sábado, 3 de agosto de 2019

MUJER DE 55 AÑOS CON HEPATITIS AUTOINMUNE, CIRROSIS, ANOREXIA Y DOLOR ABDOMINAL




Presentación de caso
Una mujer de 55 años con antecedentes de hepatitis autoinmune fue ingresada en este hospital debido a un aumento de su letargo, anorexia y dolor abdominal.
Aproximadamente 7 años antes de esta admisión, la paciente recibió un diagnóstico de hepatitis autoinmune en otro hospital y comenzó a tomar prednisona. Durante los siguientes 6 años, se produjo esplenomegalia, leucopenia, trombocitopenia, ictericia y letargia, al igual que episodios recurrentes de ascitis, peritonitis bacteriana espontánea y encefalopatía. Se realizó un diagnóstico de hipertensión portal, y aproximadamente 6 meses antes de esta admisión, se realizó un procedimiento de derivación portosistémica por vía intrahepática transyugular (TIPS) en otro hospital.
Aproximadamente 3.5 meses antes de esta admisión, la paciente se mudó a Massachusetts. A la semana siguiente, fue atendida en el servicio de urgencias de este hospital debido a dolores de cabeza intermitentes, debilidad, mareos, fatiga, distensión abdominal y edema de tobillos. También tenía antecedentes de diabetes mellitus tipo 2, hipertensión y enfermedad por reflujo gastroesofágico. Sus medicamentos incluían prednisona, lactulosa, omeprazol, rifaximina, neomicina, ursodiol, lisinopril, folato, cloruro de potasio e insulina.
En el examen, los signos vitales de la paciente eran normales. Había inyección conjuntival e ictericia,  hemorragias subconjuntivales y edema en miembros inferiores   2 + o más, y el abdomen era blando, sin dolor o defensa; el resto del examen era normal. Los niveles en sangre de nitrógeno ureico, globulina, magnesio, amilasa y péptido natriurético tipo N pro-terminal fueron normales; otros resultados de la prueba se muestran en la Tabla 1







TABLA 1
Datos de laboratorio.



La ecografía del abdomen con evaluación Doppler no invasiva de la vasculatura abdominal reveló esplenomegalia, 19 cm de diámetro máximo (rango normal, menos de 14 cm) y permeabilidad del TIPS. Se recomendó a la paciente que continuara con sus medicamentos en el hogar, y se hicieron derivaciones a un médico de atención primaria y un hepatólogo.
Nueve días después, la paciente fue encontrada inconsciente en el piso de su casa. En un examen realizado por el personal de servicios médicos de emergencia, el nivel de glucosa en sangre capilar varió de 30 a 39 mg por decilitro; se le administró una infusión de glucosa y su condición mejoró. Fue ingresada en este hospital. Sus evaluaciones físicas y de laboratorio y los estudios de imagen no habían cambiado con respecto a exámenes anteriores. Fue dada de alta a casa el segundo día. Durante el mes siguiente, las pruebas de anticuerpos antinucleares fueron positivas a diluciones de 1:40 y 1: 160, con un patrón moteado, y las pruebas de anticuerpos contra el músculo liso y la hepatitis viral A, B y C fueron negativas.
Ocho semanas antes de la admisión actual, fue readmitida en este hospital debido al aumento de la fatiga y confusión de 1 semana de duración; según los informes, ella había dejado de tomar muchos de sus medicamentos. En el examen, ella estaba orientada sólo a sí misma. Los signos vitales eran normales, la piel ictérica, las conjuntivas hiperémicas y el abdomen distendido y blando, sin dolor. Había edema periférico 1+, y el resto del examen general y neurológico, excepto el estado mental, fue normal. Un electrocardiograma (ECG) mostró anomalías inespecíficas de la onda T El nivel de hemoglobina glicosilada era normal, la prueba de anticuerpos contra el virus de inmunodeficiencia humana y el parvovirus B19 fue negativa, y el resultado de una prueba para el virus de Epstein-Barr sugirió una infección pasada; otros resultados de la prueba se muestran en la Tabla 1. El análisis de orina reveló 3+ glucosa (> 1000 mg por decilitro) y 1+ bilirrubina, con 20 a 50 glóbulos blancos, 3 a 5 glóbulos rojos, pocas bacterias y células escamosas, y muy pocas células en transición por campo de alta potencia; el oxalato de calcio y la mucina estaban presentes. La ecografía abdominal no reveló una cantidad sustancial de ascitis.
Los medicamentos de la paciente se volvieron a administrar y su estado mental mejoró. En un cultivo de orina desarrollaron flora bacteriana mixta moderada y se administró ciprofloxacina durante 3 días.
La paciente fue dada de alta al cuarto día. En el examen de seguimiento de forma ambulatoria, el edema periférico en aumento se trató con espironolactona y un ciclo corto de furosemida, con lo que mejoró. Se  administró insulina en una escala móvil por niveles de glucosa que eran tan altos como 512 mg por decilitro. El nivel de tirotropina fue de 6.17 μU por mililitro (rango de referencia, 0.40 a 5.00), y el nivel de tiroxina libre (T4) fue normal.
Cinco días antes de la admisión actual, la paciente regresó a este hospital debido a confusión,  aumento del letargo, dolor centroabdominal no irradiado y  vómitos. Se realizó un examen de ultrasonido abdominal para evaluar la permeabilidad del TIPS. Las imágenes transversales, obtenidas con y sin el uso de técnicas de Doppler de flujo de color, mostraron un TIPS permeable, con velocidades normales y flujo hepatópeto en la vena porta principal. También se observó esplenomegalia, con el bazo que medía 19,5 cm de diámetro máximo. Se administró furosemida por vía intravenosa y luego por vía oral, y se continuaron con los otros medicamentos, con mejoría sintomática. Los consultores en hepatología calcularon una puntuación del Modelo para la Enfermedad Hepática en Etapa Terminal (MELD) de 20 (en una escala de 6 a 40, con puntuaciones más altas que indican una enfermedad más grave), y se recomendó una evaluación ambulatoria para trasplante de hígado. El nivel en sangre de IgA fue de 561 mg por decilitro (rango de referencia, 69 a 309); los niveles sanguíneos de IgG e IgM fueron normales, con un patrón normal y sin un componente M detectable, y una medición de seguimiento de los niveles sanguíneos de ácido láctico también fue normal.
La resonancia magnética del hígado realizada después de la administración intravenosa de gadolinio reveló características morfológicas notables de cirrosis nodular y signos de hipertensión portal, incluida la esplenomegalia (19 cm de diámetro máximo), várices abdominales superiores y una pequeña cantidad de ascitis La vena porta principal apareció permeable, con una correcta colocación del TIPS (Figura 1).





FIGURA 1
Imagen de resonancia magnética abdominal.
Una imagen coronal de una secuencia ponderada en T2 muestra las características morfológicas hepáticas de la cirrosis, así como la esplenomegalia y una pequeña cantidad de ascitis abdominal superior.



La  paciente fue dada de alta el cuarto día, con el plan que una enfermera visitadora haría un seguimiento.
Al día siguiente, la anorexia y el edema de las piernas de la paciente se agravaron y su ingesta oral disminuyó. Ocurrió dolor constante y mal definido en la región mediaabdominal, sin fiebre, escalofríos, náuseas, vómitos, diarrea, hematuria, hematoquecia, melena, dolor torácico, disnea, aturdimiento o síncope. Regresó a este hospital al día siguiente.
Los medicamentos de la paciente incluyeron prednisona, lactulosa, rifaximina, furosemida, espironolactona, glimepirida, insulina, neomicina, cloruro de potasio, ácido fólico, lisinopril, ursodiol, suplementos de calcio y vitamina D y omeprazol. Era alérgica al material de contraste intravenoso, que causaba angioedema.
Había nacido en América Central, solo hablaba español y había emigrado a los Estados Unidos más de 25 años antes. No fumaba, no tomaba alcohol ni consumía drogas ilícitas. No había antecedentes familiares de enfermedad hepática u otra enfermedad gastrointestinal, hipertensión, diabetes mellitus o enfermedad cardíaca.
En el examen, la temperatura era de 37,1 ° C; Los otros signos vitales y la saturación de oxígeno fueron normales. La paciente tenía un aspecto depresivo. Había hemorragias subconjuntivales bilaterales e ictericia difusa. El abdomen era blando, con sonidos intestinales normales y sensibilidad abdominal inferior leve y epigástrica durante la palpación profunda y sin distensión, hepatomegalia o bazo palpable. No había evidencia de asterixis, y el resto del examen fue normal. Los resultados de las pruebas de laboratorio se muestran en la Tabla 1. Un ECG se mantuvo sin cambios, en comparación con el ECG obtenido 8 semanas antes de esta admisión. La paciente fue ingresada en este hospital. Se continuaron los medicamentos ambulatorios;  ceftriaxona y  metronidazol se administraron por vía intravenosa y se proporcionaron suplementos nutricionales.
En el segundo día, una tomografía computarizada (TC) del abdomen realizada después de la administración oral de material de contraste reveló cirrosis con esplenomegalia (16,2 cm) y un TIPS en la posición adecuada. Además, presentaba engrosamiento de la pared difusa dentro del ciego y el colon ascendente, infiltración de la grasa pericolónica y  ganglios linfáticos subcentimétricos circundantes (Figura 2).








FIGURA 2
TC abdominal.
En el segundo día, se obtuvo una tomografía computarizada abdominal después de la administración oral de material de contraste. Una imagen axial a través de la parte inferior del abdomen muestra un engrosamiento de la pared cecal, con una infiltración de grasa circundante y pequeños ganglios linfáticos.

El diagnóstico diferencial de estos hallazgos incluye causas isquémicas, infecciosas e inflamatorias, aunque el lado derecho es sugestivo de colitis neutropénica.
La paciente desarrolló hipotensión,  75/45 mm Hg,  2.5 horas después de la TC. Los resultados de las pruebas de laboratorio se muestran en la Tabla 1. Se infundió solución salina normal, se transfundieron albúmina y 4 unidades de glóbulos rojos, y se suspendieron los agentes antihipertensivos y diuréticos; hubo una mejora gradual en la presión arterial. Se obtuvieron muestras de sangre para cultivo y se administraron vancomicina, linezolid, ciprofloxacina y cefepima. Más tarde ese día, se produjo melena.
En el quinto día, se realizó un procedimiento diagnóstico.


DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
Cuando se evaluó por primera vez a esta mujer de 55 años, se pensó que la identificación de la fuente de melena nos llevaría al diagnóstico. La melena generalmente es causada por una hemorragia en el tracto gastrointestinal superior, proximal al ligamento de Treitz; sin embargo, la pérdida de sangre en el intestino delgado distal o colon proximal también puede resultar en melena.

CAUSAS DE MELENA
Al evaluar a este paciente, primero consideramos las causas esofágicas de melena, incluidas la esofagitis inducida por fármacos, la esofagitis por reflujo, un desgarro de Mallory-Weiss y el cáncer. También se consideraron las causas que se originan en el estómago y el intestino delgado, incluida la enfermedad ulcerosa péptica, gastritis, malformaciones arteriovenosas, cáncer, ectasias vasculares antrales vasculares y lesión de Dieulafoy.

HEMORRAGIA POR VÁRICES
Además de considerar las causas estándar de la hemorragia gastrointestinal superior, consideramos la posibilidad de que la paciente tuviera una hemorragia por varices, debido a su antecedente de cirrosis. En el 80 a 90% de los pacientes con cirrosis y hemorragia digestiva alta, la hemorragia es de origen variceal e implica sangrado esofágico o variceal gástrico. Una clasificación avanzada de enfermedad hepática en la escala de Child-Pugh se asocia con un mayor riesgo de hemorragia variceal, y la condición de esta paciente se clasifica en clase C de Child-Pugh (en una escala de A, B y C, con C que indica la enfermedad más grave) ) .1 Si bien corre el riesgo de sufrir una hemorragia por varices, el riesgo debe ser mitigado por la presencia de un TIPS, que reduce el riesgo anual de hemorragia por varices a 7 al 8% .2


HEMORRAGIA DIGESTIVA ALTA EN PACIENTES INMUNOCOMPROMETIDOS
Además de tener enfermedad hepática terminal y cirrosis, la paciente tenía una inmunosupresión crónica. El uso prolongado de glucocorticoides en dosis altas (durante 6 años) y la historia de diabetes mellitus aumentan su riesgo de adquirir infecciones oportunistas.
Como resultado, el diagnóstico diferencial debe incluir infecciones oportunistas como las causadas por el citomegalovirus (CMV), el virus del herpes simple (HSV) y los organismos fúngicos (por ejemplo, histoplasmosis, aspergilosis y mucormicosis), todos los cuales están asociados con ulceraciones gastrointestinales y hemorragia digestiva.3-6 Dado que esta paciente era originaria de América Central, también puede estar en riesgo de contraer la estrongiloidiasis, que se asocia con el desarrollo de inflamación gástrica y duodenal y ulceración en pacientes inmunocomprometidos.7 Dado que la paciente tuvo un episodio brusco de  sangrado gastrointestinal que resultó en hipotensión y transfusión de glóbulos rojos, elegimos realizar una endoscopia digestiva alta para identificar la fuente del sangrado.
Se realizó una esofagogastroduodenoscopia que reveló esofagitis por Candida (Figura 3A) y una gran úlcera gástrica en el fondo del estómago (Figura 3B). La úlcera medía 2 cm de diámetro mayor. La lesión tenía un cráter con un centro pigmentado rodeado de tejido necrótico.









FIGURA 3
Imágenes esofagogastroduodenoscópicas.
La esofagogastroduodenoscopia se realizó en el cuarto día. El examen del esófago medio revela placas adherentes, difusas y elevadas superficiales de color amarillo blanquecino, un hallazgo consistente con especies de candida (Panel A). Una vista en retroflexión del fondo del estómago muestra una úlcera gástrica, 2 cm de diámetro mayor. La lesión tiene un cráter con un centro pigmentado rodeado de tejido necrótico (Panel B).




El diagnóstico diferencial de la úlcera gástrica incluye causas infecciosas, malignas, granulomatosas, erosivas e hipersecretoras. Dado la enfermedad hepática subyacente, la diabetes y la inmunosupresión crónica, la infección es el diagnóstico más probable en este caso.

CAUSAS VIRALES DE ÚLCERAS GÁSTRICAS
La infección por CMV primaria o reactivada puede afectar a cualquier parte del tracto gastrointestinal, especialmente en huéspedes inmunosuprimidos. Los pacientes con infección del estómago por CMV pueden tener dolor epigástrico, fiebre y heces positivas al guayaco. El hallazgo característico en el examen endoscópico es mucosa gástrica edematosa y congestionada que está cubierta con nódulos, placas, úlceras puntiformes o masas polipoides hipertróficas.5,8 Las muestras de biopsia muestran cuerpos de inclusión con aspecto de ojo de búho en la tinción de hematoxilina y eosina. Una úlcera solitaria, como la que se observa en este caso, es un hallazgo endoscópico que no suele estar asociado con la infección por CMV.
La afectación gástrica con HSV es rara9; El HSV típicamente afecta el esófago en huéspedes inmunocomprometidos. Los pacientes con infección por HSV del estómago tienen síntomas inespecíficos, como náuseas, vómitos, fiebre, fatiga o anorexia. El hallazgo característico en el examen endoscópico es un aspecto adoquinado del estómago, con úlceras uniformes, pequeñas, elevadas o perforadas en sacabocados (“punched out”); las muestras de biopsia muestran núcleos con aspecto en vidrio esmerilado y cuerpos de inclusión intranucleares eosinófilos. Una úlcera solitaria es un hallazgo inusual en personas con infección por HSV y, por lo tanto, el HVS es un diagnóstico poco probable en este caso.

TUBERCULOSIS GÁSTRICA
Hay casos raros de infección gástrica aislada por Mycobacterium tuberculosis sin afectación pulmonar.10,11 El sitio más común de la tuberculosis gastrointestinal es el íleon terminal. Los pacientes con tuberculosis gástrica pueden presentar diversos síntomas, que incluyen anorexia, fiebre, pérdida de peso, náuseas, vómitos, dolor abdominal y hemorragia gastrointestinal. En el examen endoscópico, las lesiones generalmente se encuentran en el antro y pueden manifestarse como erosiones de la mucosa, úlceras de diferentes tamaños, lesiones en aspecto de masa, u obstrucción de la salida gástrica causada por agrandamiento de los ganglios linfáticos peripilóricos o invasión de órganos adyacentes. Las muestras de biopsia muestran granulomas necrotizantes y bacilos ácido-alcohol resistentes. La tuberculosis es un diagnóstico posible en esta paciente, especialmente porque ella era originaria de un área donde la enfermedad es endémica, pero creo que si tuviera tuberculosis, se diseminaría en lugar de comportarse aisladamente en el estómago.
La causa más probable de una úlcera gástrica aislada en esta paciente es una infección micótica, como la candidiasis o la mucormicosis. La colonización asintomática del tracto gastrointestinal por Candida albicans está bien descripta, al igual que la colonización de las úlceras gástricas.12,13 Es probable que la candida agrave las úlceras, aunque esto no está del todo claro. Una úlcera única causada o colonizada por Candida es generalmente grande y puede impresionar macroscópicamente como maligna. De lo contrario, la infección por cándida de la mucosa gástrica puede manifestarse como úlceras lineales punteadas o erosiones aftosas, y las muestras de biopsia muestran levaduras o pseudohifas.
La mucormicosis es rara en general y se encuentra con poca frecuencia en el tracto gastrointestinal. La inmunosupresión es un factor de riesgo crítico asociado con esta infección. El síntoma de presentación más frecuente para la mucormicosis invasiva es el sangrado del tracto gastrointestinal superior, que es consistente con la presentación de esta paciente.14 La mucormicosis gástrica se caracteriza por una invasión profunda de la pared del estómago, con evidencia de necrosis, hemorragia y pigmentación verde oscura.14-16 La úlcera que se identificó durante la esofagogastroduodenoscopia de la paciente tenía varias de estas características. Dada la extensión de la inmunosupresión en este paciente y el aspecto algo típica de la úlcera, una consideración definitiva es la mucormicosis gástrica, aunque este diagnóstico es poco frecuente.
Es probable que exista una infección oportunista en este paciente, pero es importante recordar que hasta el 5% de las úlceras gástricas se pueden asociar con un cáncer subyacente, típicamente un adenocarcinoma; la infección por Helicobacter pylori es un factor de riesgo para el adenocarcinoma.17 Por esta razón, es recomendable obtener muestras de biopsia en el margen de las úlceras gástricas y realizar una endoscopia repetida 8 semanas después de comenzar el tratamiento para asegurar la cicatrización.18
Finalmente, también deben considerarse las enfermedades granulomatosas no infecciosas, como la enfermedad de Crohn, la sarcoidosis y los linfomas. Los hallazgos característicos de estas enfermedades se superponen en cierta medida, y por lo general no incluyen una úlcera focal con un centro pigmentado. Además, los pacientes con afecciones hipersecretoras, como la enfermedad de Ménétrier y el síndrome de Zollinger-Ellison, presentan pliegues gástricos agrandados e hiperplasia epitelial clínicamente significativa, ninguno de los cuales se observó en esta paciente.
En este caso, la ubicación, el tamaño y el aspecto general de la úlcera reducen nuestro diagnóstico diferencial de adenocarcinoma gástrico o infección. No podemos descartar definitivamente el cáncer sin realizar una biopsia, pero el grado de inmunosupresión en este caso hace que la infección sea la causa probable de la úlcera y la melena. Dado que las úlceras solitarias en este lugar son inusuales en personas con infecciones virales como el CMV o el HSV, pensamos que una infección micótica invasiva era más consistente con la presentación clínica del paciente y los hallazgos en la esofagogastroduodenoscopia.

DIAGNÓSTICO PRESUNTIVO
INFECCIÓN MICÓTICA INVASIVA DEL ESTÓMAGO.


DISCUSION PATOLOGICA
Se obtuvo una muestra de biopsia gástrica del área ulcerada y reveló una úlcera necrótica con tejido de granulación y exudados inflamatorios abundantes (Figura 4A).







FIGURA 4
Muestras de biopsia gástrica.
En el Panel A (hematoxilina y eosina), una muestra de biopsia de la lesión gástrica muestra una úlcera necrótica con tejido de granulación y exudados fibrinopurulentos. En el Panel B (tinción de plata de metenamina de Gomori), se observan hifas fúngicas anchas y no sembradas en los residuos necróticos (flechas), y hay un cuerpo focal (esporangio) de fructificación de hongos (punta de flecha), características que son compatibles con la mucormicosis.





 La tinción con plata de metenamina Gomori (Figura 4B) y ácido periódico-Schiff (no se muestra) reveló varias hifas fúngicas no septadas, amplias, con ramificación en ángulo recto en los residuos necróticos. Los organismos fúngicos fueron morfológicamente compatibles con mucormicosis. Un cultivo de la muestra de biopsia fue positivo para las especies de Rhizopus, que son las causas más comunes de mucormicosis. Algunas formas fúngicas degeneradas estaban presentes en el tejido en la base de la úlcera, un hallazgo que sugiere una infección fúngica invasiva. No se identificó angioinvasión.

DISCUSIÓN DEL MANEJO
La mucormicosis es una infección oportunista rara y con frecuencia fatal. Aunque la infección gastrointestinal representa solo aproximadamente el 7% de todos los casos de mucormicosis, la mucormicosis gastrointestinal se asocia con una tasa de mortalidad del 85%. 4 Cuando la mucormicosis afecta el tracto gastrointestinal, se observa con mayor frecuencia en el estómago (en el 58% de los casos) o el colon (en 32%) 19 y los pacientes comúnmente presentan dolor abdominal, hemorragia gastrointestinal por isquemia intestinal y ulceraciones, infarto intestinal y peritonitis.20 Esta paciente presentó dolor abdominal y tuvo una hemorragia brusca, características que son compatibles con este diagnóstico . La causa más común de muerte en pacientes con mucormicosis gastrointestinal es la perforación intestinal y la hemorragia gastrointestinal4,21,22.
Tratar la mucormicosis gastrointestinal es un desafío e implica seleccionar la terapia antimicótica adecuada, realizar una cirugía para reducir la úlcera y controlar las enfermedades coexistentes23,24. La anfotericina B es una terapia de primera línea. La duración del tratamiento está determinada por la respuesta, pero generalmente dura al menos 6 u 8 semanas. La cirugía está indicada para la mucormicosis gastrointestinal con invasión vascular. Desafortunadamente, esta paciente tenía cirrosis descompensada, lo que le impedía someterse a un tratamiento quirúrgico potencialmente curativo. El tercer componente del tratamiento es el manejo de enfermedades coexistentes, que implica una mejora en el estado inmunológico del paciente y el control de la hiperglucemia y la acidosis concurrentes.

 ¿QUÉ PASÓ CON ESTE PACIENTE?
Durante el curso en el hospital, la paciente se sometió a un examen gastrointestinal completo, incluida una colonoscopia y una cápsula de video endoscópica; los resultados fueron normales Se repitieron dos endoscopias de vigilancia superiores y revelaron persistencia de la úlcera gástrica mientras la paciente estaba siendo tratada con anfotericina B. Las pruebas para detectar el marcador micótico no específico 1,3-β-D-glucano fueron positivos, pero los hemocultivos y la prueba sérica de galactomanano fueron negativos. No se la consideraba candidata para un trasplante de hígado porque tenía una infección micótica que amenazaba su vida y no se la consideraba candidata para una gastrectomía debido a su empeoramiento de la enfermedad hepática y la cirrosis. Tres meses después de la admisión, empeoró la encefalopatía mientras estaba recibiendo la máxima terapia médica, y se cayó; las lesiones traumáticas resultantes requirieron que tuviera una breve estadía en la unidad de cuidados intensivos quirúrgicos. La trasladaron a un centro de cuidados paliativos aproximadamente 3 meses después de la admisión, después de varias reuniones familiares. Finalmente, la trasladaron a una instalación en Nueva York para estar cerca de su familia y murió un mes después de la transferencia.

PREGUNTAS
¿SE PUEDE HACER EL DIAGNÓSTICO DE MUCORMICOSIS GASTROINTESTINAL MEDIANTE EL CULTIVO DEL HONGO EN LAS HECES?
Mucor y otros géneros del orden Mucorales (anteriormente Zygomycetes) se pueden aislar en un cultivo de heces, pero no es posible diferenciar entre colonización con mucor e infección invasiva. Solo la evaluación de una muestra de biopsia de la lesión para detectar la presencia de invasión puede usarse para distinguir entre colonización y enfermedad invasiva.

¿HABÍA ALGUNA CARACTERÍSTICA DE ESTE CASO QUE  HUBIESE HECHO SOSPECHAR LA PRESENCIA DE MUCORMICOSIS GASTROINTESTINAL ANTES DE CONOCER LOS HALLAZGOS EN LA ESOFAGOGASTRODUODENOSCOPIA?
En retrospectiva, la enfermedad tuvo un curso indolente y menguante que probablemente fue indicativo de una infección en curso, aunque tal enfermedad a menudo se observa en pacientes con enfermedad hepática en etapa terminal. El desarrollo de melena e hipotensión en un paciente con inmunosupresión crónica siempre debe hacernos considerar infecciones oportunistas. Dicho esto, no hubo nada específico sobre la presentación del paciente que nos haga considerar seriamente la mucormicosis gastrointestinal.

¿SI EXISTE UNA FUERTE SOSPECHA DE ENFERMEDAD FÚNGICA, ¿DEBEN OBTENERSE MUESTRAS DE BIOPSIA DE CIERTAS ÁREAS PARA PRODUCIR EL MAYOR RENDIMIENTO DIAGNÓSTICO?
En los casos de enfermedad por CMV, las muestras de biopsia obtenidas del centro de la úlcera tienen el mayor rendimiento diagnóstico. Para el diagnóstico de la infección por el virus de Epstein-Barr, se prefieren las muestras de biopsia obtenidas de la periferia de la lesión. Pocos datos sugieren qué muestras de biopsia tienen el mayor rendimiento para el diagnóstico de mucormicosis. Por lo tanto, en los casos en que no estamos seguros del diagnóstico sobre la base de la aparición de la úlcera, tomamos muestras de biopsia tanto del centro como de la periferia de la lesión.

¿LA PACIENTE SE SOMETIÓ A ALGÚN TRATAMIENTO POR INVASIÓN DE MUCOR EN SITIOS MÁS COMUNES?
El paciente se sometió a estudios de imagen extensivos y se realizó una evaluación otorrinolaringológica y no se identificaron otros sitios de infección.

¿SE SUSPENDIÓ LA ADMINISTRACIÓN DE PREDNISONA?
Sí, la paciente fue destetada rápidamente de la prednisona, sin exacerbación de la hepatitis autoinmune.


DIAGNÓSTICO ANATÓMICO
MUCORMICOSIS GÁSTRICA CAUSADA POR ESPECIES DE RIZOPUS.


Traducción de:
A 55-Year-Old Woman with Autoimmune Hepatitis, Cirrhosis, Anorexia, and Abdominal Pain
Kathleen E. Corey, M.D., M.P.H., Nitin K. Gupta, M.D., Sheela Agarwal, M.D., and Hong D. Xiao, M.D., Ph.D.
N Engl J Med 2013; 369:1545-1553October 17, 2013

Referencias
1North Italian Endoscopic Club for the Study and Treatment of Esophageal Varices. Prediction of the first variceal hemorrhage in patients with cirrhosis of the liver and esophageal varices: a prospective multicenter study. N Engl J Med 1988;319:983-989
Full Text | Web of Science | Medline
2Bureau C, Garcia-Pagan JC, Otal P, et al. Improved clinical outcome using polytetrafluoroethylene-coated stents for TIPS: results of a randomized study. Gastroenterology 2004;126:469-475
CrossRef | Web of Science | Medline
3Choi SH, Chung JW, Cho SY, Kim BJ, Kwon GY. A case of isolated invasive Aspergillus colitis presenting with hematochezia in a nonneutropenic patient with colon cancer. Gut Liver 2010;4:274-277
CrossRef | Web of Science
4Roden MM, Zaoutis TE, Buchanan WL, et al. Epidemiology and outcome of zygomycosis: a review of 929 reported cases. Clin Infect Dis 2005;41:634-653
CrossRef | Web of Science | Medline
5Buckner FS, Pomeroy C. Cytomegalovirus disease of the gastrointestinal tract in patients without AIDS. Clin Infect Dis 1993;17:644-656
CrossRef | Web of Science | Medline
6Kahi CJ, Wheat LJ, Allen SD, Sarosi GA. Gastrointestinal histoplasmosis. Am J Gastroenterol 2005;100:220-231
CrossRef | Web of Science | Medline
7Rivasi F, Pampiglione S, Boldorini R, Cardinale L. Histopathology of gastric and duodenal Strongyloides stercoralis locations in fifteen immunocompromised subjects. Arch Pathol Lab Med 2006;130:1792-1798
Web of Science | Medline
8Xiao SY, Hart J. Marked gastric foveolar hyperplasia associated with active cytomegalovirus infection. Am J Gastroenterol 2001;96:223-226
CrossRef | Web of Science | Medline
9Lavery EA, Coyle WJ. Herpes simplex virus and the alimentary tract. Curr Gastroenterol Rep 2008;10:417-423
CrossRef | Medline
10Ishii N, Furukawa K, Itoh T, Fujita Y. Primary gastric tuberculosis presenting as non-healing ulcer and mimicking Crohn's disease. Intern Med 2011;50:439-442
CrossRef | Web of Science | Medline
11Marshall JB. Tuberculosis of the gastrointestinal tract and peritoneum. Am J Gastroenterol 1993;88:989-999
Web of Science | Medline
12Negreanu L, Assor P, Bumsel F, Metman EH. Infectious gastritis caused by a mixed fungal and bacterial infection. Endoscopy 2006;38:Suppl 2:E91-E92
CrossRef | Web of Science | Medline
13Zwolinska-Wcislo M, Budak A, Bogdal J, Trojanowska D, Stachura J. Fungal colonization of gastric mucosa and its clinical relevance. Med Sci Monit 2001;7:982-988
Medline
14Maravi-Poma E, Rodriguez-Tudela JL, de Jalon JG, et al. Outbreak of gastric mucormycosis associated with the use of wooden tongue depressors in critically ill patients. Intensive Care Med 2004;30:724-728
CrossRef | Web of Science | Medline
15Cherney CL, Chutuape A, Fikrig MK. Fatal invasive gastric mucormycosis occurring with emphysematous gastritis: case report and literature review. Am J Gastroenterol 1999;94:252-256
CrossRef | Web of Science | Medline
16Corley DA, Lindeman N, Ostroff JW. Survival with early diagnosis of invasive gastric mucormycosis in a heart transplant patient. Gastrointest Endosc 1997;46:452-454
CrossRef | Web of Science | Medline
17Uemura N, Okamoto S, Yamamoto S, et al. Helicobacter pylori infection and the development of gastric cancer. N Engl J Med 2001;345:784-789
Free Full Text | Web of Science | Medline
18Hopper AN, Stephens MR, Lewis WG, et al. Relative value of repeat gastric ulcer surveillance gastroscopy in diagnosing gastric cancer. Gastric Cancer 2006;9:217-222
CrossRef | Medline
19Agha FP, Lee HH, Boland CR, Bradley SF. Mucormycoma of the colon: early diagnosis and successful management. AJR Am J Roentgenol 1985;145:739-741
CrossRef | Web of Science | Medline
20Hosseini M, Lee J. Gastrointestinal mucormycosis mimicking ischemic colitis in a patient with systemic lupus erythematosus. Am J Gastroenterol 1998;93:1360-1362
CrossRef | Web of Science | Medline
21Leung J, Patel S, Lang TU, et al. Bleeding colonic ulcers due to invasive mold infection. Am J Gastroenterol 2008;103:2960-2961
CrossRef | Web of Science | Medline
22Virk SS, Singh RP, Arora AS, Grewal JS, Puri H. Gastric zygomycosis: an unusual cause of massive upper gastrointestinal bleed. Indian J Gastroenterol 2004;23:146-147
Medline
23Martinez EJ, Cancio MR, Sinnott JT IV, Vincent AL, Brantley SG. Nonfatal gastric mucormycosis in a renal transplant recipient. South Med J 1997;90:341-344
CrossRef | Web of Science | Medline
24Chayakulkeeree M, Ghannoum MA, Perfect JR. Zygomycosis: the re-emerging fungal infection. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2006;25:215-229
CrossRef | Web of Science | Medline









jueves, 1 de agosto de 2019

HIDRADENITIS ÉCRINA NEUTROFÍLICA.A PROPÓSITO DE UN CASO.



Mujer de 70 años  comienza en la planta de los pies luego de salir a hacer compras al centro de la ciudad. Notó molestias y prurito. Tiene 1,5 años de evolución. Posteriormente comenzó a afectar el tronco agregando dolor en las lesiones especialmente palmoplantares.









Tratada exitosamente con corticosteroides hasta que se le suspendió los mismos recayendo (tomaba metilprednisona 8 mg/día.
Antecedentes de celiaquía y Hashimoto.
Se llevaron a cabo una biopsia de la lesión



Es de destacar que la paciente es por lo demás sana, no padece ninguna hemopatía en la actualidad ni en el pasado, no ha sido nunca sometida a tratamientos quimioterápicos ni ha estado neutropénica

Comenzó con prednisona 20 mg y dapsona 100 mg

Después de 20 días de tratamiento se puede observar la desaparición de las lesiones.




 Notable mejoría de las lesiones luego de 20 días de tratamiento



HIDRADENITIS NEUTROFÍLICA DE ÉCRINA
La hidradenitis neutrofílica écrina es un trastorno reactivo que puede ocurrir en asociación con malignidad (con o sin quimioterapia), infecciones y / o ciertos medicamentos [ 1,2 ]. Las lesiones clínicas suelen ser placas edematosas eritematosas que pueden ser purpúricas y dolorosas. Se encuentran en las extremidades, el tronco, la cara y las palmas, y pueden simular celulitis cuando están presentes cerca de los ojos. La fiebre y la neutropenia pueden ser características concurrentes.

La histopatología revela neutrófilos que rodean e infiltran la glándula ecrina con formación ocasional de abscesos intraductales y necrosis de células secretoras. Se produce metaplasia siringoescamosa de glándulas sudoríparas y fibrosis de la dermis adyacente.

Las neoplasias malignas asociadas incluyen leucemia mieloide, otras leucemias, linfoma de Hodgkin y tumores sólidos. La afectación de las glándulas sudoríparas puede ocurrir en ausencia de exposición a la quimioterapia, pero el uso de ciertos agentes quimioterapéuticos se ha asociado temporalmente con el desarrollo de lesiones en la piel ( tabla 1 ). 





Tabla 1

Entre los agentes infecciosos reportados en asociación con este trastorno de la piel están Serratia marcescens , Enterobacter cloacae , Staphylococcus aureus , Mycobacterium chelonae , especies de Nocardia, y el VIH. Además de los agentes quimioterapéuticos ya mencionados, otros posibles fármacos asociados son paracetamol (paracetamol), zidovudina , estavudina , factor estimulante de colonias de granulocitos, cetuximab , minociclina e inhibidores de BRAF ( dabrafenib , vemurafenib ) [ 3 ]. El cultivo de tejidos es útil para distinguir la hidradenitis ecrina neutrofílica infecciosa y no infecciosa [ 4 ].

Las lesiones generalmente se resuelven espontáneamente en un mes, pero pueden reaparecer.
En todos los casos de sospecha de hidradenitis neutrofílica écrina (HNE), se debe realizar una biopsia ya que el cuadro clínico es inespecífico, mientras que la presentación histopatológica es distinta. En la mayoría de los casos, los neutrófilos rodean las glándulas ecrinas, y se observa una dermatitis de interfase vacuolar en las glándulas y los conductos, junto con necrosis de las células del revestimiento [ 5]. La atipia epidérmica de queratinocitos es un hallazgo asociado frecuente en casos relacionados con la administración de quimioterapia [ 6 ].

Si hay neutropenia inducida por quimioterapia, los neutrófilos pueden estar ausentes en el examen histológico. Sin embargo, otros hallazgos característicos, como la necrosis de la glándula ecrina, aún son identificables [ 7 ].

La historia natural es la de la resolución espontánea en una o dos semanas [ 8 ]. Si bien la reacción es autolimitada y se resuelve sin terapia, algunos estudios apoyan el uso de corticosteroides sistémicos [ 9]. Sin embargo, la eficacia no se ha establecido en ensayos aleatorios [ 9 ]. Un informe de caso sugiere que la dapsona oral puede ser útil para la profilaxis [ 10 ]. La mayoría de los pacientes con NEH desarrollarán la misma erupción con un nuevo desafío.

La causa de NEH en pacientes que reciben quimioterapia es desconocida. Se postula que una alta concentración del fármaco en el sudor tiene un efecto tóxico directo en las glándulas ecrinas









Presentó:

Dr Gustavo Rabazzano.
Médico Especialista en Reumatología.













  1.  Harrist TJ, Fine JD, Berman RS, et al. Hidradenitis ecrina neutrofílica. Un tipo distintivo de dermatosis neutrofílica asociada con leucemia mielógena y quimioterapia. Arch Dermatol 1982; 118: 263.
  2. Roustan G, Salas C, Cabrera R, Simón A. Hidradenitis ecrina neutrofílica no asociada a quimioterapia en un paciente con leucemia mielógena aguda. Int J Dermatol 2001; 40: 144.
  3. Herms F, Franck N, Kramkimel N, et al. Neutrophilic eccrine hidradenitis in two patients treated with BRAF inhibitors: a new cutaneous adverse event. Br J Dermatol 2017; 176:1645.
  4. Bassas-Vila J, Fernández-Figueras MT, Romaní J, Ferrándiz C. Infectious eccrine hidradenitis: a report of 3 cases and a review of the literature. Actas Dermosifiliogr 2014; 105:e7.
  5. Brehler R, Reimann S, Bonsmann G, Metze D. La hidradenitis neutrofílica inducida por la quimioterapia afecta a las glándulas ecrinas y apocrinas. Am J Dermatopathol 1997; 19:73.
  6. Smoller BR, Horn TD. Fármacos inducidos por quimioterapia. En: Dermatopatología en enfermedades sistémicas, Smoller BR, Horn TD (Eds), Oxford University Press, Nueva York 2001. p.298.
  7. Susser WS, Whitaker-Worth DL, Grant-Kels JM. Reacciones mucocutáneas a la quimioterapia. J Am Acad Dermatol 1999; 40: 367.
  8. Bernstein EF, Spielvogel RL, Topolsky DL. Hidradenitis ecrina neutrofilica recurrente. Br J Dermatol 1992; 127: 529.
  9. Beutner KR, Packman CH, Markowitch W. Hidradenitis ecrina neutrofílica asociada con la enfermedad de Hodgkin y la quimioterapia. Un reporte de caso. Arch Dermatol 1986; 122: 80
  10. Flynn TC, Harrist TJ, Murphy GF, et al. Hidradenitis ecrina neutrofílica: una erupción distintiva asociada con la terapia con citarabina y la leucemia aguda. J Am Acad Dermatol 1984; 11: 584.





miércoles, 31 de julio de 2019

MUJER DE 51 AÑOS CON EPISTAXIS Y ÚLCERAS ORALES.



Presentación de caso

Una mujer de 51 años fue atendida en la clínica de reumatología de este hospital debido a una secreción nasal sanguinolenta recurrente y úlceras orales.

La paciente había estado bien hasta 3,3 años antes de esta presentación, cuando desarrolló una epistaxis bilateral episódica, asociada con dolor de garganta intermitente, esputo teñido de sangre y costras nasales, sin rinorrea. Dos meses después del inicio de los síntomas, el examen realizado por un otorrinolaringólogo del Instituto de ojos y oídos de Massachusetts reveló un tabique recto, con sangrado activo de forma bilateral. Se realizó la cauterización con nitrato de plata, seguido de empaque; la sequedad nasal y el sangrado intermitente persistieron. Seis meses después del inicio de los síntomas, el examen endoscópico nasal con fibra óptica reveló costras en la nariz, inflamación de la mucosa y sinequias en la cavidad nasal izquierda, sin masas o pólipos. Se prescribió amoxicilina con clavulanato. Tres meses después, se realizó la reparación quirúrgica de la estenosis vestibular nasal bilateral, con férulas de silicona polimérica, y biopsias. El examen patológico de las muestras de biopsia mostró fragmentos superficiales de mucosa escamosa con atipia leve, hiperqueratosis, una capa granular prominente y sin evidencia de cáncer. Se administró un curso de reducción gradual de prednisona (a partir de 40 mg diarios) y una crema tópica de acetónido de triamcinolona, con una mejoría parcial. Durante el año siguiente, los síntomas persistieron a pesar de los múltiples exámenes endoscópicos nasales de fibra óptica, el desbridamiento del tejido con costra, la aplicación de antibióticos tópicos, ungüento y los enjuagues nasales.

Aproximadamente 20 meses después de la aparición de los síntomas, el examen reveló una obstrucción completa de las fosas nasales, con formación de costras y sin pólipos o secreciones; En los cultivos nasales creció flora normal. Después de un desbridamiento adicional se aplicó  pomada de mupirocina. Los cultivos de seguimiento desarrollaron anaerobios moderados y pocos Staphylococcus aureus. Se prescribió un curso de 2 semanas de clindamicina.

Aproximadamente 1 año antes de esta evaluación, se desarrollaron úlceras dolorosas en la mucosa bucal y la lengua. Se administraron múltiples cursos de prednisona (hasta 40 mg al día, disminuyendo rápidamente durante un período de 1 semana), con una mejoría transitoria durante cada curso. Las pruebas para detectar anticuerpos antineutrófilos citoplasmáticos (ANCA) y anticuerpos antinucleares fueron negativas. Una radiografía de tórax y los resultados de la tomografía computarizada (TC) de los senos fueron normales. Durante los siguientes 4 meses, los episodios de epistaxis aumentaron en frecuencia, en asociación con la corteza nasal y la congestión sinusal.

Ocho meses antes de esta evaluación, en la evaluación realizada por un reumatólogo en este hospital, la paciente informó disnea, tos, fatiga, plenitud auditiva y pérdida de peso de 7 kg. El examen reveló signos vitales normales y una ulceración en la punta de la lengua; El resto del examen era normal. El nivel en sangre del anticuerpo de peroxidasa tiroidea fue de 291.0 UI por mililitro (rango de referencia, menos de 35.0), y los anticuerpos contra el ADN de doble cadena fueron positivos a una dilución de 1:40 (referencia, negativos a 1:10). El hemograma completo fue normal, al igual que los niveles de electrolitos, calcio, glucosa, proteína total, albúmina, globulina, creatina quinasa, proteína C reactiva e inmunoglobulinas (IgG, IgA e IgM); Los resultados de las pruebas de función renal y hepática y electroforesis de proteínas séricas fueron normales. Las pruebas para la sífilis (con el uso de reagina plasmática rápida), el factor reumatoide, el anticuerpo antinuclear y ANCA fueron negativos, al igual que la prueba de anticuerpos contra Ro, La, Sm y la proteína ribonuclear. Colchicina, 0,6 mg dos veces al día, se administró durante 1 semana, pero se suspendió debido a diarrea. El paciente comenzó a usar enjuague bucal con dexametasona elixir, con mejoría en las lesiones orales. La TC del tórax reveló una hernia hiatal.
Aproximadamente 5 meses antes de esta evaluación, se desarrolló un sangrado rectal intermitente. Según los informes, el examen colonoscópico realizado en otro hospital mostró dos úlceras, a 25 cm del borde anal, sin inflamación circundante. El examen patológico de las muestras de biopsia de las lesiones no mostró evidencia de ulceración o vasculitis; hubo hallazgos leves inespecíficos de criptitis aguda focal y agregados linfoides raros. La evaluación serológica para la enfermedad intestinal inflamatoria fue negativa, excepto por la presencia de anticuerpos IgG contra Saccharomyces cerevisiae (34.9 ELISA [ensayo inmunoenzimático] por mililitro; rango de referencia, menos de 17.8). Se prescribieron omeprazol, colchicina y vitamina B, sin mejoría. La paciente fue remitida a la clínica de reumatología de este hospital.

La paciente calificó el dolor de las úlceras orales en 8 en una escala de 0 a 10, con 10 que indican el dolor más grave y reportó epistaxis recurrente, hemorragia digestiva baja, fatiga, sueño no reparador, artralgias y dolor intermitente en los codos y Piernas, sin hinchazón, eritema o aumento del calor. No tenía alopecia, uveítis, erupción (malar u otra), úlceras genitales ni fístulas anales o perianales. Tenía antecedentes de tiroiditis de Hashimoto, hiperlipidemia y migrañas. Un ataque isquémico transitorio había ocurrido 3.5 años antes de esta evaluación, asociado con tinnitus en el oído derecho, entumecimiento y debilidad en el lado izquierdo y posible afasia; los síntomas se habían resuelto después de varias horas. Los medicamentos diarios incluyeron atenolol, clorhidrato de ciclobenzaprina, levotiroxina, prednisona (20 mg, disminuyendo de 40 mg durante un período de 7 días), simvastatina y aspirina (81 mg). Era alérgica al trimetoprim: sulfametoxazol, amoxicilina con clavulanato, eritromicina y tetraciclina (que había provocado erupciones cutáneas) y ciprofloxacina.

La paciente estaba casada, tenía dos hijos mayores y trabajaba en una oficina. Bebía alcohol ocasionalmente y no fumaba ni usaba drogas ilícitas. Su madre y su hermana tenían enfermedad celíaca, y su hermana también tenía esclerodermia.

En el examen, la presión arterial fue de 140/91 mm Hg y otros signos vitales eran normales. El peso fue de 76,2 kg. La orofaringe era rosada, con numerosas erosiones de las membranas mucosas de la boca, incluida la lengua, el paladar blando y la mucosa bucal interna, sin sangrado (Figura 1). El resto del examen era normal. La velocidad de sedimentación del eritrocito y el nivel de proteína C reactiva fueron normales.







Figura 1 Fotografías clínicas del paciente.
Las úlceras orales están presentes en la mucosa labial superior (Panel A), la mucosa labial inferior (Panel B) y la superficie ventral de la lengua (Panel C)

Se realizó un procedimiento diagnóstico.




DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL

Las características más destacadas en este caso son las siguientes: mujer de mediana edad con un historial de 3 años de epistaxis, dolor de garganta, plenitud en los oídos, úlceras del tracto gastrointestinal inferior y úlceras orales multifocales dolorosas que respondieron a dosis moderadas de prednisona y glucocorticoides tópicos, específicamente acetonida de triamcinolona y dexametasona. Las muestras de biopsias de vestíbulo nasal mostraron cambios inflamatorios y reactivos no específicos, pero es importante señalar que las muestras procedían de biopsias superficiales.

Las úlceras multifocales crónicas persistentes en la cavidad oral se observan en las siguientes tres categorías generales de afecciones: infecciones, trastornos inmunitarios y trastornos  ampollares autoinmunes. Algunas características de diferenciación importantes incluyen el tamaño y el aspecto de las lesiones, la participación de los sitios queratinizados frente a los no queratinizados (especialmente la encía), la curación completa de las lesiones entre brotes y la participación de la piel.


INFECCIONES VIRALES
Muchas infecciones virales (por ejemplo, enfermedad de manos, pies y boca y herpangina, causada por coxsackievirus o enterovirus) dan lugar a ulceraciones multifocales agudas en la cavidad oral que son autolimitadas; la naturaleza persistente de las úlceras de este paciente elimina la mayoría de estas. Los virus de la familia del herpesvirus establecen un estado de latencia y pueden causar úlceras orofaríngeas u orales recurrentes. El responsable  más común es el virus del herpes simple (VHS). Las infecciones por VHS recurrentes se presentan con frecuencia como herpes labial y, en pacientes inmunocompetentes, como úlceras en la mucosa queratinizada de la encía, el paladar duro y el dorso de la lengua. En el huésped inmunocomprometido, puede producirse un recrudecimiento de la infección por VHS en cualquier sitio de la mucosa oral y puede parecerse a aftas orales.1 Sin embargo, las úlceras de apaciente respondieron a la prednisona, que habría exacerbado una infección por HSV.

TRASTORNOS INMUNOMEDIADOS


GRANULOMATOSIS CON POLIANGEITIS
La granulomatosis con poliangeitis (anteriormente conocida como granulomatosis de Wegener) es un trastorno vasculítico necrotizante y granulomatoso con afectación de las vías respiratorias superiores, los pulmones y los riñones; los pacientes con esta y otras vasculitis asociadas a ANCA pueden presentar úlceras orales2,3. Los pacientes con una variante de granulomatosis con poliangeitis pueden presentar una participación limitada de las vías respiratorias superiores y la cavidad oral. Sin embargo, las úlceras orales tienden a ser grandes y necróticas, y la encía típicamente muestra hiperplasia con hemorragias petequiales ("gingivitis de fresa"). 4 ANCA con especificidad para serina proteinasa 3 (más común) o mieloperoxidasa (menos común) son casi siempre positivas .3 En este caso, los hallazgos clínicos y de laboratorio (incluidos los resultados de las pruebas de función renal y las radiografías de tórax) no son compatibles con este diagnóstico.


ULCERAS AFTOSAS Y AFTAS LIKE
Las llamadas úlceras aftosas idiopáticas recurrentes son probablemente mediadas por el sistema inmunitario 5, generalmente se observan por primera vez en pacientes en la segunda y tercera décadas de la vida y tienden a aparecer durante períodos de estrés y después de un traumatismo local. Las úlceras están cubiertas por una membrana amarilla compuesta de fibrina coagulada, están rodeadas por un halo eritematoso y están confinadas a la mucosa no queratinizada, móvil (no masticatoria) (es decir, la mucosa bucal y labial y la mucosa de la lengua ventral, piso de la Boca, y paladar blando). Hay tres formas clínicas. Las aftas menores, que son las más comunes, se asocian con úlceras de menos de 1 cm en su dimensión más grande que curan en 5 a 10 días sin dejar cicatriz. Las  aftas mayores se asocian con úlceras de más de 1 cm que tardan semanas o meses en curar y pueden dejar cicatriz. En las aftas  herpetiformes, hay más de 10 úlceras, que miden de 0,1 a 0,5 cm, por episodio. Las úlceras en esta paciente son bastante grandes, pero no muestran evidencia de cicatrización; por lo tanto, es poco probable que representen aftas mayores.
Se observan úlceras aftosas en pacientes con trastornos sistémicos, como deficiencias hematínicas, enfermedad de Crohn, enteropatía sensible al gluten, sensibilidad a los alimentos, sensibilidad al lauril sulfato de sodio (un detergente que se encuentra en la mayoría de las pastas dentales), reacción adversa a los medicamentos, infección con la virus de inmunodeficiencia humana: síndrome de inmunodeficiencia adquirida, síndrome de PFAPA (fiebre periódica, adenopatía, faringitis y aftas), otros síndromes de aftosis compleja y enfermedad de Behçet. Un historial preciso del paciente, la eliminación de agentes sospechosos y los análisis de sangre simples descartarían la mayoría de estas afecciones. La muestra de biopsia gastrointestinal de esta paciente mostró criptitis y no granulomas; había anticuerpos contra S. cerevisiae, asociados con la enfermedad de Crohn y la enfermedad de Behçet, pero el nivel de proteína C reactiva era normal. Creo que es poco probable que sus úlceras orales estén relacionadas con la enfermedad inflamatoria intestinal.

La enfermedad de Behçet, un trastorno multisistémico inflamatorio y vasculítico, se caracteriza por úlceras aftoides orales en todos los pacientes, úlceras genitales, lesiones oculares (a menudo uveítis o vasculitis retiniana), lesiones cutáneas (por ejemplo, eritema nudoso) y, a menudo, una prueba de patología positiva. 6,7 La enfermedad tiende a afectar a hombres y mujeres turcos y japoneses jóvenes, con una fuerte asociación con el alelo HLA-B51. La afectación gastrointestinal tiende a localizarse alrededor del área ileocecal y, por lo general, respeta el recto. Este paciente no tenía una enfermedad genital u ocular, lo que hace improbable un diagnóstico de la enfermedad de Behçet.


ERITEMA MULTIFORME
El eritema multiforme ocurre en la cavidad oral como episodios agudos recurrentes de úlceras coalescentes en una mucosa eritematosa difusa (queratinizada o no queratinizada), generalmente 1 o 2 semanas después de la reactivación o recrudecimiento de la infección por VHS. Algunos casos están asociados con la exposición a conservantes de alimentos, como benzoatos.9 Las lesiones cutáneas se observan a menudo, pero no siempre, en el eritema multiforme.10 La naturaleza crónica de las úlceras de este paciente hace que este diagnóstico sea improbable.


LIQUEN PLANO
El liquen plano oral suele producir estrías blancas simétricas bilateralmente en la mucosa bucal, la mucosa de los labios, la lengua y la encía adherida. Las áreas de eritema y erosión son comunes (particularmente en la encía), al igual que las áreas de ulceración11. Sin embargo, las úlceras en el liquen plano oral casi siempre ocurren concomitantemente con lesiones reticulares y eritematosas, que estuvieron ausentes en este paciente.


ENFERMEDADES AMPOLLARES AUTOINMUNES

Por varias razones, el diagnóstico más probable para este paciente es un trastorno ampollar autoinmune, como pénfigo vulgar o pénfigo de las  membranas mucosas (también conocido como pénfigoide cicatricial). Primero, el aspecto  de la lesión como una membrana que recubre la mucosa es más sugestiva de una ampolla colapsada que de una úlcera verdadera, aunque puede ser difícil distinguir entre las dos. En segundo lugar, la epistaxis y la ronquera sugieren una afectación multifocal de la mucosa, que es común en las enfermedades  ampollares, y las sinequias nasales sugieren  penfigoide  en particular. Tercero, la edad y el sexo de la paciente son típicos de los pacientes que tienen una de las dos condiciones.
El penfigoide de las membranas mucosas es un trastorno ampollar subepitelial. Los pacientes típicamente se presentan con denudación de las encías de color rojo brillante dolorosa (gingivitis descamativa), o con úlceras en el paladar.12 Hemorragias con el cepillado de dientes son comunes. Puede ocurrir ruptura de la bulla con erosión en otros sitios mucosos  aunque ellos se acompañan casi siempre de compromiso gingival o de paladar o de ambos. Las cicatrices son comunes en elpenfigoide ocular pero no en el penfigoide oral y  las lesiones erosivas de laringe,faringe, y mucosa nasal ocurren aproximadamente   en  35% de los casos. 13 Las lesiones erosivas pueden llevar a la cicatriz, estenosis,sinequias, obstrucción y disnea. Las úlceras de esta paciente  son consistentes con el diagnóstico de penfigoide de las membranas mucosas aunque no existe aparentemente compromiso gingival. Ella no tenía niveles elevados de IgG lo cual es consistente con el diagnóstico<; sin embargo, las úlceras en el colon son inusuales.
El pénfigo  vulgar es un trastorno ampollar intraepitelial.  La lesión comienza en la cavidad oral en hasta el 60% de los casos  con lesiones que desarrollan en piel meses o años más tarde.14,15  El paladar blando y la mucosa del paladar duro están comúnmente afectados debido al trauma de la deglución. Las manifestaciones gingivales son similares a aquellas del penfigoide de las membranas mucosas. El compromiso laríngeo o faríngeo está presente en el 80% de los pacientes, costras nasales y erosiones en hasta el 60% y los oídos en hasta el 20%.16

El pénfigo vulgar es un trastorno ampollar intraepitelial. Las lesiones comienzan en la cavidad oral hasta en un 60% de los pacientes, con lesiones en la piel que se desarrollan meses o años más tarde.14,15 El paladar blando y la mucosa del paladar duro suelen estar involucrados debido a un traumatismo por tragar. Las manifestaciones gingivales son similares a las del penfigoide de la membrana mucosa. La afectación laríngea o faríngea está presente en hasta el 80% de los pacientes, la costra nasal y las erosiones se encuentran en hasta el 60% y las orejas en el 20% .16 Las úlceras orales de esta paciente son compatibles con este diagnóstico. En un paciente con solo afectación de la mucosa oral, no esperaría que los niveles de IgG estén elevados; Las úlceras en el colon son inusuales en el pénfigo vulgar.

El síndrome multiorgánico autoinmune paraneoplásico (pénfigo paraneoplásico), la enfermedad de IgA lineal, el lupus eritematoso y la epidermólisis ampollosa son otras enfermedades ampollosas autoinmunes; Los pacientes pueden presentar úlceras en la cavidad oral y otras membranas mucosas, pero siempre con afectación concomitante de la piel, anomalías serológicas o ambas. Estas enfermedades son poco probables en este caso.

Es difícil distinguir clínicamente entre penfigoide de membrana mucosa oral y pénfigo vulgar oral; En cada afección, hay afectación de la mucosa laríngea y nasal, como se ve en este paciente. La presencia de sinequias nasales en esta paciente es más sugestiva de penfigoide de membrana mucosa.

El procedimiento de diagnóstico debe ser otra biopsia de mucosa perilesional, clínicamente no comprometida, tanto para el examen histopatológico de rutina como para estudios de inmunofluorescencia directa de la muestra.

SERVICIO DE REUMATOLOGÍA: El servicio de reumatología consideró la enfermedad de Behçet, otras formas de vasculitis sistémica y varias afecciones autoinmunes, incluido el lupus. Debido a que algunas de las lesiones orales tenían la apariencia de una membrana que cubría la úlcera debajo de una ampolla colapsada, en lugar de una úlcera aftosa clásica, sospechamos un trastorno ampolloso autoinmune.


DIAGNOSTICO CLÍNICO PRESUNTIVO


TRASTORNO AMPOLLAR AUTOINMUNE, PÉNFIGO VULGAR O PENFIGOIDE DE MEMBRANAS MUCOSAS.




DISCUSION PATOLOGICA

Los primeros procedimientos de diagnóstico fueron biopsias del vestíbulo nasal. Los especímenes mostraron liquen simple crónico, que es un patrón histológico inespecífico que se puede observar en el trauma mecánico en curso. El desencadenante inicial puede ser una dermatitis eccematosa u otro proceso subyacente. No se observó evidencia diagnóstica de un trastorno ampolloso autoinmune. Sin embargo, los estudios de inmunofluorescencia directa habrían sido útiles para una evaluación adicional. La biopsia fue demasiado superficial para evaluar completamente la cicatrización. La muestra de biopsia rectal también mostró hallazgos inespecíficos.

El procedimiento diagnóstico consistió en biopsias de mucosa oral. Las muestras se enviaron para el procesamiento histológico de rutina y la inmunofluorescencia directa. El examen de rutina mostró ulceración epidérmica y hendiduras subepiteliales. El infiltrado inflamatorio consistió en linfocitos, neutrófilos y eosinófilos dispersos (Figura 2).





Figura 2A, 2B y 2C Figura 2 Muestras de biopsia de la mucosa oral.
El panel A (hematoxilina y eosina) muestra una ulceración parcial de la mucosa. El panel B (hematoxilina y eosina) muestra formación de hendidura subepitelial y un infiltrado linfocítico asociado que contiene neutrófilos y eosinófilos. El panel C (hematoxilina y eosina) muestra eosinófilos concentrados focalmente alrededor de la zona de la membrana basal . El panel D muestra tinción lineal para IgG en la membrana basal con inmunofluorescencia directa.

Estos cambios abren un amplio diagnóstico diferencial (tabla 1).








Tabla 1 Diagnóstico diferencial histológico.


Las úlceras aftosas recurrentes y la enfermedad de Behçet suelen tener características histológicas inespecíficas y no muestran hendiduras subepiteliales. La infección por herpesvirus muestra cambios nucleares virales en los queratinocitos, que no se observaron aquí. Debido a la presencia de formación de hendidura subepitelial, el diagnóstico diferencial incluye los siguientes dos grupos principales de afecciones: afecciones que ocasionan mucositis de interfase  (liquen plano, eritema multiforme y lupus eritematoso) y los trastornos ampollosos autoinmunitarios (pénfigo vulgar, penfigoide bulloso, penfigoide de las membranas mucosas y pénfigo paraneoplásico). Aunque el examen histológico de rutina puede proporcionar pistas sutiles para permitir que se haga una distinción entre los dos grupos, la inmunofluorescencia directa es esencial para un diagnóstico preciso (Figura 3).





Figura 3 Mecanismos patogénicos y deposición de anticuerpos en los trastornos de ampollas.
En el pénfigo (Panel A), los autoanticuerpos atacan antígenos desmosomales (desmoglein 1 y desmoglein 3). Los desmosomas conectan los queratinocitos epiteliales, lo que da como resultado la tinción intercelular en un patrón de red en inmunofluorescencia directa y acantólisis con formación de vesículas intraepiteliales. En el penfigoide bulloso (Panel B), los autoanticuerpos se unen a los antígenos hemidesmosomales (antígenos del penfigoide bulloso 1 y 2 [BPAG1 y BPAG2]). Los hemidesmosomas median la unión de los queratinocitos a la membrana basal. Por lo tanto, se observan tinciones lineales en la membrana basal con inmunofluorescencia directa y una ampolla subepitelial. En el penfigoide de membrana mucosa (Panel C), los anticuerpos se detectan con mayor frecuencia contra BPAG2 y la cadena beta de la integrina α6 β4, que se extiende desde los hemidesmosomas hasta la lámina lúcida. Además, se observan anticuerpos dirigidos contra la laminina 5 (epiligrina, un componente de la lámina lúcida) y contra BPAG1 y laminina 6. El subtipo anti-laminina 5 muestra una asociación con condiciones malignas internas. Se observan tinciones lineales en la membrana basal con inmunofluorescencia directa y una ampolla subepitelial, similares a las observadas en el penfigoide bulloso. En el lupus eritematoso (Panel D), los anticuerpos contra el colágeno tipo VII dentro de las fibrillas de anclaje conducen a una forma granular (y algunas veces lineal)


MUCOSITIS DE INTERFASE
La mucositis de interfase es un proceso inflamatorio de la unión epitelial-subepitelial y conduce a la degeneración vacuolar de los queratinocitos basales. Los queratinocitos apoptóticos (cuerpos coloides) se ven a menudo. Estos cambios degenerativos pueden conducir a la formación de fisuras y ulceración, como se ve en la muestra de biopsia de esta paciente; sin embargo, en este espécimen no se observaron queratinocitos apoptóticos. Además, los eosinófilos alrededor de la zona de la membrana basal, como se ve en este caso, no son una característica típica de la mucositis de interfase. La inmunofluorescencia directa revela hallazgos inespecíficos en el liquen plano (Tabla 1). Las reacciones a los medicamentos a menudo se asocian con cambios en la interfase que involucran eosinófilos prominentes y no hay hallazgos sobre la inmunofluorescencia directa. El lupus eritematoso es probablemente la entidad líder en este grupo en el diagnóstico diferencial para este caso, pero los eosinófilos generalmente no están presentes.

TRASTORNOS AMPOLLOSOS AUTOINMUNES
El grupo de los pénfigos y  los penfigoides son las consideraciones diagnósticas más importantes en este caso. Los trastornos del grupo del pénfigo muestran acantólisis y formación de vesículas intraepiteliales debido a la unión de autoanticuerpos a antígenos en los desmosomas, que proporcionan unión entre los queratinocitos.17 En este caso, la hendidura es subepitelial, lo que hace improbable el pénfigo.

Los trastornos del grupo de los penfigoides son causados ​​por anticuerpos contra las proteínas de la membrana basal, lo que lleva a hendidura subepitelial y la formación de ampollas, como se ve en este caso (Tabla 1 y Figura 2B). En el penfigoide bulloso, los antígenos principales se encuentran dentro de los hemidesmosomas que median la unión de los queratinocitos a la membrana basal.18

El penfigoide de membranas mucosas es una enfermedad heterogénea18,19 que involucra autoanticuerpos que se unen a diversos antígenos hemidesmosomales y antígenos en la lámina lúcida de la membrana basal (más comúnmente antígeno de pemphigoid bulloso 2 [BPAG2], pero también integrina α6 β4, lamininas 5 y 6, y otros) (Tabla 1 y Figura 3) .20 Similar al penfigoide bulloso, esto se traduce en tinción lineal en la membrana basal con inmunofluorescencia directa, comúnmente para IgG y complemento (C3). La presencia de eosinófilos dispersos alrededor de la zona de la membrana basal, como se ve en este caso, es una característica típica tanto del penfigoide bulloso como del penfigoide de la membrana mucosa.

En un sustrato de la piel de esta paciente, la inmunofluorescencia directa y la posterior incubación con anticuerpos conjugados con fluoresceína contra inmunoglobulinas y C3 mostraron tinción lineal para IgG y tinción lineal y parcialmente granular para C3 en la membrana basal. Estos hallazgos se observan tanto en el penfigoide de la membrana mucosa como en el penfigoide bulloso (Figura 2D).

La distinción entre penfigoide bulloso y penfigoide de membrana mucosa no se puede hacer sobre la base de la histología y la inmunofluorescencia directa solo. Es necesaria la correlación clínica (o caracterización serológica de los autoanticuerpos). En vista de las características clínicas de este caso, los hallazgos de la biopsia son consistentes con penfigoide de la membrana mucosa.

REUMATOLGIA: Según el consenso internacional de 2002, el penfigoide de la membrana mucosa ahora incluye las entidades clínicas anteriores: el penfigoide cicatricial, la epidermólisis ampollosa dominante de la membrana mucosa y la dermatosis ampollosa de IgA lineal.21 La gravedad de la enfermedad varía, pero el tratamiento Los casos resistentes son comunes. Los síntomas clínicamente significativos e incluso la muerte pueden resultar del proceso de cicatrización asociado con esta afección o de infecciones que resultan de ulceraciones extensas. Los efectos secundarios asociados con el tratamiento son frecuentes y, por lo tanto, el régimen seleccionado debe lograr un equilibrio entre la prevención de las complicaciones relacionadas con la enfermedad y la prevención de los efectos adversos graves de la terapia.

No dirigimos el tratamiento inicial de este paciente, pero ella había mostrado una excelente respuesta a los glucocorticoides en dosis altas, comenzando con prednisona a 60 mg por día. Desafortunadamente, durante los siguientes 2 meses, no pudimos reducir la dosis de prednisona por debajo de 15 a 20 mg por día sin la recurrencia de lesiones orales dolorosas. Al mismo tiempo, se desarrollaron múltiples efectos secundarios en asociación con los glucocorticoides, en particular insomnio, una facies cushingoidea y un aumento sustancial de peso. La adición de metotrexato (25 mg por semana), seguida de un inhibidor del factor de necrosis tumoral α (etanercept, 50 mg por semana), no proporcionó ningún control adicional de la enfermedad y no tuvo un efecto de ahorro de glucocorticoides.


RITUXIMAB EN EL PENFIGOIDE DE LAS MEMBRANAS MUCOSAS
Aunque la evidencia anecdótica habría respaldado los ensayos de ciclofosfamida, micofenolato mofetilo, inmunoglobulina intravenosa y otros agentes, se eligió tratar a este paciente con rituximab (1 g por vía intravenosa dos veces, separados por 15 días). Nuestro fundamento para el agotamiento de las células B por medio de rituximab fueron los informes sobre el sorprendente éxito del tratamiento con el agotamiento de las células B para casos refractarios de pénfigo vulgar y pénfigo foliáceo y un pequeño número de casos de pénfigoide de membranas mucosas2-22. , se ha observado el autoanticuerpo primario tanto en el pénfigo vulgar como en el pénfigo foliáceo de la subclase IgG4, y se ha observado una rápida eficacia de este enfoque de tratamiento en pacientes con enfermedad relacionada con IgG4 resistente a los glucocorticoides25,26. El penfigoide de membrana mucosa está asociado con una variedad de anticuerpos,  pero, según nuestro conocimiento, no se han realizado informes sistemáticos de las subclases de IgG específicas involucradas en estas condiciones.

La paciente está aquí con nosotros hoy. ¿Podrías decirnos cómo te va ahora?

LA PACIENTE: Había estado sintiendo síntomas muy incómodos durante algún tiempo, lo que afectó significativamente mi calidad de vida. En mi búsqueda de respuestas, ocasionalmente me trataron con una actitud desdeñosa y me hicieron sentir que mis problemas realmente no eran tan malos. Cuando llegué al Hospital General de Massachusetts, me trataron con profesionalismo, atención y preocupación. Mis síntomas fueron validados, y parecía haber una verdadera urgencia para tratar de averiguar exactamente qué estaba mal. No puedo expresar lo importante que me hicieron sentir. Mis preguntas e inquietudes fueron respondidas con prontitud, sin importar con quién hablaba: el personal de secretaría, los asistentes médicos y, por supuesto, los proveedores. Estoy abrumado por la dignidad y el respeto que se me ha mostrado.
Un mes después de mi segunda infusión de rituximab, ya estaba volviendo a ser yo misma. Fue un viaje muy largo llegar hasta aquí. Estaba absolutamente desgraciada, tenía mucho dolor. Solo ahora que me siento tan bien puedo pensar, Dios mío, eso fue realmente miserable. No pude ni beber agua de una pajita en un momento dado. Ahora puedo beber jugo nuevamente, incluso jugo de naranja y jugo de tomate. Ahora que estoy de este lado, estoy muy agradecida.

REUMATOLOGÍA: Todos hemos estado extremadamente gratificados por la respuesta de la paciente al tratamiento. Después de recibir las infusiones de rituximab, disminuimos la dosis de prednisona de manera constante y suspendimos los glucocorticoides durante un período de 3 meses. Durante ese tiempo, la paciente tuvo solo una úlcera leve, que desapareció después de 2 días. Anteriormente, no había podido reducir la prednisona por debajo de 10 mg por día, a pesar de los otros medicamentos inmunosupresores concurrentes. Permaneció completamente sin prednisona durante 5 meses, hasta que las células B periféricas comenzaron a reconstituirse, por lo que comenzó a tener ulceraciones orales recurrentes. Recientemente la tratamos nuevamente con un segundo tratamiento de rituximab. Ella sigue teniendo sangre ocasional en las heces, pero en general se mantiene bien y no requiere prednisona.




DIAGNOSTICO ANATOMICO

PENFIGOIDE DE MEMBRANAS MUCOSAS.


Traducción de:
A 51-Year-Old Woman with Epistaxis and Oral Mucosal Ulcers
Sook-Bin Woo, D.M.D., John H. Stone, M.D., M.P.H., and Stefan Kraft, M.D.
N Engl J Med 2013; 369:265-274July 18, 2013DOI: 10.1056/NEJMcpc1209275

Referencias


1

Woo SB, Lee SF. Oral recrudescent herpes simplex virus infection. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod 1997;83:239-243
CrossRef | Web of Science | Medline
.

2

Leavitt RY, Fauci AS, Bloch DA, et al. The American College of Rheumatology 1990 criteria for the classification of Wegener's granulomatosis. Arthritis Rheum 1990;33:1101-1107
CrossRef | Web of Science | Medline
.

3

Falk RJ, Gross WL, Guillevin L, et al. Granulomatosis with polyangiitis (Wegener's): an alternative name for Wegener's granulomatosis. Arthritis Rheum 2011;63:863-864
CrossRef | Web of Science | Medline
.

4

Stewart C, Cohen D, Bhattacharyya I, et al. Oral manifestations of Wegener's granulomatosis: a report of three cases and a literature review. J Am Dent Assoc 2007;138:338-348
Web of Science | Medline
.

5

Jurge S, Kuffer R, Scully C, Porter SR. Mucosal disease series. Number VI. Recurrent aphthous stomatitis. Oral Dis 2006;12:1-21
CrossRef | Web of Science | Medline
.

6

International Study Group for Behcet's Disease. Criteria for diagnosis of Behçet's disease. Lancet 1990;335:1078-1080
Web of Science | Medline
.

7

Mendes D, Correia M, Barbedo M, et al. Behçet's disease -- a contemporary review. J Autoimmun 2009;32:178-188
CrossRef | Web of Science | Medline
.

8

Ayangco L, Rogers RS III. Oral manifestations of erythema multiforme. Dermatol Clin 2003;21:195-205
CrossRef | Web of Science | Medline
.

9

Lewis MA, Lamey PJ, Forsyth A, Gall J. Recurrent erythema multiforme: a possible role of foodstuffs. Br Dent J 1989;166:371-373
CrossRef | Web of Science | Medline
.

10

Bean SF, Quezada RK. Recurrent oral erythema multiforme: clinical experience with 11 patients. JAMA 1983;249:  2810-2812
CrossRef | Web of Science | Medline
.

11

lcully C, Carrozzo M. Oral mucosal disease: lichen planus. Br J Oral Maxillofac Surg 2008;46:15-21
CrossRef | Web of Science | Medline
.

12

Chan LS. Ocular and oral mucous membrane pemphigoid (cicatricial pemphigoid). Clin Dermatol 2012;30:34-37
CrossRef | Web of Science | Medline
.

13

Alexandre M, Brette MD, Pascal F, et al. A prospective study of upper aerodigestive tract manifestations of mucous membrane pemphigoid. Medicine (Baltimore) 2006;85:239-252
CrossRef | Web of Science | Medline
.

14

Scully C, Paes De Almeida O, Porter SR, Gilkes JJ. Pemphigus vulgaris: the manifestations and long-term management of 55 patients with oral lesions. Br J Dermatol 1999;140:84-89
CrossRef | Web of Science | Medline
.

15

Zakka LR, Reche P, Ahmed AR. Role of MHC class II genes in the pathogenesis of pemphigoid. Autoimmun Rev 2011;11:40-47
CrossRef | Web of Science | Medline
.

16

Mignogna MD, Fortuna G, Leuci S, Ruoppo E. Oropharyngeal pemphigus vulgaris and clinical remission: a long-term, longitudinal study. Am J Clin Dermatol 2010;11:137-145
CrossRef | Web of Science | Medline
.

17

Bystryn JC, Rudolph JL. Pemphigus. Lancet 2005;366:61-73
CrossRef | Web of Science | Medline
.

18

Kasperkiewicz M, Zillikens D, Schmidt E. Pemphigoid diseases: pathogenesis, diagnosis, and treatment. Autoimmunity 2012;45:55-70
CrossRef | Web of Science | Medline
.

19

Bruch-Gerharz D, Hertl M, Ruzicka T. Mucous membrane pemphigoid: clinical aspects, immunopathological features and therapy. Eur J Dermatol 2007;17:191-200
Web of Science | Medline
.

20

Egan CA, Lazarova Z, Darling TN, Yee C, Yancey KB. Anti-epiligrin cicatricial pemphigoid: clinical findings, immunopathogenesis, and significant associations. Medicine (Baltimore) 2003;82:177-186
CrossRef | Medline
.

21

Chan LS, Ahmed AR, Anhalt GJ, et al. The first international consensus on mucous membrane pemphigoid: definition, diagnostic criteria, pathogenic factors, medical treatment, and prognostic indicators. Arch Dermatol 2002;138:370-379
CrossRef | Web of Science | Medline
.

22

Joly P, Mouquet H, Roujeau JC, et al. A single cycle of rituximab for the treatment of severe pemphigus. N Engl J Med 2007;357:545-552
Free Full Text | Web of Science | Medline
.

23

Kasperkiewicz M, Shimanovich I, Ludwig RJ, Rose C, Zillikens D, Schmidt E. Rituximab for treatment-refractory pemphigus and pemphigoid: a case series of 17 patients. J Am Acad Dermatol 2011;65:552-558
CrossRef | Web of Science | Medline
.

24

Leshem YA, Hodak E, David M, Anhalt GJ, Mimouni D. Successful treatment of pemphigus with biweekly 1-g infusions of rituximab: a retrospective study of 47 patients. J Am Acad Dermatol 2013;68:404-411
CrossRef | Web of Science | Medline
.

25

Khosroshahi A, Bloch DB, Deshpande V, Stone JH. Rituximab therapy leads to rapid decline of serum IgG4 levels and prompt clinical improvement in IgG4-related systemic disease. Arthritis Rheum 2010;62:1755-1762
CrossRef | Web of Science | Medline
.

26

Khosroshahi A, Carruthers MN, Deshpande V, Unizony S, Bloch DB, Stone JH. Rituximab for the treatment of IgG4-related disease: lessons from 10 consecutive patients. Medicine (Baltimore) 2012;91:57-66
CrossRef | Web of Science | Medline