciones imitan las características  fisiológicas del síndrome de reconstitución inmune y a veces son beneficiosos en el contexto de infecciones crónicas, como la hepatitis C o el VIH. Por el contrario, las intervenciones utilizadas para tratar los efectos tóxicos resultantes de los inhibidores punto de control inmune posteriormente coloca a estos pacientes en alto riesgo de enfermedades infecciosas. El paciente fue inicialmente tratado con altas dosis de glucocorticoides, además de inhibidores del factor necrosis tumoral α. Los glucocorticoides y los inhibidores del factor de necrosis tumoral α son inhibidores potentes de múltiples ramas del sistema inmune y colocan a los pacientes en alto riesgo de infecciones asociadas con varios tipos de patógenos, incluidos bacterias piógenas, neumocistosis y hongos invasivos, así como infecciones virales.

El uso de dosis altas de glucocorticoides en exceso de un equivalente de 20 mg diarias de prednisona durante más de 2 semanas aumenta el riesgo de infección por pneumocystis en la medida que la profilaxis está justificada (que este paciente recibió). Los inhibidores del factor de necrosis tumoral α  aumentan también el riesgo de infección por micobacterias y  hongos debido a la interrupción de las reacciones granulomatosas, que son esenciales para el control de estos patógenos.

Además del hecho de que el paciente recibió potentes agentes inmunosupresores, este paciente recientemente renovó su hogar, lo que plantea la posibilidad de una mayor exposición al suelo y esporas de moho ambiental. Sus niveles elevados de galactomanano y 1,3-β-d-glucano en sangre, que son marcadores fúngicos y que son indicadores indirectos de infección micótica invasiva sugieren una carga fúngica clínicamente  significativa. El lavado broncoalveolar fue positivo para A. flavus, aunque esta especie específica de aspergillus genera conidios o esporas que son bastante grandes y típicamente se caen de la circulación de aire en los senos o vías respiratorias grandes. Una especies más invasiva, A. terreus, fue eventualmente identificada. En comparación con A. flavus, A. terreus genera conidios más pequeños y tiene tasas más altas de esporulación y diseminación. 13-15 Estas características, junto con la capacidad de A. terreus para persistir intracelularmente en células inmunes innatas, hacen que esta especie de moho sea especialmente desafiante para erradicar. Incluso con el uso de agentes de primera línea, como voriconazol, la tasa de mortalidad asociada con la infección por A. terreus  es aproximadamente del 60%.

El uso de inhibidores del punto de control inmune en el tratamiento del cáncer continúa aumentando. Como nosotros tratamos un número creciente de efectos tóxicos de los inhibidores del puntos de control inmune, debemos tener en cuenta que los agentes inmunosupresores  ponen a los pacientes en alto riesgo de infecciones graves El uso de estrategias de asesoramiento. así como la quimioprofilaxis probablemente resulte en mejores resultados clínicos.

 

DIAGNOSTICO FINAL

INFECCIÓ POR ASPERGILLUS TERREUS  ASOCIADA CON EFECTOS  TÓXICOS INDUCIDOS POR TERAPIA CON  INHIBIDORES DEL PUNTO DE CONTROL INMUNE (NEUMONITIS, COLITIS Y NEUROPATÍA AXONAL MOTORA) Y MELANOMA METASTÁSICO SIN EVIDENCIA DE ENFERMEDAD ACTIVA.



Traducción de 

Case 9-2020: A 64-Year-Old Man with Shortness of Breath, Cough, and Hypoxemia

Kerry L. Reynolds, M.D., Ryan J. Sullivan, M.D., Florian J. Fintelmann, M.D., Michael K. Mansour, M.D., Ph.D., and Jonathan England, M.D.

 

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domingo, 2 de agosto de 2020

ONICOPATÍA PSORIÁSICA ASOCIADA A ARTRITIS DE LA PRIMERA INTERFALÁNGICA.





Paciente con artritis psoriásica.

En la foto, compromiso ungueal y artritis de la primera interfalángica.



 

Gentileza     

Dr. Gustavo Rabazzano

Médico Reumatólogo.

Azul. Buenos Aires.

Argentina


sábado, 1 de agosto de 2020

MUJER DE 52 AÑOS CON FIEBRE Y RASH CUTÁNEO DESPUÉS DE UN TRASPLANTE CARDÍACO...




Una mujer de 52 años que se había sometido a un trasplante ortotópico de corazón por miocardiopatía dilatada ingresó en este hospital con lesiones rojas,  dolorosas en el brazo y la pierna izquierdos.
Ocho años antes de esta admisión, la paciente había presentado episodios continuos de dolor en el pecho y el brazo izquierdo, así como palpitaciones ocasionales. Fue vista inicialmente en otro hospital Se realizaron una electrocardiografía y una prueba de esfuerzo, y los resultados fueron anormales. Fue derivada a cardiología de este hospital para evaluación adicional.
En el examen clínico de cardiología en dicha oportunidad, el pulso era de 83 latidos por minuto, y la presión sanguínea 92/60 mm Hg; El resto del examen era normal. Los niveles sanguíneos de electrolitos, magnesio, calcio, ferritina y lípidos fueron normales, como fueron los resultados de las pruebas de función renal, hepática y tiroidea y la velocidad de sedimentación globular. El nivel de sangre del péptido natriurético N-terminal pro-B fue de 536 pg por mililitro (rango de referencia, 0 a 450). Los anticuerpos antinucleares eran positivos en un título de 1:40 con un patrón moteado y una prueba para factor reumatoide negativo. Un electrocardiograma mostró ritmo sinusal norma con pobre progresión de la onda R, bloqueo fascicular anterior izquierdo y frecuentes extrasístoles ventriculares. Una prueba de estrés farmacológico reveló excelente capacidad de ejercicio y una pequeña región fija de isquemia inferolateral. La ecocardiografía reveló dilatación del ventrículo izquierdo con hipocinesia difusa, una fracción de eyección ventricular izquierda fue del 37% con regurgitación mitral leve. Se le aconsejó una angiografía coronaria pero fue rechazada por la paciente; una tomografía computarizada (TC) del tórax con imágenes angiográficas de los vasos coronarios no reveló placas o estenosis radiográficamente significativa en las arterias coronarias. Se prescribió tartrato de metoprolol, lisinopril, pravastatina y aspirina.
Durante el año siguiente, los episodios de dolor en el brazo cesaron pero las palpitaciones persistieron. Un registro de monitoreo Holter de 48 horas mostró actividad ectópica ventricular frecuente sin taquicardia ventricular. Cinco años antes de esta admisión, un ecocardiograma reveló que la fracción de eyección ventricular izquierda estimada había disminuido a 30%, y se colocó un cardiodesfibrilador automático implantable.
Cuatro años antes de esta admisión, la paciente comenzó a tener ingresos hospitalarios frecuentes por disnea y sobrecarga de volumen. Una ecocardiografía mostró dilatación  ventricular izquierdo progresiva, una fracción de eyección estimada del ventrículo izquierdo del 21%, insuficiencia mitral severa, y una presión sistólica del ventrículo derecho de 75 mm Hg.
Tres años antes de esta admisión, la paciente se sometió a reparación quirúrgica de la válvula mitral con colocación de una prótesis valvular mecánica, después de lo cual su disnea mejoró.
Un año antes de esta admisión, la paciente se presentó al departamento de emergencias de este hospital debido a una historia de palpitaciones de 1 hora, mareos, presión en el pecho, náuseas, y fatiga; una evaluación reveló taquicardia ventricular con shock cardiogénico. La taquicardia ventricular cedió con la administración de amiodarona intravenosa y cardioversión eléctrica externa, pero el shock persistió. Infusiones continuas de noradrenalina y milrinona fueron administrados, y una bomba intravascular microaxial fue colocada. Antes del alta, se colocó un dispositivo de asistencia ventricular izquierdo. Durante el procedimiento, se realizó una escisión central del ápex del ventrículo izquierdo, cuyo resultado en el examen histopatológico mostró miocarditis necrotizante activa  con infiltrado compuesto principalmente de linfocitos, eosinófilos, e histiocitos, con células plasmáticas y mastocitos  dispersos (Fig. 1A). Miocitos cardíacos hipertróficos estaban presentes. Una tinción tricrómica mostró fibrosis intersticial severa (Fig. 1B).
Se comenzó una evaluación para determinar la elegibilidad para el trasplante cardíaco
El análisis de sangre de rutina detectó anticuerpos IgG contra el  antígeno de la cápside viral del virus de Epstein-Barr (VEB) y citomegalovirus (CMV). El cribado fue positivo para anticuerpos IgG contra sarampión, paperas, rubéola, varicela y hepatitis A, así como los anticuerpos contra el antígeno d superficie del virus de la hepatitis B (VHB); estos hallazgos indican infección previa o inmunidad inducida por la vacuna.
La detección serológica fue negativa para anticuerpos contra Toxoplasma gondii, Treponema pallidum, virus de inmunodeficiencia humana (VIH) tipos 1 y 2, y virus de la hepatitis C (VHC). Pruebas de ácidos nucleicos fueron negativas para el ADN del VHB, el ARN del VHC y el ARN del VIH tipo 1. Los niveles de anticuerpos reactivos al panel fueron elevados, con perfiles que muestran un alto grado de sensibilización HLA. Cuatro meses antes de esta admisión, se administraron infusiones de inmunoglobulina intravenosa (IGIV) y rituximab para desensibilización y se realizó  plasmaféresis en previsión del trasplante.
Cuarenta días antes de esta admisión, la paciente fue ingresada para trasplante ortotópico de corazón.
El donante tenía antecedentes de trastornos de consumo de sustancias y se había realizado tatuajes  recientemente. Las pruebas de la sangre del donante reveló anticuerpos IgG al antígeno de la cápside viral EBV; la prueba serológica no era reactiva para anticuerpos contra CMV, T. gondii, T. pallidum, VIH tipos 1 y 2, y VHC, y  fue negativa para antígeno de superficie del VHB, anticuerpos del núcleo del VHB, ADN del VHB, ARN de VHC  y ARN del VIH tipo 1. Durante la operacion, glóbulos rojos empaquetados, plasma fresco congelado y plaquetas  se transfundieron  y metilprednisolona, micofenolato de mofetilo, vancomicina y levofloxacina fueron adeministrados.
El examen general del corazón explantado reveló cardiomegalia y marcada dilatación ventricular izquierda (Fig. 1C y 1D). La evaluación histopatológica, mostró  miocarditis activa con un infiltrado a predominio de linfocitos (Fig. 1E). Había numerosos histiocitos, que ocasionalmente formaban áreas de inflamación granulomatosa y células gigantes multinucleadas (Fig. 1F). Un discreta granuloma no caseoso fue identificado. Había menos eosinófilos en el corazón explantado que en la muestra de escisión inicial, pero el grado de fibrosis intersticial fue similar en las dos muestras. La enfermedad arterial coronaria era insignificante.






Figura 1. Muestras de la  escisión central del ápice ventricular izquierdo y del explante cardíaco.
La tinción con hematoxilina y eosina de un espécimen de escisión central del ápice ventricular izquierdo (Panel A) muestra miocarditis activa en curso,  con un infiltrado inflamatorio mixto que incluye numerosos eosinófilos (punta de flecha), así como  miocitos hipertróficos (flecha). La tinción de tricromo (Panel B), que tiñe de azul al colágeno, muestra fibrosis intersticial difusa que afecta el tejido cardíaco. Una muestra macroscópica (Panel C) muestra el explante cardíaco cardiomegalico. Una fijación con  formalina del corazón explantado en una sección transversal del explante cardíaco (Panel D) muestra dilatación ventricular izquierda y miocardio fibrótico pálido. La tinción con hematoxilina eosina del explante cardíaco (paneles E y F) muestra miocarditis linfocítica (panel E) y áreas con células gigantes multinucleadas (Panel F, flecha).

Después del trasplante, la paciente tuvo un cross-match positivo en la citometría de flujo positiva para células B, por lo que se administraron globulina antitimocítica de conejo,  IgIV, y se realizó plasmaféresis.
Se prescribió prednisona oral, tacrolimus, micofenolato mofetilo, trimetoprima-sulfametoxazol, valganciclovir. Se llevaron a cabo biopsias semanales del endomiocardio ventricular derecho que no mostraron  signos de rechazo celular agudo en el examen histopatológico.
La paciente fue dada de alta en el día 15 de postoperatorio.
Veintitrés días después del trasplante (17 días antes de esta admisión), la paciente fue vista en el departamento de emergencias de este hospital debido a dolor en las piernas. En el examen,  las piernas dolían en forma difusa sin presentar edema. Una ultrasonografía mostró trombosis venosa oclusiva de las venas del gastrocnemio de ambas piernas. Una TC de tórax con angio-TC después de la administración de contraste EV reveló un pequeño derrame pleural izquierdo con atelectasia subsegmentaria en el lóbulo inferior izquierdo y no mostró embolias pulmonares. Se prescribieron inyecciones subcutáneas de enoxaparina sódica.
Dieciocho días después del trasplante (12 días antes de esta admisión), la paciente tuvo un episodio de rechazo celular, que se diagnosticó en examen de una muestra de biopsia obtenida durante un cateterismo del lado derecho del corazón, que se realizó como parte de la rutina de trasplante en detección de rechazo temprano. El  episodio fue tratado con un aumento de la inmunosupresión.
El día de la admisión, la paciente estaba siendo vista por una consulta de seguimiento en el consultorio de cardiología. Ella refirió que 5 días antes, presentó una placa circular  eritematosa y caliente de 10 cm de diámetro  en la parte inferior de la pierna izquierda y en la mañana de la consulta clínica, habían aparecido placas similares similares tuvieron en el muslo izquierdo y el antebrazo. Las lesiones se asociaron con ardor y dolor, prurito y escalofríos. La  paciente tenía antecedentes de reflujo gastroesofágico, ansiedad, y depresión Los medicamentos incluían aspirina, furosemida, prednisona, tacrolimus, micofenolato mofetilo, trimetoprima-sulfametoxazol, valganciclovir, nistatina, omeprazol, colecalciferol, y óxido de magnesio. Ella era alérgica a la penicilina, que había causado una erupción Ella informó no picaduras recientes de insectos, exposiciones a animales, contactos enfermos, o uso de nuevos productos para el cuidado de la piel. Ella había nacido en América Central y había emigrado a Estados Unidos 31 años antes. Vivía con su esposo y sus cuatro hijos en una zona urbana de Nueva Inglaterra; ella ya no trabajaba por discapacidades médicas, pero ella había trabajado en una tienda minorista. Ella bebía vino socialmente y no fumaba cigarrillos ni usaba drogas ilícitas. Su padre había muerto de un trauma a los 50 años de edad, y su madre había muerto de enfermedad renal a los 75 años de edad. No habia antecedentes familiares de enfermedad coronaria, miocardiopatía, o muerte súbita cardíaca.
En el examen, la paciente parecía estar bien. La temperatura era de 37.4 ° C, el pulso 105 por minuto, y la presión arterial 130/78 mm Hg. Había una incisión esternal curada sin exudado, eritema circundante o induración.
Había nódulos eritematosos, pobremente demarcados, que se blanqueaban a la vitropresión, en la parte inferior de la pierna izquierda, muslo izquierdo medial y brazo izquierdo lateral (Fig. 2); no había necrosis o ulceración asociada.





Figura 2. Fotografías de la piel.
Se muestran los nódulos mal delimitados, con vitropresión positiva, eritematosos de piel en la parte inferior izquierda de la pierna y medial izquierda del muslo (Panel A, rodeado) y en el brazo lateral izquierdo (Panel B, rodeado).


El resto del examen era normal. El recuento de plaquetas, la brecha aniónica, el tiempo de protrombina, el RIN, y ls niveles sanguíneos de electrolitos, proteínas totales, albúmina y globulina fueron normales, al igual que los resultados de pruebas de función renal y hepática; otros  resultados de las pruebas de laboratorio se muestran en la Tabla 1.





Tabla 1


El análisis de orina reveló orina ligeramente turbia y amarilla, con una densidad de 1.029 y un pH de 5.0.
La radiografía de tórax reveló cardiomegalia estable y opacificación irregular del lóbulo inferior izquierdo, hallazgos consistentes con atelectasia. Ultrasonido trombosis persistentes reveladas de las venas gastrocnemias y sin trombosis venosa profunda de los brazos Cateterismo de rutina de la se realizó el lado derecho del corazón y fueron medidos las presiones de llenado y el gasto cardíaco que fueron normales; se envió una muestra de biopsia del ventrículo derecho para examen histopatológico. La  paciente fue ingresada en el hospital. Poco después del ingreso, la paciente refirió  dolor de cabeza y fiebre subjetiva. En el examen, la temperatura era 38.4 ° C, y una nueva lesión eritematosa apareció en la cara interna  de la rodilla derecha. El resto del examen no había cambiado
Se arribó a un diagnóstico.


DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
Aunque es posible que los síntomas de esta paciente tengan una causa no infecciosa, como trombosis venosa profunda, vasculitis o reacción por drogas, la infección sigue siendo la causa más probable en el diagnóstico diferencial. Desde que los síntomas, probablemente relacionados con infección comenzaron el día 23 después del trasplante, una infección nosocomial temprana es una gran posibilidad. Los infecciones nosocomiales tempranas más comunes que ocurren después de un trasplante son la infección del sitio quirúrgico y la colitis por Clostridium difficile, seguida de las infecciones del  tracto urinario, las  infección del torrente sanguíneo y la neumonía. 1 Aunque los síntomas de ésta paciente podrían ser consistentes con  celulitis, la afectación del brazo y la pierna simultáneamente  hacen que este diagnóstico sea poco probable. Bacteriemia y  fungemia son las infecciones nosocomiales que tienen más probabilidades de causar eventos embólicos y conducir a las manifestaciones cutáneas vistas en ésta paciente, pero la mayoría de las infecciones del torrente sanguíneo se desarrollan dentro de los 21 días posteriores al trasplante, por lo que el momento sería algo tardío en este caso. Dado el momento (timing), y las características clínicas de esta presentación, una infección nosocomial postrasplante es una causa poco probable de los síntomas actuales.

INFECCIÓN DERIVADA DEL DONANTE
La infección derivada del donante se define como cualquier infección presente en un receptor de trasplante que tiene ocasionada por una infección presente en el donante y transmitida por el órgano donado2. Las infecciones derivadas de donantes son muy comunes y la profilaxis antimicrobiana, tratamiento preventivo, o el monitoreo microbiológico se usa típicamente para reducir el riesgo de enfermedad clínicamente significativa en el receptor. Transmisiones esperadas o infecciones presentes en el destinatario que había sido documentada en el donante al momento de la donación, puede incluir CMV, EBV, toxoplasmosis y bacteriemia.  La mayoría de los focos de infección derivados del donante,son transmisiones inesperadas,oinfecciones presentes en el receptor que no habían sido sospechadas en el donante en el momento de la donación.   Estimaciones de los Estados Unidos y Francia sugieren que las transmisiones inesperadas son poco comunes, ocurriendo en menos del 0.1% de todos los receptores de trasplantes, y la tasa es excepcionalmente baja cuando el órgano es de un donante vivo. En los Estados Unidos, entre  las infecciones derivadas del donante, la clase más común de agentes transmitidos son bacterias(23%), virus (21%), hongos (18%) y parásitos (11%). 3 Es posible que los síntomas de ésta paciente sean causadas por una infección derivada del donante. El donante tenía antecedentes de abuso de drogas, lo que aumenta la probabilidad de bacteriemia oculta y fungemia, pero el momento de la presentación de este paciente es algo tardío para estas infecciones del torrente sanguíneo.
Sin embargo, la hepatitis derivada de donantes y las infecciones fúngicas, como la criptococosis y micosis endémicas, pueden tener períodos de incubación más largos y por lo tanto, todavía son consideraciones en este caso.

INFECCIONES DE ORIGEN EN EL RECEPTOR
Otras complicaciones  infecciosa son las que tienen origen en el receptor del trasplante, que se define como cualquier infección que se está incubando o  que está presente en un receptor de trasplante en el momento del trasplante.  Los tipos más comunes de infección cuyo origen es el receptor son las infección del torrente sanguíneo, infecciones virales respiratorias, y las infecciones latentes  o crónicas. El fallo cardíaco de ésta paciente, causado por un proceso que resultó en miocarditis activa con granulomas y eosinófilos, y el hecho de que ella era nativa de América Central inicialmente sugiere la posibilidad de infección parasitaria, enfermedad micobacteriana o fúngica de origen en el receptor. Un enfoque para reducir la frecuencia de infecciones  de origen en el receptor es las pruebas de screening.  La mayoría de los centros realizan pruebas de detección de CMV, EBV, VHB, VHC, VIH, sífilis, toxoplasma y tuberculosis. Las guías  recomiendan pruebas adicionales sobre la base del riesgo de enfermedades limitadas regionalmente. La mayoría de los pacientes en los Estados Unidos que son referidos para una evaluación adicional son de América Central, el Caribe o la India. El patógeno más comúnmente identificado entre los candidatos para  trasplante hispanos son Mycobacterium tuberculosis (en 20%) y strongyloides (en 7%) .5 No se nos informó sobre ninguna prueba de cribado adicional que se haya realizado en ésta paciente, aunque pruebas de estrongiloidiasis, coccidioidomicosis, infección por Trypanosoma cruzi y leishmaniasis normalmente se consideraría en candidatos para trasplante provenientes de Centroamérica.

CAUSAS PARASITARIAS DE MIOCARDITIS
Este paciente está en riesgo de varias causas parasitarias de infecciones con origen en el receptor, incluido organismos como tripanosoma, toxoplasma, cysticercus y trichinella, que han sido asociados con miocarditis o pancarditis.6 El donante y la  pacientes fueron seronegativos para toxoplasmosis y la paciente recibió profilaxis con  trimetoprima-sulfametoxazol después del trasplante; por lo tanto, la toxoplasmosis es un diagnóstico poco probable en este caso.
La infección por T. cruzi causa la enfermedad de Chagas aguda, con fiebre, inflamación, edema subcutáneo, linfadenopatía, hepatoesplenomegalia, miocarditis, y en casos raros, meningoencefalitis que típicamente se resuelve en 4 a 8 semanas. La enfermedad de Chagas crónica se desarrolla en 30 a 40% de los pacientes con infección por T. cruzi y típicamente tiene manifestaciones cardíacas (arritmias y alteraciones de la  conducción, insuficiencia cardíaca, aneurismas apicales, y muerte súbita) o manifestaciones gastrointestinales (megaesófago y megacolon).
Los pacientes con manifestaciones cardíacas  enfermedad de Chagas crónica casi siempre tiene evidencia de miocarditis y fibrosis en el examen histopatológico de tejido cardíaco; la mayoría tienen granulomas no caseosos (62%) y células gigantes (38%). Los amastigotes intracelulares se identifican solo en un minoría de pacientes (15%) 7.
Los  receptores de trasplantes que tienen enfermedad de Chagas debido a la reactivación de la infección latente por T. cruzi, que puede transmitirse desde el donante o estar presente en el receptor, clásicamente presente con fiebre, paniculitis inflamatoria, y nódulos cutáneos, hallazgos que son características muy similares a la presentación descritas  de este caso. Con menos frecuencia, estos pacientes tienen meningoencefalitis o miocarditis que pueden progresar rápidamente al rechazo de aloinjerto y a insuficiencia cardíaca congestiva si no se trata.8,9 En  América del Sur, la reactivación de la infección latente por T. cruzi ocurre en 20 a 90% de los receptores de trasplante quienes tienen una historia conocida de enfermedad de Chagas, con reactivación que ocurre principalmente de 11 a 23 semanas después del trasplante.8,10 En laserie de casos  más grande que involucran a receptores de trasplantes con historia de  enfermedad de Chagas en los Estados Unidos, 19 de los 31 pacientes (61%) con evidencia serológica de T. cruzi tuvieron reactivación de la infección, y 14 de los 31 pacientes (45%) eran del mismo país de origen que ésta paciente.8 La mayoría de estos pacientes fueron monitoreados prospectivamente por reactivación, y la reactivación se observó un promedio de 2 semanas después del trasplante.
Entre los receptores de trasplantes, los factores de riesgo para la reactivación de la infección latente por T. cruzi incluye rechazo del trasplante (razón de riesgo para reactivación con vs. sin hazard ratio, 1.31); el desarrollo de cáncer postrasplante (hazard ratio, 5.07), particularmente trastorno linfoproliferativo post trasplante; y el uso de micofenolato para inmunosupresión (hazard ratio, 3.14) .10 En los Estados Unidos, se recomienda que los pacientes que tienen antecedentes conocidos de enfermedad de Chagas o ha recibido un órgano de un donante con  enfermedad de Chagas  monitoreo por medios de prueba de reacción en cadena de la polimerasa (PCR) para el desarrollo de parasitemia. Las pruebas comienzan dentro de las 2 semanas posteriores al trasplante y se realiza semanalmente durante los primeros 2 meses, luego cada 2 semanas o mensualmente hasta el mes 6; es típicamente realizado por los CDC 8,11.
Sospecho que, en este caso, la miocarditis por enfermedad de Chagas debido a la infección por T. cruzi que la paciente habría adquirido en América Central causó la insuficiencia cardíaca congestiva que condujo al trasplante. Los hallazgos en el examen histopatológico del  explante cardíaco son consistentes con este diagnóstico. Además, los pacientes con reactivación precoz de infección latente por T. cruzi comúnmente se presentan  con
paniculitis inflamatoria y nódulos cutáneos. Para confirmar este diagnóstico, recomendaría una biopsia de piel, que puede proporcionar un resultado rápidamente, junto con pruebas de PCR para la detección de T. cruzi en la sangre.


DIAGNÓSTICO PRESUNTIVO
REACTIVACIÓN DE LA INFECCIÓN LATENTE POR TRYPANOSOMA CRUZI DE ORIGEN EN EL RECEPTOR DEL TRASPLANTE


DISCUSIÓN PATOLÓGICA
Sobre la base de los hallazgos patológicos  identificados en este caso, el diagnóstico diferencial incluye la enfermedad de Chagas. La miocardiopatía de la enfermedad  de Chagas de larga data  se caracteriza por cardiomegalia con dilatación ventricular y puede incluir aneurisma apical del ventrículo izquierdo.12 Aunque la miocarditis linfocítica es una característica clásica, a menudo hay una mezcla, de componente inflamatorio no neutrofílico con un número variable de eosinófilos.7,12 Células gigantes y  granulomas no caseificantes pueden estar presentes.7 El examen del miocardio revela fibrosis intersticial generalizada y miocitos hipertróficos.7,12,13 En este caso, el examen histológico de rutina no reveló amastigotes en tejido, que solo se encuentran raramente en la enfermedad de Chagas crónica7,12.
Después del examen del explante cardíaco, se realizaron estudios serológicos para la detección de anticuerpos contra T. cruzi. Este tipo de prueba es preferido para la enfermedad de Chagas crónica porque la enfermedad a menudo se asocia con una carga  parasitaria baja que puede no ser detectable por prueba de PCR o examen microscópico de preparaciones de sangre.14 Actualmente no hay ensayos serológicos disponibles que tengan una sensibilidad y especificidad suficientemente altas como para ser usados solos; dos pruebas positivas que difieren con respecto a la técnica o antígeno son necesarios para  establecer el diagnóstico de enfermedad de Chagas crónica 14,15 En ésta paciente, un inmunoensayo enzimático y un ensayo de transferencia Western fueron concordantemente positivos, estableciendo un diagnóstico de crónica de enfermedad de Chagas crónica. Poco después de la recepción de las pruebas serológicas la paciente presentó paniculitis, un hallazgo que despertó preocupación sobre la reactivación aguda de la infección latente por T. cruzi.
Una tinción de Wright-Giemsa se realizó en una tinción fina  de sangre del paciente con microscopía de luz reveló numerosos tripomastigotes con forma de media luna, un hallazgo consistente con T. cruzi (Fig. 3A).





Figura 3. Muestras de sangre y piel.
Tinción de Wright-Giemsa de una delgada muestra fina de sangre de la paciente (Panel A) muestra un tripomastigote, que tiene un flagelo que está parcialmente unido a lo largo del cuerpo celular, formando una membrana ondulante; un núcleo relativamente central está presente, junto con un cinetoplasto prominente en el extremo posterior (flecha). La tinción con hematoxilina y eosina de una muestra de biopsia por punción (paneles B y C) muestra numerosos amastigotes en una distribución perivascular (Panel B, flecha) e infiltrarse en el arrector pili músculos (Panel C, flecha). La tinción de Giemsa (paneles D y E) muestra amastigotes en un histiocito agrandado, con cinetoplastos en forma de barra (Panel D, flecha), también como un agregado de tripomastigotes que fueron liberados de una célula huésped moribunda en el subcutis, con redondo, cinetoplastos posteriores (Panel E, flecha). Transmisión de microscopía electrónica (Panel F) muestra un histiocito grande que contiene numerosos amastigotes intracitoplasmáticos. A mayor aumento (paneles G y H), los cinetoplastos de los amastigotes (Panel G, flecha) parecen ser electrondensos, y un tripomastigote contiene un cinetoplasto redondo (Panel H, flecha) en la base del flagelo, que se ve en orientación longitudinal (Panel H, punta de flecha).



Una característica distintiva del organismo es el cinetoplasto prominente en el extremo posterior, que contiene ADN mitocondrial cerca de la base del flagelo16,17 Además, la tinción de naranja de acridina se realizó en una muestra de sangre entera fresca y la microscopía de fluorescencia permitió  la visualización directa de parásitos vivos
En el momento de la presentación de ésta paciente, se obtuvo una muestra de biopsia por punción de la erupción en la pierna como parte de la evaluación dermatológica. El examen microscópico reveló una escasa mezcla de infiltrado inflamatorio que involucraba la dermis y se extendía al tejido subcutáneo en un patrón que era consistente con paniculitis lobular. Se observaron parásitos en macrófagos y también en una distribución extracelular. La  vasculatura, músculos retractores pili y la grasa del subcutáneo estaban ampliamente infiltradas por organismos (Fig. 3B, 3C y 3D). Aunque el amastigote predominaba la forma de T. cruzi, agregados de parásitos que habían sido liberados de morir las células huésped incluyeron numerosos tripomastigotes (Fig. 3E). Después de que se estableció el diagnóstico, la microscopía electrónica de transmisión de una muestra de biopsia fijada en formalina con inclusión en parafina  dio una imagen detallada de los parásitos (Fig. 3F, 3G y 3H).


Discusión del manejo
Todos los receptores de trasplantes que reciben un diagnóstico de reactivación infección latente por de T. cruzi, independientemente de los síntomas, debe puntualmente recibir terapia antitripanosomal, porque incluso parasitemia de bajo grado pero persistente puede conducir a lesión a través de la activación de una respuesta inflamatoria. 18 Actualmente, solo hay dos aprobados medicamentos para el manejo de la enfermedad de Chagas: nifurtimox y benznidazol. Benznidazol es el agente preferido porque tiene un mejor perfil de seguridad.11 Un metaanálisis mostró una efecto beneficioso del tratamiento con benznidazol en comparación con placebo o ningún tratamiento.19
La terapia con benznidazol se inició en este paciente, y ella no tuvo ningún efecto adverso.
Al final de la primera semana de terapia, las lesiones de su piel habían mejorado notablemente y al final de la segunda semana, se habían resuelto por completo.
Los resultados de las pruebas de PCR en sangre para la detección de parasitemia por T. cruzi se habían convertido en equívocos  después de 2 semanas de terapia, y la parasitemia fue indetectable para la cuarta semana.
La paciente completó un curso de 60 días de benznidazol sin ningún efecto adverso clínicamente significativo.
Entre los 30 y los 365 días después del trasplante de corazón, la principal causa de muerte es infección. Hay un delicado equilibrio entre el riesgo de rechazo de aloinjerto cardíaco y el riesgo de infección. En este caso, hubo un alto riesgo de rechazo. La paciente tuvo un panel de anticuerpos reactivos en el preoperatorio que indicaban incompatibilidad con 89% de corazones. Ella se sometió a desensibilización agresiva ante el trasplante de corazón.  Tuvo un cross match positivo retrospectivo en la citometría de flujo de células B, que la llevó a  recibir globulina antitimocítica de conejo, asociada a plasmaféresis para la eliminación de anticuerpos. Ella tuvo un episodio de rechazo celular en el día 28 de postoperatorio, solo 12 días antes de la actual presentación con fiebre. Como resultado, ella estaba en un alto riesgo de rechazo y alto riesgo de infección debido a la inmunosupresión agresiva requerida. Dado este delicado equilibrio, una de las claves los problemas con los que lidiamos era cómo manejar mejor el régimen de inmunosupresión de la paciente. Algunos estudios apoyan la reducción de la inmunosupresión y alterándolo intercambiando micofenolato con azatioprina21. Dado que la paciente tenía anticuerpos específicos de donantes y habían tenido recientemente un episodio de rechazo celular, el régimen no fue cambiado por azatioprina. Sin embargo, la dosis de micofenolato de mofetilo se redujo en un 33%, la dosis de prednisona disminuyó en 5 mg, y el nivel objetivo de tacrolimus fue reducido de 10 a 13 mg por decilitro a 8 a 10 mg por decilitro.
En conversaciones con colegas en medicina de trasplante que tienen experiencia en el cuidado para pacientes con reactivación de infección latente por T. cruzi, discutimos la posibilidad de administrar alopurinol, que es metabolizado por T. cruzi en un metabolito que es tóxico para el parásito. Aunque hay información limitada con respecto al beneficio del alopurinol, pensamos que había poco riesgo asociado con agregar esta medicación junto con benznidazol.
La función de aloinjerto cardíaco del paciente se ha mantenido intacto, aunque ella ha tenido transitorias escaladas de inmunosupresión para rechazo recurrente de grado 2R (moderado). Después del tratamiento de un evento de rechazo que ocurrió 7 meses después del trasplante, hubo evidencia de parasitemia por T. cruzi en pruebas de PCR. La terapia con benznidazol fue reiniciada, y después de 7 días de terapia, la parasitemia por T. cruzi ya no era detectable. La paciente ha completado recientemente un curso de 60 días de benznidazol y continúa siendo monitoreada por una mayor reactivación de la infección. Ella camina 5 millas al día y tiene un estilo de vida activo.

DIAGNOSTICO FINAL
ENFERMEDAD DE CHAGAS CRÓNICA CON REACTIVACIÓN DE INFECCIÓN LATENTE POR TRYPANOSOMA CRUZI.


Traducción de:
A 52-Year-Old Woman with Fever and Rash after Heart Transplantation
Michael G. Ison, M.D., Taylor A. Lebeis, M.D., Nicolas Barros, M.D., Gregory D. Lewis, M.D., and Lucas R. Massoth, M.D.
NEJM


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