miércoles, 26 de septiembre de 2018

VARÓN DE 53 AÑOS CON ENFERMEDAD DE CROHN, DIARREA, FIEBRE Y BACTERIEMIA.



Un hombre de 53 años con enfermedad de Crohn que estaba recibiendo terapia inmunosupresora ingresó al hospital debido a diarrea, fiebre y bacteriemia.
El paciente había estado en su estado de salud habitual hasta 2 días antes de la admisión, cuando despertó con malestar general y dolor de cabeza. Sus síntomas mejoraron transitoriamente hasta el final de la tarde, cuando se produjo dolor abdominal agudo y fluctuante y cuatro episodios de diarrea urgente, incontrolable y sin sangre. Esa noche, el malestar general empeoró y su temperatura subió a 39.8 ° C. A las 5 a.m., tomó paracetamol (500 mg). Más tarde esa mañana, llamó a su médico quien le aconsejó que fuera al hospital.
En la evaluación en elhospital, afirmó que sus síntomas habían mejorado y que no tenía dolor. La temperatura era 36.1 ° C, la presión sanguínea 107/71 mm Hg, y el pulso 85 latidos por minuto. El resto del examen era normal. Los niveles de plaquetas y amilasa en sangre, lipasa, fosfatasa alcalina y aspartato aminotransferasa fueron normales; otros resultados de prueba se muestran en la Tabla 1





Tabla 1 Datos de laboratorio



Se obtuvieron cultivos de sangre y el paciente regresó a casa. Más tarde esa misma tarde, su temperatura subió a 38.3 ° C. Llamó a su gastroenterólogo que le recetó amoxicilina-clavulánico. Al día siguiente, se informó que los cultivos de sangre eran positivos. Le dijeron que regresara al hospital y fue admitido.
Al ingreso, el paciente informó un dolor de garganta leve que atribuyó a alergias; no tenía rigidez de nuca, fotosensibilidad, náuseas, vómitos, tos o síntomas urinarios. Había tenido la enfermedad de Crohn desde la edad de 15 años, para lo cual se había realizado una hemicolectomía derecha y una resección del íleon terminal (incluido el ciego) 20 años antes. Sus brotes o exacerbaciones de la enfermedad de Crohn sintomáticas le producían ocasionalmente  fiebres subjetivas de bajo grado. La frecuencia de las deposiciones había aumentado recientemente de 4 a tanto como 12 por día. Había estado tomando adalimumab durante aproximadamente 6 años y metotrexato durante 3 meses. Ocho semanas antes del ingreso, mientras el paciente tomaba estos medicamentos, el examen mediante sigmoidoscopia flexible reveló un área difusa de mucosa moderadamente eritematosa y friable en el colon sigmoide proximal, con ulceraciones lineales superficiales. El examen patológico del tejido colónico obtenido mediante biopsia reveló una colitis crónica gravemente activa con ulceración extensa. Se suspendieron adalimumab y metotrexato, y se administró un ciclo de prednisona (40 mg diarios, disminuyendo a 10 mg diarios el día del ingreso), acompañado de dos infusiones intravenosas de 300 mg de natalizumab (administrado 5 semanas y 1 semana antes del ingreso) . Este régimen produjo una mejoría notable en los síntomas y una reducción en la frecuencia de las heces, a cuatro o cinco por día. El tratamiento previo para la enfermedad de Crohn incluyó infliximab, ciclos intermitentes de glucocorticoides (por vía oral y por el recto) y tabletas y supositorios de mesalamina. El paciente también tenía la enfermedad de Parkinson, osteopenia del cuello femoral,  rinitis alérgica,  insomnio e hipertrigliceridemia. Los medicamentos que recibía incluía rasagilina, mupirocina, ácido fólico, alendronato, minociclina, pramipexol, carbidopa y levodopa en combinación, difenoxilato con atropina y ergocalciferol. Según los informes, era alérgico a la 6-mercaptopurina, que había causado pancreatitis. Estaba casado, tenía hijos y trabajaba en una oficina. Bebía alcohol con moderación y no fumaba ni usaba drogas ilícitas. Mantenía una dieta normal y con frecuencia comía melón y otras frutas, algunas de las cuales las compraban en puestos de granja. Informó que su esposa estaba sintiendo algo de malestar también pero que no tenía fiebre ni diarrea. No había antecedentes familiares de enfermedad inflamatoria intestinal.
En el examen, la presión arterial era 120/65 mm Hg, el pulso 88 latidos por minuto, la temperatura 37.2 ° C, la frecuencia respiratoria 18 respiraciones por minuto y la saturación de oxígeno 98% mientras el paciente respiraba aire ambiente. Los ruidos intestinales eran normales; el abdomen estaba ligeramente sensible en el cuadrante inferior derecho, sin rebote, defensa u organomegalia, y tenía materia fecal de color marrón en el recto. El resto del examen era normal. Los niveles de electrolitos en sangre, calcio, magnesio, proteína total, albúmina y globulina fueron normales, al igual que las pruebas de la función renal y un electrocardiograma; otros resultados de prueba se muestran en la Tabla 1.
Se recibió un resultado de prueba de diagnóstico.


DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
Este hombre inmunosuprimido de 53 años con enfermedad de Crohn y una colectomía parcial previa presenta diarrea, dolor abdominal y una temperatura de 39.8 ° C. Dado su grado de inmunosupresión, una temperatura tan alta no es probable que sea causada por un brote de enfermedad inflamatoria del intestino y justifica una investigación exhaustiva de enfermedades infecciosas graves.

INFECCIONES VIRALES
El recuento de leucocitos y el recuento diferencial del paciente son normales y no son muy sugestivos de un proceso bacteriano. ¿Podría ser una enfermedad viral habitual adquirida en la comunidad, como la infección por enterovirus o norovirus? ¿Podría ser el citomegalovirus (CMV) o la infección por adenovirus relacionada con la inmunosupresión? El inicio abrupto de la enfermedad del paciente es consistente con la infección por norovirus, que se caracteriza por vómitos, diarrea y fiebre moderada en aproximadamente la mitad de los casos. La mayoría de los pacientes realizan una recuperación rápida y completa en 1 a 2 días. Este virus generalmente se asocia con grandes brotes de enfermedad y, al momento de la presentación de este paciente, no se sabía que circulara en nuestra comunidad, aunque hubo un aumento en la actividad de norovirus en el año anterior.
El paciente tiene un riesgo considerable de infección por CMV, aunque su enfermedad parece algo aguda para reactivación de CMV, que generalmente es de inicio más gradual y a menudo causa leucopenia. Había recibido terapia con natalizumab, un agente biológicamente activo aprobado para el tratamiento de la esclerosis múltiple refractaria y la enfermedad de Crohn. El natalizumab se ha asociado con leucoencefalopatía multifocal progresiva, una infección neurológica potencialmente mortal causada por el virus JC, un poliomavirus humano, pero generalmente ocurre mucho más tarde en el curso de la terapia (después de muchas infusiones mensuales). El virus JC no causa síntomas gastrointestinales o diarrea y, por lo tanto, no es una consideración en este caso. Finalmente, las infecciones por enterovirus pueden tener manifestaciones proteiformes más allá de los síntomas gastrointestinales, que incluyen manifestaciones neurológicas, pleurales, cardíacas, oculares y cutáneas, y pueden ser especialmente graves y potencialmente mortales en personas que tienen agammaglobulinemia, que se han sometido a un trasplante de médula ósea, aquellos con defectos de las células-B , o quienes están recibiendo terapia con rituximab. Los enterovirus serían dignos de consideración en este paciente.

INFECCIONES BACTERIANAS
Se informó que los hemocultivos de este paciente fueron positivos para  bacterias después de 1 día. Al considerar las infecciones bacterianas que causan enfermedades gastrointestinales, primero se debe pensar en las enfermedades transmitidas por los alimentos mediadas por toxinas como la toxina preformada de Bacillus cereus, toxinas estafilocócicas o incluso toxinas transmitidas por peces o mariscos. Tales toxinas marinas son poco probables en este caso, ya que este paciente tenía fiebre alta y ausencia de otros síntomas característicos, como enrojecimiento, dolor de cabeza y síntomas neurológicos.
Las salmonelas no tifoideas y Campylobacter son las causas más comunes de enteritis bacteriana en los Estados Unidos y son consideraciones serias en este paciente. Ambos organismos están asociados con las aves de corral, y las salmonelas también están asociadas con los huevos. Los serotipos de Salmonella varían considerablemente según la ubicación, pero Salmonella enterica serotipo Enteritidis y S. enterica serotipo Typhimurium son los más comunes y pueden causar enfermedad sistémica con bacteriemia. Este paciente es un candidato ideal para la infección con salmonela, que es con mucho la causa más probable de enteritis con bacteriemia, ya que comúnmente contamina la cadena alimentaria mundial.
Campylobacter jejuni y Campylobacter. coli son las especies más comunes de Campylobacter, que tienen menos probabilidades que las salmonelas de causar bacteriemia. Hay otras especies de Campylobacter menos comunes, como C. fetus, que tiene un tropismo vascular y puede causar infección vascular, endocarditis o tromboflebitis séptica, a veces en huéspedes inmunocomprometidos.
¿Podría ser este un caso de infección por Clostridium difficile o posiblemente infección con C. difficile y otra bacteriemia secundaria de origen intestinal en un huésped inmunocomprometido? La infección por C. difficile adquirida en la comunidad en ausencia de tratamiento antibiótico previo es posible pero no probable. Las personas con inmunidad humoral disminuida, incluidos los enfermos en general y los ancianos, pueden tener más probabilidades de adquirir la infección por C. difficile. También es importante recordar que las bacteriemias con estafilococos o neumococos pueden presentar síntomas diarreicos inespecíficos, por lo que siempre es importante buscar cuidadosamente otros sitios de infección o puertas de entrada que podrían no ser obvios en un huésped inmunocomprometido.
Al considerar las enfermedades transmitidas por los alimentos, puede ser útil obtener un historial cuidadoso de las exposiciones a los alimentos y los animales. Cada año, una de cada seis personas en los Estados Unidos tiene una enfermedad transmitida por los alimentos y alrededor de 3000 personas mueren a causa de las enfermedades transmitidas por los alimentos (www.cdc.gov/foodborneburden). La infección por Escherichia coli productora de toxina Shiga causa diarrea con sangre y fiebre y, a veces, insuficiencia renal mediada por toxinas. El reciente brote en Europa de un serotipo de E. coli no-O157 toxigénico, 1 nos recuerda que varios alimentos aparentemente frescos y saludables, como los brotes de soja, son los principales sospechosos de brotes de enfermedades transmitidas por los alimentos y también destaca el hecho de que este tipo de los brotes ahora están ocurriendo en una escala global. La leche no pasteurizada, los quesos blandos y los alimentos delicatessen pueden ser una fuente de enfermedades transmitidas por los alimentos, particularmente por Listeria monocytogenes. Infliximab, que este paciente había recibido anteriormente, es un factor de riesgo conocido para listeriosis. Según los informes, el paciente comió fruta fresca pero no había estado expuesto a leche no pasteurizada.
L. monocytogenes es responsable de una serie de síndromes infecciosos discretos que también pueden ocurrir juntos. Los adultos sanos no gestantes que están infectados con L. monocytogenes pueden presentar síntomas o solo diarrea leve y autolimitada, mientras que las mujeres embarazadas suelen tener síntomas parecidos a la influenza con fiebre que a veces, aunque no siempre, va precedida de síntomas gastrointestinales, ya que el organismo entra por el tracto gastrointestinal. El síndrome de gastroenteritis febril aguda, caracterizada por fiebre, diarrea y, con relativa poca frecuencia, vómitos, generalmente ocurre después de la ingestión de alimentos que contienen una gran cantidad de organismos (10 7 a 10 9 unidades formadoras de colonias por gramo) .2 Diarrea asociada a estos los brotes no son sanguinolentos. La bacteriemia, la sepsis y la meningitis son más frecuentes en los muy jóvenes, los ancianos, las mujeres embarazadas y las personas inmunodeprimidas, como este paciente. Se ha observado que la enfermedad gastrointestinal, y específicamente la enfermedad inflamatoria intestinal, es un factor de riesgo de infección listerial severa y prolongada del tracto gastrointestinal, así como de enfermedad sistémica.3 Las anomalías intestinales pueden causar motilidad alterada y una vida más prolongada del organismo en el tracto gastrointestinal, que podría dar lugar a un mayor riesgo de invasión sistémica. Este paciente tenía varios factores de riesgo de infección listerial sistémica severa, incluyendo enfermedad inflamatoria intestinal, uso de glucocorticoides y anticuerpos monoclonales inmunomoduladores (Tabla 2).




Tabla 2 Factores de riesgo para la listeriosis.

Cuando este paciente se presentó a la consulta, un brote grande de  infección por L. monocytogenes estaba en curso en los Estados Unidos que se asoció con la ingestión de melón. En ausencia de una epidemia de listeria, la causa más probable de gastroenteritis febril con bacteriemia, antes de que se conozcan las características morfológicas del organismo, sería la salmonella. Sin embargo, su enfermedad gastrointestinal subyacente, presentación con diarrea aguda, fiebre posterior y hemocultivos positivos son consistentes con  listeriosis, especialmente a la luz de la epidemia nacional concurrente.

DIAGNOSTICO CLÍNICO PRESUNTIVO
GASTROENTERITIS FEBRIL Y BACTERIEMIA EN UN HUÉSPED INMUNOCOMPROMETIDO, PROBABLEMENTE DEBIDO A UNA INFECCIÓN POR SALMONELLA  O  LISTERIA MONOCYTOGENES.


DISCUSIÓN PATOLÓGICA
Se recogieron dos muestras de hemocultivos para aeróbicos y anaeróbicos del paciente cuando se lo vio en la unidad médica. Dentro de las 24 horas, ambos  dieron positivo en el sistema automatizado de cultivo de sangre. La tinción de Gram reveló pequeños bacilos grampositivos, que no forman esporas, individualmente y en pares y cadenas cortas de botellas de hemocultivo aeróbico y anaeróbico, que sugieren fuertemente especies de listeria (Figura 1A).








Figura 1. Microbiología.
Los hemocultivos (Panel A, tinción de Gram) revelaron bacilos grampositivos pequeños, no formadoras de esporas, que aparecían solos y ocasionalmente en cadenas cortas, características de la listeria. L. monocytogenes puede mostrar una zona estrecha de β-hemólisis en placas de agar sangre (Panel B) pero puede distinguirse de otros organismos con el mismo fenotipo de colonia por su actividad de catalasa y su motilidad en medios semisólidos (no mostrado). La espectrometría de masas MALDI-TOF (ionización por desorción láser asistida por matriz-tiempo de vuelo) (Panel C) es una tecnología emergente utilizada en la identificación rápida de organismos bacterianos directamente de hemocultivos. Los picos de color en la parte superior pertenecen al organismo presente en los hemocultivos positivos del paciente; estos picos se han combinado con una cepa de referencia de L. monocytogenes presente en la base de datos espectral, con un alto grado de confianza.





Se realizó una identificación presuntiva de L. monocytogenes sobre la base del aspecto morfológico característico del organismo y una reacción positiva en el medio de esculina biliar.
El crecimiento de colonias después de 18 a 24 horas de incubación permitió realizar pruebas confirmatorias incluyendo catalasa positiva, observación de motilidad en agar semisólido, crecimiento en caldo de cloruro sódico al 6,5% y una zona angosta de β-hemólisis en una placa de agar con sangre (Figura 1B) . El organismo fue identificado definitivamente como L. monocytogenes por nuestro sistema de identificación automática (VITEK 2, bioMérieux).
Simultáneamente con los métodos de prueba fenotípicos, aprovechamos un instrumento de espectrometría de masas MALDI-TOF (ionización por desorción láser asistida por matriz-tiempo de vuelo) para identificar el organismo en los hemocultivos positivos como L. monocytogenes (puntuación de confianza, 2.395 (es decir, identificación de especie altamente probable)) (Figura 1C). Esta tecnología utiliza la espectrometría de masas para medir los picos de iones que corresponden a la firma de proteína única de un organismo, que luego se puede comparar con organismos de referencia conocidos para generar una probable identificación de especie y género. Después de cargar la placa objetivo, la identificación del organismo lleva menos de 5 minutos. Este resultado, con la calificación de que la identificación se realizó en un instrumento de uso de investigación, se informó al equipo primario dentro de las 4 horas posteriores a los hallazgos iniciales sobre la tinción de Gram, en contraste con las tradicionales más de 30 horas para las pruebas fenotípicas.
En vista del brote nacional de listeria asociado con el melón cantalupo distribuido desde una granja en Colorado, enviamos el organismo cultivado al Instituto Estatal de Laboratorio del Departamento de Salud Pública de Massachusetts para que lo tipifique mediante electroforesis en gel de campo pulsado (Figura 2A).




Figura 2 Electroforesis en gel de campo impulsado).
El Instituto Estatal de Laboratorio del Departamento de Salud Pública de Massachusetts realizó la tipificación por tensión en el aislado del paciente mediante electroforesis en gel de campo pulsado (PFGE), con el uso de dos enzimas de restricción. El aislado del paciente se muestra en los carriles 3 y 7 (Panel A). La cepa del paciente de L. monocytogenes (Panel B, carril superior) no era compatible con el brote de cepas de L. monocytogenes asociadas a melón cantalupo de Colorado, lo que coincidía con el hecho de que no se sabía que ningún melón contaminado se hubiera enviado a Massachusetts.  PFGE se realizó con la enzima de restricción AscI.

La cepa del paciente no coincidió con las cepas asociadas con ninguno de los brotes recientes de L. monocytogenes (Figura 2B). Además, Massachusetts, New Hampshire y Vermont no se encontraban entre los estados que recibieron envíos de melones de la granja identificada como la fuente del brote. En conclusión, el diagnóstico es gastroenteritis por L. monocytogenes con bacteriemia, no relacionada con la cepa en la reciente epidemia asociada al melón.

EPIDEMIOLOGÍA Y MANEJO
El período de incubación varía según los factores del huésped y la dosis de inóculo. Los alimentos implicados en la listeriosis incluyen artículos que se encuentran en vitrinas de delicatessen, quesos blandos y productos lácteos no pasteurizados, así como pescados, mariscos y carnes, pero las verduras y frutas también pueden transportar el organismo, que está ampliamente presente en el medio ambiente. Listeria es psicrófílica, lo que significa que puede replicarse, aunque lentamente, a 4 ° C. Las muertes causadas por la infección por listeria probablemente se deben en parte a que la listeria afecta a los huéspedes afectados, tiene un tropismo en el sistema nervioso central y puede descubrirse tardíamente o puede que inicialmente no esté cubierta por antibióticos empíricos. Este paciente no parece tener meningitis, pero los médicos deben considerar L. monocytogenes como un organismo causal en un huésped adecuado e iniciar la terapia antibiótica temprana en pacientes que tienen síntomas de meningitis. En general, recomiendo la punción lumbar en casos como este, ya que puede ser útil para controlar la duración de la terapia con antibióticos, incluso si los pacientes no presentan signos y síntomas de meningitis. La resonancia magnética de la cabeza después de la administración de material de contraste también puede ser útil.
El tratamiento de elección es la ampicilina intravenosa a dosis completa y, en pacientes que pueden tolerarla, gentamicina. La adición de gentamicina se ha vuelto un tanto controvertida, 4,5, pero generalmente se la proporciono al menos desde el principio. Las cefalosporinas de tercera generación no son activas contra L. monocytogenes. La bacteriemia en un huésped inmunológicamente normal requiere 2 semanas de terapia intravenosa. La enfermedad del sistema nervioso central requiere al menos 21 días de terapia; se requiere más terapia si hay un absceso o una cerebritis o si un paciente está muy inmunosuprimido, como en este caso, y no hay un conocimiento definitivo de la situación en el sistema nervioso central. Afortunadamente, L. monocytogenes no parece estar ganando resistencia antimicrobiana en el tiempo.6,7
Al ingreso, el paciente recibió una combinación de ampicilina y sulbactam. Para cuando los asesores en enfermedades infecciosas lo evaluaron, sabíamos que probablemente tenía listeriosis. Dado que él era un huésped inmunocomprometido y tenía una bacteriemia de alto grado, agregamos gentamicina y cambiamos la combinación de ampicilina-sulbactam a ampicilina sola. Consideramos realizar una punción lumbar para evaluar la afectación del sistema nervioso central. Sin embargo, no procedimos con la punción lumbar, ya que el paciente no tenía signos clínicos de meningitis. Nuestro plan fue tratarlo con 4 semanas de ampicilina intravenosa con gentamicina por adelantado en base a su historial de inmunosupresión. El paciente recibió este tratamiento, la bacteriemia se aclaró rápidamente y sus síntomas mejoraron; fue dado de alta el cuarto día de hospital. Completó 1 semana de terapia con ampicilina y gentamicina y recibió ampicilina sola durante 3 semanas adicionales. Tomamos un extenso historial dietético, pero no pudimos determinar la fuente de su infección; no pudimos encontrar un laboratorio que pudiera cultivar los restos del melón que había comido unos días antes de enfermarse.
¿Dado que este paciente tiene la enfermedad de Crohn activa, ¿cuándo es seguro reanudar la inmunosupresión?
La listeriosis es curable, y con terapia efectiva, un paciente generalmente no tiene una recaída. Después de completar la terapia con ampicilina, no debiera  preocupar reinstituir la inmunosupresión. El paciente debe ser aconsejado sobre las infecciones transmitidas por los alimentos.
Después de que el paciente fue dado de alta, se informó una prueba para el anticuerpo del virus JC como positiva. La prueba se realizó antes de la admisión como parte del examen de rutina para los pacientes que comenzaron la terapia con natalizumab. Debido al aumento del riesgo de desarrollo de leucoencefalopatía multifocal progresiva asociada con natalizumab, las infusiones de natalizumab se suspendieron y se sustituyó por ustekinumab. Ustekinumab es un anticuerpo monoclonal que inhibe la interleucina-12 y la interleucina-23 y no se conoce que confiera el riesgo de leucoencefalopatía multifocal progresiva que causa el natalizumab.

DIAGNÓSTICO ANATÓMICO
INFECCIÓN POR LISTERIA MONOCYTOGENES CON GASTROENTERITIS Y BACTERIEMIA.

Traducción de
A 53-Year-Old Man with Crohn's Disease, Diarrhea, Fever, and Bacteremia
Elizabeth L. Hohmann, M.D., and JiYeon Kim, M.D., M.P.H.
N Engl J Med 2012; 366:1039-1045March 15, 2012

Referencias

1) Buchholz U, Bernard H, Werber D, et al. German outbreak of Escherichia coli O104:H4 associated with sprouts. N Engl J Med 2011;365:1763-1770
Full Text | Web of Science | Medline
2) Ooi ST, Lorber B. Gastroenteritis due to Listeria monocytogenes. Clin Infect Dis 2005;40:1327-1332
CrossRef | Web of Science
3) Schlech WF III, Schlech WF IV, Haldane H, et al. Does sporadic Listeria gastroenteritis exist? A 2-year population-based survey in Nova Scotia, Canada. Clin Infect Dis 2005;41:778-784
CrossRef | Web of Science
4) Amaya-Villar R, Garcia-Cabrera E, Sulleiro-Igual E, et al. Three-year multicenter surveillance of community-acquired Listeria monocytogenes meningitis in adults. BMC Infect Dis 2010;10:324-324
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5) Mitja O, Pigrau C, Ruiz I, et al. Predictors of mortality and impact of aminoglycosides on outcome in listeriosis in a retrospective cohort study. J Antimicrob Chemother 2009;64:416-423
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6) Morvan A, Moubareck C, Leclercq A, et al. Antimicrobial resistance of Listeria monocytogenes strains isolated from humans in France. Antimicrob Agents Chemother 2010;54:2728-2731
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7) Reis CM, Barbosa AV, Rusak LA, Vallim DC, Hofer E. Antimicrobial susceptibilities of Listeria monocytogenes human strains isolated from 1970 to 2008 in Brazil. Rev Soc Bras Med Trop 2011;44:173-176
CrossRef | Web of Science







domingo, 23 de septiembre de 2018

VARÓN DE 79 AÑOS CON DOLOR Y DEBILIDAD EN PIERNAS.



Un hombre de 79 años ingresó al hospital debido a dolor y debilidad en las piernas.
El paciente tenía múltiples problemas médicos, pero había estado en su estado de salud habitual hasta 6 días antes de la admisión, cuando comenzó con dolor generalizados progresivos  y  hormigueos  en ambas piernas. Tres días antes de la admisión, apareció debilidad en ambas piernas la cual empeoró gradualmente llegando a presentar dificultades para caminar. En la mañana de la internación, no pudo levantarse de la cama. Su esposa llamó a servicios médicos de emergencia y lo llevaron al departamento de emergencias del hospital.
El paciente no tenía fiebre, escalofríos, dolor de cabeza, dolor de pecho, síntomas respiratorios, náuseas, vómitos, cambios en los hábitos urinarios, trastornos esfinterianos,  sangrado rectal o anestesia en silla de montar  y no tenía antecedentes de traumatismo , caídas, contacto con personas enfermas o viajes recientes. Ocho días antes del ingreso, se realizó esofagogastroduodenoscopia por anemia por deficiencia de hierro, con la administración de meperidina y midazolam; se observaron erosiones duodenales no hemorrágicas múltiples; la prueba para Helicobacter pylori fue negativa. El paciente tenía una larga historia de dolor en las piernas que asociaba con la actividad de caminar y que se aliviaba con el descanso, que fue atribuido a  claudicación intermitente, pero que el paciente sabía diferenciar bien  de sus síntomas actuales que eran completamente diferentes. El paciente había tenido  diabetes mellitus, hipertensión e hiperlipidemia durante más de 10 años, así como enfermedad vascular periférica, glaucoma, hipotiroidismo, deficiencia de vitamina D, estreñimiento crónico, retención urinaria debido a hipertrofia prostática (para lo cual se realizó una resección prostática transuretral 3 años antes), y durante los últimos 6 años, empeoramiento de su enfermedad renal crónica (etapa 3 de 5) (Tabla 1)








Tabla 1. a y b Datos de laboratorio. En la tabla se muestran en las columnas de izquierda a derecha los valores normales de referencia y a continuación los valores del paciente 9 meses antes, 3 meses antes de la internación actual, los valores del día de la internación, y los correspondientes a los laboratorios de los días 2, 3, 5, 6 y 7.

Había tenido un adenoma colónico benigno en la colonoscopia de rutina 3 años antes y una prueba cutánea de tuberculina positiva en el pasado remoto, con radiografías de tórax negativas. Tenía un historial de incumplimiento de los medicamentos, pero recientemente se había vuelto más adherente, debido a una enfermera visitante y medicamentos preempaquetados provistos por la farmacia. Los medicamentos diarios al ingreso incluían lisinopril (20 mg), amlodipina (10 mg), metoprolol (200 mg), hidralazina (100 mg en dosis divididas), furosemida (40 mg), doxazosina (8 mg), simvastatina (40 mg al día desde hacía 9 meses, previamente 20 mg diarios durante 1,5 años), finasterida (5 mg), levotiroxina (88 μg), sulfato ferroso (325 mg), sulfonato de poliestireno sódico (30 g), aspirina (81 mg) e insulina glargina (70 U); otros medicamentos fueron gemfibrozil (600 mg dos veces al día durante 2.5 años), ergocalciferol (50,000 U dos veces al mes), lactulosa (20 g según sea necesario para el estreñimiento) y gotas para los ojos de travoprost. Él no tenía alergias conocidas. Había nacido en México, e inmigrado a los Estados Unidos hacía más de dos décadas, y vivía con su esposa; hablaba principalmente español y era analfabeto. Era retirado de una empresa de servicios, con posible exposición a solventes de limpieza. Era un antiguo fumador, bebía alcohol con moderación y no usaba drogas ilícitas. Su madre y su hermana habían tenido diabetes mellitus.
En el examen, el paciente era obeso, de buen aspecto físico, ansioso y con tendencia al llanto. La temperatura era de 37 ° C, la presión arterial de 150/72 mm Hg, el pulso de 86 latidos por minuto, la frecuencia respiratoria de 20 respiraciones por minuto y la saturación de oxígeno del 99% mientras respiraba  aire ambiente. El examen físico general era normal. En el examen realizado por un neurólogo, la fuerza en ambos brazos fue de 5 de 5; la fuerza en los músculos cuádriceps, isquiotibiales, tibial anterior y extensor deldedogordo era 3 de 5 a la izquierda y 2 de 5 a la derecha. La marcha no pudo ser evaluada por la debilidad. Los reflejos disminuidos de forma difusa y los reflejos plantares fueron equívocos. El resto del examen neurológico fue normal.
El recuento de plaquetas y las pruebas de coagulación fueron normales, al igual que los niveles sanguíneos de proteína total, albúmina, globulina, bilirrubina total y directa, calcio, calcio ionizado, fosfatasa alcalina, ácido láctico, lipasa y propéptido N-terminal del péptido natriurético de tipo B. El cribado de la sangre en busca de troponina I y toxinas fue negativo; otros resultados se muestran en la Tabla 1. El análisis de orina reveló orina marrón turbia con un pH de 6.0, densidad de 1.010, 2+ albúmina, 3+ sangre oculta, 0 a 2 glóbulos rojos y blancos por campo de alta potencia, 3 a 5 cilindros hialinos y de 10 a 20 cilindros granulares por campo de baja potencia, muy pocas células tubulares renales, cristales amorfos y mucina. Un electrocardiograma fue normal. Una radiografía de tórax era normal. La tomografía computarizada (TC) de la cerebro, realizada sin administración de material de contraste, reveló hipoatenuación periventricular inespecífica y opacificación parcial de las celdillas aéreas mastoides izquierdas y la cavidad del oído medio, con un nivel aire-líquido dentro del seno maxilar izquierdo. Lisinopril, simvastatin y gemfibrozil se suspendieron; se continuaron los otros medicamentos del paciente y se inició la administración de dextrosa, bicarbonato y cristaloides intravenosos. Fue admitido en el servicio médico.
Durante los siguientes 3 días, se agregaron heparina y epoetina alfa, y se administraron furosemida y líquidos intravenosos para mantener la producción de orina. Los cultivos de sangre y orina fueron negativos. Los estudios de conducción nerviosa fueron esencialmente normales; no había evidencia de polineuropatía sensitivomotora axonal o desmielinizante. La electromiografía (EMG) mostró descargas miotónicas breves y potenciales de unidades motoras cortas, polifásicas y de reclutamiento temprano en el deltoides y el bíceps izquierdos. La ecocardiografía reveló leve regurgitación mitral y tricúspide y, por lo demás, era normal. El nivel de ácido metilmalónico era normal y la detección de toxinas en la orina fue negativa.
En el tercer día de internación, presentó distensión abdominal y dolor. Una radiografía abdominal mostró numerosas asas de intestino llenas de gas, consistentes con íleo. La TC del abdomen y  pelvis, sin el uso de material de contraste, no reveló evidencia de obstrucción intestinal. Se colocaron tubos nasogástricos y rectales, con lo cual mejoró la distensión abdominal y el dolor. Los niveles sanguíneos de tirotropina, ferritina, vitamina B12 y ácido fólico fueron normales. La prueba de anticuerpos antinucleares fue positiva a una dilución de 1: 160, en un patrón moteado, y la prueba de anticuerpos contra Ro (SSA) fue positiva (115.24 unidades de densidad óptica, rango de referencia, 0 a 19.99); la prueba de otros autoanticuerpos fue negativa. Otros resultados de prueba se muestran en la Tabla 1.
El quinto día, el nivel sanguíneo de γ-glutamil transpeptidasa fue normal y una muestra de orina al azar reveló un nivel de creatinina de 0.6 mg por mililitro y un nivel de proteína de 1550 mg por litro (rango de referencia, 0 a 135). Los resultados de las pruebas serológicas para el virus de la hepatitis A fueron consistentes con exposición pasada; la prueba de virus de hepatitis B y C fue negativa. Otros resultados de la prueba se muestran en la Tabla 1. La sensibilidad y la debilidad muscular persistieron; en el séptimo día, la fuerza era de 1 a 2 de 5 en las piernas y 3 de 5 en los brazos.

IMÁGENES
Una radiografía abdominal obtenida para investigar la causa del dolor abdominal y la distensión reveló numerosas asas dilatadas de intestino delgado y grueso (Figura 1A).
Una  TC del abdomen y pelvis, realizada sin el uso de material de contraste intravenoso debido a niveles elevados de creatinina en sangre, mostró asas de intestino de calibre normal, sin evidencia de obstrucción (Figura 1B). Ambos riñones eran pequeños, con tejido adiposo perinéfrico leve, características consistentes con la enfermedad del parénquima renal crónica.






Figura 1.
Una radiografía abdominal (Panel A) muestra asas dilatadas llenas de aire en el intestino delgado (flechas) y en intestino grueso (puntas de flecha). La proporcionalidad de la distensión y el grado de afectación son más sugerentes de íleo adinámico que de obstrucción mecánica. Una imagen de TC axial sin la administración de material de contraste (Panel B) muestra asas de intestino de calibre normal (flechas), sin evidencia de obstrucción. Ambos riñones son pequeños (puntas de flecha), característica consistente con la presencia de enfermedad parenquimatosa renal crónica.


En el octavo día, se realizó un procedimiento de diagnóstico.


DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
Este paciente presentó debilidad generalizada, que puede ser consecuencia de una lesión del sistema nervioso en cualquier nivel, desde la corteza cerebral hasta la fibra muscular. Primero debemos definir dónde reside el proceso patológico primario, ya que cada nivel de compromiso del neuroeje sugiere un diagnóstico diferencial específico. Definir la anatomía es la clave para identificar la causa.

LESIÓN CENTRAL O PERIFÉRICA
Lo primero que debe determinarse es si  la lesión es de origen central o periférico. El origen  central abarca desde  la corteza cerebral, el tallo cerebral y la médula espinal. En este caso, una localización cortical sería poco probable. La debilidad que involucra ambos brazos y ambas piernas implicaría una lesión en una gran área de la corteza en ambos hemisferios, lo que casi con toda seguridad produciría un deterioro de la conciencia, que no está presente en este paciente. Las lesiones del tronco encefálico a menudo afectan la conciencia, producen déficits en la función de los  nervios craneales y provocan alteraciones de la sensibilidad o coordinación; ninguna de estas características se informan en este paciente. Finalmente, las lesiones de la médula espinal a menudo producen signos y síntomas sensoriales y alteración de la función intestinal y de la vejiga, que no se mencionan en este caso. Por lo tanto, un origen central parece poco probable.

TRASTORNOS PERIFÉRICOS
Al considerar los trastornos periféricos, es útil comenzar con una disección conceptual de la unidad motora. La unidad motora periférica consiste en un cuerpo celular en el asta anterior de la médula espinal, su axón principal y arborizaciones terminales, las uniones neuromusculares en la interfaz nervio-músculo y las fibras musculares. La debilidad generalizada puede resultar de procesos de enfermedad que involucren cualquier nivel de la unidad motora periférica, y cada nivel sugiere posibilidades diagnósticas específicas. Las pistas a menudo son proporcionadas por el examen físico.


EXAMEN FÍSICO
Primero, ¿cuál es el patrón de debilidad? ¿Es proximal o distal? Aunque existen excepciones importantes, la debilidad que es predominantemente proximal suele ser indicativa de un trastorno miopático, y la debilidad que es predominantemente distal indica una afección neuropática. La debilidad segmentaria que involucra miotomas seleccionados en una distribución multifocal puede implicar una neuronopatía motora (trastorno de las células del asta anterior). La debilidad fatigosa específica ocasionadas por la realización de tareas o actividad física hace sospechar un trastorno de la transmisión neuromuscular. En el caso actual, la debilidad inicialmente se limitó a las piernas, tanto a nivel distal como proximal. La debilidad fue progresiva y el día 7 involucró también los brazos. No se presenta información detallada sobre el patrón de debilidad, pero parece ser una debilidad generalizada que involucra tanto a los músculos proximales como a los distales. En sí mismo, esta información brindada en la historia no ayuda a nuestros esfuerzos de localización.
El examen de la sensibilidad también proporciona evidencia importante. Los resultados de las pruebas de sensibilidad suelen ser anormales en pacientes con neuropatías y normales en pacientes con afecciones miopáticas, trastornos de la transmisión neuromuscular y enfermedades que afectan a las células del asta anterior. El examen de la sensibilidad proporciona cierta información en este caso. Aunque se dice que el paciente presentó  parestesias  en forma de hormigueos 6 días antes de la internación, no se mencionaron más los síntomas sensitivos durante las siguientes 2 semanas y no consta que en los dos exámenes neurológicos realizados se documentara  alguna alteración de la sensibilidad. Esto implicaría un síndrome predominantemente motor, haciendo menos probable una condición neuropática generalizada.
Finalmente, el examen de los reflejo puede proporcionar información discriminatoria. Los reflejos suelen estar disminuidos o ausentes en las neuropatías generalizadas, en ocasiones desproporcionadas en relación con el grado de debilidad. Inversamente, los reflejos se conservan relativamente en las miopatías, a menos que la condición sea bastante avanzada. En los trastornos de la transmisión neuromuscular, los reflejos generalmente se conservan en la miastenia gravis, pero se reducen en el síndrome miasténico de Lambert-Eaton. Los reflejos pueden acentuarse o deprimirse en los trastornos neuromusculares, según el contexto clínico. Con respecto a este paciente, hay una sola referencia en la historia acerca de los reflejos que dice que estaban  difusamente disminuidos en el momento de la internación. No está claro si los reflejos estaban disminuidos o ausentes, y no sabemos cómo evolucionaron los reflejos con el tiempo. Una transición de reflejos normales o hiporreflexia relativa a un estado de arreflexia durante un período de 2 semanas proporcionaría una fuerte evidencia de la relevancia del examen de los reflejos. Además, hay que tener en cuenta que en este paciente el examen de los reflejos podría plantear confusión debido a la diabetes de larga data y a la posibilidad de una neuropatía diabética subclínica. Dados estos factores, es difícil interpretar la importancia del examen de los reflejos como se establece.
Aunque los datos son limitados, el examen indica un síndrome predominantemente motor que es tanto generalizado como progresivo. La ausencia de signos y síntomas sensitivos disminuye la probabilidad de una neuropatía. En consecuencia podemos enfocar este cuadro como consecuencia de una enfermedad del músculo, de launión neuromuscular y de las células de las astas medulares anteriores. 

DATOS DE LABORATORIO
Los datos de laboratorio proporcionan pistas adicionales. Sin lugar a dudas, lo más notable es el nivel de creatina quinasa, medido de 37.479 U por litro en la admisión. Esta única observación argumenta fuertemente a favor de un proceso miopático. Los trastornos de la transmisión neuromuscular no producen elevaciones en el nivel de la creatina quinasa. Aunque las enfermedades de  la neurona motora inferior pueden estar asociadas con un ligero aumento en el nivel de creatina quinasa, nunca producen elevaciones tan llamativas.
En este punto, la revisión de las pruebas del  electrodiagnóstico serían útiles.

ESTUDIOS DE ELECTRODIAGNÓSTICO
Se realizó un estudio electrodiagnóstico portátil junto a la cama. La evaluación electrodiagnóstica es una extensión del examen clínico y tiene dos componentes principales. Los estudios de la conducción nerviosa, que  evalúan la función de los nervios sensoriales y motores, y el examen con aguja o EMG, que  evalúa el músculo en reposo y durante la contracción leve. El EMG evalúa la función y la estructura de la unidad motora y ayuda a localizar la debilidad a un nivel particular de la unidad motora.
Los estudios de electrodiagnóstico provocaron respuestas normales del nervio sensorial (sural y radial superficial) y del nervio motor (tibial, peroneo y cubital) y la latencia de la onda F tibial (que indica la función del segmento más proximal de la fibra motora) fue también normal. Estos resultados normales apuntan alejan la probabilidad de un trastorno de los nervios periféricos. El  EMG en músculos seleccionados (distal y proximal) del brazo y de la pierna mostraron anomalías en el bíceps y el deltoides. Cuando se examinaron estos músculos en reposo, había actividad espontánea anormal en forma de potenciales de fibrilación leves y descargas miotónicas menguantes y decrecientes (Figura 2A y 2B), características sugestivas de irritabilidad de la membrana muscular.
La primera forma de onda (Panel A, fila superior) muestra el inicio de la descarga miotónica. Las formas de onda secuenciales muestran una velocidad decreciente y una disminución de la amplitud de la descarga a lo largo del tiempo (filas central e inferior) hasta el final de la descarga (Panel B). Las líneas horizontales de puntos denotan un marco de tiempo (10 mseg entre puntos) y las líneas verticales de puntos denotan amplitud (50 μV entre puntos).





Figure 2.  Examen con aguja-electrodo del músculo en reposo.Músculo mostrando descargas descargas miotónicas decrecientes.
La primera onda (panel  A, trazado superior), muestra el inicio de la descarga miotónica. Las ondas secuenciales muestran una tasa decreciente y una disminución de amplitud a lo largo del tiempo (trazado del medio e inferior), hasta las ondas finales (panel B) Las líneas punteadas muestran el marco de tiempo  (10 mseg entre dos puntos), y las líneas verticales denotan la amplitud  (50 μV entre puntos).




Durante la actividad voluntaria de leve a moderada, los potenciales de la unidad motora mostraron reclutamiento temprano y de corta duración, baja amplitud y forma polifásica. En un patrón de reclutamiento temprano, muchas más unidades motoras se liberan de lo esperado por la fuerza de contracción, un fenómeno que se observa de forma característica en trastornos musculares que involucran un número normal de unidades motoras pero un complemento reducido de fibras musculares intactas para cada unidad. Los hallazgos EMG para este paciente, por lo tanto, fueron indicativos de un proceso miopático con irritabilidad de la membrana.


Los resultados de las pruebas de EMG son útiles de dos maneras. En primer lugar, confirman La sospecha de una miopatía y hacen improbable un proceso neuropático o de motoneurona generalizado. Igualmente importante es el hallazgo de actividad espontánea anormal. La reducción en la amplitud y duración de los potenciales de la unidad motora se observa en la mayoría de las miopatías, pero la irritabilidad difusa de la membrana muscular es característica de solo unas pocas: miopatías inflamatorias, miopatías tóxicas o necróticas, miopatías distróficas y miopatías metabólicas y congénitas seleccionadas. En este paciente, los procesos tóxicos e inflamatorios son los principales diagnósticos diferenciales. La diferenciación entre estas dos categorías tiene implicancias para el tratamiento.

MIOPATÍA TÓXICA
De los dos tipos de miopatía considerados, la lesión tóxica sería la más probable, con una atención particular centrada en el papel de los inhibidores de la 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A (HMG-CoA) reductasa (es decir, estatinas). Las mialgias son reportadas por 10 a 20% de los pacientes que toman estatinas, pero la incidencia de miotoxicidad severa (un nivel de creatina quinasa que excede 10 veces el límite superior del rango normal, asociado con síntomas musculares que conducen a hospitalización) se estima en 0.1 a 1.0 %,  o 0.4 a 1.1 por 10,000 pacientes-años. Los factores de riesgo para el desarrollo de una miopatía asociada a estatina incluyen medicamentos concurrentes (p. Ej., Fibratos y bloqueantes de los canales de calcio), edad avanzada, hipotiroidismo, disfunción hepática y un alto índice de masa corporal,  cuatro de los cuales tenía este paciente.
El riesgo de una miopatía inducida por estatinas depende de la dosis, y el riesgo entre los pacientes que reciben terapia de dosis alta es más alto en un factor de 10 que el riesgo entre los pacientes que reciben dosis más moderadas; la simvastatina puede ser particularmente notoria a este respecto. Por lo tanto, cualquier medicamento concurrente que pueda aumentar el nivel plasmático de una estatina al modificar su biodisponibilidad puede en teoría promover la lesión muscular. Los medicamentos que compiten con el sistema del citocromo P-450 podrían aumentar la miotoxicidad de las estatinas. La simvastatina es metabolizada por la isoenzima CYP3A4. Una serie de casos informó un aumento en el riesgo de miopatía con la combinación de simvastatina y otro  inhibidor de CYP3A4.5  Al menos tres de los medicamentos que tomaba este paciente (amlodipina, doxazosina, and finasteride) usan esta vía.  Así, lamedicación concomitante de este paciente lo hacía particularmente vulnerable a los efectos miotóxicos de la simvastatina.  El  Gemfibrozil poseeun problema adicional dado que interfiere con la captación hepática de simvastatina a través de la inhibición del sistema de anión orgánico  transportador de polipéptidos que aumentan los niveles de simvastatina. Gemfibrozil también inhibe an additional problem, since el CYP2C8, otra isoenzima que afecta el metabolism de la simvastatina.La terapia asociada de simvastatuna gemfibrozil está asociada con un aumento del riesgo de miopatía.En un estudio, 6 la incidencia promedio de rabdomiolisis por 10000 pacientes aumentó de 0.49 a 18.73.

MIOPATÍA INFLAMATORIA
Las miopatías inflamatorias (dermatomiositis, polimiositis y miositis por cuerpos de inclusión) también pueden producir el patrón electrofisiológico visto en este caso. Existe una asociación entre las miopatías inflamatorias y la enfermedad reumatológica, y este paciente tiene niveles elevados de anticuerpos antinucleares y anticuerpos anti-Ro. Sin embargo, la presentación clínica de este paciente no sugiere una miopatía inflamatoria. Estos trastornos generalmente evolucionan en forma subaguda, o en el caso de la miositis por cuerpos de inclusión, crónicamente. Existen informes de trastornos neuromusculares subyacentes insospechados que las estatinas desenmascaran. Esta es una posibilidad que no se puede descartar.

MIOPATÍA NECROTIZANTE  INMUNO MEDIADA POR ESTATINAS
Una consideración final es una miopatía necrotizante mediada por el sistema inmunológico, en la que los niveles elevados de creatina cinasa y la debilidad muscular proximal persisten o progresan, a pesar de la interrupción de la estatina.7,8 Las muestras de biopsia muscular de dichos pacientes muestran necrosis muscular pero no inflamación, y la los pacientes pueden responder a una terapia inmunosupresora intensiva, apoyando un mecanismo mediado por el sistema inmune desencadenado por las estatinas. Recientemente, se han descrito autoanticuerpos contra HMG-CoA reductasa7,9 en tales pacientes; estos autoanticuerpos no se encontraron en usuarios de estatinas asintomáticos o en pacientes con mialgias asociadas a estatinas. Si los estudios posteriores muestran una sensibilidad y especificidad favorables, las pruebas para detectar estos anticuerpos finalmente pueden diferenciar entre pacientes que mejorarán después de la interrupción de la estatina y aquellos que necesitarán terapias inmunomoduladoras. Sobre la base de los datos disponibles, no es posible diferenciar entre estas dos posibilidades en este paciente. Sin embargo, la debilidad del paciente y los niveles elevados de creatinina quinasa se desarrollaron en el contexto del uso activo de estatinas, lo que favoreció la miotoxicidad directa.
RESUMEN
El próximo paso más razonable en este caso sería obtener una muestra de biopsia muscular para distinguir entre procesos tóxicos e inflamatorios. Los procesos inflamatorios podrían ser susceptibles de intervención inmunomoduladora. Sobre la base de los datos disponibles, me gustaría anticipar la presencia de fibras necróticas y la ausencia de cambios inflamatorios en el músculo o los vasos.

DIAGNOSTICO CLINICO
MIOPATÍA TÓXICA RELACIONADA  CON ESTATINAS.



DISCUSIÓN PATOLÓGICA
El procedimiento de diagnóstico fue una biopsia del músculo cuádriceps derecho. Cuando se realiza una biopsia muscular, la primera pregunta generalmente formulada es si el proceso de la enfermedad es neuropático o miopático. En este caso, dado que las pruebas sugerían un trastorno muscular primario, el objetivo era diferenciar entre procesos distróficos, inflamatorios, metabólicos, tóxicos e inducidos por fármacos. El patólogo divide la muestra de biopsia muscular en tres partes: una se congela rápidamente para análisis histoquímicos y microscópicos de luz, una se procesa para microscopía electrónica y una se congela y se almacena a -80 ° C para análisis bioquímicos u otros análisis.
Los cortes congelados de la muestra de este paciente se tiñeron con hematoxilina y eosina y revelaron una mayor variación en los diámetros de las fibras, pero no células inflamatorias y muchas fibras musculares necróticas (Figura 3A).
La tinción tricrómica no mostró evidencia de fibrosis, descartando un proceso distrófico. La inmunotinción para CD68, un marcador de macrófagos, confirmó la presencia de miofagocitosis, con macrófagos que invaden las fibras necróticas (Figura 3B). La tinción para complejo de ataque de membrana, que se asocia con dermatomiositis, se limitó a las fibras necróticas (Figura 3C). Las secciones embebidas en Epon que tenían un grosor de 1 μm revelaron una pérdida de estrías cruzadas, lo que confirma el daño a los miocitos (Figura 3D). El examen microscópico de electrones reveló restos membranosos debajo del sarcolema y alrededor del núcleo, así como bandas Z en desintegración, lo que indica daño celular activo (Figura 3E).




Figura 3 Muestra  de Biopsia Muscular).
Un corte transversal congelada de músculo del paciente (panel A, hematoxilina y eosina) muestra una mayor variación en los diámetros de fibra en comparación con un músculo normal (recuadro). Algunas fibras no tienen núcleos sarcolemales (flechas, compárense con las fibras que se muestran en el recuadro), lo que indica una necrosis de miofibra. La inmunotinción para el anticuerpo CD68, un marcador de macrófagos (Panel B), revela macrófagos que invaden un miocito necrótico (flechas). La tinción para el complejo de ataque de membrana (Panel C) resalta las fibras necróticas (marrones) pero no mancha los vasos sanguíneos, como se vería en la dermatomiositis o la polimiositis. Una sección muscular embebida en Epon de 1 μm de grosor y fijada con glutaraldehído y tetróxido de osmio (Panel D) muestra una pérdida de estriaciones cruzadas y núcleos sarcolemales, así como una leve infiltración de grasa, características compatibles con la miopatía. Una micrografía electrónica de una sola célula muscular (Panel E) muestra la desintegración de las bandas z (flechas) y la acumulación de material membranoso denso en electrones (punta de flecha) debajo del sarcolema y alrededor del núcleo, indicando las etapas iniciales de la degradación de la masa muscular.




Estos hallazgos establecen el diagnóstico de una miopatía necrotizante no inflamatoria que es consistente con la exposición a estatinas. La miopatía necrotizante después de la exposición a estatinas puede ser mediada inmunológicamente 8,10,11 en asociación con un autoanticuerpo sérico.7 El examen de las muestras de biopsia muscular en estos casos muestra evidencia de inflamación en solo una minoría de las muestras, pero según los informes, hay datos -regulación de los principales antígenos de clase I del complejo de histocompatibilidad, detectable mediante análisis inmunohistoquímico; tal tinción no se hizo en este caso.12
Es algo sorprendente que haya tan poca respuesta obvia del tejido en este músculo, 14 días después del inicio de la debilidad y 8 días después del cese de las estatinas. Hubiese sido  esperable ver más evidencia de regeneración y más infiltración de macrófagos en esta etapa.

EVOLUCIÓN
La función intestinal del paciente se recuperó, y las sondas nasogástrica y rectal se retiraron en el hospital el día 10. Los niveles de creatina quinasa disminuyeron gradualmente y volvieron a la normalidad al momento del alta, el día 15. Su fuerza muscular también mejoró lentamente. Un consultor de reumatología pensó que su miopatía probablemente no tenía una causa reumatológica. Desafortunadamente, su función renal no se recuperó y la hemodiálisis comenzó el día 11 del hospital. El paciente fue dado de alta para rehabilitación y recuperó la fuerza muscular completa, pero tuvo progresión a la enfermedad renal en etapa terminal y permanece en hemodiálisis.

PREGUNTAS:
¿El íleo se debió a la miopatía relacionada con estatinas?
No, aunque la causa exacta no está clara. El paciente puede haber tenido una neuropatía autonómica asociada con diabetes, pero estaba bastante enfermo y había múltiples factores de confusión.


CONSEJOS A LOS PACIENTES QUE TOMAN ESTATINAS
Cuando un paciente en terapia con estatinas presenta dolor odebilidad, es fundamental solicitar creatina cinasa y si está alta suspender  el medicamento antes de que ocurran complicaciones graves. El curso de este paciente fue rápido y el estudio fue eficiente, por lo que no parece que el paciente o los médicos hayan hecho nada mal, y sin embargo, el paciente terminó en diálisis. ¿Cómo debemos aconsejar a los pacientes que necesitan estatinas?
Afortunadamente, las miopatías graves relacionadas con estatinas son raras. Además, este paciente albergaba varios factores de riesgo asociados que lo hacían vulnerable a los efectos miotóxicos de las estatinas. Para la mayoría de los pacientes, los medicamentos con estatinas se pueden tomar de forma segura, aunque es aconsejable mantenerse alerta a los riesgos que presentan los medicamentos concomitantes.

DIAGNÓSTICO ANATÓMICO
MIOPATÍA NECROTIZANTE NO INFLAMATORIA COMPATIBLE CON LA EXPOSICIÓN A ESTATINAS.


Traducción de:
A 79-Year-Old Man with Pain and Weakness in the Legs
William S. David, M.D., Ph.D., David A. Chad, M.D., Avinash Kambadakone, M.D., and E. Tessa Hedley-Whyte, M.D.
N Engl J Med 2012; 366:944-954March 8, 2012


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