martes, 28 de agosto de 2018

MUJER DE 90 AÑOS CON PTOSIS PALPEBRAL UNILATERAL.



Una mujer de 90 años fue vista en el departamento de emergencia de un debido a la ptosis del párpado izquierdo.
La paciente había estado en su estado de salud habitual hasta 4 días antes, cuando, al despertar, no pudo abrir su ojo izquierdo. No refirió inflamación periorbitaria, secreción, prurito, visión borrosa o doble, ni debilidad de las extremidades. Era diestra y tenía hipertensión, hiperlipidemia, aterosclerosis, osteoporosis, cifosis debido a enfermedad espinal degenerativa y bloqueo cardíaco completo, para el cual se le había insertado un marcapasos permanente 5 años antes. Ella había tenido herpes zóster y una colecistectomía laparoscópica en el pasado. Los medicamentos incluían doxazosina, furosemida, simvastatina, lisinopril, alendronato de sodio, un complejo multivitamínico, calcio y vitamina D. Era alérgica al ácido acetilsalicílico, la penicilina, las sulfonamidas y la codeína. La hidroclorotiazida había causado hiponatremia. Ella era soltera, se había jubilado y vivía de forma independiente, realizando todas las actividades de la vida diaria, haciendo compras con amigos y caminando de 50 a 60 minutos por día. Bebía alcohol ocasionalmente y no fumaba ni usaba drogas ilícitas.
En el examen, los signos vitales fueron normales. Había ptosis del párpado superior izquierdo y la paciente no podía elevar el párpado izquierdo. La agudeza visual era de 20/40 en el ojo izquierdo y 20/30 en el ojo derecho. Los movimientos extraoculares estaban intactos, con dos o tres latidos de nistagmo en la mirada hacia la izquierda. Había 2+ edema bilateral en miembros inferiores. Un temblor de las manos estaba presente en reposo, el cual aumentaba cuando la paciente levantaba  los brazos. Se pasaba un poco de largo en la prueba dedo-nariz-dedo. El resto del examen era normal. La velocidad de sedimentación de eritrocitos era de 18 mm por hora; los niveles séricos de glucosa, calcio, fósforo, magnesio, proteína total, albúmina y globulina fueron normales, al igual que las pruebas de función renal y hepática. Otros resultados de prueba se muestran en la Tabla 1




Tabla 1 Datos de laboratorio .


El análisis de orina reveló 3 a 5 glóbulos blancos y 2+ células escamosas por campo de alta potencia, 0 a 2 cilindros granulares por campo de baja potencia y mucina. Un electrocardiograma (ECG) no se modificó desde 3,5 años antes, con un ritmo de marcapaso y un crecimiento de la aurícula izquierda.
La tomografía computarizada (TC) del cerebro sin la administración de material de contraste y la angiografía por TC mostraron hipodensidades periventriculares extensas de la sustancia blanca y oclusión focal de la arteria vertebral derecha distal cerca de la unión vertebrobasilar. También había una masa redondeada de partes blandas (1,6 cm de diámetro) en la región del seno cavernoso izquierdo con un foco de aumento de 4 mm lateralmente que se pensó que era un aneurisma trombosado.
Se diagnosticó disfunción del músculo elevador del párpado superior, posiblemente causada por la desinserción espontánea del tendón del elevador del párpado. Mientras se preparaba para el alta, la paciente informó sentirse inestable. Al volver a examinarse, la paciente no podía caminar sin ayuda y lo hacía aumentando ampliamente la base de sustentación; los resultados no se modificaron. Ella fue observada durante la noche; se obtuvieron consultas de fisioterapia y salud ocupacional, y se le dio de alta al día siguiente a un hospital de rehabilitación para su reacondicionamiento y asistencia con la ambulación.
En el hospital de rehabilitación persistieron la ptosis del párpado izquierdo y la hipertensión. Se administró besilato de amlodipina. Durante las primeras 2 semanas, el paciente refirió rigidez en el cuello. En el examen, al flexionar el cuello se notaba un cambio en la calidad de su voz, que mejoraba transitoriamente cuando levantaba la cabeza. Se aplicó un collar cervical blando, un parche de lidocaína y calor. Diez días después del ingreso, el nivel de sodio sérico era de 130 mmol por litro. Se suspendió la furosemida, se administraron bolos de solución salina y tabletas de sal, y se comenzó la restricción de líquidos. Durante los siguientes 10 días, el nivel de sodio cayó gradualmente a un nadir de 120 mmol por litro. El nivel de péptido natriurético cerebral fue de 113 pg por mililitro (rango de referencia, 5 a 99). La presión arterial sistólica aumentó a 159 mm Hg, y se inició la administración de metoprolol, seguido de dinitrato de isosorbide, con mejoría. El día 14, la TC de cráneo no mostró cambios. El nivel sérico de sodio aumentó gradualmente a 130 a 131 mmol por litro, y se suspendió la restricción de líquidos.
Aproximadamente 6 semanas después de la admisión al hospital de rehabilitación, presentó disfagia, asfixia y ronquera, asociado a un aumento de la fatiga y dificultad para levantar la cabeza. La repetición de la TC de la cabeza no reveló cambios. Se informó que un estudio modificado de deglución de bario reveló  aspiración de líquidos. Fue llevada al departamento de emergencia.   La presión arterial era de 124/74 mm Hg y la saturación de oxígeno del 92 al 98% mientras respiraba aire ambiente; otros signos vitales fueron normales. El cuello era flexible. Había ptosis del párpado izquierdo, temblor de intención leve, un fuerte reflejo nauseoso y reflejos osteo-tendinosos profundos 1+ en forma universal; los reflejos plantares eran flexores. La marcha no se evaluó, y el resto del examen fue normal. Los resultados de las pruebas de laboratorio se muestran en la Tabla 1. Un ECG repetido no se modificó. Una radiografía de tórax mostró un marcapasos cardíaco con doble derivación, volúmenes pulmonares bajos, derrames pleurales pequeños bilaterales y atelectasia bibasal; crecimiento leve de la silueta cardiomediastinal con una aorta torácica tortuosa y calcificada y osteopenia difusa, sin cambios desde estudios anteriores. La tinción de Gram de una muestra de esputo reveló leucocitos polimorfonucleares, células escamosas y organismos mixtos gram-positivos y gram-negativos. Se comenzó la administración de bisulfato de clopidogrel. A la mañana siguiente, la paciente regresó al hospital de rehabilitación; se instituyó una dieta de alimentos en puré y líquidos espesos. Se planeó una evaluación adicional de la masa del seno cavernoso.
Al día siguiente, se observó que la paciente tosía y se ahogaba con la comida y ella refirió que tenía dificultad para respirar. La temperatura era de 37.8 ° C y la saturación de oxígeno de 89 a 90% mientras respiraba aire ambiente; se administró oxígeno suplementario (1 litro por cánula nasal). Según los informes, una radiografía de tórax mostró un infiltrado en el lóbulo inferior del pulmón derecho. La paciente declaró que no deseaba ser intubada o resucitada en caso de insuficiencia respiratoria o paro cardíaco.
En la repetición del examen, llevaba un cuello cervical blando e impresionaba frágil. La presión arterial era de 147/74 mm Hg, el pulso 72 latidos por minuto, la temperatura de 36.1 ° C y la frecuencia respiratoria de 18 respiraciones por minuto, con el uso de músculos accesorios. La saturación de oxígeno fue del 96% mientras respiraba oxígeno (4 litros) con la cánula nasal y disminuía al 83% cuando respiraba aire ambiente. El cuello era flexible, con tono muscular disminuido. No podía extender su cuello (es decir, levantar la cabeza) en contra de la gravedad. La presión venosa yugular era de 7 a 8 cm por encima de la aurícula derecha. Había secreciones en la orofaringe y roncus gruesos difusos. Los reflejos eran 2+ y simétricos, y el resto del examen no se modificó. Los niveles de plaquetas, calcio, magnesio, glucosa, proteína total, amilasa y lipasa fueron normales, al igual que las pruebas de función hepática y renal. Otros resultados de la prueba se muestran en la Tabla 1. Un ECG no se modificó. Una radiografía de tórax mostró opacidades bilaterales basales compatibles con atelectasia, neumonía por aspiración o ambas. Hubo cambios que fueron consistentes con edema intersticial leve.
Vancomicina, cefepima, metronidazol, furosemida y metilprednisolona se administraron por vía intravenosa, y albuterol e ipratropio por nebulizaciones. Se administró una presión positiva en la vía aérea de dos niveles intermitentemente, complicada por hipotensión episódica (presión sistólica, 70 a 80 mm Hg); la presión parcial del dióxido de carbono cayó a 82 mm Hg. Se realizó una prueba de paquete de hielo (colocando hielo en el párpado afectado para determinar si se reduce la ptosis), con resultados equívocos. Los resultados de la prueba de laboratorio en el tercer día se muestran en la Tabla 1. En consulta con la familia, y de acuerdo con los deseos expresados ​​previamente por el paciente, solo se administraron medidas de comodidad y el paciente murió al tercer día.

Se realizó una autopsia.

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
Esta anciana tuvo un cuadro de debilidad de desarrollo rápido comenzando con ptosis unilateral, seguida de caída de la cabeza, disartria y disfonía, y más tarde, disfagia y fatiga general, que culmina en insuficiencia respiratoria. Antes de esta enfermedad, había llevado una vida activa e independiente en su décima década. La evolución gradual del síndrome durante un período de 8 semanas durante el cual diferentes médicos observaron fragmentos de su enfermedad a través de los efectos de confusión de la insuficiencia cardíaca, la hiponatremia, la neumonía por aspiración y los medicamentos pueden haber causado dificultades en el diagnóstico neurológico.
Al abordar el diagnóstico diferencial, es útil caracterizar las deficiencias. La ptosis unilateral indica debilidad del músculo elevador del párpado superior, y la caída hacia adelante de la cabeza indica debilidad de los músculos paraespinales cervicales. La disartria, la disfagia y la disfonía reflejan la paresia de la musculatura orofaríngea, palatina y cuerdas vocales. La falla respiratoria con hipercapnia tiene relación con la debilidad del diafragma y los músculos ventilatorios intercostales. En contraste con estas anormalidades profundas, el estado mental de la paciente, la fuerza, la sensibilidad y los reflejos tendinosos de las extremidades no se vieron afectados. Tal síndrome neurológico puede ser el resultado de lesiones del sistema neuromuscular periférico o del tronco encefálico. Además, la incapacidad para pararse o caminar y la incoordinación de los brazos indican una disfunción del sistema cerebeloso, mientras que el temblor sugiere la participación de los ganglios basales.
La TC del cerebro sin la administración de material de contraste reveló hipodensidades extensas de la sustancia blanca periventricular. Una angio-TC (Figura 1A) mostró un estrechamiento de la arteria vertebral derecha distal y una masa redondeada de partes blandas (1,6 cm de diámetro) en la región del seno cavernoso izquierdo, con un foco de realce de 4 mm que probablemente sea un aneurisma carótido cavernoso trombosado (Figura 1B) .










Figura 1 Estudios de imagen.)
Una angio-TC con reconstrucción  a nivel del círculo de Willis (Panel A) no revela un aneurisma intracraneal. Una imagen axial (de una angio-TC de la cabeza) a nivel de las arterias carótidas cavernosas (Panel B) muestra una salida lateral de la arteria carótida cavernosa izquierda, representando muy probablemente el componente permeable de un aneurisma parcialmente trombosado (flecha) . Una radiografía de tórax (Panel C) muestra el ensanchamiento del mediastino superior.

Este paciente tuvo hallazgos clínicos que fueron indicativos de la participación del tronco encefálico, el cerebelo y el sistema nervioso periférico. Consideraré cada uno de estos por separado.

1 SÍNDROMES DEL TRONCO ENCEFÁLICO

ACCIDENTE VASCULAR DE TRONCO CEREBRAL
La ptosis, la debilidad bulbar y la pérdida de equilibrio pueden ser causadas por trombosis de la arteria basilar, que puede evolucionar en el curso de días a medida que las áreas de isquemia coalescen en un gran infarto cerebral1. La edad de la paciente y los factores de riesgo cardíacos y vasculares, incluida la estenosis del arteria vertebral derecha, prepara el escenario para un stroke de tronco. La resonancia magnética (RM) es más sensible que la TC para la detección de infarto temprano en el tallo cerebral, pero estaba contraindicada debido a un marcapasos cardíaco. Sin embargo, la preservación de las pupilas, los movimientos extraoculares intactos, la ausencia de hemiparesia o cuadriparesia, la falta de anomalías sensoriales en la cara y las extremidades y el nivel normal de conciencia durante toda la enfermedad hacen que este diagnóstico sea improbable.

MIELINOLISIS CENTRAL PONTINA
La mielolisis central pontina  resulta de la corrección rápida de la hiponatremia, por lo que podría considerarse en esta paciente con hiponatremia. Sin embargo, sus síntomas son anteriores a la hiponatremia, y la presentación con ptosis, la debilidad severa del cuello sin paresia de los miembros y la insuficiencia respiratoria posterior no son consistentes con este diagnóstico. Las tomografías computarizadas seriales, aunque no tan sensibles como la RMN, habrían mostrado una baja atenuación simétrica que refleja la desmielinización en la protuberancia.

ENCEFALITIS DEL TALLO ENCEFÁLICO DE BICKERSTAFF
La encefalitis del tallo encefálico de Bickerstaff es un raro trastorno inmunitario que ocasiona oftalmoplejía externa aguda, que incluye ptosis, nistagmo, debilidad bulbar, ataxia de la marcha y las extremidades y, en casos graves, insuficiencia respiratoria.2 Disminución del estado de alerta, coma, hiperreflexia bilateral, Babinski, cuadriparesia y las alteraciones sensoriales son frecuentes. La ausencia de estas características hace que este diagnóstico sea poco probable.


2 ENFERMEDAD DE LA NEURONA MOTORA
El síndrome bulbar ocurre en aproximadamente el 20% de los casos de esclerosis lateral amiotrófica (ELA), especialmente en mujeres mayores.3 Esto puede extenderse a las neuronas motoras espinales cervicales y torácicas, lo que lleva a debilidad del cuello, caída de la cabeza e insuficiencia respiratoria. La ELA es poco probable en este caso debido al inicio abrupto y curso muy rápido. Además, la ptosis no ocurre con frecuencia en la ELA, ya que las neuronas motoras oculares generalmente se preservan. La esperada atrofia y fasciculaciones de la lengua, disartria espástica y signos de neuronas motoras superiores en las extremidades nunca desarrollaron.

3 TRASTORNOS NEUROMUSCULARES PERIFÉRICOS
La debilidad aguda de los músculos bulbares, del cuello y respiratorios, sin afectación del sistema nervioso central, indica un trastorno de los nervios, los músculos o la unión neuromuscular.

NEUROPATÍAS CRANEALES
Las parálisis de los nervios craneales III, IX, X y XI podrían explicar el síndrome de este paciente. Las causas habituales de parálisis del nervio craneal son meningitis metastásica (debido a carcinoma o linfoma) y meningitis granulomatosa (debido a sarcoidosis, tuberculosis o una infección fúngica) .4 En este caso, es poco probable una neuropatía craneal debido al reflejo nauseoso conservado,  severa hipotonía del cuello, y la ausencia de otras parálisis oculares y trastornos sensoriales faciales. La lesión en el seno cavernoso izquierdo es relevante porque podría causar ptosis al comprimir el nervio motor ocular y porque puede extenderse hasta causar parálisis del VI nervio craneal y la primera división del V nervio craneal. Sin embargo, no hay otros signos del síndrome del seno cavernoso progresivo secundario a la lesión mostrada en las imágenes quees un aneurisma fusiforme y no una masa neoplásica; por lo tanto, la lesión es muy probablemente una anormalidad incidental.

NEUROPATÍAS PERIFÉRICAS
Un subgrupo de pacientes con el síndrome de Guillain-Barré presenta parálisis ocular, bulbar y respiratoria en lugar de la parálisis habitual que asciende desde las piernas.5 La ataxia de la marcha y la extremidad puede ocurrir antes de la debilidad de la extremidad. La ausencia de parálisis faciales, la falta de debilidad de las extremidades superiores y los reflejos tendinosos intactos a lo largo del curso de la enfermedad contrastan con este diagnóstico. El síndrome de Miller Fisher, una variante del síndrome de Guillain-Barré que se presenta con ataxia, arreflexia y oftalmoplejía, es una consideración. Sin embargo, las características clave de la oftalmoplejía y la arreflexia generalizada no se desarrollaron en este paciente.6 Aun así, estos trastornos de los nervios periféricos deben investigarse mediante pruebas electrofisiológicas en este paciente.

MIOPATÍAS
La parálisis respiratoria aguda ocurre muy raramente en pacientes con deficiencia de maltasa ácida y miopatías mitocondriales, polimiositis y dermatomiositis, y suele ir precedida de debilidad muscular proximal insidiosa.7 La ptosis unilateral y la debilidad bulbar en este paciente hacen poco probable la enfermedad miopática.

TRASTORNOS QUE AFECTAN LA UNIÓN NEUROMUSCULA
  • SÍNDROME DE LAMBERT-EATON

El síndrome de Lambert-Eaton, mediado por autoanticuerpos contra los canales de calcio presinápticos dependientes de voltaje en la unión neuromuscular, a menudo se considera una causa de debilidad oculobulbar. Sin embargo, los hallazgos cardinales son debilidad muscular proximal, arreflexia y alteraciones autonómicas, como ojos secos, disfunción eréctil e hipotensión ortostática. Este trastorno no explica la debilidad craneocervical y muscular respiratoria en este paciente.
  • MIASTENIA GRAVIS

La miastenia gravis es el trastorno más común que ocurre en la unión neuromuscular postsináptica. La debilidad músculo-ocular es una característica temprana  del cuadro y puede ser asimétrica e incluso restringirse a un solo músculo, como lo ejemplifica la ptosis unilateral en este caso. La fluctuación de la debilidad con la actividad es común pero no invariable.
La debilidad leve de los músculos extraoculares puede aparecer como nistagmo (nistagmo parético), ya que los músculos débiles se esfuerzan para mover el globo contra los antagonistas más fuertes; tales músculos débiles pueden explicar el nistagmo de esta paciente. La característica principal de la miastenia gravis es la debilidad prominente de los músculos del cuello, que lleva a la caída de la cabeza.8 La insuficiencia respiratoria hipercápnica es una complicación común y temida de la miastenia gravis9. La insuficiencia respiratoria puede ocurrir rápidamente, a menudo precipitada por infección respiratoria y el uso de antibióticos, estatinas, betabloqueantes y glucocorticoides en altas dosis. Todas estas características surgieron rápidamente en este paciente, sin anormalidades sensoriales o reflejas en las extremidades y con la conciencia intacta, y apoyan fuertemente el diagnóstico de miastenia gravis.
La debilidad de los músculos bulbares, del cuello y respiratorios, con poca afectación ocular o de las extremidades, como se observa en esta paciente, ocurre en el 20% de los pacientes que tienen miastenia gravis con anticuerpos del receptor de la acetilcolina. Patrones similares de debilidad e insuficiencia respiratoria también ocurren en la miastenia gravis paraneoplásica asociada con  timoma.10 Con menos frecuencia, este fenotipo de miastenia gravis, a veces acompañado de atrofia de los músculos del cuello, se observa en pacientes que dieron negativo al anticuerpo del receptor de acetilcolina y quienes tiene anticuerpos contra la tirosina cinasa específica del músculo (MuSK), una proteína muscular de transmembrana en la unión neuromuscular.
La miastenia gravis está siendo diagnosticada cada vez más en pacientes mayores de 50 años.12 Aun así, sospecho que este paciente, de más de 90 años de edad, sería uno de los más viejos en recibir un diagnóstico de miastenia. La miastenia tiende a pasarse por alto en personas de edad avanzada porque la ptosis, los cambios en el habla y la deglución, y la fatiga generalmente se atribuyen a las fragilidades de la edad, como aparentemente lo fueron en este caso.

La radiografía de tórax muestra un leve ensanchamiento del mediastino (Figura 1C). Hay una enfermedad pulmonar intersticial y la silueta cardíaca no tiene características notables.

Con un alto grado de sospecha de miastenia gravis, incluso este sutil ensanchamiento del mediastino sugiere timoma, que ocurre en 10 a 15% de los pacientes con miastenia, y sería indicación de una tomografía computarizada de tórax para definir mejor la lesión.

PRUEBAS DE DIAGNÓSTICO PARA MIASTENIA GRAVIS
Cuando finalmente ingresaron a este paciente al hospital, la miastenia gravis fue claramente una consideración seria. Se colocó una compresa de hielo sobre el ojo durante 1 minuto para mejorar la transmisión neuromuscular y aliviar temporalmente la ptosis, pero su respuesta fue equívoca. Incluso cuando es negativo, esta prueba no excluye la miastenia.
Se necesitan varias pruebas para confirmar el diagnóstico de miastenia gravis y para superar el problema de los resultados falsos negativos y falsos positivos.13,14 La estimulación nerviosa repetitiva, en la que se estimula un nervio motor de 2 a 5 Hz mientras la respuesta de la acción motora compuesta  registra el potencial, es la prueba clave. Una disminución progresiva en la amplituddel potencial de acción es el hallazgo diagnóstico. En esta paciente, sería apropiado probar el músculo esternocleidomastoideo y los músculos faciales. Los resultados de las pruebas electromiográficas de una sola fibra son anormales en aproximadamente el 95% de los casos de miastenia gravis, incluso cuando los resultados de la estimulación repetitiva son equívocos, pero la electromiografía de una sola fibra no es específica. Los estudios estándar de velocidad de conducción nerviosa y la electromiografía con aguja están indicados para descartar  neuropatía desmielinizante y  miopatía, que pueden coexistir con  miastenia gravis.
Los anticuerpos séricos contra el receptor nicotínico de acetilcolina son altamente sensibles y específicos para el diagnóstico de miastenia gravis. Alrededor del 80% de los pacientes sin timoma y casi todos los que tienen timoma tienen dichos anticuerpos. Los anticuerpos contra la proteína de músculo estriado titina y contra el receptor de rianodina también son comunes en la miastenia gravis asociada al timoma y pueden predecir una enfermedad más grave y una propensión a insuficiencia respiratoria.15 Si no existen anticuerpos contra el receptor de acetilcolina, se deben buscar anticuerpos contra la tirosin kinasa específica del músculo (MuSK). Se están descubriendo muchos autoanticuerpos diferentes en pacientes con timoma, lo que resulta en una variedad de trastornos neurológicos paraneoplásicos, que incluyen neuromiotonía, encefalitis límbica, polimiositis, síndrome delhombre rígido y sordera subaguda16. La  pregunta en este caso sería si la ataxia en este paciente refleja una degeneración cerebelosa  paraneoplásica.
El edrofonio intravenoso, un inhibidor de la acetilcolinesterasa de acción rápida y corta duración que aumenta la disponibilidad de la acetilcolina en la unión neuromuscular, es la prueba farmacológica para la miastenia gravis. Es adecuado para pacientes en quienes la debilidad es fácilmente visible y se puede determinar fácilmente una respuesta, como la ptosis y la debilidad del cuello de este paciente. En estas circunstancias, se observa un resultado positivo en aproximadamente el 80% de los casos. Debido a la posibilidad de una bradicardia severa, es necesario controlar el ECG y tener a mano disponibilidad de atropina.

RESUMEN
En conclusión, esta paciente parece haber tenido miastenia gravis complicada por una crisis miasténica como un trastorno paraneoplásico debido a un timoma. La degeneración cerebelosa paraneoplásica puede ser parte del cuadro.


DIAGNÓSTICO CLÍNICO  PRESUNTIVO
MIASTENIA GRAVI Y CRISIS MIASTÉNICA ASOCIADA A TIMOMA.
SÍNDROME PARANEOPLÁSICO  ASOCIADOA TIMOMA


DISCUSIÓN PATOLÓGICA
En la autopsia, el corazón estaba agrandado (370 g), con hipertrofia ventricular izquierda, dilatación biauricular y enfermedad coronaria severa. Un marcapasos estaba en su lugar. Había edema pulmonar. Había una masa bien circunscrita (4,2 cm de diámetro) en el mediastino anterior.

El examen microscópico de la masa mediastínica reveló un tumor celular encapsulado (Figura 2A). Las células tumorales tenían un aspecto en forma de huso u ovales con núcleos blandos y cromatina dispersa (Figura 2B). Se mezclaban pequeños linfocitos maduros dispersos. Las células fusiformes fueron positivas para queratina de acuerdo con el análisis inmunohistoquímico (Figura 2C), y los linfocitos fueron células T CD3 + (Figura 2D). Estos hallazgos son diagnósticos de timoma tipo A (también conocido como timoma medular), según el sistema de clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS) .17





Fig 2. Masa Mediastinal.
A bajo aumento (panel A, hematoxilina y eosina), la masa mediastínica contiene una mezcla de células fusiformes y linfocitos. A mayor aumento (panel B, hematoxilina y eosina), las células fusiformes tienen núcleos ovales y blandos, y los linfocitos parecen pequeños y maduros. Con el uso del análisis inmunohistoquímico, las células fusiformes expresaron citoqueratina (Panel C, inmunoperoxidasa para citoqueratina) y los linfocitos fueron células CD3 + T (Panel D, inmunoperoxidasa para CD3).



Los cortes del ventrículo izquierdo mostraron miocarditis de células gigantes con infiltración de linfocitos pequeños y células gigantes (Figura 3A). y 3B
Un corte del músculo psoas (Figura 3C) también mostró miositis. Los cortes del tallo cerebral mostraron infiltrados microgliales en la médula y la protuberancia sin la participación de la corteza cerebral o las estructuras límbicas (Figura 3D). Esta distribución es consistente con un proceso paraneoplásico.





Figura 3 Fenómenos paraneoplásicos (Hematoxilina y Eosina)).
Una sección del corazón (Panel A) muestra una miocarditis de células gigantes con infiltración de linfocitos y células gigantes histiocíticas multinucleadas (que se muestran a mayor aumento en el Panel B). Un corte del músculo psoas (Panel C) también muestra miositis. Un corte de la médula (Panel D) muestra infiltrados irregulares de linfocitos e histiocitos (microglia) que son indicativos de encefalitis leve del tallo cerebral.


Los resultados de un panel de anticuerpos paraneoplásicos que se envió al Mayo Medical Laboratory se recibieron después de la muerte de la paciente. Los resultados mostraron la presencia de anticuerpos musculares contra receptores de acetilcolina, anticuerpos moduladores musculares del receptor de acetilcolina y anticuerpos a proteínas estriacionales. Los anticuerpos de unión al receptor de acetilcolina activan el complemento que conduce a la pérdida del receptor, mientras que los anticuerpos moduladores conducen a la endocitosis y a la pérdida de expresión del receptor. Las proteínas estriacionales, presentes tanto en el corazón como en el músculo esquelético, incluyen las proteínas estructurales titina y receptor de rianodina y una proteína de canal de potasio, Kv1.4. La paciente no tenía otros autoanticuerpos paraneoplásicos. Los diagnósticos finales después de la autopsia fueron:  timoma (tipo A de la OMS, no invasivo) y síndromes paraneoplásicos asociados miastenia gravis, polimiositis de células gigantes que involucra el corazón y el músculo esquelético, y encefalitis cerebral leve.
Los fenómenos paraneoplásicos se observan en hasta el 50% de los casos de timoma; son más comunes en el timoma tipo B2 de la OMS pero ocurren en todos los subtipos. Además de los trastornos neuromusculares, incluyen trastornos hematológicos como la aplasia de células rojas y otras citopenias, hipogammaglobulinemia y otros trastornos autoinmunes.18 Hasta el 10% de los pacientes con miastenia gravis y timoma tienen más de un síndrome paraneoplásico, como este paciente .16,18 Un reciente estudio grande de pacientes con miastenia gravis demostró que el corazón, el músculo esquelético o ambos eran objetivos autoinmunes en solo el 0.9% de los pacientes; la polimiositis fue dos veces más común que la miocarditis19. La polimiositis se desarrolló antes o al mismo tiempo que la miastenia gravis, mientras que la miocarditis asociada a arritmias e insuficiencia cardíaca se desarrolló después del inicio de la miastenia gravis. Todos los pacientes tenían anticuerpos antiestriacionales y ninguno tenía anticuerpos específicos de los músculos, hallazgos similares a los de nuestro paciente.
En conclusión se puede relacionar estos diferentes diagnósticos (polimiositis, encefalitis del tallo cerebral y miastenia gravis) con los hallazgos clínicos específicos y establecer una correlación clínico-patológica. La polimiositis que causa insuficiencia respiratoria y cardíaca es parte del trastorno neuromuscular asociado al timoma y puede haber tenido un papel en el curso de la evolución de paciente. La ataxia y el nistagmo pueden correlacionarse con la encefalitis leve del tronco encefálico encontrada en la autopsia. Sin embargo, el componente más grave de su enfermedad se explica mejor por la miastenia gravis.
Parece que en la evaluación inicial de este paciente, hubo un cierre prematuro en torno al diagnóstico de dehiscencia del tendón del elevador del párpado. La dehiscencia o ruptura del tendón del elevador del párpado superior puede causar ptosis mecánica del párpado y es bastante común en pacientes mayores. Sin embargo, el inicio de la ptosis no sería tan brusco que el paciente se despertara con él algún día. Ante un paciente con ptosis de nueva aparición, buscar  pupila dilatada con constricción disminuida a la luz y deterioro de otros movimientos oculares, ya que estos indican una parálisis del nervio motor ocular común  y sugieren un problema grave como un aneurisma cerebral que comprime el nervio. Hay que pensar en miastenia en pacientes con ptosis indolora y conservación de la función pupilar. En tal caso buscar otros  elementos como la fatigabilidad.
Como lección importante de este caso habría que concluir que si una persona activa (sin importar la edad),  de repente se debilita,  causas de  debilidad que no sean la vejez o el desacondicionamiento deben buscarse cuidadosamente.

DIAGNÓSTICOS ANATÓMICOS
TIMOMA - TIPO A DE LA OMS, NO INVASIVO - CON MIASTENIA GRAVIS PARANEOPLÁSICA, POLIMIOSITIS Y MIOCARDITIS DE CÉLULAS GIGANTES Y ENCEFALITIS DEL TALLO CEREBRAL.



Fuente: “A Woman in Her 90s with Unilateral Ptosis”
Nagagopal Venna, M.D., R. Gilberto Gonzalez, M.D., Ph.D., and Lawrence R. Zukerberg, M.D.
N Engl J Med 2011; 365:2413-2422December 22, 2011


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domingo, 26 de agosto de 2018

DÉFICIT DE COBRE Y DEGENERACIÓN COMBINADA SUBAGUDA DE LA MÉDULA


Una mujer de 61 años presentó una historia de 3 días de marcha cada vez más inestable y una incapacidad para parase. Desde hacía un año refería   entumecimiento y hormigueo en sus manos y pies. No se quejaba de dolor de cabeza, confusión, alteraciones  visuales, dolor de espalda, debilidad, trauma, fiebre, enfermedad reciente o episodios de caídas. No tenía incontinencia urinaria ni fecal.
Como antecedentes cursaba  una enfermedad renal en etapa terminal, por la cual estaba en diálisis peritoneal; enfermedad pulmonar obstructiva crónica; hipertensión; anemia debido a enfermedad renal en etapa terminal; infección crónica por virus de la hepatitis C; depresión; dolor de espalda crónico; enfermedad por reflujo gastroesofágico; y cáncer de mama, por lo que se había sometido a una mastectomía bilateral. No tenía antecedentes de enfermedad celíaca, inflamación enfermedad intestinal o cirugía gástrica. Sus medicamentos incluían amlodipino, bupropión, carvedilol, clonazepam, elbasvir-grazoprevir, epoetina alfa, tramadol, pantoprazol y venlafaxina. Un régimen de 220 mg de sulfato de zinc dos veces al día se inició 12 meses antes de la presentación del cuadro actual , cuando se había diagnosticado  déficit de zinc a raíz de que se quejaba de disgeusia. La dosis se había duplicado 9 meses antes de la presentación de los síntomas en curso, pero los síntomas no habían disminuido. Ella tenía una historia de tabaquismo de 23 paquetes/año y actualmente estaba fumando un cuarto de paquete de cigarrillos por día. Ella bebía alcohol raramente.
En el examen, la temperatura de la paciente fue 36,2 ° C. La presión sanguínea era 157/76 mm Hg.
Estaba alerta y orientada. Su conversación  era fluida. Los movimientos extraoculares estaban intactos. Había simetría facial, audición era normal. La fuerza en ambos esternocleidomastoideos y trapecios estaban  intactas. La lengua estaba en la línea media, sin fasciculaciones, el paladar  simétrico, y la úvula era la línea media. La fuerza era  5/ 5 en todos los grupos musculares, excepto para la fuerza de agarre (4 + de 5 en ambas manos) y fuerza en el hombro izquierdo (4+ de 5, debido a dolor). Todos los grupos musculares  tenían volumen normal y tono, sin alteraciones de los movimientos. Sensación de tacto superficial  y pinchazo estaban intactos en ambos brazos y se reducían  simétricamente en ambas piernas a nivel dela mitad de tibias hacia distal. El sentido vibratorio estaba reducido  en ambos pies, la  propriocepción se reducía notablemente en el Hallux  izquierdo. La prueba de Romberg no pudo ser realizada porque el paciente no podía soportar sin ayuda la bipedestación.  Los reflejos  bicipital,, braquiorradial y tricipital eran 1+ en ambos brazos, los patelares y aquilianos estaban ausentes.  El reflejo plantar era flexor en ambos pies.  La  prueba punta de dedo   nariz reveló un temblor cinético. La prueba de la marcha requería asistencia de dos personas, y el hallazgo más notable era la ataxia. Se observaban  los pies de la paciente golpear el suelo con cada paso. El resultado del resto de su examen físico fuer normal.
El nivel de creatinina fue de 7,9 mg por decilitro. Todos los demás niveles de electrolitos eran normales. El nivel de hemoglobina fue de 8,3 g/dl, lo cual era consistente con sus anteriores mediciones, con un ancho de distribución de glóbulos rojos (RDW) de 19,9% y un volumen corpuscular medio de 84 fl (rango de referencia, 78 a 94). El recuento de plaquetas y de células blancas era normal.
La VDRL fue negativa. El nivel de vitamina B12 fue 1207 pg por mililitro (rango de referencia, 180 a 914 pg por mililitro). El nivel de folato fue de 20,3 ng por mililitro ( intervalo de referencia 5,3 a 14,2 ng por mililitro). El nivel de tirotropina fue normal. Anticuerpos para  VIH fue negativo. Resultados de los estudios de hierro fueron normales. El índice de reticulocitos fue de 0,5%. Se realizó una punción lumbar:  presión de apertura no fue medido.  El nivel de glucosa fue de 64 mg por decilitro( rango de referencia, 40 a 70), y el nivel de proteína fue de 51 mg por decilitro (referencia, menos de 50 mg por decilitro). Un cultivo del líquido cefalorraquídeo no mostró  crecimiento. La PCR para citomegalovirus, Epstein- Barr y el virus varicela-zoster fueron negativos. Se realizó una RMN   de  columna vertebral sin contraste (Fig. 1).





Figura 1: Resonancia Magnética de columna.
En la imagen A se ve una RMN en secuencia T1 corte sagital que muestra la médula normal en tamaño, forma y posición.
Imagen B secuencia  T2 sagital muestra aumento de la señal en la porción media y posterior de la médula.
Imagen C (puntas de flecha). T2 axial que muestra hiperintensidad confinada a los cordones posteriores.

EVOLUCIÓN
La RMN  ponderada en T2 mostró una hiperintensidad intramedular posterior paramedial en cordón posterior que se extendía desde C2-C3 hasta C5-C6, lo que generó preocupación por la posibilidad de degeneración combinada subaguda de la médula. No se observó expansión de la médula espinal. Los hallazgos en la columna torácica fueron normales.  En la columna lumbosacra, se se observó una isla de hueso hipointenso dentro del cuerpo vertebral de  L2; los hallazgos en la cauda equina fueron normales.  La resonancia magnética del cerebro no mostró ninguna evidencia de infarto, hemorragia intracraneal, efecto de masa o edema. El nivel de alfa-tocoferol fue de 1,01 mg por decilitro (intervalo de referencia, 0,55 a 1,80 mg por decilitro). El nivel de anticuerpos glicoproteínicos asociados a la mielina no estaban elevados. El nivel de ceruloplasmina fue inferior a 4 mg por decilitro (rango de referencia, 20 a 56). El nivel de cobre fue inferior a 10 μg por decilitro ( rango de referencia 75 a 145 μg /decilitro). El nivel de zinc fue de 134 μg por decilitro (rango de referencia, 66 a 110 μgpor decilitro).


PONENTE
El nivel de alfa tocoferol fue normal. La ceruloplasmina era baja lo cual puede estar relacionada tanto con exceso de cobre como se ve en la enfermedad de Wilson, como con deficiencia de cobre. Clínicamente los hallazgos de esta paciente son compatibles con deficiencia y no sobrecarga de cobre. El nivel de cobre sérico que presentaba esta paciente muestra el severo déficit y el nivel de zinc está elevado. La deficiencia de cobre puede resultar en toxicidad por zinc dbido a que el zinc aumenta las proteínas que se unen al cobre en el enterocito y es así cómo un exceso de zinc fuerza al cobre a quedar atrapado en el enterocito, no disponible para su absorción (figura 2).Dado que esta paciente estaba recibiendo suplementos de zinc y tenía un alto nivel de zinc en suero el cuadro clínico de severa mielopatía con compromiso de los cordones posteriores se relaciona con deficiencia de cobre asociada a alto aporte de zinc exógeno.



EVOLUCIÓN
Se suspendió la administración de suplementos de zinc, y se comenzó tratamiento con cobre elemental  que se inició en una dosis de 2 mg al día, administrada por vía intravenosa, durante 5 días. Al quinto día de la terapia, la marcha mejoró notablemente, y pudo pararse y moverse independientemente con un andador. La propriocepción fue mejorada en los hallux izquierdo y derecho.  Continuó reportando parestesias de manos y los pies. Se realizó  transición de la terapia a la suplementación de cobre  oral en una dosis de 6 mg al día. Antes del alta, el cobre sérico había aumentado a 23 μg por decilitro, y se le dio el alta a un centro de rehabilitación por un corto período para la recuperación de la fuerza. Seis meses después del alta, continuó independiente aunque ayudada con un andador






COMENTARIO
Esta  paciente presentó una historia de 3 días de ataxia y se encontró que había reducido la sensibilidad, la sensación vibratoria y la  propriocepción en los pies. La hiperintensidad de la médula espinal, que fue demostrada en la resonancia magnética ponderada en T2, despertó preocupación por la posibilidad de degeneración combinada subaguda. Las pruebas de laboratorio descartaron las causas comunes de la enfermedad de los cordones posteriores (incluyendo deficiencia de vitamina B12, deficiencia de folato, infección por VIH y neurosífilis); su historia no era compatible  con varios otras condiciones asociadas con la degeneración combinada subaguda como  el síndrome de Sjögren, los efectos tóxicos del óxido nítrico y los efectos efectos de la quimioterapia (por ejemplo, nelarabina) .1,2
En última instancia, pruebas adicionales revelaron deficiencia de cobre en asociación con un nivel elevado de zinc.
Los pacientes con mielopatía por déficit de cobre típicamente presentan  dificultad de la marcha, parestesias de manos o pies y citopenias.3 Tienen ataxia sensorial debido a disfunción cordonal posterior columna dorsal, neuropatía sensitiva o motora (o ambas) manifestándose como reflejos distales disminuidos, pérdida sensorial en una distribución de medias  y guantes (limitado a los pies y las manos) y a veces paraparesia espástica.4,5 Signos  de neurona motora superior, aunque no se observaron  en esta paciente, están a menudo, pero no invariablemente presentes. Anormalidades hematológicas, incluyendo leucopenia o anemia, preceden típicamente a la manifestaciones de la deficiencia de cobre. La anemia es típicamente macrocítica, aunque puede ser normocítica y se han descrito también anemias microcíticas.  La biopsia de médula ósea puede revelar precursores mieloides y eritroides  vacuolados, sideroblastos en anillo y displasia de todas las series,  hallazgos que son consistentes con  síndrome mielodisplásico.3  Los niveles séricos de de ceruloplasmina y cobre son bajos en todos los pacientes con deficiencia de cobre. En pacientes con exceso de zinc que conduce a la deficiencia de cobre, los niveles séricos de zinc son típicamente altos y la excreción urinaria  de cobre es típicamente baja, pero ambas pueden ser normales. La excreción urinaria de cobre suele ser baja pero puede ser normal.4
La resonancia magnética de la médula espinal en pacientes con deficiencia de cobre revela lesiones hiperintensas en la región dorsal media a nivel de la región cervical y torácica en las secuencias ponderadas en T2 - un hallazgo que es indistinguible de la degeneración combinada subaguda.
Estudios de conducción nerviosa en pacientes con mielopatía asociada revelan varios grados de neuropatía periférica. La neuropatía puede ser neuropatía sensitiva,  motora y  mixta. La neuropatía puede ser motora pura o neuropatía sensitiva pura. Resultados de las pruebas de potenciales evocados somatosensitivos son típicamente  anormales debido a la lesión del nervio periférico o a lesiones de la vía sensitiva central.
La punción lumbar puede revelar una  concentración de proteínas y el recuento normal de células, como se observó en esta paciente.
El cobre es un oligoelemento que funciona como cofactor necesario en muchas reacciones enzimáticas integrales  para  la correcta función de los sistemas neurológico, vascular, hematológico y esquelético. Además de las   manifestaciones neurológicas y hematológicas  mencionadas arriba,  alteraciones  esqueléticas incluidas la osteoporosis y otras lesiones óseas pueden ocurrir en adultos y niños con deficiencia de cobre. En adultos, la deficiencia de cobre puede estar asociada aumento de los niveles de glucosa y colesterol y riesgo cardiovascular.4 Las reacciones cobre-dependientes  incluyen las esenciales para el  transporte y la fosforilación oxidativa de la cadena respiratoria mitocondrial, así como también  son necesarios para la defensa antioxidante, la biosíntesis de catecolaminas, para el  procesamiento de neuropéptidos y hormonas peptídicas y para la homeostasis del hierro en el cerebro.6
El cobre es un oligoelemento ubicuo y está presente en la mayoría de las dietas balanceadas, incluyendo dietas con restricciones renales.
La absorción de cobre ocurre en el estómago y el duodeno proximal. La deficiencia es rara, excepto en estados malabsortivos o en el caso del exceso de zinc
Cuando se ingiere zinc, este  incrementa las metalotioneína en los enterocitos.8 La metalotioneína es un ligando intracelular al cual el cobre se une con una afinidad mucho mayor que el zinc. Una mayor ingesta de zinc conduce a una mayor incremento (upregulation) de metalotioneína, y por lo tanto más metalotioneína se une preferentemente al cobre. Este cobre permanece en los enterocitos y se pierde en las heces cuando las células intestinales son descamadas lo que conduce a hipocupremia (Fig. 2) .6,9






Figura 2: EFECTOS DEL ZINC EN LA ABSORCIÓN ENTERAL DE COBRE
En el panel (A), se muestra cómo el cobre (Cu) es absorbido dentro del enterocito desde la luz intestinal vía la alta afinidad del Cu por la proteína de transporte (CTR1) y los transportadores de metales divalentes 1  (DMT1).En el extremo apical, el Cu alcanza la circulación periférica a través de la ATPasa transportadora (ATP7A). Una vez dentro del citoplasma del enterocito, el Cu se une a las metalotioneinas (MT) proteínas que sirven para prevenir efectos tóxicos del Cu. .9
En el panel (B) se muestra cómo elzinc (Zn) causa deficiencia de Cu como consecuencia de aumentar la síntesis citoplasmática de MT. Cuando el Cu se une a las MT, este se pierde en las heces como consecuencia de la apoptosis de las células intestinales
MTFI  son las siglas del factor 1 de transcripción regulatorio de metales.
ZIP4 significa proteínas  Zrt- y Irt-like.4



Ciertas poblaciones de pacientes son susceptibles a la deficiencia de cobre. Los pacientes que han sufrido cirugía intestinal o cirugía de bypass y pacientes con enfermedad celíaca están en riesgo, al igual que los reciben nutrición intravenosa sin reemplazo de cobre.10 La deficiencia de cobre es bien reconocida en personas que usan cremas dentales  a base de zinc en exceso5; también se ha visto en personas que toman suplementos de zinc.4 Como sucedió con esta paciente , la suplementación con zinc se prescribe frecuentemente en los pacientes con enfermedad renal terminal, que pueden ser deficientes en zinc.11 Los pacientes con altos niveles de zinc de causa desconocida que han generado deficiencia de cobre están descritos.
Raramente, la hipocupremia se produce como resultado de una condición hereditaria, como la enfermedad de Menkes, un trastorno ligado al X que es causado por una mutación en la proteína que media la absorción de cobre en los enterocitos13; La enfermedad de Menkes está asociada con retraso en el desarrollo, convulsiones y síntomas neurológicos consistentes con deficiencia de cobre. Hasta el 20% de los casos de deficiencia de cobre puede ser idiopática.
No existe un régimen de tratamiento estandarizado para la mielopatía por  deficiencia de cobre. A menudo se utiliza la suplementación oral con cobre. En una revisión de 55 informes de casos, las dosis eran iguales a 2 a 4 mg de cobre elemental; sin embargo, algunos pacientes requirieron hasta 8 a 9 mg.4 Como en esta paciente, el tratamiento parenteral puede darse inicialmente para evitar un mayor deterioro de la condición del paciente.4 Además de suplementos de cobre, fuentes exógenas de zinc deben ser removidas.
Las anomalías hematológicas generalmente se resuelven con suplementos de cobre, pero las respuestas neurológicas son más variables. En una revisión de 16 pacientes con deficiencia de cobre, la citopenia se resolvió en 14 de 15 pacientes (93%) dentro de 8 a 12 semanas después de la iniciación de la suplementación con cobre, 3 mientras que entre los 12 pacientes con signos y síntomas neurológicos , 3 (25%) tuvieron una reducción parcial de los síntomas sensitivos y motores, 5 (42%) tuvieron deterioro, y 4 (33%) presentaron progresión de la enfermedad a pesar del tratamiento.3 En otra revisión de 55 pacientes, de los cuales 47 tenían datos disponibles  del estado  neurológicos, 24 pacientes (51%) tuvieron estabilización de los síntomas y 23 (49%) reducción parcial de los síntomas después de la iniciación de la suplementación con cobre.4 Mejora en la función neurológica y variables hematológicas se han reportado que ocurre tan temprano como 6 semanas y hasta dos años y medio después del inicio de la suplementación, con el tiempo promedio  para mejoría entre 4 y 7 meses.5,12,14,15 No están descritos hasta el presente, casos de mejora tan rápida como la que presentó esta paciente. Existen pocos datos acerca de la normalización de los hallazgos medulares en RMN una vez que el cobre sérico se ha normalizado. 3,10,15
A pesar de las notables complicaciones, la deficiencia de cobre sigue siendo subdiagnosticada por médicos generales.En una revisión, el tiempo medio entre el inicio de los síntomas hasta el diagnóstico de hipocupremia inducida por zinc fue de 12 meses.  En el caso aquí reseñado, el conocimiento por parte de los médicos tratantes de que la deficiencia de cobre es  causa enfermedad de cordón posterior y que puede ser la consecuencia de el exceso de zinc condujo bastante rápidamente al diagnóstico correcto y por lo tanto el tratamiento oportuno puede explicar la mejoría rápida de los síntomas neurológicos.


Fuente
Traducción de:  "An Element of Unsteadiness"
Danielle L. Saly, M.D., Ursula C. Brewster, M.D., Gordon K. Sze, M.D.,
Elan D. Louis, M.D., and Anushree C. Shirali, M.D.
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