domingo, 23 de diciembre de 2018

VARÓN DE 30 AÑOS CON FIEBRE Y ADENOPATÍAS




Un hombre de 30 años fue atendido en una clínica ambulatoria en este hospital debido a fiebre y linfadenopatía.
El paciente había estado bien hasta aproximadamente 2 semanas antes de la presentación, cuando se notó un bulto blando y agrandado en la base posterior del cuello en el lado derecho. Dos días antes de la presentación, tuvo fiebre  de 39.4 ° C, dolor de cabeza leve, mialgias, escalofríos y fatiga. Tomó ibuprofeno, pero su condición no mejoró y fue al hospital para una evaluación.
El paciente no informó antecedentes de dolor de garganta, coriza ni dolor de oído. Había tenido un nivel bajo de hemoglobina en el pasado, pero actualmente estaba sano. Según informes, en el pasado se había realizado una prueba cutánea de tuberculina la cual había sido negativa y no había recibido vacuna contra la gripe durante el año anterior. No tomaba otros medicamentos y no tenía alergias conocidas. Había  nacido en la India y había venido a los Estados Unidos 4 años antes para estudiar  en la Universidad; su visita más reciente a la India había sido 6 meses antes de la enfermedad actual. Trabajaba en una oficina y vivía con un compañero de cuarto. No era sexualmente activo y no tenía ninguna exposición conocida a contactos enfermos, animales o productos sanguíneos. Había dejado de fumar 2 años antes de esta presentación, bebía alcohol ocasionalmente y no consumía drogas ilícitas. Sus padres tenían diabetes mellitus; no había antecedentes familiares de enfermedades autoinmunes o del tejido conectivo.
En el examen, la temperatura era de 38.9 ° C, la presión arterial de 129/80 mm Hg y el pulso de 104 latidos por minuto. Un grupo de cinco ganglios linfáticos dolorosos, cada uno de aproximadamente 1 cm de diámetro, estaban presentes en la cadena cervical posteroinferior del lado derecho, y además,  ganglios linfáticos en la cadena cervical posterior en el lado izquierdo y en ambas regiones inguinales,  que no eran dolorosos.  No había ganglios linfáticos anormales en las regiones supraclavicular o axilar. Se escuchaba un soplo de eyección sistólica (grado 1 de 6) en la base cardíaca; El resto del examen era normal. Durante la evaluación, la temperatura subió a 39.5 ° C y se asoció con escalofríos. Los niveles sanguíneos de glucosa, proteína total, albúmina y globulina fueron normales, al igual que los resultados de las pruebas de función hepática y renal; Las pruebas para detectar anticuerpos heterófilos y las pruebas rápidas para la faringitis estreptocócica y el virus de la gripe resultaron negativas. Los resultados de las pruebas adicionales se muestran en la Tabla 1







TABLA 1
Datos de laboratorio.




Un hemocultivo fue estéril. Se recomendó la administración de paracetamol alternado con ibuprofeno, al igual que líquidos y reposo. El paciente regresó a casa, pero se le recomendó regresar a la clínica ambulatoria si su condición no mejoró.
Dos días después, el paciente regresó a la clínica. Informó de disminución del apetito, escalofríos, sudores relacionados con fiebres, dolores de cabeza leves y dolores corporales, y una tos nueva no productiva. En el examen, los ganglios linfáticos del lado derecho eran ligeramente más grandes que en el examen anterior y eran ligeramente confluentes; Los ganglios linfáticos del lado izquierdo y un ganglio linfático submentonianos eran blandos y móviles. Se escuchaban ruidos respiratorios bronquiales sobre el lado derecho del tórax anteriormente, y el resto del examen no se modificó. La electroforesis de hemoglobina y el análisis de la secuencia de ADN revelaron hemoglobina D Punjab, una variante anormal de la cadena de globina β-globina de hemoglobina, en un nivel de 91.8%, así como un nivel de hemoglobina A de 0% (rango de referencia, 95.8 a 98.0), nivel de hemoglobina A2 de 7.0% (rango de referencia, 2.0 a 3.3), y un nivel de hemoglobina F de 1.2% (rango de referencia, 0.0 a 0.9); otros resultados de las pruebas se muestran en la Tabla 1. El paciente rechazó las pruebas para el virus de inmunodeficiencia humana (VIH).
Se realizó una biopsia por aspiración con aguja fina de un ganglio linfático cervical agrandado, y el aspirado mostró una población mixta de linfocitos, histiocitos y células plasmáticas ocasionales. Algunos de los histiocitos contenían restos celulares y núcleos angulares y crecientes. La composición polimorfa del aspirado y la apariencia madura de los linfocitos sugirieron un proceso reactivo (Figura 1).





FIGURA 1
Aspirado con aguja fina de un ganglio linfático cervical.
Los frotis citológicos del aspirado con aguja fina mostraron una población mixta de linfocitos e histiocitos, incluidos histiocitos fagocíticos con núcleos en forma de semiluna (flecha).





 La tinción del aspirado con Gram y ácido-rápido no reveló organismos. La citometría de flujo del aspirado no mostró anomalías inmunofenotípicas.
Un hemocultivo y un cultivo del aspirado fueron estériles. Una radiografía de tórax era normal. El paciente regresó a su hogar nuevamente, con instrucciones de regresar a la clínica si persistía la fiebre.
Dos días después, el paciente reportó fiebre persistente y un dolor de cabeza sordo y fue ingresado en el hospital. No refirió sudores nocturnos, pérdida de peso, rinorrea, rigidez del cuello, dolor de cuello, cambios en la visión, debilidad o entumecimiento y no presentaba síntomas respiratorios, gastrointestinales o genitourinarios.
En el examen, la presión arterial fue de 106/58 mm Hg y el pulso de 104 latidos por minuto; Las respiraciones fueron de 20 respiraciones por minuto, con una saturación de oxígeno del 98% mientras el paciente respiraba aire ambiente. Había una úlcera superficial en el lado derecho del labio inferior, y la punta del bazo era palpable aproximadamente 3 cm por debajo del margen costal; el resto del examen se mantuvo sin cambios. Los niveles en sangre de ácido láctico, C3, C4, haptoglobina, creatina quinasa y tirotropina fueron normales; las pruebas para el factor reumatoide y los anticuerpos antinucleares fueron negativos. Otros resultados de las pruebas se muestran en la Tabla 1. El análisis de orina reveló un líquido amarillo, transparente, con microhematuria 1+, albúmina traza y pocas células escamosas por campo de alta potencia, y por lo demás era normal. Líquidos se administraron por vía intravenosa y se obtuvo otra muestra de sangre para cultivo. La temperatura máxima diaria fue de 40.7 ° C el primer día. En el segundo día, la temperatura subió a 40.8 ° C.
Las tomografías computarizadas (TC) del cuello y el tórax obtenidas después de la administración de contraste (Figura 2) mostraron ganglios linfáticos que medían hasta 9 mm de diámetro en las cadenas submentonianas, submandibular y yugular y a nivel cervical posterior; Ganglios mediastínicos e hiliares, el más grande, a nivel subcarinal, que medía 9 mm de diámetro; ganglios linfáticos axilares bilaterales agrupados que medían hasta 10 mm de diámetro; un pequeño derrame pericárdico anterior; un nódulo de tejido blando, de 4 mm de diámetro, en el lóbulo inferior izquierdo; enfisema centrilobular leve, predominantemente en el lóbulo superior; e imágenes  quísticas hiperclaras subcentimétricas ocasionales, predominantemente en la lingula paramediastínica y en el lóbulo superior derecho. Las tomografías computarizadas de abdomen y pelvis obtenidas después de la administración de material de contraste mostraron esplenomegalia, midiendo 16,5 cm en la dimensión craneocaudal máxima (rango normal, menos de 14 cm); una estructura quística, de 3.5 cm por 2.6 cm, en la región interpolar del riñón derecho; sin evidencia de linfadenopatía en el abdomen o la pelvis.





FIGURA 2
Tomografías computarizadas del cuello y el tórax.
Una imagen de reconstrucción coronal a partir de una tomografía computarizada del cuello con contraste muestra múltiples ganglios linfáticos cervicales de refuerzo bilateral, el más grande mide 9 mm de diámetro (Panel A, flecha). Una imagen reformateada coronal de una tomografía computarizada del tórax (Panel B) confirma la presencia de pequeños ganglios linfáticos axilares dispersos bilateralmente (puntas de flecha blancas) y ganglios linfáticos subcarinales (flecha negra), así como esplenomegalia (flecha).
Los resultados de las pruebas adicionales se muestran en la Tabla 1. Los hemocultivos permanecieron estériles. La fiebre se repetía diariamente. Una prueba cutánea de tuberculina fue negativa después de 48 horas.
Se realizaron pruebas diagnósticas.

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
Cada vez que escuchamos la historia de una enfermedad y la presentación del caso, ya sea que estén siendo descritos por otro médico o por el paciente, ciertas palabras y frases parecen tener más peso que otras. En este caso, la impresión inicial estuvo dominada por la corta edad del paciente y la buena salud anterior, la breve duración de su enfermedad actual, su reciente viaje a la India y, por supuesto, la fiebre y la linfadenopatía. Construiremos un diagnóstico diferencial en torno a la presencia de desarrollo de linfadenopatías y luego reduciremos la lista sobre la base de lo que sabemos sobre este paciente.

LINFADENOPATÍA
Un enfoque es comenzar con una discusión de las causas de la linfadenopatía que se centra en las características patológicas. Sin embargo, parece más relevante desde el punto de vista clínico centrarse en el tamaño y la distribución de los ganglios linfáticos. ¿La linfadenopatía es generalizada o localizada? ¿Qué tamaño tienen los ganglios y qué otras características tienen?
La linfadenopatía localizada es común, y el 55% de todos los casos involucran ganglios linfáticos en la cabeza y el cuello, incluida la región cervical.1 En contraste, el 1% de todos los casos de linfadenopatía se atribuyen a ganglios linfáticos supraclaviculares, el 5% a  ganglios axilares y 14% a los ganglios inguinales. 1 Afortunadamente, los aproximadamente 600 ganglios linfáticos que existen en el cuerpo humano se dividen en grupos que drenan sitios anatómicos particulares; por lo tanto, la ubicación puede guiar la investigación inicial. En este paciente, la presencia de ganglios linfáticos cervicales agrandados debe incitar como primer approach un examen cuidadoso de la cabeza y el cuello, específicamente la laringe, la tiroides, el paladar, el esófago, los senos paranasales, las amígdalas, las adenoides, el cuero cabelludo posterior, el cuello y la nariz. Sin embargo, el examen físico y la historia clínica no sugieren que el paciente tenga afecciones como abscesos dentales, faringitis, otitis media u otitis externa.
La presencia de linfadenopatía siempre genera preocupación por la posibilidad de cáncer. Los pacientes con ganglios linfáticos palpables en la región supraclavicular tienen un alto riesgo de cáncer2,3; sin embargo, existe una tendencia a sobrestimar el riesgo. Entre los pacientes con ganglios linfáticos periféricos palpables, el riesgo de cáncer es de solo 1 a 2% en la primera presentación. Este paciente tenía linfadenopatía cervical, y hasta lo que sabemos del  paciente no se nos ha dado ninguna razón para preocuparnos por un cáncer de cabeza o cuello.
Los propios ganglios linfáticos tienen ciertas características a tener en cuenta, como el tamaño, la tasa de crecimiento, la sensibilidad y la consistencia (por ejemplo, "duro"). En este paciente, los ganglios linfáticos eran dolorosos y habían crecido rápidamente, características que a veces se consideran señales tranquilizadoras de que no hay un proceso maligno en curso. Sin embargo, un ganglio linfático maligno también puede agrandarse y doler si se produce una hemorragia en un centro necrótico. El tamaño es la característica más importante de un ganglio linfático, y en este caso, los ganglios linfáticos tienen menos de 1 cm de diámetro. En general, 1 cm es el diámetro mínimo en el que un ganglio linfático se designa como patológico, ya que el cáncer no se encuentra típicamente en los ganglios linfáticos más pequeños.4
La edad es la variable más útil cuando se evalúa la linfadenopatía, y la edad temprana de este paciente es tranquilizadora.2,3 Los pacientes con linfadenopatía de 40 años o más tienen un riesgo de cáncer del 4%, mientras que los menores de 40 años tienen un riesgo de cáncer. 0,4%.2

HISTORIA Y EPIDEMIOLOGÍA.
Antes de decidir si este paciente debe someterse a una biopsia de ganglio linfático, es importante pensar en el paciente como un todo e identificar cualquier pista en su historia. Presentó un historial de 2 semanas de linfadenopatía sensible a lapalpación, fiebre, dolor de cabeza, mialgias y escalofríos, pero una revisión de los sistemas no fue nada notable. Algunos medicamentos, como la fenitoína, pueden causar linfadenopatía; Sin embargo, no estaba tomando ningún medicamento. El paciente era de origen indio y había viajado recientemente a la India. Por lo tanto, tendremos que considerar cualquier infección, como la tuberculosis, que podría haber adquirido durante su visita y que podría persistir durante 6 meses o más.

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
Sobre la base de los aspectos clínicos de la historia del paciente y los datos de laboratorio pertinentes, podemos descartar la mayoría de las causas comunes de linfadenopatía5 (Tabla 2).






TABLA 2
Causas comunes de  linfadenopatía.




 Las infecciones localizadas deberían haberse manifestado durante la historia clínica y el examen físico.
Las personas inmunocompetentes con toxoplasmosis rara vez son sintomáticas, y sus ganglios linfáticos cervicales generalmente son bilaterales y no dolorosos. Los resultados anormales de las pruebas de laboratorio son inusuales en pacientes con toxoplasmosis, pero en ocasiones se observa linfocitosis en lugar de leucopenia. En este paciente, los hallazgos en el examen del aspirado de ganglios linfáticos no sugirieron toxoplasmosis. La probabilidad de que el paciente tenga una infección por el virus de Epstein-Barr (VEB) es pequeña debido a la prueba negativa para anticuerpos heterófilos.
La infección por citomegalovirus (CMV) rara vez es sintomática en personas inmunocompetentes, y cuando existe una infección grave por CMV, a menudo se asocia con afección oftálmica, gastrointestinal o neurológica, que no se observó en este paciente. No es probable que el adenovirus cause una enfermedad tan grave como la que se observa en este paciente, y aunque la fiebre faringoconjuntival puede causar linfadenopatía cervical, el síndrome generalmente se acompaña de síntomas característicos de los ojos y la garganta. El linfoma y los cánceres metastásicos parecen poco probables en este caso, dada la composición polimorfa del aspirado de ganglios linfáticos, la corta edad del paciente, el tamaño relativamente pequeño de los ganglios linfáticos, el ritmo rápido de progresión de la enfermedad y la presencia de otros síntomas (por ejemplo, tos leve, fiebre y úlcera oral).
Los pacientes con enfermedad de Castleman unicéntrica rara vez presentan linfadenopatía periférica; En el 80% de estos pacientes, la linfadenopatía se encuentra en el tórax. Los pacientes con lupus eritematoso sistémico (LES) pueden presentar una variedad de síntomas y signos, pero el diagnóstico de LES es dudoso en este paciente porque tuvo una presentación dramática sin anticuerpos antinucleares detectables y con un nivel de complemento normal. La sarcoidosis se encuentra a menudo durante una evaluación de la linfadenopatía hiliar, pero no se observaron ganglios linfáticos intratorácicos voluminosos en las tomografías computarizadas de este paciente. Los síntomas respiratorios de la sarcoidosis suelen ser prominentes, pero este paciente solo tuvo una tos leve que se había desarrollado 2 días después de su presentación inicial.


USANDO UNAVISIÓN GLOBAL
Como todas las enfermedades mencionadas anteriormente son poco probables, solo nos quedan por considerar la tuberculosis nodal, la enfermedad de Kimura y la enfermedad de Kikuchi-Fujimoto (también conocida como linfadenitis histiocítica necrotizante). A primera vista, puede parecer que nos estamos enfocando solo en enfermedades raras, pero considerar estas enfermedades en el contexto geográfico apropiado puede cambiar esa perspectiva. En un contexto norteamericano o europeo, el cáncer y los tumores benignos serían los diagnósticos más probables, seguidos de cerca por las infecciones, el LES y la sarcoidosis6. Sin embargo, en un contexto asiático, los diagnósticos más probables son la linfadenitis no específica, la tuberculosis y el cáncer. y las enfermedades raras, como la enfermedad de Kikuchi-Fujimoto y la enfermedad de Kimura, también forman parte de la lista.7,8
Debido a que este paciente era de origen indio y había viajado a la India 6 meses antes de la presentación, afecciones como la tuberculosis nodal, la enfermedad de Kimura y la enfermedad de Kikuchi-Fujimoto son posibles diagnósticos. India tiene el 20% de la carga mundial de tuberculosis, y algunas estimaciones sugieren que hasta el 40% de la población puede tener una infección activa o latente de tuberculosis.9 En un hospital de la India, aproximadamente el 64% de los casos de linfadenopatía cervical se asociaron a tuberculosis.10 La tuberculosis extrapulmonar que afecta a los ganglios linfáticos se asocia comúnmente con la infección por VIH. Aunque no conocemos el estado de VIH de este paciente, las personas con infección por VIH tienden a ser sintomáticas durante mucho tiempo, con fiebre, sudores nocturnos y pérdida de peso.11 Este paciente tuvo una aparición muy repentina de síntomas, lo cual no es compatible con la tuberculosis, y sus pruebas de derivados de proteínas purificadas (ppd),  fueron negativas tanto en este hospital como, según se informa, en el pasado.
La enfermedad de Kimura, que a menudo se confunde con la hiperplasia angiolinfoide con eosinofilia, es un trastorno inflamatorio crónico, benigno y poco común de causa desconocida que afecta principalmente a hombres asiáticos jóvenes. Los pacientes con enfermedad de Kimura tienen una presentación indolente, con adenopatías indoloras en la cabeza y el cuello. Es común ver infiltrados eosinófilos en las muestras de biopsia.12 El diagnóstico de la enfermedad de Kimura no es totalmente compatible con la aparición repentina de síntomas del paciente.
La enfermedad de Kikuchi-Fujimoto, que se describió por primera vez en 1972, se observa en jóvenes asiáticos. Las características clínicas son consistentes con la presentación de este paciente, que incluye el inicio de los síntomas en un período de 2 a 4 semanas, fiebre, linfadenopatía (generalmente cervical), leucopenia (en alrededor de 58% de los casos, según la descripción original de la enfermedad realizada por Kikuchi) , síntomas respiratorios, artralgias y mialgias y manifestaciones cutáneas (p. ej., úlceras, placas eritematosas y pápulas) .13-17 La biopsia por aspiración con aguja fina de un ganglio linfático no es una prueba diagnóstica confiable para detectar la enfermedad de Kikuchi-Fujimoto;
Aunque la enfermedad de Kikuchi-Fujimoto se ajusta a casi todos los aspectos de la enfermedad del paciente, la anemia profunda y los signos de hemólisis permanecen sin explicación. Después de revisar los resultados de la electroforesis de hemoglobina, creo que la anemia está más probablemente relacionada con la enfermedad de hemoglobina D homocigótica, que puede provocar anemia microcítica crónica, anemia hemolítica leve, esplenomegalia y hallazgos anormales en un frotis de sangre periférica, incluidas las células diana. Esferocitos, y anisocitosis. Sospecho que el inicio repentino de la enfermedad de este paciente afectó su capacidad para mantener una tasa alta y constante de producción de glóbulos rojos, y esta sospecha está respaldada por el recuento de reticulocitos anormalmente bajo en relación con su anemia.

DIAGNOSTICO CLINICO PRESUNTIVO
ENFERMEDAD DE KIKUCHI-FUJIMOTO (LINFADENITIS NECROTIZANTE HISTIOCÍTICA) Y ENFERMEDAD DE HEMOGLOBINA D HOMOCIGOTA.


DISCUSION PATOLOGICA
Una semana después de la biopsia por aspiración con aguja fina, se realizó una biopsia por escisión de un ganglio linfático cervical. El examen microscópico de la muestra de biopsia mostró áreas eosinófilas parcheadas que contenían residuos necróticos y apoptóticos, con linfocitos pequeños mezclados, inmunoblastos e histiocitos fagocíticos (Figura 3A y 3B).








FIGURA 3
Muestra de biopsia por escisión de un ganglio linfático cervical.
La muestra de biopsia y ganglios linfáticos contiene áreas eosinofílicas parcheadas que alternan con áreas de expansión paracortical (Panel A, hematoxilina y eosina). Con un gran aumento (Panel B, hematoxilina y eosina), las áreas eosinofílicas contienen residuos necróticos y apoptóticos, con linfocitos pequeños mezclados, inmunoblastos (flechas) e histiocitos crecientes (puntas de flecha). Con un gran aumento (Panel C, hematoxilina y eosina), el paracortex contiene varios inmunoblastos (flechas) y grupos de células de tamaño mediano con núcleos excéntricos y cromatina pálida, características compatibles con células dendríticas plasmocitoides. También se realizó análisis inmunohistoquímico de la muestra de biopsia y ganglios linfáticos. La tinción para CD123 (Panel D) confirma la presencia de agregados de células dendríticas plasmocitoides. La tinción de CD3 para células T (Panel E) muestra que la población de células linfoides, incluida la mayoría de los inmunoblastos (recuadro, flechas), consiste predominantemente en células T en las regiones necrótica y paracortical del ganglio linfático. La tinción de CD20 para células B (Panel F) muestra que las áreas necróticas están virtualmente desprovistas de células B, y muy pocos inmunoblastos de células B pueden identificarse en la paracorteza (recuadro, flecha).



Los histiocitos fagocíticos contenían restos proteicos eosinófilos y eran notables por núcleos excéntricos y crecientes similares a los observados en el aspirado con aguja fina. Muy pocos neutrófilos y eosinófilos estaban presentes. Adyacente a las áreas necróticas, había expansión paracortical, con zonificación entre linfocitos pequeños y agregados de células linfoides más grandes compuestas de inmunoblastos y células dendríticas plasmocitoides (Figura 3C). La tinción inmunohistoquímica para CD123 (el receptor de interleucina-3) confirmó que el ganglio linfático contenía un mayor número de células dendríticas plasmocitoides (Figura 3D), una característica compatible con la enfermedad de Kikuchi-Fujimoto21,22.
La constelación de características histológicas fue más consistente con la enfermedad de Kikuchi-Fujimoto, y el diagnóstico diferencial incluyó linfoma, linfadenitis relacionada con LES y linfadenopatía infecciosa. Las tinciones inmunohistoquímicas para células T (CD3) y células B (CD20) revelaron que las áreas necróticas estaban virtualmente desprovistas de células B y los linfocitos grandes eran predominantemente células T (Figura 3E y 3F). Estos resultados, tomados junto con la observación de la expresión de la cadena ligera politípica en la citometría de flujo, se oponen enérgicamente a un diagnóstico de linfoma de células B. La población ampliada de células T grandes sugirió que se debería investigar el posible diagnóstico de linfoma de células T periféricas. El linfoma de células T generalmente implica la eliminación de la arquitectura de los ganglios linfáticos por las células T atípicas, pero en este ganglio linfático, la arquitectura se conservó en su mayor parte, y el grado de necrosis fue desproporcionado al nivel de proliferación de células T. En la mayoría de los pacientes con linfoma de células T periféricas, las células T grandes son células T CD4 + uniformemente, pero en este paciente, los inmunoblastos consistían en células T CD8 + y células T CD4 +, una mezcla más típica de la enfermedad de Kikuchi-Fujimoto y otros procesos reactivos que de linfoma.13,23 La presencia de abundantes histiocitos crescentic también es más típica de la enfermedad de Kikuchi-Fujimoto que de linfoma.
En los pacientes con enfermedad de Kikuchi-Fujimoto, en comparación con los pacientes que tienen otras causas no neoplásicas de linfadenitis necrotizante, los ganglios linfáticos generalmente contienen una escasez de neutrófilos, eosinófilos, células plasmáticas y granulomas, y una gran cantidad de histiocitos con forma de medialuna 24-26. En este paciente, la tinción de la muestra de biopsia para hongos y micobacterias fue negativa. La hibridación in situ para el ARN codificado por EBV fue positiva en unas pocas células linfoides pequeñas y grandes dispersas, lo que sugiere una infección latente. Los resultados de las pruebas serológicas para EBV fueron consistentes con una infección pasada. La extensión de la infección por EBV en los ganglios linfáticos fue limitada y se consideró insuficiente para explicar la gravedad de la linfadenitis necrotizante.
La linfadenitis relacionada con LES es la condición histológicamente más cercana a la enfermedad de Kikuchi-Fujimoto. Los cuerpos de hematoxilina (condensaciones basófilas de residuos nucleares y citoplásmicos) y el efecto Azzopardi (que se produce cuando los residuos nucleares se adhieren a la superficie de los vasos sanguíneos) son hallazgos específicos de la linfadenitis relacionada con el LES, pero son infrecuentes13,27.  En las linfadenitis relacionadas con LES, los ganglios linfáticos tienden a contener más neutrófilos y células plasmáticas que los pacientes con enfermedad de Kikuchi-Fujimoto; la presencia de vasculitis fuera de áreas necróticas también es más común en pacientes con linfadenitis relacionada con LES. Ninguna de estas características estaba presente en este paciente; sin embargo, se recomiendan pruebas serológicas para el LES en todos los pacientes con resultados de biopsia que sugieran la enfermedad de Kikuchi-Fujimoto, ya que es difícil distinguir entre las dos enfermedades solo por las características histológicas. En este paciente, las pruebas serológicas para LES fueron negativas. Hay algunos casos reportados de LES diagnosticados meses o años después de que los resultados de una biopsia de ganglios linfáticos sugirieron la enfermedad de Kikuchi-Fujimoto, y es probable que algunos pacientes que reciben un diagnóstico inicial de la enfermedad de Kikuchi-Fujimoto en realidad tengan una forma temprana de LES . Sin embargo, rara vez se desarrolla LES en pacientes con títulos de autoanticuerpos dentro del rango normal cuando los resultados de una biopsia de ganglios linfáticos sugieren la enfermedad de Kikuchi-Fujimoto.
Sobre la base de los hallazgos en el examen del ganglio linfático, la muestra de biopsia y el aspirado con aguja fina, así como los estudios serológicos, el diagnóstico final fue linfadenitis necrotizante, con características compatibles con linfadenitis histiocítica necrotizante (enfermedad de Kikuchi-Fujimoto).
Elpaciente  fue tratado con medidas sintomáticas  y no se le indicaron antibióticos ni glucocorticoides. Se administraron acetaminofeno, ibuprofeno y meperidina para tratar la fiebre y los escalofríos. Pasó 1.5 semanas en el hospital, y finalmente su fiebre se resolvió.
Después de que el paciente fue dado de alta, lo vieron en una visita de seguimiento 3 semanas más tarde, y para entonces, su recuento de neutrófilos se había recuperado, su linfadenopatía casi se había resuelto, y se sentía bien y había regresado al trabajo. Sin embargo, su médico de atención primaria estaba preocupado por la disminución de la amplitud de movimiento del brazo derecho durante la abducción, dado que se había sometido a una biopsia por escisión de un ganglio linfático cervical. El paciente fue evaluado en la clínica ortopédica. Se realizó un estudio de conducción nerviosa y se diagnosticó una lesión del nervio accesorio espinal. Se sometió a una reparación del nervio accesorio espinal derecho y luego notó una mejora en la fuerza de su brazo derecho.

CONCLUSIONES DEL SERVICIO DE PATOLOGÍA:
Me gustaría felicitar a los cuidadores de la paciente tanto en la clínica ambulatoria como en el hospital por resistir la tentación de administrar antibióticos a esta paciente gravemente enferma que tuvo linfadenopatía cervical. Casi todas las muestras de biopsia de un ganglio linfático cervical que veo en mi trabajo como hematopatólogo provienen de un paciente que ha sido tratado con un ciclo o más de antibióticos que se administraron bajo el supuesto de que el paciente tenía una infección bacteriana.
Quiero hacer dos puntos sobre el diagnóstico patológico de la enfermedad de Kikuchi-Fujimoto. Primero, la enfermedad de Kikuchi-Fujimoto puede diagnosticarse erróneamente como linfoma de células T. Este es un escollo importante para el patólogo que un experto clínico puede prevenir. Los linfomas periféricos de células T se observan con mayor frecuencia en pacientes mayores de 50 años. El diagnóstico de un linfoma de células T, que no sea el linfoma linfoblástico, el linfoma anaplásico, la quinasa, el linfoma anaplásico de células grandes, o (en casos raros) el linfoma hepatosplénico de células T, en un paciente menor de 35 años de edad, debe considerarse con Máxima sospecha por parte de los clínicos. En segundo lugar, es virtualmente imposible distinguir la enfermedad de Kikuchi-Fujimoto del LES en una muestra de biopsia de un ganglio linfático. En ocasiones, se puede desarrollar LES en pacientes meses o años después de que los hallazgos en una biopsia de ganglios linfáticos sugirieran la enfermedad de Kikuchi-Fujimoto. Dichos pacientes y sus cuidadores deben saber que si se desarrollan nuevos síntomas, puede estar indicada la reevaluación de las pruebas serológicas para el LES y la repetición de las pruebas serológicas.

DIAGNÓSTICO ANATÓMICO
LINFADENITIS NECROTIZANTE, CON CARACTERÍSTICAS COMPATIBLES CON LINFADENITIS NECROTIZANTE HISTIOCÍTICA (ENFERMEDAD DE KIKUCHI-FUJIMOTO) Y CÉLULAS DISPERSAS POSITIVAS A EBV.




Traducción de:
“A 30-Year-Old Man with Fever and Lymphadenopathy”
Alaka Ray, M.D., Victorine V. Muse, M.D., and Daniel F. Boyer, M.D., Ph.D.
N Engl J Med 2013; 369:2333-2343December 12, 2013DOI: 10.1056/NEJMcpc1310002

REFERENCES
1Allhiser JN, McKnight TA, Shank JC. Lymphadenopathy in a family practice. J Fam Pract 1981;12:27-32
Web of Science | Medline
2Fijten GH, Blijham GH. Unexplained lymphadenopathy in family practice: an evaluation of the probability of malignant causes and the effectiveness of physicians' workup. J Fam Pract 1988;27:373-376
Web of Science | Medline
3Lee Y, Terry R, Lukes RJ. Lymph node biopsy for diagnosis: a statistical study. J Surg Oncol 1980;14:53-60
CrossRef | Web of Science | Medline
4Pangalis GA, Vassilakopoulos TP, Boussiotis VA, Fessas P. Clinical approach to lymphadenopathy. Semin Oncol 1993;20:570-582
Web of Science | Medline
5Motyckova G, Steensma DP. Why does my patient have lymphadenopathy or splenomegaly? Hematol Oncol Clin North Am 2012;26:395-408
CrossRef | Web of Science | Medline
6Chau I, Kelleher MT, Cunningham D, et al. Rapid access multidisciplinary lymph node diagnostic clinic: analysis of 550 patients. Br J Cancer 2003;88:354-361
CrossRef | Web of Science | Medline
7Mohan A, Reddy MK, Phaneendra BV, Chandra A. Aetiology of peripheral lymphadenopathy in adults: analysis of 1724 cases seen at a tertiary care teaching hospital in southern India. Natl Med J India 2007;20:78-80
Web of Science | Medline
8Kim BM, Kim EK, Kim MJ, Yang WI, Park CS, Park SI. Sonographically guided core needle biopsy of cervical lymphadenopathy in patients without known malignancy. J Ultrasound Med 2007;26:585-591
Web of Science | Medline
9TB India 2009: Revised National Tuberculosis Control Programme status report. New Delhi, India: Ministry of Health and Family Welfare, 2009 (http://www.tbcindia.nic.in/pdfs/TB%20India%202009.pdf).
10Jha BC, Dass A, Nagarkar NM, Gupta R, Singhal S. Cervical tuberculous lymphadenopathy: changing clinical pattern and concepts in management. Postgrad Med J 2001;77:185-187
CrossRef | Web of Science | Medline
11Handa U, Mundi I, Mohan S. Nodal tuberculosis revisited: a review. J Infect Dev Ctries 2012;6:6-12
Web of Science
12Chen H, Thompson LD, Aguilera NS, Abbondanzo SL. Kimura disease: a clinicopathologic study of 21 cases. Am J Surg Pathol 2004;28:505-513
CrossRef | Web of Science | Medline
13Hutchinson CB, Wang E. Kikuchi-Fujimoto disease. Arch Pathol Lab Med 2010;134:289-293
Web of Science | Medline
14Ramkumar A. Kikuchi-Fujimoto disease as a differential diagnosis for cervical lymphadenopathy in India: a case report and review of literature. Indian J Otolaryngol Head Neck Surg 2011;63:Suppl 1:110-112
CrossRef
15Prignano F, D'Erme AM, Zanieri F, Bonciani D, Lotti T. Why is Kikuchi-Fujimoto disease misleading? Int J Dermatol 2012;51:564-567
CrossRef | Web of Science | Medline
16Kucukardali Y, Solmazgul E, Kunter E, Oncul O, Yildirim S, Kaplan M. Kikuchi-Fujimoto disease: analysis of 244 cases. Clin Rheumatol 2007;26:50-54
CrossRef | Web of Science | Medline
17Yasukawa K, Matsumura T, Sato-Matsumura KC, et al. Kikuchi's disease and the skin: case report and review of the literature. Br J Dermatol 2001;144:885-889
CrossRef | Web of Science | Medline
18Tong TR, Chan OW, Lee KC. Diagnosing Kikuchi disease on fine needle aspiration biopsy: a retrospective study of 44 cases diagnosed by cytology and 8 by histopathology. Acta Cytol 2001;45:953-957
CrossRef | Web of Science | Medline
19Jang YJ, Park KH, Seok HJ. Management of Kikuchi's disease using glucocorticoid. J Laryngol Otol 2000;114:709-711
Web of Science | Medline
20Mahajan VK, Sharma NL. Kikuchi-Fujimoto disease: immediate remission with ciprofloxacin. Int J Dermatol 2004;43:370-372
CrossRef | Web of Science | Medline
21Kishimoto K, Tate G, Kitamura T, Kojima M, Mitsuya T. Cytologic features and frequency of plasmacytoid dendritic cells in the lymph nodes of patients with histiocytic necrotizing lymphadenitis (Kikuchi-Fujimoto disease). Diagn Cytopathol 2010;38:521-526
CrossRef | Web of Science | Medline
22Pilichowska ME, Pinkus JL, Pinkus GS. Histiocytic necrotizing lymphadenitis (Kikuchi-Fujimoto disease): lesional cells exhibit an immature dendritic cell phenotype. Am J Clin Pathol 2009;131:174-182
CrossRef | Web of Science | Medline
23Menasce LP, Banerjee SS, Edmondson D, Harris M. Histiocytic necrotizing lymphadenitis (Kikuchi-Fujimoto disease): continuing diagnostic difficulties. Histopathology 1998;33:248-254
CrossRef | Web of Science | Medline
24Kuo TT. Kikuchi's disease (histiocytic necrotizing lymphadenitis): a clinicopathologic study of 79 cases with an analysis of histologic subtypes, immunohistology, and DNA ploidy. Am J Surg Pathol 1995;19:798-809
CrossRef | Web of Science | Medline
25Tsang WY, Chan JK. Fine-needle aspiration cytologic diagnosis of Kikuchi's lymphadenitis: a report of 27 cases. Am J Clin Pathol 1994;102:454-458
Web of Science | Medline
26Dorfman RF, Berry GJ. Kikuchi's histiocytic necrotizing lymphadenitis: an analysis of 108 cases with emphasis on differential diagnosis. Semin Diagn Pathol 1988;5:329-345
Web of Science | Medline
27Hu S, Kuo TT, Hong HS. Lupus lymphadenitis simulating Kikuchi's lymphadenitis in patients with systemic lupus erythematosus: a clinicopathological analysis of six cases and review of the literature. Pathol Int 2003;53:221-226
CrossRef | Web of Science | Medline






viernes, 21 de diciembre de 2018

VARÓN DE 21 AÑOS CON FIEBRE, ARTRALGIAS E INFILTRADOS PULMONARES.



Un hombre de 21 años ingresó en este hospital debido a artralgias, disnea e infiltrados pulmonares.
 El paciente había estado bien hasta 14 meses antes del ingreso, cuando desarrolló una inflamación del párpado inferior izquierdo. Vio a su médico quien le prescribió olopatadina y eritromicina oftálmica. Once meses antes del ingreso,  desarrolló hinchazón y eritema de ambos párpados inferiores e hinchazón dolorosa entre el primero y segundo metacarpiano derechos. Se le prescribió ibuprofeno y cetirizina. Dos meses después,  desarrolló dolor torácico pleurítico y disnea, y se auscultó un frote pericárdico; se realizó un diagnóstico de pericarditis. El paciente fue tratado con ibuprofeno y los síntomas se resolvieron.
 Un mes más tarde, el paciente vio a su médico debido a fatiga persistente, mialgias, dolor de rodilla y sudores nocturnos. Impresionaba enfermo; el pulso era de 120 a 130 latidos por minuto, y el resto del examen fue normal. Los índices de glóbulos rojos, el recuento de plaquetas y el nivel de tirotropina fueron normales, y las pruebas para detectar la IgG del virus de Epstein-Barr y anticuerpos heterófilos fueron negativos; otros resultados de la prueba se muestran en la Tabla 1








Tabla 1 Datos de laboratorio.






Una radiografía de tórax reveló una masa. La tomografía computarizada (TC) del tórax, realizada después de la administración de material de contraste, reveló opacidades pulmonares parcheadas multifocales y un quiste, de 1 cm de diámetro, en el ápice izquierdo. Se prescribieron levofloxacina, suplementos de hierro y multivitaminas. Durante las siguientes 3 semanas, se desarrollaron malestar general, congestión nasal, conjuntivitis, prurito generalizado y empeoramiento de la fatiga. Se prescribieron antihistamínicos, glucocorticoides nasales y ketotifeno fumarato solución oftálmica. Siete meses antes de esta admisión, había presentado fiebre intermitente hasta una temperatura de 38.6 ° C que se asociaron con escalofríos, disnea e hinchazón de la mano derecha; Los síntomas no mejoraron con ibuprofeno. El paciente fue ingresado al hospital.

Al ingreso, el paciente refirió disnea por la mañana y con el esfuerzo; congestión nasal, con mucosidad clara; mialgias difusas; erupciones  pruriginosas en sus mejillas; aumento de la sed y delvolumen de diuresis; pérdida de peso involuntaria de 3,6 kg durante un período de 2 meses; y dolores en las articulaciones que afectaban el cuello, los hombros, las caderas, los tobillos y las rodillas, dolores que eran peores en la mañana. No reportó tos, dolor de espalda ni disuria. Tenía antecedentes de acné y rinitis alérgica. Los medicamentos incluían peróxido de benzoilo y ácido retinoico. Tenía una alergia a la penicilina (que se manifestaba con erupción). Había nacido en el noreste de los Estados Unidos de padres que habían emigrado de Haití. Era un estudiante universitario y vivía en un dormitorio. No fumaba, no tomaba alcohol ni consumía drogas ilícitas, y no era sexualmente activo. Su abuela materna tenía artritis reumatoide, y su tía había fallecido a los 58 años de edad de lupus eritematoso sistémico (LES).
En el examen, la temperatura era de 37,7 ° C; había dolor en los tendones del bíceps y ganglios linfáticos palpables (iguales o menores de  1 cm),  en las regiones cervical posterior, axilar e inguinal; el resto del examen era normal. Los niveles en sangre de electrolitos, glucosa, bilirrubina total y directa y proteína total fueron normales, al igual que las pruebas de función renal; las pruebas de detección de factor reumatoide, anticuerpos IgG contra péptidos citrulinados (CCP), anticuerpos anti-La (SSB) y virus de la hepatitis B y C fueron negativos. Otros resultados de las pruebas se muestran en la Tabla 1. Una radiografía de tórax fue normal. Un ecocardiograma transtorácico mostró una función ventricular derecha e izquierda normales, una fracción de eyección estimada del 64%, un pequeño derrame pericárdico (sin evidencia de taponamiento) y una presión sistólica estimada del ventrículo derecho de 27 mmHg. El análisis de orina reveló trazas de proteinuria. Los cultivos de sangre y orina eran estériles; el examen de las heces no mostró protozoos ni toxina de Clostridium difficile. El paciente fue dado de alta dentro de las 24 horas posteriores al ingreso, con instrucciones para tomar ibuprofeno, hierro, vitaminas y difenhidramina y usar un inhalador nasal de budesonida. Se le diagnosticó una posible enfermedad de Still de inicio en la edad adulta.
 Durante las siguientes 2 semanas, se desarrollaron artralgias de la mano derecha. Las pruebas de detección de una mutación V617F (1849G → T) en el gen de la quinasa 2 de Janus (JAK2) y de autoanticuerpos anti-U1-ribonucleoproteína (U1-RNP) fueron negativas; El nivel de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa fue normal. Otros resultados de las pruebas se muestran en la Tabla 1. Se prescribieron ibuprofeno y prednisona, 15 mg diarios. Durante el mes siguiente, se desarrolló una erupción que fue intermitentemente pruriginosa y se produjeron episodios de hinchazón de las manos. En el examen, la piel estaba seca, con máculas y pápulas hiperpigmentadas de 2 a 5 mm de diámetro en las nalgas, la espalda y los brazos; Algunos tenían costras y la mayoría eran foliculares. El examen patológico de una muestra de biopsia de piel mostró foliculitis aguda.

Un mes antes de esta admisión, las fiebres aumentaron en frecuencia, con tos y artralgias recurrentes. En la evaluación, la temperatura era de 39,2 ° C, había pápulas acneiformes en la espalda y había una leve linfadenopatía axilar. Una radiografía de tórax era normal. Los niveles de complemento fueron normales, y la prueba de anticuerpos contra el ADN de doble cadena y La (SSB) fue negativa; otros resultados de la prueba se muestran en la Tabla 1. Se prescribió naproxeno.

Cuatro semanas más tarde, en una visita de seguimiento, el paciente informó alguna mejoría en las fiebres, pero aumento de la tos y la disnea en el esfuerzo, la hinchazón periorbitaria, el eritema, y ​​el edema de las manos y los dedos. El examen reveló edema periorbitario y eritema bilaterales, ganglios linfáticos palpables en el lado derecho del cuello (1,5 cm de diámetro) y axila izquierda (2 cm de diámetro), ganglios linfáticos inguinales, una erupción acneiforme en el tronco y los hombros con lesiones hiperpigmentadas postinflamatorias,  hinchazón dolorosa de las pequeñas articulaciones de las manos y pequeños derrames en ambas rodillas; El resto del examen era normal. Los niveles en sangre de electrolitos, glucosa, calcio, fósforo, magnesio, bilirrubina total y directa, proteína total, fosfatasa alcalina, ácido láctico, péptido natriurético N-terminal pro-tipo B, enzima convertidora de angiotensina y proteína inhibidora C1 fueron normales, como lo fueron las pruebas de función tiroidea y renal y el tiempo parcial de tromboplastina; otros resultados de la prueba se muestran en la Tabla 1. Más tarde ese día, los síntomas respiratorios empeoraron y el paciente acudió al servicio de urgencias. El pulso era de 102 latidos por minuto, otros signos vitales eran normales y el examen físico no había cambiado. Una radiografía de tórax mostró una opacidad irregular en la base del pulmón izquierdo. Fue ingresado nuevamente en el hospital.

Las pruebas serológicas para anticuerpos contra el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) tipos 1 y 2, bartonella, proteinasa 3, mieloperoxidasa, Jo-1, anticuerpos antineutrófilos citoplasmáticos y anticuerpos antimitocondriales fueron negativos, como pruebas para anticuerpos contra proteinasa 3, mieloperoxidasa y Jo-1; Otros resultados de las pruebas estaban pendientes. Un cultivo nasofaríngeo fue negativo. La TC del tórax reveló opacidades parcheadas, bilaterales, multifocales, subpleurales, reticulares y en vidrio esmerilado en los pulmones, más en los lóbulos inferiores que en los lóbulos superiores.


La tomografía computarizada del tórax realizada sin la administración de material de contraste reveló opacidades reticulares subpleurales bilaterales y en vidrio esmerilado, con una afectación más grave del lóbulo inferior izquierdo (Figura). Había pérdida de volumen  en el lóbulo inferior izquierdo, con desplazamiento posterior de la cisura mayor izquierda en comparación con la cisura mayor derecha. Una reconstrucción coronal mostró falta de afinamiento distal  de los bronquiolos en el lóbulo inferior izquierdo, lo que es consistente con la bronquiolectasia por tracción. La combinación de opacidades reticulares subpleurales, pérdida de volumen y bronquiolectasias por tracción sugiere un proceso intersticial fibrótico. No había evidencia de panalización. No había masas pulmonares, linfadenopatías mediastínicas ni derrames pleurales.





Figura 1. Imágenes de TC del tórax de lainternación.
Las imágenes de TC axial seleccionadas del tórax superior (Panel A), medio (Panel B) e inferior (Panel C) muestran opacidades reticulares subpleurales bilaterales y en vidrio esmerilado (flechas), con la mayor afectación del lóbulo inferior izquierdo. El desplazamiento posterior de la cisura mayor izquierda (Panel C, punta de flecha) sugiere pérdida de volumen en el lóbulo inferior izquierdo. Una reconstrucción coronal (Panel D) muestra falta de afinamiento de los bronquiolos distales en el lóbulo inferior izquierdo (flechas), una característica consistente con la bronquiolectasia de tracción. Estos hallazgos sugieren un proceso intersticial fibrótico.


Se realizaron pruebas de diagnóstico adicionales y un procedimiento de diagnóstico.




DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
 Este hombre previamente sano de 21 años con fiebre, artritis, erupción cutánea, lesiones pulmonares y antecedentes familiares de enfermedad autoinmune tuvo una enfermedad prolongada que comenzó 14 meses antes de su segundo ingreso en este hospital.
El diagnóstico diferencial consta de tres categorías: infección, cáncer y enfermedad vascular del colágeno. Discutiré brevemente posibles diagnósticos en las primeras dos categorías, y luego me concentraré en las enfermedades  colágeno vasculares, la causa más probable de la enfermedad de este hombre. Las características sobresalientes de este caso que ayudan a enfocar nuestro diagnóstico diferencial son erupción con prurito en las mejillas del paciente, hinchazón bilateral de los párpados y eritema, una historia de serositis (pericarditis), tos, linfadenopatía, síntomas constitucionales, fiebres episódicas que aumentan en frecuencia, involuntariamente pérdida de peso, sudores nocturnos, artritis, mialgias y, quizás lo más importante para ayudar a reducir nuestro diagnóstico diferencial, infiltrados pulmonares.


ENFERMEDAD PULMONAR INTERSTICIAL
 El diagnóstico diferencial de las opacidades en vidrio esmerilado es amplio. En este caso, los hallazgos de la TC coinciden con la enfermedad pulmonar intersticial. La enfermedad pulmonar intersticial puede ser idiopática o asociada con una causa identificable. Los subtipos pueden distinguirse sobre una base clínica o patológica. La fibrosis pulmonar idiopática es el tipo más común. Otros incluyen neumonitis intersticial aguda, neumonía organizativa criptogénica (anteriormente conocida como bronquiolitis obliterante con neumonía en organización), neumonía intersticial descamativa, neumonía intersticial linfocítica, bronquiolitis respiratoria asociada a enfermedad pulmonar intersticial y neumonitis intersticial inespecífica. Este paciente tiene una enfermedad pulmonar intersticial, pero la pregunta es si es una forma idiopática o si está asociada con un proceso de enfermedad específico.



INFECCIÓN
 En este paciente con síntomas constitucionales, linfadenopatía y erupción, la infección por VIH es una consideración. La enfermedad pulmonar intersticial puede desarrollarse en pacientes con el síndrome de inmunodeficiencia adquirida, más comúnmente como resultado de infecciones oportunistas, pero también se han observado cánceres y neumonitis intersticial linfocítica1,2. La prueba de VIH de este paciente fue negativa.
 Los síntomas del paciente también provocan la consideración de bartonella, toxoplasmosis, mononucleosis infecciosa, histoplasmosis, parvovirus y sífilis. Los pacientes con cualquiera de estas infecciones pueden presentar erupción cutánea, fiebre, linfadenopatía, artritis o una combinación de estas, pero la enfermedad pulmonar intersticial no es una característica importante de ninguna de ellas. En este paciente, las pruebas serológicas para bartonella y mononucleosis fueron negativas. La sífilis es poco probable si el paciente no es sexualmente activo. Otras enfermedades virales, como coxsackievirus o adenovirus, pueden haber tenido un papel en la enfermedad inicial, pero no explican la eventual constelación de síntomas.

CÁNCER
 La mielofibrosis idiopática crónica, un trastorno mieloproliferativo, es un diagnóstico posible. La mielofibrosis debe considerarse cuando un recuento de glóbulos blancos notablemente elevado no tiene otra causa obvia, a pesar de un diagnóstico. Este diagnóstico se consideró en este caso, ya que el estudio incluyó pruebas para la mutación 1849G → T (V617F) en JAK2, que fue negativa. Esta mutación somática es un marcador molecular de policitemia vera (en el 95% de los casos), trombocitosis esencial y mielofibrosis idiopática (en aproximadamente el 50% de los casos). Un resultado positivo de la prueba indica una neoplasia mieloide clonal, pero un resultado negativo no descarta tales neoplasias. Aunque la mielofibrosis idiopática sigue siendo una posibilidad en este caso, la enfermedad pulmonar intersticial asociada, la erupción cutánea y la artritis justifican una mayor exploración.


ENFERMEDADES COLÁGENO VASCULARES
 Una enfermedad  colágeno vascular es muy probable en este paciente, dada la fuerte historia familiar, la constelación de síntomas y los hallazgos de laboratorio. Los diagnósticos más probables son la enfermedad de Still del adulto, el LES, la artritis reumatoide, el síndrome de Sjögren, la enfermedad mixta del tejido conectivo y la dermatomiositis (en el contexto del síndrome  antisintetasa).


ENFERMEDAD DE STILL DEL ADULTO
 Este paciente recibió un diagnóstico provisional de enfermedad de Still de inicio en la edad adulta durante su primer ingreso en este hospital. Hasta la fecha, se han propuesto ocho conjuntos de criterios diagnósticos para la enfermedad de Still de aparición en la adultez, y casi todos incluyen las características principales de fiebre, leucocitosis, erupción cutánea, artritis y artralgia; sin embargo, los criterios de Yamaguchi tienen la mayor sensibilidad.3,4 De acuerdo con los criterios de Yamaguchi, que consisten en criterios mayores y menores, el diagnóstico de la enfermedad de Still de aparición en adultos requiere al menos cinco características, incluidos al menos dos criterios principales.
 Este paciente tenía fiebre, artritis y leucocitosis. Su erupción fue inconsistente con la erupción de color salmón notable en la enfermedad de Still de adulto; sin embargo, la erupción en pacientes con tonos oscuros de piel puede aparecer hiperpigmentada en lugar de color salmón. También tuvo linfadenopatía, resultados anormales de las pruebas de función hepática y pruebas negativas para anticuerpos antinucleares (FAN) y factor reumatoide. Los niveles elevados de ferritina, aunque no están incluidos en los criterios de diagnóstico, suelen estar presentes en pacientes con enfermedad de Still de inicio en adultos. En este caso, la prueba del nivel de ferritina no se realizó inicialmente, pero luego se encontró que el nivel era elevado. Un nivel elevado de ferritina es un hallazgo inespecífico que probablemente represente un reactante de fase aguda en el contexto de una enfermedad inflamatoria.

En ausencia de otra explicación, la enfermedad de Still de inicio en adultos continuaría siendo alta en el diagnóstico diferencial. Sin embargo, la enfermedad pulmonar intersticial se reporta raramente en combinación con la enfermedad de Still de inicio en la edad adulta. 5


LUPUS ERITEMATOSO SISTÉMICO
 Las características del LES en este paciente incluyen artritis, serositis, erupción malar y anticuerpos anti-Ro (SSA). La linfadenopatía se puede ver en LES.5,6 Tanto la infección como la actividad de la enfermedad son causas comunes de fiebre en pacientes con LES. La enfermedad pulmonar intersticial rara vez se asocia con LES.7 Una prueba de FAN negativa (como se señala en este paciente) tiene una sensibilidad del 99% para descartar LES.


ARTRITIS REUMATOIDE
En general, la fiebre no es típica de los pacientes con artritis reumatoide en ausencia de infección, y la enfermedad pulmonar intersticial, aunque a menudo está presente, suele ser asintomática. La prevalencia de enfermedad pulmonar intersticial en pacientes con artritis reumatoide está entre el 5% y el 10%, y los pacientes con ambos trastornos tienen un mal pronóstico. 8-10 La linfadenopatía no es una característica típica de la artritis reumatoide, pero puede ocurrir; el riesgo de linfoma entre los pacientes con artritis reumatoide es mayor que el riesgo en la población en general. No se observa una erupción, excepto en casos de superposición con otras enfermedades vasculares del colágeno (por ejemplo, LES y dermatomiositis). La ausencia de factor reumatoide y autoanticuerpos anti-CCP tendería a descartar la artritis reumatoide.


SÍNDROME DE SJOGREN
 Los autoanticuerpos anti-Ro, un sello del síndrome de Sjögren, estuvieron presentes en este paciente en dos ocasiones. La enfermedad pulmonar intersticial es la anomalía pulmonar más común en el síndrome de Sjögren primario.11 La enfermedad pulmonar intersticial, la fiebre y la artritis pueden estar asociadas con el síndrome de Sjögren, pero en este caso no se presentaron síntomas sicca, otra característica de esta enfermedad.


ENFERMEDAD MIXTA DE TEJIDO CONECTIVO
Aunque existe cierto debate sobre si se trata de una entidad de diagnóstico independiente, 12 la enfermedad mixta del tejido conectivo tiene características de miositis, LES y esclerosis sistémica. También hay criterios serológicos. Los pacientes con enfermedad mixta del tejido conectivo deben tener características clínicas (edema de las manos, sinovitis, miositis, fenómeno de Raynaud y acrosclerosis) y la presencia de autoanticuerpos anti-U1-RNP. Este paciente no tenía U1-RNP, lo que nos permite descartar este diagnóstico.


DERMATOMIOSITIS
Creo que la dermatomiositis, en el contexto del síndrome antisintetasa, es el diagnóstico más probable. La polimiositis y la dermatomiositis se clasifican según los criterios desarrollados en 1975 por Bohan y Peter.13 La naturaleza sistémica de estas enfermedades, incluidas las características distintas de la participación de los músculos y la piel, se ha ido reconociendo cada vez más en los últimos 30 años.

El síndrome antisintetasa, definido hace dos décadas, 14,15 se caracteriza por la presencia de uno de los autoanticuerpos antisintetasa y al menos una de las siguientes tres características clínicas: enfermedad pulmonar intersticial, miopatía inflamatoria o poliartritis inflamatoria (Tabla 2). Otras  características que apoyan el diagnóstico de síndrome antisintetasa pueden incluir fiebre, fenómeno de Raynaud y "manos mecánicas" (piel gruesa y agrietada, generalmente en las palmas y las superficies radiales de los dedos). 20







Tabla 2 Anticuerpos específicos de la miositis.

Hasta la fecha, se han identificado ocho autoanticuerpos antisintetasa, todos los cuales están dirigidos contra enzimas que acetilan ARN de transferencia (ARNt). El primero descrito y más comúnmente encontrado es el anti-Jo-1 (dirigido contra la histidil-ARNt sintetasa). Aunque son menos comunes, los otros siete autoanticuerpos de este grupo (anti-PL-12, anti-PL-7, anti-EJ, anti-OJ, anti-KS, anti-YRS y anti-Zo) confieren una similar fenotipo clínico.21 La mayoría de los estudios han demostrado que la mayoría de los pacientes con autoanticuerpos antisintetasa tienen enfermedad pulmonar intersticial.22 En contraste, la proporción de pacientes con miositis y enfermedad pulmonar intersticial que tienen autoanticuerpos antisintetasa conocidos se estima entre un tercio y dos tercios.23 No se sabe cuántos pacientes con enfermedad pulmonar intersticial tienen autoanticuerpos anti-Jo-1 u otros autoanticuerpos antisintetasa en la presentación. Un estudio retrospectivo informó pruebas serológicas para detectar la presencia de autoanticuerpos antisintetasa en 198 pacientes con neumonías intersticiales24. Se encontraron autoanticuerpos antisintetasa en 13 de los pacientes (6,6%), ampliando nuestra comprensión de las neumonías intersticiales que se creía que eran idiopáticas. Se han descrito otras antisintetasas, particularmente anti-PL-12 (dirigidas contra alanil-ARNt sintetasa) en pacientes con enfermedad pulmonar intersticial en ausencia de miositis clínicamente aparente, lo que puede llevar a confusión y retraso en el diagnóstico. Aunque la mayoría de los anticuerpos antisintetasa pueden analizarse comercialmente, solo el Jo-1 puede detectarse rutinariamente mediante un ensayo inmunoenzimático. Los otros requieren pruebas especializadas en laboratorios de referencia. En este paciente, no se detectaron autoanticuerpos anti-Jo-1.


PISTAS PARA EL DIAGNÓSTICO
El edema del párpado y el eritema con prurito son muy característicos de la erupción en heliotropo asociada con la dermatomiositis. El eritema malar también ocurre y difiere de la típica "erupción en alas de mariposa" del LES. En el LES, los pliegues nasolabiales son respetados por la erupción, mientras que en la dermatomiositis, no lo son. Otras características sobresalientes del síndrome de antisintetasa en este paciente incluyen enfermedad pulmonar intersticial, artritis, fiebre, niveles marcadamente elevados de enzimas musculares (creatina quinasa, aldolasa y las aminotransferasas, con el nivel de aspartato aminotransferasa más alto que el nivel de alanina aminotransferasa), y quizás lo más importante, una prueba de FAN negativa pero una prueba positiva para autoanticuerpos anticitoplásmicos.

LA IMPORTANCIA DE LOS AUTOANTICUERPOS ANTICITOPLÁSMICOS
 Ocasionalmente, cuando se ordena una prueba de FAN, se observa una tinción anticitoplasmática en su lugar. Los anticuerpos anticitoplasmáticos reaccionan con estructuras subcelulares visualmente reconocibles (mitocondrias, aparato de Golgi o citoesqueleto) o antígenos citoplásmicos, incluidos Ro, anticuerpos antimitocondriales, partículas de reconocimiento de señal y sintetasas de ARNt.26 En este paciente, la mayoría de los anticuerpos anticitoplasmáticos en mayores títulos son más probablemente autoanticuerpos antisintetasa no–Jo-1 tales como anti–PL-7 o anti–PL-12.

ANTICUERPOS ANTI-RO
 El Ro de 60 kD es un autoantígeno nuclear, mientras que el Ro de 52 kD es citoplásmico y se observa a menudo en concierto con los autoanticuerpos antisintetasa. La presencia de estos dos anticuerpos anti-Ro junto con los autoanticuerpos antisintetasa puede conferir riesgo de enfermedad pulmonar más grave27.

Dada la constelación de signos y síntomas de este paciente en presencia de posibles autoanticuerpos antisintetasa, mi diagnóstico es dermatomiositis en el contexto del síndrome de antisintetasa (muy probablemente con autoanticuerpos asociados con anti-PL-12 o anti-PL-7). La prueba de diagnóstico más útil sería un panel de autoanticuerpos de miositis para evaluar los autoanticuerpos antisintetasa y una biopsia de pulmón a cielo abierto para confirmar la enfermedad pulmonar intersticial.

La sangre se envió a un laboratorio de referencia para analizar los anticuerpos asociados a la miositis y se realizó una biopsia de pulmón con toracoscopia asistida por video.




DIAGNOSTICO CLÍNICO PRESUNTIVO 
DERMATOMIOSITIS EN EL CONTEXTO DEL SÍNDROME ANTISINTETASA (MUY PROBABLEMENTE CON AUTOANTICUERPOS ANTI-PL-12 O ANTI-PL-7).




DISCUSION PATOLOGICA
Se realizó una biopsia toracoscópica de pulmón. El pulmón estaba firme en la palpación en la cirugía, y la muestra  estaba firme en el examen general. El examen de los cortes reveló un patrón mixto. Inflamación granulomatosa que involucraba bronquiolos (Figura 2A) y  fibrosis mixoideorganizativa en bronquiolos respiratorios, un elemento de la bronquiolitis obliterante (Figura 2B), estaban presentes. Otras regiones mostraron neumonía organizada crónica con fibrosis y simplificación de los espacios aéreos (Figura 2C) y fibrosis intersticial más difusa con inflamación (Figura 2D) en un patrón que podría describirse como una neumonitis intersticial no específica. Algunos bronquiolos estaban llenos de neutrófilos y contenían purulencia, características de una bronquiolitis aguda. También había pleuritis crónica con fibrosis pleural.







Figura 2 Muestra de la biopsia de pulmón.
El panel A (hematoxilina y eosina) muestra una inflamación linfocítica e histiocítica que llena y obstruye un bronquiolo terminal más grande (TB). El panel B (hematoxilina y eosina) muestra bronquiolitis obliterante, con tejido fibroso mixoide azul que obstruye un bronquiolo respiratorio (RB) más pequeño. El panel C (hematoxilina y eosina) muestra fibrosis fija con simplificación de los espacios aéreos debajo de la pleura. Algunas áreas muestran fibrosis intersticial difusa (Panel D, hematoxilina y eosina), con neumocitos hipertróficos que recubren los alvéolos (asteriscos). Una arteria elástica tiene capas elásticas internas y externas y la luz (Panel E, flechas; tinción elástica) notablemente comprometida por la proliferación de la íntima (asterisco).



Cuando el patólogo no puede clasificar una neumonitis intersticial como una entidad definida única, como la neumonitis intersticial habitual, la neumonitis intersticial inespecífica o la neumonía organizada criptogénica, un patrón mixto puede sugerir enfermedad vascular del colágeno, reacción fármacos o aspiración, entre otras afecciones. La variación en los patrones puede deberse en parte a la fase de la enfermedad. En la enfermedad vascular del colágeno, la enfermedad pulmonar difiere según la enfermedad subyacente. Por ejemplo, los nódulos necrotizantes pueden ocurrir en la artritis reumatoide, la capilaritis en el lupus eritematoso y en la esclerodermia puede desarrollarse un marcado cambio hipertensivo pulmonar. Los patrones de neumonitis intersticial inespecífica y neumonía organizada criptogénica son comunes a todas las enfermedades del tejido conectivo, incluida la dermatomiositis. Ninguno de los hallazgos en este caso nos permitió considerar seriamente una enfermedad del tejido conectivo sobre otra.

Otra forma de abordar el estado de este paciente es considerar la neumonitis asociada a miositis. Aunque los informes clínicos y radiográficos de enfermedad pulmonar asociada con el síndrome anti-PL-12 son numerosos, 25,28-35 hay poco en la literatura que ilustre las características histopatológicas. Se ha dicho que los pacientes tienen neumonitis intersticial inespecífica, fibrosis pulmonar idiopática o neumonitis intersticial aguda, pero estos informes generalmente no incluyen los resultados de la biopsia. La neumonitis intersticial se ha ilustrado en algunos casos. Los hallazgos clínicos, radiológicos e histopatológicos en este paciente con miositis se explican mejor como parte del síndrome de antisintetasa.

La bronquiolitis aguda puede ser una infección superpuesta, pero no se puede descartar como parte integral aguda del proceso. También hubo un cambio de hipertensión arterial pulmonar (Figura 2E), que es común en pacientes con cicatrización de los pulmones, pero se ha descrito en algunos otros pacientes con síndrome de antisintetasa36, 37




DISCUSIÓN DEL MANEJO
Finalmente, el diagnóstico del síndrome antisintetasa se estableció en este caso con una prueba positiva para anticuerpos anti-PL-12. En casi todos los pacientes con el síndrome antisintetasa anti-PL-12, se desarrolla una enfermedad pulmonar; los pacientes pueden presentar enfermedad pulmonar, como lo hizo este paciente. Es posible que la miositis clínicamente significativa nunca se desarrolle: este paciente tenía mialgias y niveles elevados de creatina quinasa, pero no tenía debilidad documentada.

El pronóstico para este paciente es el de un paciente con una enfermedad crónica.28 En una serie de  síndrome antisintetasa la tasa de supervivencia a 10 años fue del 70% para los pacientes con autoanticuerpos anti-Jo-1 y del 47% para los pacientes con otros autoanticuerpos antisintetasa; ya que este paciente cae en la última categoría, su pronóstico, desafortunadamente, es malo. La causa más común de muerte en la serie fue la fibrosis pulmonar progresiva y la hipertensión pulmonar. Este paciente ya tiene evidencia de hipertensión pulmonar por la muestra de la biopsia.

No conocemos ensayos controlados sobre el tratamiento del síndrome antisintetasa que nos guíe en la selección de la terapia para este paciente. Los agentes inmunosupresores, típicamente glucocorticoides, con metotrexato o azatioprina como los agentes adicionales más comunes, se usan típicamente y pueden resultar en una mejoría clínica en pacientes con miositis inflamatoria. Se ha demostrado que la gamma globulina intravenosa es eficaz en un estudio controlado de dermatomiositis.38

Este paciente continuó teniendo enfermedad pulmonar progresiva, fiebre, miositis y artritis y requirió dosis variables de ibuprofeno, prednisona y metotrexato para controlar sus síntomas. La erupción típica del síndrome de antisintetasa (manos del mecánico) apareció en el curso de la enfermedad   (Figura 3) y, por lo tanto, el paciente ha tenido todas las características de este síndrome. Fue capaz de continuar sus cursos universitarios de forma intermitente durante 2 años después del diagnóstico, a pesar de esta grave enfermedad crónica.





Figura 3. Fotografía clínica de la mano del paciente



La TC de tórax de seguimiento realizada 21 meses después del ingreso reveló un aumento en las opacidades reticulares subpleurales y el desarrollo de múltiples espacios quísticos subpleurales, que probablemente representan un proceso de panalización precoz. Estos cambios son consistentes con la progresión de la enfermedad pulmonar intersticial (Figura4).






Figura 4: Imágenes de tomografía computarizada de seguimiento obtenidas 21 meses después de la admisión.
Los paneles (superior), B (medio), y C (inferior) de tórax muestran un aumento de las opacidades reticulares subpleurales con desarrollo de múltiples espacios quísticos subpleurales, hallazgo consistente con panalización (flechas). Una reconstrucción coronal (panel D) muestra leves bronquiectasias de tracción (flecha). Estos hallazgos son consistentes con progresión d la enfermedad pulmonar intersticial.


Desafortunadamente, dos años y medio después de esta admisión, se desarrollaron nuevos problemas, como meningitis aséptica, convulsiones, neumotórax recurrente y pericarditis complicada por taquicardia ventricular y paro cardíaco. Después del paro cardíaco, el paciente presentó hipotensión prolongada y  desarrolló fiebre, leucopenia y síndrome de activación macrofágica. Fue tratado con anakinra (un antagonista de la interleucina-1), y los aspectos inflamatorios de su enfermedad mejoraron, pero sigue teniendo una recuperación lenta. Exigió amputaciones transmetatarsianas bilaterales debido a necrosis isquémica, una complicación de la hipotensión prolongada y el tratamiento vasopresor del shock.



DIAGNOSTICO ANATOMICO

ENFERMEDAD PULMONAR INTERSTICIAL (BRONQUIOLITIS Y NEUMONITIS INTERSTICIAL INESPECÍFICA) Y MIOSITIS CON AUTOANTICUERPOS ANTI-PL-12 (SÍNDROME DE ANTISINTETASA).


Traducción de :
“A 21-Year-Old Man with Fevers, Arthralgias, and Pulmonary Infiltrates”
Lisa Christopher-Stine, M.D., M.P.H., Dwight R. Robinson, M.D., Carol C. Wu, M.D., and Eugene J. Mark, M.D.
N Engl J Med 2012; 367:2134-2146November 29, 2012DOI: 10.1056/NEJMcpc1208147









References

1

de Leon FC, Britt EJ. The noninfectious respiratory complications of infection with HIV. Curr Opin Pulm Med 1995;1:223-233

.

2

Grieco MH, Chinoy-Acharya P. Lymphocytic interstitial pneumonia associated with the acquired immune deficiency syndrome. Am Rev Respir Dis 1985;131:952-955
Web of Science
.

3

Masson C, Le Loet X, Liote F, et al. Comparative study of 6 types of criteria in adult Still's disease. J Rheumatol 1996;23:495-497
Web of Science | Medline
.

4

Yamaguchi M, Ohta A, Tsunematsu T, et al. Preliminary criteria for classification of adult Still's disease. J Rheumatol 1992;19:424-430
Web of Science | Medline
.

5

Ohta A, Yamaguchi M, Tsunematsu T, et al. Adult Still's disease: a multicenter survey of Japanese patients. J Rheumatol 1990;17:1058-1063
Web of Science | Medline
.

6

Shapira Y, Weinberger A, Wysenbeek AJ. Lymphadenopathy in systemic lupus erythematosus: prevalence and relation to disease manifestations. Clin Rheumatol 1996;15:335-338
CrossRef | Web of Science | Medline
.

7

Eisenberg H, Dubois EL, Sherwin RP, Balchum OJ. Diffuse interstitial lung disease in systemic lupus erythematosus. Ann Intern Med 1973;79:37-45
Web of Science | Medline
.

8

Koduri G, Norton S, Young A, et al. Interstitial lung disease has a poor prognosis in rheumatoid arthritis: results from an inception cohort. Rheumatology (Oxford) 2010;49:1483-1489
CrossRef | Web of Science
.

9

Yoshifuji H, Fujii T, Kobayashi S, et al. Anti-aminoacyl-tRNA synthetase antibodies in clinical course prediction of interstitial lung disease complicated with idiopathic inflammatory myopathies. Autoimmunity 2006;39:233-241
CrossRef | Web of Science
.

10

Young A, Koduri G. Extra-articular manifestations and complications of rheumatoid arthritis. Best Pract Res Clin Rheumatol 2007;21:907-927
CrossRef | Web of Science
.

11

Cain HC, Noble PW, Matthay RA. Pulmonary manifestations of Sjögren's syndrome. Clin Chest Med 1998;19:687-699
CrossRef | Web of Science
.

12

Zimmermann C, Steiner G, Skriner K, Hassfeld W, Petera P, Smolen JS. The concurrence of rheumatoid arthritis and limited systemic sclerosis: clinical and serologic characteristics of an overlap syndrome. Arthritis Rheum 1998;41:1938-1945
CrossRef | Web of Science
.

13

Bohan A, Peter JB. Polymyositis and dermatomyositis. N Engl J Med 1975;292:344-347
Full Text | Web of Science | Medline
.

14

Marguerie C, Bunn CC, Beynon HL, et al. Polymyositis, pulmonary fibrosis and autoantibodies to aminoacyl-tRNA synthetase enzymes. Q J Med 1990;77:1019-1038
CrossRef | Web of Science | Medline
.

15

Marie I, Hatron PY, Hachulla E, Wallaert B, Michon-Pasturel U, Devulder B. Pulmonary involvement in polymyositis and in dermatomyositis. J Rheumatol 1998;25:1336-1343
Web of Science
.

16

Fiorentino D, Chung L, Zwerner J, Rosen A, Casciola-Rosen L. The mucocutaneous and systemic phenotype of dermatomyositis patients with antibodies to MDA5 (CADM-140): a retrospective study. J Am Acad Dermatol 2011;65:25-34
CrossRef | Web of Science
.

17

Mammen AL, Chung T, Christopher-Stine L, et al. Autoantibodies against 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase in patients with statin-associated autoimmune myopathy. Arthritis Rheum 2011;63:713-721
CrossRef | Web of Science
.

18

Gunawardena H, Betteridge ZE, McHugh NJ. Myositis-specific autoantibodies: their clinical and pathogenic significance in disease expression. Rheumatology (Oxford) 2009;48:607-612
CrossRef | Web of Science
.

19

Betteridge ZE, Gunawardena H, McHugh NJ. Novel autoantibodies and clinical phenotypes in adult and juvenile myositis. Arthritis Res Ther 2011;13:209-209
CrossRef | Web of Science
.

20

Connors GR, Christopher-Stine L, Oddis CV, Danoff SK. Interstitial lung disease associated with the idiopathic inflammatory myopathies: what progress has been made in the past 35 years? Chest 2010;138:1464-1474
CrossRef | Web of Science
.

21

Mimori T, Imura Y, Nakashima R, Yoshifuji H. Autoantibodies in idiopathic inflammatory myopathy: an update on clinical and pathophysiological significance. Curr Opin Rheumatol 2007;19:523-529
CrossRef | Web of Science
.

22

Targoff IN. Myositis specific autoantibodies. Curr Rheumatol Rep 2006;8:196-203
CrossRef
.

23

Targoff IN. Autoantibodies and their significance in myositis. Curr Rheumatol Rep 2008;10:333-340
CrossRef
.

24

Watanabe K, Handa T, Tanizawa K, et al. Detection of antisynthetase syndrome in patients with idiopathic interstitial pneumonias. Respir Med 2011;105:1238-1247
CrossRef | Web of Science
.

25

Kalluri M, Sahn SA, Oddis CV, et al. Clinical profile of anti-PL-12 autoantibody: cohort study and review of the literature. Chest 2009;135:1550-1556
CrossRef | Web of Science
.

26

Koh WH, Dunphy J, Whyte J, Dixey J, McHugh NJ. Characterisation of anticytoplasmic antibodies and their clinical associations. Ann Rheum Dis 1995;54:269-273
CrossRef | Web of Science
.

27

La Corte R, Lo Mo Naco A, Locaputo A, Dolzani F, Trotta F. In patients with antisynthetase syndrome the occurrence of anti-Ro/SSA antibodies causes a more severe interstitial lung disease. Autoimmunity 2006;39:249-253
CrossRef | Web of Science
.

28

Cassidy EA, Aggarwal R, Fertig N, Lucas M, Ascherman DP, Oddis CV. Non-Jo-1 anti-synthetase autoantibodies are not specific for myositis and are associated with poor survival. Arthritis Rheum 2010;62:Suppl:929-929
CrossRef | Web of Science
.

29

Fischer A, Swigris JJ, du Bois RM, et al. Anti-synthetase syndrome in ANA and anti-Jo-1 negative patients presenting with idiopathic interstitial pneumonia. Respir Med 2009;103:1719-1724
CrossRef | Web of Science
.

30

Hirakata M, Suwa A, Nagai S, et al. Anti-KS: identification of autoantibodies to asparaginyl-transfer RNA synthetase associated with interstitial lung disease. J Immunol 1999;162:2315-2320
Web of Science
.

31

Hoagland MB, Stephenson ML, Scott JF, Hecht LI, Zamecnik PC. A soluble ribonucleic acid intermediate in protein synthesis. J Biol Chem 1958;231:241-257
Web of Science | Medline
.

32

Mehta P, Patel L, Roncaroli F, Pickering M, Brand A. Painful myositis in the antisynthetase syndrome with anti-PL12 antibodies. J Transl Med 2010;8:8-8
CrossRef | Web of Science
.

33

Satoh S, Hirakata M, Suwa A, Mimori T, Inada S, Akizuki M. Two cases of interstitial pneumonia with anti-PL-12 (alanyl tRNA synthetase) antibodies. Ryumachi 1996;36:862-868

.

34

Vega P, Ibarra M, Prestridge A, Pachman LM. Autoantibody to PL-12 (anti-ananyl-tRNA synthetase) in an African American girl with juvenile dermatomyositis and resolution of interstitial lung disease. J Rheumatol 2011;38:394-395
CrossRef | Web of Science
.

35

Yahaba M, Suda A, Syoji R, Jujo T, Shinozaki T. A case of rapidly progressive interstitial pneumonia with anti-pL-12-antibodies successfully treated by pulse methylprednisolone and cyclophosphamide. Nihon Kokyuki Gakkai Zasshi 2008;46:547-551

.

36

Handa T, Nagai S, Kawabata D, et al. Long-term clinical course of a patient with anti PL-12 antibody accompanied by interstitial pneumonia and severe pulmonary hypertension. Intern Med 2005;44:319-325
CrossRef | Web of Science
.

37

Hervier B, Wallaert B, Hachulla E, et al. Clinical manifestations of anti-synthetase syndrome positive for anti-alanyl-tRNA synthetase (anti-PL12) antibodies: a retrospective study of 17 cases. Rheumatology (Oxford) 2010;49:972-976
CrossRef | Web of Science
.

38

The Muscle Study Group. A randomized, pilot trial of etanercept in dermatomyositis. Ann Neurol 2011;70:427-436
CrossRef | Web of Science