miércoles, 24 de junio de 2020

MUJER DE 47 AÑOS CON MELANOMA RECURRENTE Y NÓDULOS PULMONARES...



 Una mujer de 47 años con melanoma maligno fue vista una consulta neumonológica  de este hospital debido a nuevos hallazgos anormales en las imágenes de  tórax.
La paciente había observado imágenes de vigilancia trimestrales de rutina después de la resección de un melanoma axilar derecho, radioterapia e inicio de terapia con  pembrolizumab 3 años antes. La imagen más reciente se realizó 6 días antes de la evaluación.
La tomografía computarizada (TC) del tórax, realizada después de administración de material de contraste intravenoso reveló una consolidación irregular en el lóbulo superior izquierdo, linfadenopatía hiliar y mediastínica bilateral, y numerosos nódulos pulmonares sólidos dispersos bilaterales con halos de vidrio esmerilado asociados (Fig. 1A a 1D). Estos hallazgos fueron nuevos en relación con la mayoría de las imágenes recientes realizadas 3 meses antes. Otros nódulos pulmonares, que medían  2 a 4 mm en su mayor dimensión, en el lóbulo superior derecho que se había observado en los estudios de imagen obtenidos durante los 3 años anteriores se mantenían  estables. Cambios en el lóbulo superior derecho que era resultado de la radioterapia también se mantenía estable respecto a estudios previos de imagen. TC del abdomen y la pelvis, realizada después de la administración de contraste intravenoso, reveló un hemangioma en el lóbulo hepático derecho que medía 9 mm en su mayor dimensión y un quiste en el lóbulo hepático izquierdo que medía 15 mm de diámetro; ambos no cambiaron de los anteriores estudios de imagen. Una imagen de resonancia magnética (MRI) de la cabeza, realizada después de la administración de material de contraste intravenoso, fue normal.







Figura 1. Estudios de imagen del tórax.
Seis días antes de la evaluación en este hospital, se realizó una TC del tórax después de la administración intravenosa de material de contraste; la exploración muestra una nueva linfadenopatía hiliar y subcarinal bilateral (Panel A), una nueva consolidación  periféric  irregular en el lóbulo superior izquierdo (Panel B) y nuevos nódulos pulmonares bilaterales (Paneles C y D, flechas). La tomografía por emisión de positrones y la TC se habían realizado 3 años antes de la evaluación actual; el escaneo muestra una masa ganglionar axilar derecha de 3.5 cm de tejido blando (Panel E, flecha) con focos de absorción intensa de 18F-fluorodeoxiglucosa (Panel F) y ningún otro sitio de avidez.



La paciente fue derivada por su oncólogo para una evaluación urgente en el servicio de clínica pulmonar de este hospital. En la evaluación, la  paciente no refirió síntomas como  fiebre, pérdida de peso, sudores nocturnos, fatiga, malestar general, dolor de cabeza, dolor de pecho, tos, hemoptisis, nuevas o cambiadas lesiones cutáneas (excepto una abrasión traumática leve en el brazo derecho), prurito o nuevas masas.
El historial médico de la paciente fue notable por melanoma de extensión superficial en la parte superior derecha de la espalda que inicialmente había sido diagnosticado dos décadas antes de esta evaluación y había sido extirpado quirúrgicamente, con márgenes patológicos claros.
Once años después, un melanoma  in situ  extendido en superficie desarrolló en la parte superior izquierda de la espalda y fue completamente extirpado.
Tres años antes de la evaluación actual, un melanoma localmente avanzado en la axila derecha se diagnosticó sobre la base de una imagen tomográfica y tomografía computarizada por emisión de positrones que mostró un conglomerado ganglionar axilar derecho de 3.5 cm con múltiples focos de intensa absorción de 18F-fluorodeoxiglucosa (FDG); no se vio avidez de FDG en ningún otro sitio.  Se observaron sitios de avidez de FDG (Fig. 1E y 1F).
Nódulos pulmonares múltiples, que medían  de 2 a 4 mm en su mayor dimensión, en el lóbulo derecho y lesiones  hipodensas hepáticas, que medían 9 mm en el lóbulo derecho y 10 mm en el lóbulo izquierdo, fueron vistas. La resonancia magnética del abdomen sugirió que la lesión hepática en el lóbulo derecho correspondía a un hemangioma y la lesión hepática en el lóbulo izquierdo a un quiste. Resonancia magnética de la cabeza, realizada antes y después de la administración de contraste intravenoso, era normal.
En ese momento, se llevó a cabo una disección de los ganglios axilares  derechos, y el examen
de las muestras  revelaron melanoma metastásico en 25 de 39 ganglios linfáticos, con un alto grado de extensión extracapsular. El perfil molecular identificó la mutación BRAF V600E.
La paciente recibió radioterapia para la axila derecha y la fosa supraclavicular ( dosis total  de 4800 cGy durante un período de 5 semanas), seguido por pembrolizumab cada 3 semanas los siguientes  12 meses. Durante este curso de tratamiento, nódulos liquenoides desarrollaron en los dedos de ambas manos, se desarrolló tenosinovitis en el tobillo derecho, y se diagnosticó hipotiroidismo, para el cual tratamiento con levotiroxina fue iniciado. Estos hallazgos se atribuyeron a efectos adversos de la terapiacon el  inhibidor del punto de control inmunitario (checkpoint inhibitor). Se indicó un plan para imágenes de vigilancia incluida TC del tórax, abdomen y pelvis, que debía realizarse cada 3 meses, y resonancia magnética de la cabeza, que debía realizarse anualmente.
El historial médico de la paciente también incluía quistes ováricos bilaterales, osteopenia y un melanocitoma del disco óptico izquierdo que había permanecido estable por al menos 13 años. Un papanicolaou y pruebas de virus del papiloma humano de alto riesgo realizado 3 años antes de esta evaluación había sido negativo. Mamografía  de rutina realizada 1 mes antes de esta evaluación había revelado tejido mamario denso con calcificaciones bilaterales  que parecían ser benignas; no se vieron lesiones sospechosas. Los medicamentos incluían carbonato de calcio, colecalciferol y levotiroxina.
No se conocían alergias a medicamentos.
La  paciente había nacido en la costa norte de América del Sur y había emigrado a los Estados
Estados cuando niña. Ella vivia en nueva Inglaterra con su esposo, dos hijos y dos gatos.
Ella trabajaba en la industria del cuidado de la salud. Bebía una o dos copas de vino por día y no fumaba tabaco ni usaba drogas ilícitas. Un mes antes de esta evaluación, ella y su familia habían viajado a la costa norte de SudAmérica por 1 semana. En el viaje, la paciente pasó la mayor parte del tiempo al aire libre, incluso tomando viajes a la selva y a nadar en agua dulce, comiendo cocina local, como castañas de agua. Cuando regresó a casa con su familia, su marido y uno de sus hijos habían presentado mialgias generalizadas y malestar que se resolvieron espontáneamente.
La madre de la paciente tenía cáncer de mama, melanoma, y carcinoma basocelular; su padre tenía cáncer de próstata; y su hija tenía  enfermedad mixta del tejido conectivo. Su abuelo materno tenía cáncer de colon, su abuela paterna tenía cáncer de mama y su prima materna tenía melanoma.
En el examen, la temperatura fue de 37.0 ° C, la presión arterial 123/68 mm Hg, el pulso 56 latidos por minuto, la frecuencia respiratoria 18 respiraciones por minuto, y la saturación de oxígeno al 100% mientras respiraba aire ambiente. El índice de masa corporal era 20.8. Ella impresionaba en buen estado, y los pulmones estaban claros a la auscultación. El examen de piel mostró, múltiples nevos sin características sospechosas, y cicatrices curadas en los sitios de cirugías previas.  Había nódulos liquenoides en los dedos de ambas manos. El resto del examen físico fue normal.
Los niveles de electrolitos, glucosa y lactato deshidrogenasa fue normal, al igual que los resultados de pruebas de función renal y hepática. El recuento completo de sangre y el recuento diferencial también fueron normales. Se obtuvieron muestras de sangre para cultivo. Un ensayo de liberación de interferón-γ para Mycobacterium tuberculosis fue negativo, y el nivel de 1,3-β-dglucan fue inferior a 31 pg por mililitro (referencia valor, menos de 60).
Se realizaron pruebas de diagnóstico.

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
La construcción de un diagnóstico diferencial y selección de pruebas diagnósticas son dos pasos en el ciclo de la toma  de decisiones clínicas que subyace a gran parte de la medicina (Figura 2). A menudo, este ciclo comienza con la definición de la representación del problema (típicamente un resumen   que describe las características importantes de un caso), que luego lleva al desarrollo de una lista de diagnósticos posibles  y la  estimación de la probabilidad de cada uno de los diagnósticos considerados. Esta lista, juntos con la  información sobre la precisión y riesgos de los posibles tests  diagnósticos,  conducen a una estrategia de tests  de diagnósticos que informarán  sobre la  decisión sobre posibles tratamientos. Aunque enfocaré el tema  en la decisión sobre los tests de diagnóstico, el ciclo no termina con los tests ni aun con el tratamiento; más bien, depende de la evaluación longitudina de la respuesta y el potencial para redefinir la representación del problema y de potenciales redefiniciones de la representación del problema y entrar al ciclo otra vez si la incertidumbre diagnóstica aumenta.






Figura 2. Ciclo diagnóstico y de la toma de decisiones en la  clínica




REPRESENTACIÓN DEL PROBLEMA
Siguiendo este paradigma, la representación del problema en este caso incluye datos clave sobre el paciente (es decir, está en sus 40 años, recibió inmunoterapia para melanoma metastásico, y viajó recientemente a América del Sur) y signos y síntomas claves (es decir, hallazgo de nódulos  pulmonares bilaterales, linfadenopatía hiliar y mediastínica, e infiltrados del lóbulo superior izquierdo sin síntomas asociados). El tiempo también es importante, con fechas clave que muestran que la paciente había completado tratamiento con pembrolizumab 2 años antes de la presentación actual y no había tenido enfermedad de pulmón o evidencia de melanoma desde ese momento.

EVALUACIÓN DE PROBABILIDADES DE DIAGNÓSTICAS
Idealmente, una vez que hemos definido la representación del problema, deberíamos poder traducir esa representación en probabilidades de varios diagnósticos. Encontrar esa información puede ser sorprendentemente desafiante. La mayoría de los estudios clínicos describen pacientes con un diagnóstico dado, lo que permite la evaluación de la probabilidad de que, por ejemplo, los pacientes con sarcoidosis tengan linfadenopatía hiliar, pero no la probabilidad de que los pacientes con linfadenopatía hiliar tengan sarcoidosis. A veces se puede encontrar información útil en estudios que evalúan nuevas pruebas de diagnóstico. Dos estudios que evaluaron el uso de aspiración endobronquial con aguja transbronquial guiada por ultrasonido en la determinación de las causas subyacentes de linfadenopatía hiliar o mediastínica proporcionan información sobre los diagnósticos finales de la pacientes1,2. En los dos estudios, el diagnóstico final fue linfadenopatía reactiva en 29% y 48% de los pacientes, sarcoidosis en 43% y 20%, carcinoma o linfoma en 21% y 13%, e infecciones granulomatosas (tuberculosis u hongos) en 5% y 18%. Linfadenopatía reactiva ocurre cuando un paciente tiene un proceso pulmonar subyacente, como enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedad pulmonar intersticial, o bronquiectasias, todos los cuales son diagnósticos poco probables en esta paciente, dada su imagen normal  en estudios previos a esta presentación. Enfermedades raras también  fueron diagnosticadas en estos estudios incluidos silicosis, amiloidosis y enfermedad de Castleman.
Aunque los estudios proporcionan en algún sentido la probabilidad relativa de los diversos diagnósticos, la probabilidad de un diagnóstico particular en esta paciente depende de los detalles de su presentación. Uno de los dos estudios proporciona información sobre las características de los pacientes, de acuerdo con el diagnóstico.2 Por ejemplo, todos los pacientes que tenían cáncer tenían síntomas de presentación (más comúnmente, pérdida de peso en 86% de los casos). Por el contrario, solo el 75% de los pacientes con sarcoidosis tenía síntomas en la presentación. Esta información se puede usar para determinar la probabilidad de un diagnóstico específico dado la representación del problema del paciente. Por ejemplo, cuando se incluye la ausencia de pérdida de peso en la presentación en el cálculo de probabilidad, el resultado es un 97% de probabilidad de que la linfadenopatía no sea una manifestación de cáncer, información que es muy tranquilizadora en ésta paciente con antecedentes de melanoma metastásico. Curiosamente, la presencia de linfadenopatía hiliar y mediastínica tiene poco efecto sobre las probabilidades de los diversos diagnósticos. Aunque la  linfadenopatía siempre se ve en pacientes con sarcoidosis, también es relativamente común en pacientes con otros diagnósticos.  Sobre la base de esta información, la probabilidad de que la linfadenopatía represente una linfadenopatía reactiva o  cáncer son bajos, dejando a la sarcoidosis y a las  infecciones granulomatosa como los diagnósticos más probables en este caso.
Distinguir entre sarcoidosis y un proceso infeccioso granulomatoso puede ser un desafío, ya que son conducidos por un sistema de reacción  inmune similar a uno o más antígenos.  El desafío puede ser particularmente grande en este paciente, dado el tratamiento previo con pembrolizumab, un inhibidor programado de muerte 1 (PD-1). Los  inhibidores de PD-1 previenen la down-regulation de la respuesta inmune, particularmente la activación de células T CD4 + y CD8 +, lo que permite realzar la respuesta inmune contra las células que expresan ligandos  PD-1, con el objetivo o target principal que son las células de tumores como el melanoma.  Sin embargo, la inhibición de PD-1 se asocia también  con una serie de síndromes autoinmunes en los que las células T activadas atacan a las células normales.4 Estos síndromes pueden afectar casi cualquier órgano y puede explicar el desarrollo de hipotiroidismo y tenosinovitis en esta paciente. Notablemente , se ha asociado el uso de pembrolizumab con la aparición de un síndrome   sarcoidosis like,  con linfadenopatía hiliar y mediastínica bilateral y el hallazgo de granulomas no caseificantes en las biopsias de tejido linfoide.5,6 Pocos pacientes en quienes se diagnosticó síndrome sarcoidosis-like  tenían nódulos pulmonares o compromiso parenquimatoso, pero aproximadamente un tercio tenía manifestaciones cutáneas. Casi todos estos síndromes autoinmunes desarrollaron mientras  los pacientes estaban recibiendo tratamiento con pembrolizumab, con la advertencia de que el seguimiento disponible los datos después del tratamiento son limitados; en un paciente, se informó que desarrolló sarcoidosis cutánea,  meses después de finalizado el tratamiento. Dado que en este caso hubo 2 años entre el tiempo de la presentación de esta paciente y la última dosis de la terapia con inhibidores de PD-1, un síndrome sarcoidosis-like asociado con con el uso de un inhibidor de PD-1 es poco probable.
Si la presentación de esta paciente es poco probable que represente una complicación autoinmune de la terapia de los inhibidores de PD-1, entonces  una infección granulomatosa se convierte en un diagnóstico más probable. Las infecciones pulmonares más comunes que se manifiestan por linfadenopatía hiliar y mediastínica son la tuberculosis y las  infecciones fúngicas, principalmente coccidioidomicosis e histoplasmosis y, menos comúnmente, blastomicosis y criptococosis. Infiltrados pulmonares con linfadenopatía son comúnmente vistos en la tuberculosis primaria pero no con la reactivación de la enfermedad. Sin embargo, la tuberculosis primaria es poco común en adultos inmunocompetentes y generalmente se manifiesta con tos, fiebre y fatiga. Además, dado el ensayo negativo interferón-γ negativo (IGRA), de la paciente, la probabilidad de tuberculosis es bajo.
Tanto la coccidioidomicosis como la histoplasmosis pueden manifestarse por infiltrados pulmonares, nódulos y linfadenopatía en inmunocompetentes.  En ambas infecciones, los nódulos pulmonares  pueden tener halos de vidrio esmerilado en la CT: un hallazgo asociado con un área adyacente de hemorragia o injuria tisular. Sin embargo, un signo de halo ocurre en otras condiciones y la  información sobre su capacidad predictiva es difícil de encontrar. Pacientes quienes tienen coccidioidomicosis o histoplasmosis son generalmente asintomáticos, pero 40% de los pacientes con coccidioidomicosis tienen una enfermedad influenza-like con fiebre, tos y fatiga.
Distinguir entre estas infecciones a menudo depende del historial de exposición del paciente. Exposición a los hongos que causan cualquier infección es poco probable en la región noreste de los Estados Unidos, lo que convierte al viaje de esta paciente a Sudamérica en su fuente más probable de exposición: una hipótesis que es apoyada por la presencia de  enfermedades febriles leves concomitantes de miembros de su familia. La histoplasmosis es mucho más común que la coccidioidomicosis en esa región.9 Un  prueba negativa de 1,3-β-d-glucano reduce la probabilidad de ambos diagnósticos, pero no descarta ninguno de los dos. Por lo tanto, la histoplasmosis se convierte en el diagnóstico  más probable en este caso.
Al final, la decisión no es qué diagnóstico es correcto pero sino qué  más pruebas de diagnóstico son  necesarias y, de ser así, qué pruebas deben realizarse. En este caso, persiste una considerable incertidumbre diagnóstica, en parte porque el efecto de tratamiento previo con inhibidores de PD-1 en las características de las respuestas inmunes son en gran medida desconocidas. Posibles pruebas de diagnóstico incluyen la medición del nivel sanguíneo de enzima convertidora de angiotensina (ACE), ensayos para antígenos y anticuerpos fúngicos, y una biopsia de la linfadenopatía, probablemente con el uso guiado de ultrasonido endobronquial , aspiración con aguja transbronquial, dado su mayor rendimiento que la aspiración  transbronquial tradicional con aguja. Aunque las pruebas ACE tienen capacidad predictiva limitada, podría considerarse, ya que es seguro, tiene un bajo costo y, si el resultado es normal, disminuye la probabilidad de que el diagnóstico sea la sarcoidosis.11 Pruebas de antígeno de histoplasma son útiles  para descartar y confirmar histoplasmosis con enfermedad clínicamente significativa, es seguro y económico, y debe ser realizado en este caso.10 Si la prueba de antígeno de histoplasma no es reveladora o si la incertidumbre diagnóstica persiste después de estas pruebas, una biopsia debe ser realizada.

IMPRESIÓN CLÍNICA DE LA SALA
Dada la naturaleza agresiva del melanoma de esta paciente  esto y su elevada carga ganglionar de enfermedad antes de la cirugía, así como la extensión extranodal, estábamos más preocupado por la recurrencia de enfermedad metastásica. Alternativamente,  los efectos adversos tardíos relacionados con la inmunoterapia en el sistema inmune fueron una consideración, pero el curso clínico de esta paciente no reflejaba el patrón típico de las neumonitis relacionada con el sistema inmune. La paciente fue sometida a un extenso trabajo diagnóstico para causas infecciosas dado su reciente viaje a Sudamérica, y mientras esperaba esos resultados, se sometió a una broncoscopia.

DIAGNOSTICO CLINICO
MELANOMA METASTÁSICO

DIAGNÓSTICO DEL MÉDICO PONENTE
HISTOPLASMOSIS

APPROACH A LA INTERVENCIÓN PULMONAR
En casos como este, existen  ganglios linfáticos mediastínicos e hiliares agrandados, así como múltiples lesiones pulmonares periféricas, favorecemos los enfoques diagnósticos que proporcionen acceso tanto al mediastino como al  parénquima pulmonar. Idealmente, obtendríamos tejido adecuado para análisis histopatológico y microbiológico durante el mismo episodio de anestesia. Inicialmente, consideramos acceder a los ganglios linfáticos mediastínicos e hiliares mediante ecografía endobronquial lineal, seguida por el uso de la broncoscopia de navegación electromagnética o broncoscopia robótica para acceder a los  nódulos pulmonares parenquimatosos. Sin embargo, durante una revisión cuidadosa de las imágenes de esta paciente, identificamos lesiones parenquimatosas susceptibles al acceso esofágico por medio de ecoendoscopia  y por ecografía endoscópica con un broncoscopio.  Presumimos que la linfadenopatía y la pulmonar los nódulos probablemente fueron causados ​​por el mismo proceso, pero el rendimiento diagnóstico de infección no es tan alto como el del cáncer.12 Realizamos una broncoscopia flexible con aspiración con aguja  transbronquial endobronquial guiada por ultrasonido de los ganglios linfáticos en el mediastino e  hiliares (estaciones 11R, 7 y 11L) (Fig. 3). La evaluación rápida in situ de la las muestras no revelaron células cancerosas, así que procedimos con obtención de muestras de biopsia pulmonar parenquimatosa a través del esófago. Utilizamos ecoendoscopico con broncoscopio para obtener una muestra de biopsia de un nódulo de pulmón que se había observado en la parte inferior derecha del lóbulo cerca del esófago (Fig. 3).




Figura 3. Figura 3. Estrategias intervencionistas de diagnóstico.
Se puede acceder a los ganglios linfáticos mediastínicos e hiliares mediante una variedad de procedimientos, incluida la ecografía endobronquial (EBUS), ecografía endoscópica (EUS) y mediastinoscopia. En este caso, se accedió a los ganglios linfáticos en las estaciones 11R, 7 y 11L mediante EBUS, y se accedió a un nódulo pulmonar en el lóbulo inferior derecho cerca del ligamento pulmonar (9R) a través del esófago mediante ecografía endoscópica con broncoscopio (EUS-B). Las inserciones muestran la manera en que EBUS, EUS o EUS-B se puede usar para tomar muestras de estructuras que están cerca de la pared de la tráquea, los bronquios o el esófago con guía de ultrasonido en tiempo real.


DISCUSIÓN PATOLÓGICA
El examen histológico de la muestra de biopsia pulmonar reveló un infiltrado celular granulomatoso (Fig. 4A). Este descubrimiento podría sugerir melanoma metastásico, dado el historial de la paciente y las diversas apariencias histológicas de esta enfermedad Sin embargo, en el análisis inmunohistoquímico, la muestra de biopsia pulmonar no mostró los marcadores de melanoma HMB45 y S100.
La muestra de biopsia de ganglio linfático también contenía numerosos granulomas (Fig. 4B), un hallazgo  inespecífico que puede indicar infección, enfermedad autoinmune  o cáncer. En este caso, la presencia de necrosis focal aumenta la sospecha de infección. Una tinción para bacterias ácido-resistentes no mostró  micobacterias.  Sin embargo, una tinción de Gomori con metanamina de plata destacó numerosas células de levaduras, que medían de 2 a 4 μm de diámetro, con brotación de base estrecha (Fig. 4C), que podría representar Candida glabrata13 o Histoplasma capsulatum.14 Una evaluación microbiológica realizada en paralelo reveló crecimiento  de un moho blanco bronceado después 12 días de incubación a 30 ° C. Examinación microscópica con una tinción de lactofenol azul algodón mostró hifas septadas delgadas, microconidios, y conidios con protuberancias características llamadas tubérculos que dan una apariencia de flor (Fig. 4D). Notablemente, este moho creció de una muestra de tejido que contenía levadura, lo que indica que era un hongo dimorfo Los hongos dimórficos incluyen H. capsulatum, Blastomyces dermatitidis, Sporothrix schenckii, especies de coccidioides, Paracoccidioides brasiliensis y Penicillium marneffei, con H. capsulatum siendo el más probable en este caso, dado su tamaño 2 a 4 μm. Pruebas moleculares adicionales con una sonda de ADN quimioluminiscente que se dirige al ARN ribosómico de H. capsulatum fue positivo. En aislamiento, este hallazgo podría indicar cualquiera de dos variantes - H. capsulatum var. capsulatum o H. capsulatum var. duboisii - pero H. capsulatum var. Duboisii que se encuentra solo en África y esas células típicamente miden de 6 a 12 μm de diámetro.15 Tomados en conjunto, los hallazgos indican infección por H. capsulatum var. capsulatum. Además, un análisis de sangre para antígeno de histoplasma, un marcador indirecto de carga de histoplasmosis, fue poco positivo (es decir, el antígeno fue detectable pero por debajo del límite de cuantificación).








Figura 4. Figura 4. Muestras de biopsia de pulmón y ganglios linfáticos y estudios microbiológicos.
La tinción con hematoxilina y eosina de muestras de biopsia del pulmón (Panel A) y el ganglio linfático (Panel B) muestra granulomas (delineados por líneas discontinuas). Tinción de Gomori con metenamina de plata de la muestra de ganglios linfáticos (Panel C) destaca las células de levadura, que miden de 2 a 4 μm de diámetro, con brotes de base estrecha (flecha; unidades de regla de micrómetro). La tinción con azul de algodón de lactofenol del moho cultivado (Panel D) muestra hifas septadas delgadas (punta de flecha), microconidios (flecha negra) y conidios (flecha roja); el recuadro muestra una vista ampliada de conidias con tubérculos característicos (protuberancias).

DIAGNÓSTICO PATOLÓGICO
INFECCIÓN POR HISTOPLASMA CAPSULATUM VAR. CAPSULATUM.


DISCUSIÓN DEL MANEJO
La primera pregunta que consideramos en el manejo de la condición de esta paciente fue si la terapia antimicótica estaba justificada. Las manifestaciones clínicas de la infección por H. capsulatum  puede ser muy variada y los síntomas pueden incluir fiebre, anorexia y tos. Los pacientes pueden presentarse con infección pulmonar aguda, crónica o cavitación pulmonar. Dicho esto, esto la paciente estaba completamente asintomática. Clínicamente su tolerancia al ejercicio fue excelente, su peso estaba estable y no tenía síntomas pulmonares. La evaluación de laboratorio fue normal, sin evidencia de afectación de órganos.
Aunque el test  del paciente para antígeno de histoplasma fue positivo, estudios que han evaluado el curso natural de este marcador fúngico indican una disminución muy lenta en el nivel a lo largo del tiempo, lo que sugiere una vida media larga que puede requerir varios meses para volverse indetectable.16,17 A pesar de estas observaciones, uno puede argumentar que esta paciente debe tratarse de forma conservadora con itraconazol por  la posibilidad de infección invasiva por H. capsulatum. Aunque es una práctica estándar vigilar cuidadosamente los efectos secundarios relacionados con los azoles,  complicaciones asociadas con el uso de esta droga antifúngica todavía puede ocurrir. En un estudio inicial de itraconazol, trastorno gastrointestinales, anormalidades en la sangre y hepatitis desarrollaron  en aproximadamente un tercio de los pacientes18.
Después de una extensa discusión con la paciente, y por la posibilidad de efectos tóxicos de las drogas, se tomó la decisión de observar a esta paciente sin administración de tratamiento antimicótico. Actualmente, 8 meses después de la presentación  inicial se realizaron nuevos estudios de imagen, que muestran que   no tiene evidencia de enfermedad fúngica activa.
Si se desarrolla una recaída o empeoramiento de la enfermedad, o si existiera una necesidad anticipada de terapia  inmunomodulación adicional, reconsideraremos el riesgos y beneficios de iniciar la terapia antimicótica.
Un mes después de la presentación de la paciente, una CT de tórax de seguimiento del tórax reveló que la linfadenopatía hiliar y mediastínica se habían resuelto, y había disminución significativa en una radiografía  tanto en el grado de consolidación en el lóbulo superior izquierdo como en el tamaño y número de los nódulos pulmonares bilaterales.

DIAGNOSTICO FINAL
HISTOPLASMOSIS PULMONAR.

Fuente: traducción de:
“A 47-Year-Old Woman with Recurrent Melanoma and Pulmonary Nodules”
Katrina A. Armstrong, M.D., Justine V. Cohen, D.O., Jo-Anne O. Shepard, M.D., Erik E. Folch, M.D., Michael K. Mansour, M.D., Ph.D., and Jonathan A. Stefely, M.D., Ph.D.
NEJM




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sábado, 20 de junio de 2020

UN VARÓN DE 73 AÑOS CON FALLO RESPIRATORIO HIPOXÉMICO Y DISFUNCIÓN CARDÍACA




Un hombre de 73 años fue trasladado a la unidad de cuidados intensivos (UCI) de un centro académico de salud en Boston por  insuficiencia respiratoria hipoxémica aguda en marzo de 2020, durante la pandemia de la enfermedad por coronavirus 2019 (Covid-19), la enfermedad causada por el coronavirus 2 del síndrome respiratorio agudo severo (SARS-CoV-2).
El paciente había estado en su estado de salud habitual hasta 6 días antes de esta transferencia, cuando desarrolló tos seca, fiebre y empeoramiento de la fatiga. Dos días después, los síntomas no se habían resuelto, y se presentó al departamento de emergencias en un hospital local. La temperatura fue de 38.8 ° C, la presión arterial 94/62 mm Hg, la frecuencia cardíaca 91 latidos por minuto, frecuencia respiratoria 12 respiraciones por minuto y la saturación de oxígeno 97% mientras respiraba aire ambiente. En el examen, impresionaba en buen estado, y los ruidos pulmonares eran claros. El recuento de glóbulos blancos fue de 5600 por microlitro. El 56% de las células eran neutrófilos y el  33% eran linfocitos. Se envió un hisopado nasofaríngeo al laboratorio estatal de  Massachusetts para pruebas de ácido nucleico para el ARN del SARS-CoV-2. Pruebas de virus A y B de influenza y el virus sincitial respiratorio no se realizaron debido a una escasez estatal de hisopos nasofaríngeos.
Una tomografía computarizada (TC) del tórax, realizada sin contraste intravenoso, reveló pequeñas (1 a 1.5 cm de diámetro), opacidades redondeadas en vidrio esmerilado centrales y periféricas en ambos pulmones (Fig. 1A).
Oseltamivir se prescribió para el tratamiento empírico de gripe, y el paciente fue dado de alta del departamento de emergencias y se le indicó cuarentena en su casa. Durante los siguientes 4 días, sus síntomas persistieron; cuando  desarrolló disnea, contactó a su médico de atención primaria y fue remitido al departamento de emergencias del hospital local. La temperatura era de 38,6 ° C, la presión arterial 158/91 mm Hg, la frecuencia cardíaca 108 latidos por minuto, la frecuencia respiratoria 28 respiraciones por minuto, y la saturación de oxígeno 90% mientras respiraba  aire ambiente. Parecía fatigado, taquipneico, y angustiado; la auscultación de los pulmones revelaba disminución de los ruidos respiratorios  bilateralmente. La  tráquea se intubó e inició ventilación mecánica. Propofol intravenoso, cisatracurio, cefepima y noradrenalina fueron administrados, y el paciente fue transferido en helicóptero a un centro de salud académico en Boston para mayor evaluación y control de los síntomas
A la llegada del paciente al centro de salud académico, su familia estaba disponible para proporcionar información en relación con el historial médico, el historial quirúrgico, y una reciente revisión de sistemas por teléfono.  La revisión de los sistemas fue negativa para conjuntivitis, congestión nasal, sinusitis, anosmia, dolor abdominal, hinchazón, diarrea, mareos, mareos, dolor en el pecho y edema. El estado del paciente con respecto a la vacunación antigripal y neumocócica era desconocido Su historial médico fue notable por hipertensión, diabetes mellitus, fibrilación auricular y apnea obstructiva del sueño, para lo cual tenía prescrito   presión positiva continua nocturna de la vía aérea.  Se había sometido a cirugía de reemplazo valvular aórtico por estenosis aórtica  sintomática severa 1 año antes; no había evidencia de enfermedad coronaria obstructiva en la angiografía preoperatoria. Se había realizado ablación por radiofrecuencia por aleteo auricular recurrente 2 años antes, y había sido sometido a  artroplastia de hombro derecho. Los medicamentos incluían metformina, insulina lispro, atenolol, losartán,y apixaban. Múltiples medicamentos con estatinas  habían previamente causado mialgia con niveles elevados de  quinasa
El paciente era un trabajador de la salud pero no había tenido  contactos con enfermos. Ningún miembro de la familia estaba enfermo. No había viajado recientemente ni había tenido otras exposiciones ambientales. No usaba tabaco, no bebía alcohol ni usaba sustancias ilícitas. Su historia familiar era notable por enfermedad coronaria  en múltiples parientes; no había historia de enfermedad pulmonar.
El paciente fue ingresado en un hospital dedicado a Covid-19 UCI en el centro académico de salud. La temperatura era de 38.9 ° C, la presión arterial 100/60 mm Hg mientras recibía noradrenalina intravenosa, la frecuencia cardíaca 112 latidos por minuto, la frecuencia respiratoria 25 respiraciones por minuto, y la saturación de oxígeno 95% mientras estaba recibiendo oxígeno a través de un ventilador mecánico (presión positiva al final de la espiración, 5 cm de agua; volumen corriente, 410 ml; fracción de inspirad oxígeno, 1.0). El paciente fue sedado. No había  distensión venosa yugular. La auscultación del tórax reveló un ritmo taquicárdico sin soplos y sonidos de respiración áspera con roncus en ambos pulmones Sus brazos y piernas estaban fríos y pegajosos. El resto del examen era normal.
Se colocaron catéteres en la vena yugular interna derecha y la arteria radial izquierda. La presión venosa  central fue de 4 mm Hg. El tiempo  de tromboplastina parcial y los  niveles sanguíneos de fósforo y magnesio eran normales; otros resultados de  laboratorio se muestran en la Tabla 1. Una muestra de sangre se obtuvo muestra para cultivo, y un hisopado  nasofaríngeo se obtuvo para la prueba de ácido nucleico para la detección de patógenos de enfermedades respiratorias adquiridas en la comunidad y ARN del SARS-CoV-2.




TABLA 1

Una radiografía anteroposterior del tórax (Fig. 1B) mostró opacidades parenquimatosas confluentes  extensas centrales y periféricas en ambos pulmones El catéter venoso central en el la vena yugular interna derecha estaba en un lugar y posición apropiados





Figura 1. Estudios de imagen del tórax.
Una imagen de TC axial (Panel A), obtenida sin contraste  intravenoso, muestra opacidades dispersas  confluentes en vidrio esmerilado centrales y periférica en ambos pulmones.
Una radiografía (Panel B) obtenida en la admisión a la unidad de cuidados intensivos muestra opacidades  parenquimatosas  extensas confluentes en ambos pulmones. El tubo endotraqueal está a 7 cm por encima de la carina, lo que provoca ajuste subsecuente; el catéter venoso central en el derecho interno de la vena yugular está en una posición adecuada, terminando en la vena cava superior, y no hay evidencia de neumotórax. Hay alambres esternales  y artroplastia en  hombro derecho de las cirugías previas del paciente.



Un electrocardiograma (Fig. 2A) mostró ritmo sinusal normal con anormalidad auricular izquierda, un intervalo PR prolongado en el límite, depresiones del segmento ST de 1 mm en las derivaciones   inferiores, elevaciones del segmento ST de 1 mm en D I y aVL, desviaciones del segmento PR (una depresión en D II y una elevación en  aVR), y un intervalo QT corregido (QTc) de 425 ms. Un ecocardiograma  transtorácico mostró severa hipocinesia ventricular izquierda global, así como disfunción de la pared libre ventricular derecha y el ápice. Estos hallazgos eran nuevos en relación con un ecocardiograma que tenía obtenido 2 meses antes como parte de un control de rutina después del reemplazo valvular aórtico, que había mostrado una función biventricular normal. El tamaño de la cámara ventricular izquierda era normal. Había  un leve engrosamiento simétrico de la pared ventricular izquierda  12 mm  (espesor normal igual o menor de  11 mm), un hallazgo que no había cambiado  del ecocardiograma anterior. Sin evidencia de derrame pericárdico,  válvula aórtica bioprotésica estaba bien asentada y parecía estar funcionando normalmente.




Figura 2 Electrocardiogramas
Un electrocardiograma obtenido en la presentación al centro de salud académico (Panel A) muestra ritmo sinusal normal con anormalidad auricular izquierda, un límite prolongado del intervalo PR, depresiones del segmento ST de 1 mm en las derivaciones inferiores, elevaciones del segmento ST de 1 mm en I y aVL, y depresión del segmento PR en la derivación II y elevación del segmento PR en aVR. La elevación territorial del segmento ST aumenta la posibilidad de una oclusión coronaria, pero las desviaciones del segmento PR pueden indicar irritación pericárdica, posiblemente compatible con miopericarditis. El intervalo QT corregido (QTc) es de 425 ms. Se repite el electrocardiograma 4 horas después de la presentación. (Panel B) que muestra ritmo sinusal normal con elevaciones persistentes del segmento ST en derivaciones I y aVL, con amplias ondas T invertidas en esas derivaciones  también, y latidos ectópicos ventriculares ocasionales que probablemente se originan desde el ventrículo derecho. El intervalo QTc es 462 ms. Un electrocardiograma obtenido en el tercer día de hospital (Panel C) muestra fibrilación auricular con un fecuencia ventricular  de 135 latidos por minuto, así como persistentes elevaciones del segmento ST de 1 mm en las derivaciones I y aVL; el intervalo QTc es de aproximadamente 475 ms. Un electrocardiograma obtenido el séptimo día de hospitalización (Panel D) muestra ritmo sinusal normal, con reducción de las elevaciones del segmento ST  en las derivaciones  laterales; sin embargo, una inversión regional de la onda T y una reducción en el voltaje de la onda R en aVL están presentes, hallazgos que podrían ser consistentes con necrosis transmural.


El paciente recibía propofol intravenoso, fentanilo, midazolam y cisatracurio, también  vancomicina intravenosa empírica, cefepima, y doxiciclina. El tratamiento con apixaban fue interrumpido, y se inició heparina intravenosa. La hidroxicloroquina se administró enteralmente. Se tomaron decisiones de gestión adicionales.

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
Este hombre de 73 años con historia de enfermedad  coronaria, valvular y arrítmia se presenta con insuficiencia respiratoria hipoxémica, e infiltrados pulmonares bilaterales durante la pandemia de Covid-19. Su presentación es también notable por hipotensión, anormalidades del segmento ST, y disfunción biventricular.


INSUFICIENCIA RESPIRATORIA HIPOXÉMICA CON INFILTRADOS PULMONARES
El diagnóstico diferencial de los infiltrados pulmonares de este paciente  incluyen edema pulmonar cardiogénico, neumonía multifocal y síndrome de distress respiratorio agudo (SDRA). Una disfunción valvular  protésica y una endocarditis pueden causar edema pulmonar, pero no había en el examen hallazgos sugestivos de estenosis aórtica protésica o regurgitación aórtica. Más aún, las vistas ecocardiográficas limitadas disponibles sugieren que la prótesis estaba funcionando correctamente. A pesar de la presencia de disfunción ventricular y de un péptido natriurético tipo B  fragmento  N-terminal elevado, un edema  pulmonar cardiogénico es un diagnóstico poco probable en este paciente, dada la baja presión venosa central y la ausencia de hallazgos congestivos en el examen físico.

SÍNDROME DE DISTRÉS RESPIRATORIO AGUDO (SDRA)
Aunque este paciente tiene un historial clínico  de enfermedad cardíaca significativa, la neumonía multifocal y el SDRA son las causas más  probables de su insuficiencia respiratoria hipoxémica. El diagnóstico de SDRA se realiza si un paciente tiene un inicio repentino (o progresión) de síntomas dentro de 1 semana después de un insulto clínico conocido, opacidades pulmonares bilaterales en imágenes de tórax, insuficiencia respiratoria que  no se explica  completamente  por insuficiencia cardíaca o sobrecarga líquidoa y deterioro moderado a severo de oxigenación1; Este paciente cumplió los cuatro criterios.
El SDRA puede ser precipitado por varios factores desencadenantes, incluyendo infección, aspiración, trauma, injuria pulmonar relacionada con transfusión  transfusión, el uso de drogas ilícitas, o pancreatitis aguda.2 Este paciente había referido tos y fiebre en la semana anterior al inicio de insuficiencia respiratoria, aumentando la preocupación por neumonía viral o bacteriana. Aunque el paciente se presentó mientras todavía había circulación local de virus de la influenza en el área su síndrome clínico progresó rápidamente mientras recibía oseltamivir. Dada la presentación del paciente durante el aumento inicial en infecciones por SARS-CoV-2 en Massachusetts y la posibilidad de su exposición ocupacional a pacientes asintomáticos pero infectados, Covid-19 es el diagnóstico principal en este caso3.
La edad del paciente, el sexo masculino y el historial de enfermedad cardiovascular, diabetes e hipertensión,  aumentan su riesgo de tener una forma severa de Infección por SARS-CoV-2.


ALTERACIONES  CARDÍACAS
Este paciente tenía un nivel elevado de troponina T sugerente de lesión miocárdica, que es común entre pacientes críticos con infección por SARSCoV- 2. En un solo estudio de cohorte  retrospectivo con 416 pacientes hospitalizados con Covid-19 en Wuhan, China, las  lesiones cardíacas, definidas por un nivel de troponina T por encima del percentil 99 (límite superior del rango de referencia), estuvo presente en el 19,7% de los pacientes. Este paciente tiene  elevaciones del segmento ST en derivaciones I y aVL que despiertan preocupación por un infarto agudo de miocardio con  elevación del segmento ST (STEMI) en la pared lateral. Sin embargo, la presencia de sutiles deflexiones  del segmento PR en el electrocardiograma, el hallazgo de disfunción sistólica biventricular, y los altos niveles de marcadores inflamatorios pueden sugerir miopericarditis.  El hecho de que el ventrículo izquierdo no se hubiese dilatado sugiere que el proceso miocardiopático es más probable que sea agudo.
Otras posibles causas de los hallazgos de este paciente en la electrocardiografía incluyen isquemia (debido a la ruptura repentina de una placa ateroscleróticoa en un vaso coronario epicárdico o un desajuste oferta-demanda resultante de la hipoxemia y sepsis),  una injuria miocárdica mediada por citoquinas en el contexto de un estado  hiperinflamatorio o miocardiopatía inducida por el estrés (por el cual un estresor emocional o físico produce disfunción sistólica ventricular transitoria) .6,7 Es importante descartar todas las demás causas de disfunción miocárdica  antes de hacer un diagnóstico de miocardiopatía inducida por estrés. Es de destacar que la saturación de oxígeno venosa central normal de este paciente y una  baja presión venosa central sugieren que el el desarrollo de hipotensión probablemente se deba a el uso de medicamentos sedantes y paralizantes  y al shock distributivo en el contexto de infección, en lugar de una causa cardiogénica. Para determinar los próximos pasos en la evaluación de este paciente, la toma de decisiones urgentes sobre la necesidad de angiografía coronaria son necesarios, con atención dado  los posibles riesgos infecciosos asociados con la realización de este procedimiento en un paciente que lo más probable es que tenga infección por SARS-CoV-2.

ANGIOGRAFIA CORONARIA
La angiografía coronaria puede ser utilizada para determinar si la revascularización está indicada, pero hay consideraciones adicionales en un paciente crítico con confirmación o sospecha de COVID-19. Primero, es importante para los médicos mantener un alto índice de sospecha de enfermedades como la miopericarditis o la miocardiopatía inducida por  estrés  que puede producir segmento elevación del segmento ST. En segundo lugar, incluso cuando se sospecha STEMI, los médicos deben sopesar el beneficio potencial de revascularización de emergencia contra los riesgos de procedimientos invasivos en un paciente con una enfermedad crítica como Covid-19.
En pacientes con Covid-19 en quienes se sospecha STEMI, la estrategia de reperfusión debe adaptarse al paciente individual. Durante el brote de Covid-19 en Hong Kong, el tiempo  promedio desde el inicio de los síntomas hasta la presentación aumentó desde los 80 minutos  hasta los  320 minutos entre pacientes con STEMI, un hallazgo que implicaba que los pacientes evitaban el hospital, que posiblemente resultó en una cantidad reducida de miocardio que podría recuperarse.8 El manejo médico, evitando procedimientos y riesgos de sangrado, pueden ser aceptables en pacientes con infección grave por SARS-CoV-2, particularmente si la condición del paciente es estable y el infarto es pequeño.
La intervención coronaria percutánea primaria es preferida sobre la fibrinólisis si una cantidad sustancial de miocardio se puede salvar y los recursos pueden ser movilizados rápidamente. Si los recursos se retrasan y el laboratorio de cateterismo no está disponible, la terapia fibrinolítica puede ser necesaria9,10.
Es importante tener en cuenta que la prevalencia de miopericarditis es probablemente mayor entre pacientes con infección por SARS-CoV-2 que en la población general. Dada la mayor prevalencia de STEMI, cualquier riesgo de hemorragia  intracraneal con fibrinólisis es innecesaria, incluso con  riesgos tan pequeños como aproximadamente 1%. La fibrinólisis de rutina también es poco probable que reduzca la utilización de recursos, la exposición del personal o la duración de la estadía en internación y a menudo requiere el uso de recursos escasos de UCI.
Angiografía coronaria en combinación con estrategias para evitar la infección nosocomial es la opción preferida para casos ambiguos y también puede estar justificada en situaciones en las que el intento de fibrinólisis ha fallado.
La ecocardiografía puede ser útil para identificar anomalías en el movimiento de la pared que diferencian  las miopericarditis de la  oclusión coronaria. En este paciente, dado que el ecocardiograma mostró disfunción sistólica biventricular global, la sospecha de una oclusión aguda de una arteria coronaria epicárdica es baja en relación con la posibilidad de miopericarditis, y es apropiado diferir la angiografia coronaria de emergencia.

MIOPERICARDITIS
Varios casos reportados de posible miopericarditis entre pacientes con infección por SARS-CoV-2 han sido publicadas.11-14 Algunos de estos pacientes presentados con elevaciones de segmento ST localizados en la electrocardiografía pero que fueron subsecuentemente demostrados de no tener evidencia de obstrucción coronaria en la angiografía.
Una paciente femenina de 53 años previamente sana presentó una historia de 1 semana de disnea y fiebre subjetiva, y se observó que tenía elevaciones difusas del segmento ST, disfunción  ventricular izquierda severa y un pequeño derrame pericárdico, así como la resonancia magnética cardíaca (MRI) mostró hallazgos que supuestamente fueron diagnósticos de miopericarditis aguda.11 Otro paciente, presentó taponamiento cardíaco a partir de un derrame pericárdico  atribuido a la infección por SARS-CoV-2. 15 Aunque pacientes en quienes desarrollan injuria  miocárdica, también tienen típicamente compromiso pulmonar moderado a severo y casos con compromiso miocárdico aislado.
La mayoría de los informes de casos han sugerido que si un paciente sobrevive a la infección inicial, hay recuperación de la función miocárdica en las semanas  posteriores, aunque un  deterioro cardíaco agudo y severo después de la recuperación pulmonar han sido reportado. Aunque todavía estamos aprendiendo sobre los hallazgos de miopericarditis asociados con infección por SARS-CoV-2 que se puede observar en electrocardiografía, otras causas de miopericarditis y se sabe que la irritación cardíaca produce una variedad de cambios en la electrocardiografía, que incluyen elevaciones del segmento ST que pueden imitar STEMI.16,17
Dada la constelación de clínica, laboratorio, y hallazgos de imagen, el diagnóstico más probable en este paciente es miopericarditis por infección con SARS-CoV-2.

DIAGNÓSTICO PRESUNTIVO
INFECCIÓN CON SÍNDROME RESPIRATORIO AGUDO SEVERO DE CORONAVIRUS 2 (SARS-COV-2), QUE RESULTA EN  SÍNDROME DE DIFICULTAD RESPIRATORIA AGUDO  Y SOSPECHA DE MIOPERICARDITIS.


Pruebas de diagnóstico
Se obtuvo un electrocardiograma repetido 4 horas después de la presentación al centro de salud académico (Fig. 2B), el cual  mostró ritmo sinusal normal con latidos ectópicos ventriculares. Hubo persistente elevación del segmento ST en derivaciones I y aVL, con amplias ondas T invertidas. El intervalo QTc fue de 462 ms.
Al día siguiente, un hisopado obtenido de la nasofaringe durante la evaluación del paciente en el primer hospital dio positivo para ARN de SARS-CoV-2.  Una medida repetida de la proteína C reactiva fue más alto que el límite superior detectable por el ensayo (300 mg por litro). Los niveles  de interleucina-6 fue de 412 pg por mililitro (referencia rango, menos de 5.0). La resonancia magnética cardíaca fue diferida.

DISCUSIÓN DEL MANEJO
El manejo de una sospecha de miopericarditis con disfunción ventricular en un paciente crítico con Covid-19 consiste principalmente en cuidados de apoyo. Sin embargo, hay un número de terapias prometedoras, aunque no probadas, que se pueden clasificar en dos grupos: las que apuntan al SARS-CoV-2 y las que apuntan  a la inflamación.
Remdesivir, un agente antiviral de amplio espectro que interrumpe la replicación viral al actuar como un análogo de nucleótidos, se sugirió tener posibles beneficio clínico en un ensayo reciente no controlado 18 y sobre la base de resultados preliminares de un ensayo clínico de fase 3. 19 Actualmente está  también siendo evaluado en otros ensayos clínicos de fase 3 (Números de ClinicalTrials.gov, NCT04292899 y NCT04292730). La hidroxicloroquina ha recibido considerable atención, dado que bloquea la entrada de SARS-CoV-2 en células in vitro; un pequeño ensayo preliminar sugiere eficacia clínica cuando el medicamento se usa en combinación con azitromicina. 20 En algunas instituciones se usa esta combinación  empírica y luego se  cambia a hidroxicloroquina sola para tratar pacientes con Covid-19 que no tienen prolongación del QTc (es decir, un intervalo QTc de  menos de 500 ms) para pacientes con una duración QRS de igual o menos de 120 ms y un intervalo QTc de menos 550 ms para otros). Como resultado de nuestras observaciones, 21 hemos suspendido el uso  rutinario de hidroxicloroquina. La combinación inhibidor de proteasa lopinavir-ritonavir también muestra eficacia in vitro, pero un ensayo aleatorizado no mostró un beneficio significativo entre los hospitalizado con Covid-19.22 La investigación de estrategias antivirales incluyen enzima convertidora de angiotensina 2 humana recombinante,  humanos recombinantes, suero de convalecientes (sobre la base de un pequeño informe inicial sugiriendo eficacia en pacientes con SARS-CoV-2), 23,24 e inmunoglobulina intravenosa.
Terapias dirigidas a la inflamación y la liberación de citocinas incluye la terapia anti-interleucina-6 Tocilizumab, un antagonista del receptor de  la interleucina-6 murina humanizada que ha sido recomendado en las directrices chinas, 25 y sarilumab, un antagonista  humano del receptor de interleucina-6, están siendo estudiados en ensayos clínicos. Los glucocorticoides13 han  sido utilizados en pacientes críticos con Covid-19 pero no se recomiendan rutinariamente debido a la posibilidad de empeoramiento de la enfermedad pulmonar en pacientes quienes también tienen ARDS y porque se han asociado con la eliminación retardada de SARS-CoV y síndrome respiratorio del Medio Oriente coronavirus (MERS-CoV) RNA.27 La efectividad y el momento más apropiado de estas terapias es incierto. Del mismo modo, el papel de los bloqueadores del receptor de angiotensina siguen siendo desconocidos pero está siendo investigado activamente en dos ensayos de losartán (Números de ClinicalTrials.gov, NCT04311177 y NCT04312009) y otros ensayos.23

SEGUIMIENTO
En línea con la práctica clínica en nuestra institución en ese momento, iniciamos empíricamente tratamiento con hidroxicloroquina e inmunoglobulina intravenosa. La azitromicina no se administró por preocupación sobre el intervalo QTc prolongado del paciente.  La terapia con estatinas fue diferida, debido a los efectos adversos previos del paciente a los medicamentos Recibió terapia de apoyo con una estrategia restrictiva de fluidos, y el balance electrolítico fue monitoreado de cerca, dado su tratamiento continuo con hidroxicloroquina 28.
Electrocardiogramas seriados fueron obtenidoS para controlar el intervalo QTc mientras que el paciente estaba recibiendo terapia con hidroxicloroquina. Una fibrilación auricular paroxística con una rápida respuesta ventricular se observó al tercer día con elevaciones del segmento ST de 1 mm en D I y aVL. El intervalo QTc era de aproximadamente 475 ms (Fig. 2C). Se administró amiodarona. por vía intravenosa. El nivel de troponina T era de 5.97 ng por mililitro.
Electrocardiogramas obtenidos durante los primeros 3 días de hospitalización de este paciente en el centro académico de salud mostró prolongación en serie del intervalo QT. Ondas T amplias e invertidas con prolongación QT en este contexto puede deberse a una miopericarditis  subyacente o el uso de medicamentos que puede conducir a la prolongación de QT. Otras causas de prolongación del QT a considerar en pacientes críticos incluyen isquemia y anomalías electrolíticas, pero los niveles de sodio, potasio, y magnesio fueron normales.
Dado que tanto la hidroxicloroquina como la azitromicina puede prolongar el intervalo QT y aumentar el riesgo de torsades de pointes, es importante que los pacientes que reciben estos agentes se sometan a monitoreo del intervalo QTc cada 6 a 8 horas si el intervalo es de 500 ms o más, o una vez diariamente de lo contrario. Aunque electrocardiografía de 12 derivaciones es el estándar de atención para la evaluación del intervalo QTc, 29 tratamos de minimizar la repetición utilizar en pacientes con Covid-19 para prevenir la exposición de proveedores de servicios de salud al SARS-CoV-2. Nosotros normalmente obtenemos un electrocardiograma basal antes del inicio de agentes que se sabe que causan prolongación del QT y luego confiamos en la telemetría estándar para monitorear a los pacientes. En el caso de que las  admisiones rápidamente crecientes de sospechosos o Covid-19 confirmados supere la capacidad institucional para monitoreo telemétrico, nuestro plan de  contingencia es usar dispositivos de monitoreo ambulatorio con telemetría continua en tiempo real.30,31

FIBRILACIÓN AURICULAR PAROXÍSTICA
En este paciente, que previamente había tenido una ablación por radiofrecuencia por  aleteo auricular, la ocurrencia de fibrilación auricular paroxística fue probablemente como resultado del estrés de una enfermedad crítica, hipoxemia e infección. Otras formas de miopericarditis aumentn el riesgo de taquiarritmias auriculares, taquiarritmias ventriculares, y anomalías de conducción Tales arritmias han sido descritas en pacientes con Covid-19, pero se necesitan urgentemente ensayos clínicos para examinar la naturaleza, incidencia y pronóstico de las arritmias asociadas con Covid-19. La elección de la amiodarona intravenosa para el el tratamiento de la fibrilación auricular paroxística fue razonable, dada la relativa seguridad de este medicamento en el contexto de la enfermedad aguda. La ocurrencia de efectos tóxicos pulmonares asociados con la amiodarona sería una complicación devastadora en cualquier paciente con insuficiencia respiratoria hipoxémica, pero es una complicación extremadamente rara del tratamiento y rara vez ocurre durante las primeras semanas de terapia. La enfermedad pulmonar preexistente no aumenta la probabilidad de efectos tóxicos pulmonares resultante del uso de amiodarona.32 Cabe destacar que el tratamiento con amiodarona produce prolongación del intervalo QT; sin embargo, las arritmias torsades de pointes resultantes del uso de amiodarona son raros32.
Supervisamos el intervalo QTc cada 8 horas mientras el paciente recibía ambos hidroxicloroquina y amiodarona. Desde que la evidencia apoyando el uso de hidroxicloroquina en la gestión de Covid-19 fue muy limitada, y el intervalo QTc prolongado del paciente nosotros suspendimos el tratamiento con hidroxicloroquina a favor de la amiodarona, que continuamos en un esfuerzo por mantener el ritmo sinusal.
Un electrocardiograma obtenido en el día 7 de hospitalización (Fig. 2D) mostró sritmo sinusal  normal con una frecuencia de 82 latidos por minuto. Las elevaciones del segmento ST en las derivaciones laterales ya no era tan prominentes, pero había una regional inversión de la onda T y una reducción en el voltaje de la onda R en  aVL, hallazgos que podrían ser consistentes con necrosis transmural. El nivel de troponina T disminuyó a 2.72 ng por mililitro. Radiografía de tórax reveló una sustancial disminución de las opacidades bilaterales.
El curso clínico del paciente estuvo complicado por insuficiencia renal progresiva, por lo que se sometió hemodiálisis intermitente, así como encefalopatía metabólica.  Posteriormente, un alto grado de fiebre y leucocitosis (predominantemente neutrofílica), desarrollado, generó preocupación por una infección bacteriana secundaria.  Estaba recibiendo aumento del soporte presor y sin embargo aumentó de los niveles de lactato, a pesar de la cobertura antibiótica de amplio espectro para neumonía asociada al ventilador. El nivel de troponina T disminuyó aún más a 0.71 ng por mililitro; un nuevo ecocardiograma transtorácico mostró una fracción de eyección ventricular izquierda del 70%, con ventrículo izquierdo simétrico leve sin cambios hipertrofia. Después de discutir con la familia del paciente, fue trasladado a medidas de confort solamente. Murió el día 18 del hospital. No se llevó a cabo una autopsia
Durante el curso de la pandemia de Covid-19, los proveedores a menudo se han visto obligados tomar decisiones clínicas sobre la base de imperfecciones d información. Los patrones de práctica cambiantes sobre el uso empírico de hidroxicloroquina ilustra la necesidad de actualizar la práctica clínica en respuesta a la evidencia emergente, como en este caso.
Informes disponibles de China, Italia, Nueva York y el estado de Washington documentaN manifestaciones cardíacas heterogénea asociadas con Covid-19. Éstas incluyen evidencia de biomarcadores de necrosis miocárdica, de dsfunción ventricular, derrame pericárdico, arritmia y shock cardiogénico.14,15,33,34 Estas condiciones parecen ocurrir en pacientes con severa disfunción respiratoria, aunque hay informes precoces de manifestaciones cardíacas aisladas de infección por SARS-CoV-2. Manifestaciones cardíacas puede estar relacionado con los efectos indirectos del SARS-CoV-2 en el corazón, mediado por tono catecolaminérgico, coagulación desregulada con un estado protrombótico y posible obstrucción microvascular, hipoxemia e hipoxia tisular, y un medio de citocinas proinflamatorias.33 Los efectos citotóxico directos del virus en el miocardio pueden ser otro mecanismo potencial.
Conocimiento y pruebas de miopericarditis (un infiltrado celular inflamatorio en el miocardio que puede estar acompañado de necrosis16),   debido a coronavirus sigue siendo limitado. Datos de autopsia de 20 pacientes que murieron durante el brote de SARS en 2003 identificó ARN viral en los corazones de 7 de los pacientes 35. Un informe anterior describió a un paciente en quien la miopericarditis aguda se había desarrollado debido a una infección con MERS-CoV; el diagnóstico se basó en cardíaco  la MRI evidencia de edema miocárdico y regional realce tardío de gadolinio en el ventrículo izquierdo. 36 Dos informes de pacientes con Covid-19 que se presentaron con elevaciones del segmento ST, un elevado nivel de troponina T e hipotensión, aumento del grosor de la pared ventricular, con posterior reducciones en el grosor de la pared ventricular concurrente temporalmente con recuperación general, 11,14 reflejan ostensiblemente  una reducción en el edema e inflamación del miocardio. La normalización de la dilatación cardíaca, lo que sugiere la reversión de un proceso cardíaco agudo, ha sido reportado.13 El acceso a las herramientas contemporáneas utilizadas para la evaluación y diagnóstico de miopericarditis  (biopsia endomiocárdica en ciertos escenarios clínicos y resonancia magnética cardíaca para evaluar la evidencia de imagen de inflamación miocárdica16),  ha sido un desafío logístico durante la pandemia de Covid-19 (aunque la resonancia magnética se realizó en uno de los dos pacientes con Covid-19 descritos anteriormente) .11 Cardiólogos, intensivistas, médicos de urgencias, y otros proveedores de atención médica deben contemplar un diagnóstico diferencial amplio para disfunción cardíaca aguda, incluidas entidades como como isquemia cardíaca, miocardiopatía inducida por estrés, y miocardiopatía inducida por sepsis. Guías de tratamiento basado en miocardiopatía y de intervenciones de  apoyo de cuidados intensivos también  proporcionará al intentar inscribir pacientes en ensayos clínicos de tratamientos en investigación.33

DIAGNOSTICO FINAL
SÍNDROME RESPIRATORIO AGUDO SEVERO CORONAVIRUS 2 (SARS-COV-2) INFECCIÓN RESPIRATORIA AGUDA
SÍNDROME DE DISTRESS RESPIRATORIO Y SOSPECHA DE MIOPERICARDITIS.




Traducción de
“A 73-Year-Old Man with Hypoxemic Respiratory Failure and Cardiac Dysfunction”
List of authors.
Dhruv S. Kazi, M.D., Lila M. Martin, M.D., M.P.H., Diana Litmanovich, M.D., Duane S. Pinto, M.D., M.P.H., Kevin J. Clerkin, M.D., Peter J. Zimetbaum, M.D., and David M. Dudzinski, M.D.
NEJM



REFERENCIAS
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