domingo, 5 de agosto de 2018

VARÓN DE 75 AÑOS CON PÉRDIDA DE MEMORIA Y CONVULSIONES PARCIALES.





Un paciente médico de 75 años fue atendido debido a la pérdida de memoria y episodios presincopales.
El paciente había estado bien, excepto por la pérdida de memoria leve y gradual hasta 7 meses de la consulta actual, cuando comenzaron a ocurrir intermitentemente episodios de hormigueo difuso y una sensación de sofocos, que duraban aproximadamente un minuto. Cuatro meses antes de la consulta actual agregó mareos y las dificultades con la búsqueda de palabras y episodios presincopales 4 semanas antes de la consulta. El paciente refirió tener un pulso intermitentemente irregular pero ningún otro síntoma sensitivo o motor ni en las esferas del habla o visuales.
El paciente tenía antecedentes de hipertensión límítrofe, enfermedad del disco lumbar, pseudogota y disminución de la audición. Cuatro meses antes, se había resbalado sobre hielo, sin aturdimiento ni pérdida de conciencia, y se había roto el tendón del cuádriceps derecho. Los medicamentos indicados en esa ocasión incluían ibuprofeno o naproxeno, acetaminofén con codeína y diazepam. Usaba audífonos. Era alérgico a la penicilina. Vivía con su esposa y se retiró de su práctica médica un año antes debido a la pérdida de memoria. Refería ansiedad y depresión leve después de la jubilación. Bebía de 30 a 60 ml de alcohol diariamente y había dejado de fumar años antes. Su padre había muerto a los 94 años de edad debido a una enfermedad cerebrovascular, su madre había muerto a los 76 años de un tumor cerebral y dos de sus hermanas habían muerto a los 50 o 60 años de ACV. Otra hermana y sus hijos estaban sanos.
En el examen, la presión arterial era 130/84 mm Hg, y el pulso 64 latidos por minuto. La temperatura, la frecuencia respiratoria y el examen físico general fueron normales. La velocidad de sedimentación de eritrocitos, los resultados de las pruebas de anticuerpos antinucleares y el análisis de orina fueron normales. Un electrocardiograma mostró cambios no específicos en el segmento ST y en la onda T y, por lo demás, era normal. Dos días después, la presión arterial era de 188/96 mm Hg. Un eco Doppler de carótida no mostró estenosis mínima bilateral (1 a 19%) de las arterias carótidas internas. La ecocardiografía reveló una aurícula izquierda ligeramente dilatada, una fracción de eyección del ventrículo izquierdo estimada del 63%, valvas aórticas engrosadas,  insuficiencia aórtica y tricúspide leves, y un tabique interauricular engrosado que se cree que se interpretó compatible con hipertrofia lipomatosa. La resonancia magnética (RM) de cerebro sin la administración de material de contraste reveló focos hiperintensos en T2 dispersos en la sustancia blanca cerebral profunda y subcortical de forma bilateral, lo que sugirió cambios microangiopáticos leves, sin restricción de la difusión asociada. La angiografía por resonancia magnética de la cerebro no mostró estenosis arteriales intracraneales hemodinámicamente significativas.
Doce días después de su visita inicial, el paciente vio a un neurólogo. El paciente, que era diestro, informó que tuvo episodios de desorientación que duraban hasta 1 minuto que fueron precedidos o seguidos por alucinaciones olfativas de alimentos y ocasionalmente sabores anormales. Durante los episodios, notó movimientos anormales del brazo derecho, con una rigidez del hombro derecho y del codo, supinación involuntaria de la mano derecha, flexión de los dedos derechos y sacudidas de la mano derecha al escribir, además de disminución del habla y dificultad para encontrar palabras, parestesias faciales (mayor en el lado derecho) y espasmos faciales en el lado derecho. No hubo alteración de la conciencia o alteración del habla, pero describió sensación de desmayo, mareo, debilidad y, a veces, diaforesis. Su sueño se volvió irregular, con un despertar después de 2 horas, ocasionalmente en medio de un episodio de los mencionados. Los síntomas eran especialmente recurrentes cuando estaba tenso o preocupado. Informó pérdida de memoria a corto plazo, fatiga, anorexia, disfunción eréctil y sudores nocturnos.
En el examen, la presión arterial era de 140/90 mm Hg mientras el paciente estaba sentado, y el pulso 84 latidos por minuto con una extrasístole. Había disminuido la audición bilateral y los reflejos de tobillo era 1+; el resto del examen neurológico era normal. El hematocrito era de 40,7% y la velocidad de sedimentación de eritrocitos de 22 mm por hora; el resto del hemograma completo fue normal, al igual que los niveles séricos de electrolitos, calcio, magnesio, fósforo y glucosa y las pruebas de la función renal. Los resultados  de orina de 24 horas para ácido vanililmandélico, epinefrina, norepinefrina, dopamina y metanefrina, realizados 5 y 7 semanas después de la presentación, fueron normales. Un electroencefalograma ambulatorio (48 horas de duración, con nueve episodios sintomáticos) no mostró actividad convulsiva. Se inició la administración de levetiracetam (500 mg dos veces al día) y se suspendió el diazepam. Los episodios de dificultades para hablar continuaron a diario y aumentaron la fatiga y la ansiedad. Se comenzó la administración de fluoxetina.
Siete semanas después de la presentación inicial, el paciente regresó al neurólogo para control. El hematocrito fue estable. El nivel de cloruro sérico fue 98 mmol por litro, el nivel de calcio 11.0 mg por decilitro y el nivel de albúmina 5.1 g por decilitro; la prueba de sífilis fue negativa. El hemograma completo y las mediciones de electrolitos séricos, glucosa, proteína total, globulina y tirotropina fueron normales, al igual que las pruebas de función renal y hepática. La resonancia magnética cerebral después de la administración de material de contraste reveló las mismas características que las observadas en el estudio anterior, incluido un aumento de la intensidad de señal ponderada en T2 y una leve expansión de la amígdala e hipocampo izquierdos sin realce. También había un cambio leve e inespecífico en la sustancia blanca. La dosis de levetiracetam se aumentó a 1500 mg por día.
El paciente fue derivado a la Unidad de Trastornos de la Memoria. Informó que cada vez le costaba más administrar sus finanzas. Su esposa informó que tenía una mayor pérdida de memoria, dificultad para recordar números de teléfono familiares y mayor irritabilidad. La presión arterial era de 110/60 mm Hg, y el pulso era de 64 latidos por minuto y ocasionalmente irregular. Los resultados del examen no se modificaron.
Las pruebas neuropsicológicas revelaron variabilidad en el rendimiento del paciente en todos los dominios y durante los 2 días de prueba. Hubo declinaciones en la atención, el funcionamiento ejecutivo y la memoria en relación con su funcionamiento estimado premórbido, aunque muchas de sus actuaciones estuvieron dentro del rango promedio. Sus únicas malas performances fueron copiar una figura compleja, recordar una lista de palabras y nombrar objetos en imágenes con y sin indicaciones. Se observaron movimientos en el lado derecho de la cara símil espasmos, disartria y postura de la mano derecha durante la prueba. Un panel de anticuerpos paraneoplásicos fue negativo e incluyó pruebas de anticuerpos de unión al receptor de acetilcolina, anticuerpos neuronales ganglionares del receptor de acetilcolina, anticuerpos del músculo estriado, anticuerpos tipo N-tipo y del canal de calcio tipo P / Q, anticuerpos anfifisina, CRMP-5 (IgG) y anticuerpos anti-neuronales nucleares y anti-células de Purkinje.
Dos semanas más tarde, aproximadamente 11 semanas después de la presentación inicial, la resonancia magnética cerebral después de la administración de material de contraste, espectroscopia de resonancia magnética e imágenes de perfusión no revelaron anomalías espectroscópicas o de perfusión definidas ni cambios en los hallazgos descritos previamente en el lóbulo temporal izquierdo . La tomografía computarizada (TC) del tórax y el abdomen revelaron múltiples quistes renales, un pequeño aneurisma aórtico abdominal infrarrenal que medía 3,3 cm en la dimensión más grande y no había evidencia de cáncer en el tórax, el abdomen o la pelvis.
El paciente fue remitido a la clínica de neurooncología. Durante el examen, se observaron dos episodios paroxísticos de detención del habla que duraron de 10 a 15 segundos y fueron acompañados por sutiles contracciones en el lado derecho de la cara y estallidos emocionales transitorios con una recuperación rápida. Se produjeron espasmos periorbitales persistentes, más en el lado derecho que en el izquierdo, y había un temblor postural, debilidad leve en el brazo derecho y movimientos lentos de los dedos en la mano derecha. El paciente tenía una debilidad menor de las dorsiflexiones del pie derecho y una pérdida irregular de la sensibilidad al pinchazo en la parte inferior de las piernas y los pies bilateralmente. El resto del examen era normal. Se realizó una punción lumbar; los resultados del análisis del líquido cefalorraquídeo (LCR) se muestran en la Tabla 1



Tabla 1. Análisis de líquido cefalorraquídeo


Se comenzó a administrar fenitoína.

La RMN se muestra a continuación



Figura 1: RMN
Figura 1. Imagen de T2  con FLAIR a través de los lóbulos temporales.
El lóbulo temporal medial izquierdo, que incluye el núcleo amígdaloide y el hipocampo anterior, muestra una señal ponderada en T2 ligeramente mayor que las estructuras contralaterales, y hay una leve expansión del núcleo amígdaloide izquierdo (flecha).


La figura 1 correspondiente a una RMN axial en  T2 a través de los lóbulos temporales, muestra  configuración normal del cerebro y señal normal en la mayoría del cerebro. En el lóbulo temporal medio izquierdo, hay una expansión leve y una hiperintensidad anormal potenciada en T2 que no se apreció inicialmente pero que se identificó en un examen de seguimiento. No había restricción de la difusión  o realce  anormal.
Se realizó una prueba diagnóstica


DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
Para resumir, este hombre presentó una enfermedad neurológica progresiva caracterizada por síntomas episódicos de alucinaciones olfativas, disautonomía,  dificultad para encontrar palabras, postura anormales del brazo derecho y espasmos del lado derecho de la cara superpuestos a una  declinación progresiva en la memoria y la función ejecutiva.

EPILEPSIA ADQUIRIDA
Los síntomas episódicos de este paciente son consistentes con actividad convulsiva, que probablemente surja del lóbulo temporal izquierdo. Un electroencefalograma ambulatorio (EEG) (registro continuo de EEG durante ≤72 horas) fue normal, pero este resultado no excluye el diagnóstico de actividad convulsiva focal, especialmente si la zona de irritabilidad es relativamente pequeña y está situada profundamente. Aproximadamente el 50% de los pacientes con epilepsia tendrán un EEG de rutina normal, 1 aunque el EEG ambulatorio puede conferir una menor tasa de falsos negativos.2 Además, la experiencia con el uso de electrodos foramen ovale (es decir, electrodos insertados a través de foramen oval) en pacientes con epilepsia evidencia convincente de que en algunos pacientes, las convulsiones que surgen de estructuras mesiales profundas en el lóbulo temporal pueden no tener una representación clara del EEG registrado en el cuero cabelludo.
Un amplio diagnóstico diferencial de epilepsia adquirida y pérdida de memoria se enumera en la Tabla 2




Tabla 2. Causas de convulsiones adquiridas asociadas a deterioro cognitivo.


Las dos causas posibles de convulsiones adquiridas y deterioro cognitivo están detalladas en la tabla 2, pero el curso rápido de la enfermedad de este paciente y la evaluación esencialmente normal, a excepción de los hallazgos en la RMN y los cambios inflamatorios moderados en el LCR, nos dejan con solo dos posibles categorías de enfermedades: neoplásica y autoinmune. El curso de su enfermedad, junto con las pruebas realizadas, descarta de manera efectiva muchas causas comunes, que incluyen enfermedades neurodegenerativas vasculares, metabólicas, tóxicas, infecciosas, genéticas, congénitas y crónicas (por ejemplo, la enfermedad de Alzheimer).

ENFERMEDADES NEOPLÁSICAS
La enfermedad neoplásica es una consideración seria en este paciente. La enfermedad metastásica en el cerebro parece poco probable en vista de la detección exhaustiva de un tumor primario, que fue negativo, y la aparición del cerebro en las imágenes, con una dilatación aislada del hipocampo y la amígdala sin realce. Las neoplasias primarias del sistema nervioso central, como el glioma de bajo grado, pueden presentarse con un curso subagudo y cambios de imagen sutiles. Este paciente es más viejo que la edad mediana de los pacientes con gliomas de alto grado, que está en los 60s; la mediana de edad es aún menor para los pacientes con gliomas de grado bajo.3 En el grupo de edad del paciente, los linfomas primarios del sistema nervioso central se pueden manifestar por una amplia variedad de síntomas; los pacientes se presentan típicamente con lesiones periventriculares con realce muy significativo, y la enfermedad puede ser rápidamente progresiva, en contraste con los hallazgos en este caso.

ENFERMEDADES AUTOINMUNES
La categoría de enfermedad más probable a considerar es autoinmune. De hecho, la presentación de este paciente es típica de una encefalitis límbica.4,5 La encefalitis límbica puede ser paraneoplásica (es decir, asociada con un tumor) o un proceso autoinmune no paraneoplásico primario.6 Aunque existe un amplio rango de progresión temporal entre las encefalitis límbicas la enfermedad paraneoplásica generalmente tiene un curso más rápido que el observado en este paciente; la enfermedad no paraneoplásica puede tener un curso más crónico, que se observó en este paciente. La falta de potenciación del contraste y la pleocitosis mínima y el nivel de proteína moderadamente elevado en el LCR son típicos de las encefalitis autoinmunes, independientemente de si son paraneoplásicas o no paraneoplásicas

ENCEFALITIS LÍMBICA AUTOINMUNE
La encefalitis límbica es un proceso inflamatorio centrado en el sistema límbico. Resulta en una disfunción límbica que se manifiesta por síntomas conductuales y psiquiátricos, disfunción cognitiva y de la memoria, como se observa en este paciente, y convulsiones, también observadas en este paciente.7 La RM es típicamente anormal, con anormalidades temporales mesiales en la imagen FLAIR , mientras que las características de difusión suelen ser normales, como en este caso. Puede haber un realce muy leve (a menudo asimétrico y, a veces, desigual) o, más comúnmente, sin realce, como en este caso. El LCR suele ser incaracterístico, pero puede tener niveles proteicos limítrofes o levemente elevados, como en este caso, y una pleocitosis mínima con predominio linfocítico, que también se observa en este caso. El EEG no es útil como herramienta de diagnóstico, ya que los pacientes pueden tener descargas interictales, ataques francos, ralentización focal o un EEG normal, como lo hizo este paciente.
Cuando hay una sospecha clínica de encefalitis límbica, es esencial considerar qué anticuerpos podrían estar involucrados, ya que esto apunta a un posible tumor asociado8. Las encefalitis autoinmunes paraneoplásicas y no paraneoplásicas se pueden dividir en aquellas que están relacionadas con antígenos intracelulares ( ej., Hu y Ma) y aquellos que están relacionados con antígenos de membrana neuronal. Tres ejemplos prominentes son los canales de potasio dependientes de voltaje, el receptor de N-metil-D-aspartato (NMDA) y los receptores de tipo γ-aminobutírico tipo B (GABAB). Más recientemente, se han encontrado anticuerpos contra el receptor del ácido α-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazol propiónico (AMPA) en algunos pacientes.9 Los pacientes con anticuerpos dirigidos contra antígenos específicos pueden tener presentaciones particulares. Por ejemplo, la encefalitis asociada con receptores anti-NMDA se ve casi exclusivamente en mujeres jóvenes, se asocia con tumores ováricos y tiene una presentación rápida y dramática.10 Sin embargo, debido a la superposición considerable entre las presentaciones, es importante seleccionar un  amplio rango de anticuerpos. Se probaron varios anticuerpos en este paciente, pero un grupo seleccionado no lo estuvo (tal vez porque la prueba no estaba disponible en ese momento). Tres anticuerpos importantes que no estaban presentes en el panel inicial fueron Ma2, receptor GABAB y el canal de potasio dependiente de voltaje. La presentación clínica y las pruebas son consistentes con la presencia de uno de estos anticuerpos, a pesar de que no se descubrieron tumores en investigaciones extensas.

RESUMEN
En resumen, el diagnóstico presuntivo es una encefalitis límbica, muy probablemente secundaria a un proceso autoinmune, posiblemente paraneoplásico. El próximo paso de diagnóstico debería ser una investigación serológica más extensa para buscar la presencia del canal de potasio dependiente de voltaje, el receptor GABAB y los anticuerpos anti-Ma.

DIAGNOSTICO CLÍNICO PRESUNTIVO
ENCEFALITIS LÍMBICA AUTOINMUNE, PARANEOPLÁSICA O NO PARANEOPLÁSICA.


DISCUSIÓN PATOLÓGICA
El suero del paciente mostró una intensa reactividad con la superficie de las neuronas del hipocampo de rata disociadas y cultivadas. Estudios inmunohistoquímicos adicionales mostraron que la reactividad era similar a la atribuida a los anticuerpos contra los canales de potasio dependientes de voltaje, que con mucha frecuencia se asocian con encefalitis límbica5,11. Sin embargo, recientemente hemos encontrado que el antígeno diana en casos de encefalitis límbica con este patrón de reactividad es una proteína neuronal llamada proteína rica en leucina secretada  inactivada por glioma 1 (LGI1) .12 Pruebas adicionales del suero de este paciente mostraron que contenía anticuerpos contra LGI1 en el momento de la presentación (Figura 2A, 2B y 2C).



Figura 2. Detección de anticuerpos en el suero del paciente.
Las células HEK293 (de riñones embrionarios humanos) transfectados con LGI1 se trataron con el suero del paciente (paneles A, D y G, fluoresceína). En los paneles B, E y H (rodamina), se usa un anticuerpo comercial contra LGI1 para mostrar las células transfectadas. Los paneles C, F e I (fluoresceína y rodamina, núcleos celulares teñidos con dihidrocloruro de 4 ', 6-diamidina-2-fenilidole) muestran la colocalización de las reactividades de los anticuerpos del paciente con el anticuerpo comercial LGI1. El suero del paciente tenía anticuerpos detectables a LGI1 en la presentación (paneles A, B y C). Una prueba repetida realizada más tarde en el curso del trastorno (Paneles D, E y F) muestra anticuerpos persistentes. Después de una recuperación clínica sustancial, 17 meses después de la presentación (Paneles G, H e I), no hubo anticuerpos detectables (método de inmunofluorescencia).


Detección de anticuerpos en el suero del paciente. Este hallazgo confirma que el paciente tenía encefalitis límbica asociada a anticuerpos contra LGI1, previamente atribuida a canales de potasio dependientes de voltaje (este paciente se incluyó en el estudio publicado12). Los pacientes con este trastorno presentan de la misma manera que este paciente, con cambios en el estado de ánimo y el comportamiento, convulsiones y problemas de memoria. La hiponatremia a menudo se desarrolla. La mayoría de los pacientes con anticuerpos LGI1, incluido este paciente, no tienen un tumor subyacente.
LGI1 interactúa con las proteínas presinápticas y postsinápticas relacionadas con la epilepsia (proteína 23 que contiene el dominio metaloproteinasa y desintegrina [ADAM23] y ADAM22) y muy probablemente organiza un complejo proteínico transináptico que incluye los canales presinápticos de potasio dependiente del voltaje Kv1.1 y los plegamientos postsinápticos del receptor  AMPA.13 Las mutaciones de LGI1 causan una epilepsia parcial autosómica dominante con características auditivas 14-16, también conocida como epilepsia autosómica dominante lateral del lóbulo temporal (ADLTE) .17 Un modelo de ratón transgénico que expresa un mutante truncado LGI1 encontrado en ADLTE humano mostró inhibición de los brotes  dendríticos (pruning) y  aumento de la densidad de la espina dorsal, lo que aumenta la transmisión sináptica excitatoria.18 Ratones mutantes nulos en LGI1 tienen un fenotipo epiléptico letal caracterizado por ataques mioclónicos.13,19 Se ha sugerido que la disrupción de LGI1 mediada por anticuerpos causa una mayor excitabilidad, lo que resulta en convulsiones y otros síntomas de encefalopatía límbica.12 Estos anticuerpos también pueden La función de las proteínas asociadas con LGI1, como ADAM22 y ADAM23, da como resultado un fenotipo diferente del causado por mutaciones en LGI1.
Durante la evaluación diagnóstica inicial, se realizó una tomografía por emisión de positrones (PET) corporal total. El examen de una muestra de una biopsia por aspiración con aguja fina de un nódulo (3,5 cm de diámetro) en la tiroides izquierda fue negativo para cáncer. El paciente fue tratado con fenitoína y sus ataques disminuyeron. Pruebas de laboratorio de rutina adicionales revelaron hiponatremia.
Después de recibir los resultados de las pruebas del laboratorio, el paciente fue tratado con un ciclo de 5 días de inmunoglobulina intravenosa y glucocorticoides intravenosos pulsados ​​durante cuatro ciclos mensuales. Tuvo una mejoría clínica moderada y pérdida residual de memoria a corto plazo. La decisión fue tomada para iniciar la administración de rituximab; recibió seis dosis mensuales. Durante el curso del tratamiento con rituximab, tuvo una recuperación clínica adicional (aunque aún incompleta).
El examen del cerebro con el uso de 18F-fluorodesoxiglucosa (FDG) -PET, realizada después de recibir el resultado de la prueba diagnóstica, reveló un foco de hipermetabolismo anormal en el lóbulo temporal medio izquierdo (Figura 3A).




Figura 3. Exploraciones del cerebro con tomografía de emisión de 18F-fluorodesoxiglucosa-positrón (FDG-PET).
Cada panel muestra la fusión de un examen FDG-PET con imágenes de FLAIR en T2 a partir de un examen de resonancia magnética de cerebro. El primer escaneo PET (Panel A) se obtuvo poco después de recibir el resultado de la prueba de diagnóstico y muestra hipermetabolismo, representado por el área de color amarillo claro blanco en el lóbulo temporal medio izquierdo (en el punto de mira en los cinco paneles). La anormalidad en el lóbulo temporal izquierdo parece empeorar en el examen de seguimiento 2 meses después (Panel B) y luego mejor a los 6 meses (Panel C) y 10 meses (Panel D); los lóbulos temporales izquierdo y derecho son casi simétricos en el examen final, cuando los síntomas del paciente habían mejorado (Panel E). Estas imágenes muestran la aparición y disminución de las anomalías observadas en el examen PET, que coincidió aproximadamente con la aparición y disminución de los signos y síntomas del paciente.


Una neoplasia cerebral primaria se puede considerar en el diagnóstico diferencial, pero tales neoplasias tienden a ser menos activas metabólicamente que el cerebro normal relativamente hipermetabólico. Los hallazgos de imagen en este paciente serían inusuales para un tumor metastásico, especialmente uno que no realza y que progresa tan poco. La actividad convulsiva puede dar lugar a hipermetabolismo, pero eso normalmente se correlaciona con el hallazgo clínico de convulsión y no explicaría la expansión en el lóbulo temporal medio. La inflamación, particularmente un proceso mediado por autoanticuerpos, explica más fácilmente los hallazgos de imagen.
El paciente tenía niveles más bajos de anticuerpos 6 meses después de la presentación (Figura 2D, 2E y 2F). No hubo anticuerpos séricos detectables después de una recuperación clínica sustancial, 17 meses después de la presentación (Figura 2G, 2H y 2I). Estos hallazgos se correlacionan bien con los estudios de FDG-PET.

El paciente permaneció clínicamente estable durante 2 años después del ciclo de 6 meses de rituximab. Se presentó en el departamento de emergencias de este hospital 3 semanas antes de esta conferencia debido a 3 días de empeoramiento de la inestabilidad de la marcha y una confusión cada vez mayor, y fue admitido en el hospital. Los familiares revelaron que el paciente pudo haber sufrido un par de meses de deterioro más insidioso de la cognición. Sus exámenes al ingreso y en los días posteriores a la admisión fueron notables por el aumento y la disminución dramáticos de la confusión y el letargo (características consistentes con un delirio) y una marcha inestable de base amplia. Los resultados de los estudios de laboratorio mostraron hiponatremia. La resonancia magnética cerebral no fue notable. Las pruebas de CSF revelaron un nivel elevado de proteína, un bajo nivel de glucosa y 350 glóbulos blancos, predominantemente linfocitos. Múltiples estudios microbianos del LCR fueron negativos, incluidos tinción de Gram, cultivo, antígeno criptocócico y tinción con bacilos ácido-alcohol resistentes, así como pruebas de ácido nucleico para el virus del herpes simple (tipo 1, tipo 2 y tipo 6), varicela-zoster virus, virus de Epstein-Barr y citomegalovirus. Una repetición PET-CT no mostró evidencia de tumor maligno. Un panel  comercial de anticuerpos paraneoplásicos  fue negativo, incluida la prueba de canales de potasio dependientes de voltaje. Las pruebas de suero y LCR  para anticuerpos LGI1 también fueron negativas. El paciente fue tratado con aciclovir durante 5 días hasta que volvieron los resultados de la prueba serológica, y luego se administró inmunoglobulina intravenosa y metilprednisolona para tratar una posible recaída de encefalitis autoinmune. Tuvo una mejoría clínica rápida pero incompleta después de 3 días de tratamiento.
Neurología: Tengo curiosidad acerca de por qué estos procesos autoinmunes pueden ser tan asimétricos.
Imágenes: La percepción de la asimetría puede ser el resultado de las limitaciones de las pruebas. La FDG-PET a menudo revela áreas de afectación que no se ven en la RMN y, como se ha encontrado en otras formas de encefalitis límbica, los estudios patológicos a menudo muestran cambios inflamatorios más extensos (bilaterales o multifocales) de los que se predijo clínica o radiológicamente.
Neurología: La epilepsia del lóbulo temporal familiar con características auditivas, debido a una mutación en el gen LGI1, se asocia con síntomas unilaterales, a pesar de lo que debe ser una anormalidad estructural o bioquímica generalizada. Además, en pacientes con encefalitis límbica autoinmune, las lesiones en sitios distantes del lugar de la convulsión pueden revelarse en la autopsia, lo que indica que puede haber una disociación entre la anormalidad neuropatológica y la anormalidad funcional predominante.
Psiquiatría: Fue interesante que cuando se discutían cuestiones emocionales con el paciente, se producía una exacerbación notable de los problemas de búsqueda de palabras y espasmos de la mano derecha, lo cual estaba absolutamente relacionado con el contenido de la conversación.
El paciente está aquí en la conferencia y le gustaría comentar.
El paciente: “es extraordinariamente raro que una persona participe como participante en uno de estos ejercicios y como sujeto de otro.
El síntoma que más me molesta es la pérdida de memoria. Casi puedo fechar el inicio de un corte nítido de memoria reciente y problemas variables con la memoria distante. La pérdida es extrañamente selectiva. Por ejemplo, estoy harto y cansado de hacer "sietes en serie"; He estado contando de 100 por siete a lo largo de toda mi vida y todavía no tengo problemas con eso. Pero si me das un número de teléfono, tendré suerte si puedo recordar más de tres de los dígitos. Dejé voluntariamente la práctica clínica debido a la disminución de mi función intelectual. El tratamiento con rituximab fue notable, ya que noté una mejoría aguda en mis síntomas al principio del primer ciclo.
Este episodio reciente fue sorprendentemente diferente. Pasé de ser relativamente normal a estar en la tierra de la-la (la-la land), dentro de las 48 horas. No recuerdo nada de los primeros 3 o 4 días que estuve en el hospital, con restricciones de cuatro puntos, con mis amigos cuidándome. Ese delirio ha pasado, y una vez más tengo problemas de memoria, probablemente un poco peor que antes, y problemas de equilibrio, que son nuevos pero que responden notablemente bien a la terapia física.
Es fascinante haber estado en ambos lados de este podio. Me considero afortunado de haber trabajado en una institución donde alguien había visto un caso como el mío.”

El tratamiento con rituximab se comenzó semanalmente durante 8 semanas, poco después del alta del paciente del hospital. Su condición continuó mejorando y volvió a su línea base de preadmisión. Un año después, continúa recibiendo infusiones mensuales de rituximab y no ha tenido más actividad convulsiva ni episodios de confusión. Los problemas de memoria a corto plazo siguen siendo su síntoma predominante.


DIAGNÓSTICO ANATÓMICO
ENCEFALITIS LÍMBICA CON ANTICUERPOS CONTRA LEUCINA, INACTIVADO POR GLIOMA 1 (LGI1).


Fuente:
“A 75-Year-Old Man with Memory Loss and Partial Seizures”
Sydney S. Cash, M.D., Ph.D., Mykol Larvie, M.D., Ph.D., and Josep Dalmau, M.D., Ph.D.
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domingo, 29 de julio de 2018

VARÓN DE 74 AÑOS CON PÉNFIGO VULGAR Y NÓDULOS PULMONARES


Un hombre de 74 años fue visto en un hospital por nódulos pulmonares.
El paciente tenía ya diagnóstico de pénfigo vulgar que se había realizado cinco meses antes después de una historia de 2 meses de lesiones cutáneas que habían progresado desde erosiones en los labios del paciente hasta múltiples ampollas y erosiones costrosas en el rostro, el tronco, el cuero cabelludo, los labios y la mucosa oral. Las erosiones y las ampollas eran pruriginosas  y dolorosas y se asociaban con dificultad para tragar, anorexia y pérdida de peso de 1,4 kg. El paciente tenía antecedentes de diabetes mellitus, hipertensión e hiperlipidemia. Los medicamentos que recibía incluía enalapril, nifedipina, loratadina, simvastatina, hidroclorotiazida, metformina y ácido acetilsalicílico; todos estos, excepto la metformina, habían sido descontinuados por el médico de atención primaria del paciente cuando se desarrolló por primera vez, antes de la evaluación del dermatólogo. En el examen realizado por el dermatólogo en ese momento, había múltiples placas con costras rosadas y ampollas flácidas en el tronco, la cara y el cuero cabelludo y erosiones en la mucosa oral. El signo de Nikolsky era positivo en la parte superior izquierda de la espalda. El nivel sérico de anticuerpos IgG para la desmogleína 1 fue de 180.7 U (rango de referencia, menos de 14.0), y para la desmogleína 3 fue de 154.6 U (rango de referencia, menos de 9.0). El examen anatomopatológico de un espécimen de biopsia cutánea de las lesiones en la parte inferior de la espalda mostró ampollas intraepidérmicas compatibles con pénfigo vulgar.
Se comenzó la administración de prednisona (60 mg diarios); las lesiones mejoraron rápidamente y la dosis se redujo a 40 mg diarios. Se desarrolló hiperglucemia y se comenzó el tratamiento con glipizida. Dos semanas más tarde, el nivel sérico de sodio fue de 131 mmol por litro, el nivel de cloruro 97 mmol por litro y el nivel de glucosa de 213 mg por decilitro; los niveles séricos de potasio, dióxido de carbono, calcio, proteína total, albúmina y globulina fueron normales, al igual que los resultados de las pruebas de la función hepática y renal y la actividad de tiopurina metiltransferasa. El análisis de orina mostró glucosa 2+ (300 a 500 mg por decilitro). Tres semanas después, PPD para tuberculosis fue negativa. La dosis de prednisona se aumentó gradualmente a 60 mg diarios, y se inició tratamiento con azatioprina (dosis inicial, 50 mg diarios) como un agente ahorrador de glucocorticoides.
En el seguimiento en la clínica de dermatología 1 mes después, el paciente informó ronquera y tos con esputo amarillo de 1 semana de duración. A pesar de la resolución de muchas de las lesiones cutáneas, las lesiones orales persistieron. Refirió alimentarse bien y tomar líquidos sin problema; sin embargo, su peso había disminuido de 60.0 kg a 56.4 kg. Se inició la administración de trimetoprim-sulfametoxazol para la profilaxis contra la infección, y el paciente fue remitido a un otorrinolaringólogo; El examen laringoscópico de fibra óptica reveló compromiso de las cuerdas vocales por el pénfigo. La prueba de autoanticuerpos de IgG para pénfigo paraneoplásico fue negativa. La dosis de azatioprina aumentó a 100 mg al día.
En el seguimiento 5 meses después de la aparición de los síntomas, el paciente informó menos molestias en la mucosa oral y la resolución de su ronquera, pero informó nuevas lesiones dolorosas en la espalda y ardor al orinar, sin frecuencia urinaria, hematuria o sangre en heces.  El examen físico reveló nuevas erosiones costrosas en su espalda. El recuento de leucocitos fue de 11.900 por milímetro cúbico (88% de neutrófilos). El análisis de orina reveló un nivel de glucosa superior a 1000 mg por decilitro, trazas de sangre y de 3 a 4 glóbulos rojos, de 10 a 15 bacterias y de 3 a 10 células epiteliales por campo de gran aumento. Un cultivo de orina fue estéril. Según los informes, la ecografía de los riñones realizada en otro hospital reveló cálculos renales no obstructivos bilaterales. Se informó que una tomografía computarizada (TC) del abdomen y  pelvis mostró nefrolitiasis e hipertrofia prostática, sin obstrucción, con hallazgos incidentales de una consolidación pulmonar y nódulos pulmonares en el lóbulo inferior derecho. Se comenzó el tratamiento con insulina por hiperglucemia persistente.
Cinco semanas antes de la evaluación actual, la dosis de azatioprina aumentó a la dosis objetivo de 150 mg diarios. El paciente informó dolor en la lengua; el examen reveló placas blancas en los bordes laterales de la lengua. Fluconazol (100 mg por vía oral, una vez a la semana) se inició por probable candidiasis. La TC del tórax reveló, según los informes, una agrandamiento de las densidades parenquimatosa y pleural (predominantemente en el pulmón inferior derecho) y nódulos en ambos lóbulos inferiores, que no habían estado presentes 4 años antes. La tomografía por emisión de positrones con 18F-fluorodesoxiglucosa (FDG-PET) reveló, según los informes, la avidez por FDG de los nódulos en ambos lóbulos inferiores y de la pleura del pulmón derecho. Diecisiete días antes de esta evaluación, el recuento de leucocitos fue de 5200 por milímetro cúbico (90% de neutrófilos); la dosis de azatioprina disminuyó a 50 mg diarios. El paciente fue remitido a la clínica de cirugía en este hospital para la evaluación de los nódulos pulmonares.
El paciente informó una pérdida de peso de 11,3 kg asociada a su enfermedad; había recuperado 4.5 kg después de que los síntomas habían mejorado. Tenía fatiga persistente y disuria; no tenía dolor de espalda, dificultad para tragar, tos, dolor de garganta, ronquera, sangre en la orina o las heces, dolor de cabeza, fiebre, escalofríos o sudores. Había tenido un episodio de dolor en el pecho con un estudio de perfusión cardíaca normal 6 meses antes, hipertrofia ventricular izquierda leve a moderada de acuerdo con la ecocardiografía e hipertrofia prostática; también se había sometido a una apendicectomía. Los medicamentos orales incluyen prednisona, azatioprina, metformina, glipizida, ácido acetilsalicílico, acetaminofén, ergocalciferol, carbonato de calcio y trimetoprim-sulfametoxazol, con tramadol según sea necesario para el dolor. Los medicamentos tópicos incluían ungüento de mupirocina, violeta de genciana y ungüento de propionato de halobetasol para las lesiones cutáneas activas, y lidocaína viscosa según fuera necesario para las úlceras bucales dolorosas. El paciente era alérgico al maleato de rosiglitazona, que había causado una erupción. Era nativo de Brasil y había inmigrado a los Estados Unidos más de 10 años antes. Vivió en Nueva Inglaterra con su esposa y se había jubilado. Había dejado de fumar 40 años antes, después de 5 paquetes-años, y no bebía alcohol ni usaba drogas ilícitas. Era monógamo con su esposa y solo había viajado a Florida; no había regresado a Sudamérica. No había antecedentes de exposición a productos sanguíneos o animales. Su padre había muerto de cáncer de estómago a los 69 años de edad, y su madre había muerto durante el parto. Uno de sus ocho hijos había muerto de un "problema inmune"; no hubo antecedentes familiares de enfermedades de la piel.
En el examen, la altura fue de 157,5 cm y el peso de 54,9 kg. Los signos vitales eran normales. Había múltiples cicatrices rosadas curadas en el pecho, el abdomen, los pliegues inguinales y el cuero cabelludo; varias úlceras activas en la espalda en diversas etapas de curación; y varias erosiones amplias en el paladar duro y blando. El resto del examen era normal. Las pruebas de función pulmonar revelaron una capacidad vital forzada de 2,42 litros (76% del valor predicho) y un volumen espiratorio forzado en 1 segundo de 1,83 litros (73% del valor predicho), y la capacidad de difusión de monóxido de carbono fue del 80% el valor predicho. El recuento de leucocitos fue de 9800 por milímetro cúbico, y los niveles de electrolitos séricos fueron 134 mmol de sodio por litro, 5.4 mmol de potasio por litro  y 95 mmol de cloruro por litro. El resto del conteo sanguíneo completo fue normal, al igual que las pruebas de coagulación y la función hepática y renal.
Las imágenes de tomografía computarizada del tórax sin la administración de material de contraste revelan múltiples nódulos pulmonares coalescentes mal definidos, de forma bilateral pero principalmente en el lóbulo inferior derecho periférico. Las lesiones son de diferentes tamaños, de hasta aproximadamente 3 cm de diámetro, con broncogramas aéreos y sin evidencia de calcificación ni cavitación (Figura 1A y 1BFigura 1).




Figura 1. Imágenes
La TC del tórax sin la administración de material de contraste muestra múltiples nódulos pulmonares mal definidos bilaterales (A). Cuando se combina la tomografía computarizada con la tomografía por emisión de positrones (PET), los nódulos tienen una marcada avidez de FDG, lo que indica un aumento de la actividad metabólica (B). Una combinación PET-TC también muestra un aumento de la actividad metabólica en la pleura posterior derecha que no se ve solo en la TC (C).
En el resto del estudio no hubo evidencia de linfadenopatía mediastínica o hiliar, y no hubo hallazgos importantes en el abdomen o la pelvis

Se realizó un procedimiento de diagnóstico.


DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL


El diagnóstico diferencial es amplio e incluye afecciones malignas, enfermedades inflamatorias e infección (Tabla 1).




Tabla 1. Diagnósticos diferenciales de nódulos pulmonares en el contexto de este paciente.


NEOPLASIAS DEL PULMÓN
La enfermedad metastásica puede presentarse como nódulos pulmonares que varían en tamaño y ubicación, y suelen ser redondos con bordes marcadamente nítidos. En este paciente, los nódulos tienen bordes mal definidos; los nódulos malignos de este tipo tienen una tendencia a la hemorragia. El linfoma también debe considerarse; sin embargo, este paciente no tiene ganglios linfáticos agrandados o metabólicamente activos y los otros órganos son normales. El paciente es negativo para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), lo que hace improbables las afecciones malignas asociadas con el VIH, como el sarcoma de Kaposi.

ENFERMEDADES INFLAMATORIAS DEL PULMÓN
Este paciente está tomando glucocorticoides y azatioprina. La falta de respuesta clínica mientras el paciente recibe estos medicamentos inmunosupresores argumenta contra las enfermedades inflamatorias. Muchos de los hallazgos característicos de la poliangitis granulomatosa pulmonar (anteriormente conocida como granulomatosis de Wegener) están ausentes en este paciente, incluida la afectación de la vía aérea superior, la linfadenopatía hiliar y la cavitación. No presenta signos de artritis reumatoide ni hallazgos sugestivos de amiloidosis. Finalmente, la sarcoidosis no es probable, debido a los hallazgos radiográficos y la falta de lesiones de la piel, las articulaciones y los ojos. También debemos considerar la granulomatosis linfomatoidea, aunque faltan fiebre, anomalías neurológicas, dolor en el pecho, nódulos subcutáneos y cavitación, y no hay distribución peribroncovascular. Tampoco hay antecedentes de exposición que sugiera neumoconiosis.

INFECCIÓN
La evaluación de los nódulos pulmonares debe incluir la consideración de émbolos sépticos de una fuente endovascular. Este paciente tenía hemocultivos negativos, y el ecocardiograma no mostró vegetaciones. Además, las lesiones pulmonares de émbolos sépticos a menudo cavitan, y no tenemos evidencia de cavitación en este caso. Algunos parásitos, como Paragonimus westermani, suelen migrar hacia el pulmón o a través de él, pero este paciente no tiene antecedentes de viajes a Asia para sugerir este tipo de infección.
Los hallazgos clínicos y radiográficos son consistentes con una infección fúngica del pulmón. La histoplasmosis es endémica en algunas áreas de Brasil, donde este paciente había pasado la mayor parte de su vida. Sin embargo, las características que podrían ser sugestivas de histoplasmosis están ausentes, como linfadenopatía, neumonía cavitaria, pericarditis, estrechamiento esofágico, eritema nodoso o antecedentes de histoplasmosis tratada que podrían haber sido reactivadas. También se debe considerar la coccidioidomicosis, y ocurre en Brasil, pero este diagnóstico no se puede respaldar porque el paciente no tiene antecedentes de infección ni ningún viaje reciente a un área donde la coccidioidomicosis es endémica. La infección con un hongo filamentoso no puede descartarse, pero las lesiones pulmonares asociadas con la aspergilosis invasiva y otros mohos invasores suelen tener un halo circundante de atenuación en vidrio esmerilado debido a la hemorragia local y la cavitación, que en este caso está ausente.

CRIPTOCOCOSIS
La criptococosis se observa con mayor frecuencia en los Estados Unidos en pacientes con infección avanzada por VIH, pero varias otras condiciones pueden conferir una predisposición a la infección criptocócica, que incluye linfocitopenia CD4 idiopática, 1 trasplante, enfermedad del tejido conectivo, tumores malignos, terapia con glucocorticoides, crónica enfermedad pulmonar obstructiva, cirrosis y sarcoidosis. Esta infección también puede desarrollarse sin un claro factor predisponente. La terapia con glucocorticoides se asocia con hasta 30% de los casos de infección criptocócica en personas que son VIH negativas. 2,3 La infección por criptococos también se ha notificado en pacientes que toman azatioprina.4 Además, la infección se ha notificado en personas con pénfigo vulgar 5, pero puede no haber asociación con la enfermedad subyacente.
La infección criptocócica comienza con la inhalación de las basidiosporas (o células) del hongo. Las células criptocócicas son levaduras con una pequeña cápsula. La supervivencia de las células criptocócicas en el medio ambiente y dentro de los mamíferos y los huéspedes no mamíferos depende de la presencia de la cápsula y la producción de la melanina antioxidante.6-8 Como es el caso de la mayoría de los pacientes con infección criptocócica clínicamente sintomática, este paciente fue el más probablemente expuesto a cryptococcus alguna vez en el pasado y haya desarrollado  una infección primaria que fue asintomática. La infección probablemente persistió en un estado latente hasta que se suprimió el sistema inmune del paciente, en cuyo punto se produjo la infección activa.9 Sin embargo, también es posible la infección primaria.
Si este paciente tiene criptococosis, lo más probable es que esté infectado con Cryptococcus neoformans var. grubii, que tiene distribución mundial y es más común en pacientes inmunosuprimidos que en aquellos que no están inmunosuprimidos. C. neoformans var. Los neoformans también causan enfermedades en huéspedes inmunocomprometidos, pero es más común en algunas partes de Europa. C. gattii puede causar enfermedad en personas sin factores predisponentes bien definidos; aunque es típicamente endémico en áreas con climas tropicales, como Australia y Papua Nueva Guinea, se ha extendido a otras áreas, como la isla de Vancouver, el noroeste de los Estados Unidos Pacífico y Brasil.
Para establecer el diagnóstico de criptococosis, se debe realizar una biopsia pulmonar. Una prueba sérica de criptococos y antígenos no es adecuada para hacer el diagnóstico en este caso, ya que entre los pacientes con VIH negativo es positiva en solo el 56% de los pacientes con enfermedad pulmonar.3 Además, una punción lumbar, con evaluación del líquido cefalorraquídeo  para determinar si ha existido  diseminación de la infección criptocócica, se debe realizar en este paciente inmunocomprometido. 9,10
Se decidió proceder con una biopsia pulmonar. El paciente fue examinado con un broncoscopio flexible, lavado broncoalveolar y toracoscopia asistida por video en el lado derecho con biopsias pleurales y diafragmáticas y resección en cuña de la masa en el lóbulo inferior derecho.

DIAGNOSTICO CLINICO PROBABLE
CRIPTOCOCOSIS PULMONAR, CON POSIBLE AFECTACIÓN DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL.


DISCUSIÓN PATOLÓGICA
Una biopsia con sacabocados de una ampolla que se había formado en la espalda del paciente 5 meses antes de la evaluación actual que mostraba acantolisis, lo que provocaba el desprendimiento de la epidermis de la dermis (Figura 2A).





Figura 2. Biopsia de piel
Una muestra de biopsia con punch de una ampolla muestra acantolisis, que condujo al desprendimiento de la epidermis de la dermis (Panel A). La separación epidérmica se realizó en una ubicación suprabasal, y los queratinocitos basales, aunque separados entre sí por la pérdida de inserción, permanecen firmemente unidos a la dermis como una hilera de lápidas (Panel B). Estos hallazgos son típicos del pénfigo vulgar.

La separación epidérmica tuvo lugar suprabasalmente. Los queratinocitos basales, aunque separados entre sí, permanecieron firmemente anclados a la dermis como una hilera de lápidas (Figura 2B). Un estudio de inmunofluorescencia destacó la deposición intercelular basilar de IgG y C3 pero no la deposición de IgA, IgM o fibrina. Los hallazgos son consistentes con pénfigo vulgar.


El procedimiento de diagnóstico consistió en una biopsia por cuña toracoscópica de uno de los nódulos pulmonares, así como una biopsia pleural. La muestra de biopsia en cuña del pulmón mostró que una amplia área del parénquima pulmonar había sido reemplazada por un proceso de llenado alveolar que consistía en inflamación granulomatosa que contenía un gran número de células gigantes multinucleadas y fibrosis (Figura 3A).







Figura 3.
Biopsia de Pulmón.
Una muestra de biopsia en cuña de un nódulo pulmonar muestra una amplia área del parénquima pulmonar que ha sido reemplazada por un proceso de llenado alveolar que consiste en una inflamación granulomatosa vaga que contiene un gran número de células gigantes multinucleadas y fibrosis (Panel A, puntas de flecha, hematoxilina y eosina). En gran aumento, se observan abundantes microorganismos en forma de levadura dentro de las células gigantes o en el estroma (Panel B, flechas, hematoxilina y eosina), con una variabilidad sustancial en el tamaño, de 2 μm a 15 μm. Ocasionalmente también se presentaron formas de gemación de base estrecha (Panel C, flecha, plata metenamina Gomori). La tinción de Mucicarmine define la cápsula de los hongos en forma de levadura (Panel D, flechas) y la tinción con Fontana-Masson revela precursores de melanina dentro de las paredes celulares (Panel E, flechas). Estos hallazgos son característicos de cryptococcus.





Muestra de biopsia pulmonar). Numerosos microorganismos en forma de levadura, que varían en tamaño desde 2 μm a 15 μm, se observaron dentro de las células gigantes o en el estroma (Figura 3B). Ocasionalmente también se presentaron formas de gemación de base estrecha (Figura 3C). La tinción de Mucicarmine define la cápsula de las formas de levadura (Figura 3D) y la tinción de Fontana-Masson resalta los precursores de melanina dentro de las paredes celulares (Figura 3E). Estas características son características de cryptococcus y están asociadas con su virulencia.
Las lesiones pleurales tenían esencialmente las mismas características que los nódulos pulmonares. Por lo tanto, el diagnóstico final del pulmón y las lesiones pleurales fue neumonitis granulomatosa y pleuritis debido a la infección por criptococo. El cultivo de tejido pulmonar creció C. neoformans, lo que confirma el diagnóstico.
El criptococo puede producir varias formas de enfermedad en el pulmón, dependiendo en parte del grado de inmunosupresión del paciente.12 En pacientes con un bajo grado de inmunosupresión, la infección produce un criptococoma fibrocaseoso con necrosis central rodeada por una cápsula fibrosa, o como en este paciente, que da como resultado una neumonía granulomatosa menos bien circunscrita. Se puede observar neumonía histiocítica o neumonía mucoide con pocas células inflamatorias en pacientes que tienen un alto grado de inmunosupresión. En un huésped profundamente inmunosuprimido, las formas de levadura pueden taponar los capilares como una manifestación de sepsis criptocócica, con esencialmente ninguna reacción celular en los alvéolos. 12,13
Este paciente no tenía síntomas o hallazgos en el examen físico que sugirieran la participación de la piel, los huesos o la glándula prostática. Sí informó un dolor de cabeza intermitente que asociaba con el consumo de té; debido a la posibilidad de meningitis criptocócica, se sometió a una punción lumbar. La presión de apertura no fue elevada; el examen del LCR reveló un nivel de proteína total de 56 mg por decilitro y un nivel de glucosa de 95 mg por decilitro; había 13 glóbulos blancos, predominantemente linfocitos. El resultado de una prueba de antígeno criptocócico en LCR fue de 1: 1024, y la tinción con tinta china del LCR mostró formas de levadura con una cápsula. El resultado de una prueba de antígeno criptocócico en suero fue 1: 4096. La prueba de anticuerpos del VIH fue negativa, y el recuento de CD4 fue de 500 células por milímetro cúbico. Un cultivo de LCR finalmente creció cryptococcus; los hemocultivos permanecieron estériles.
El paciente fue tratado con anfotericina liposomal intravenosa y flucitosina oral durante aproximadamente 3 semanas, con mejoría clínica. También se sometió a un descenso de dosis de prednisona y se inició inmunoglobulina intravenosa para el tratamiento de su enfermedad de la piel. Un examen de LCR repetido al final de su terapia intravenosa mostró una disminución del recuento de glóbulos blancos, y el cultivo fue estéril. La terapia antifúngica se cambió a fluconazol oral.
Este paciente tenía una larga historia de disuria, y sabemos que el criptococo vive en la próstata, particularmente en personas que están infectadas con el VIH. Es posible que este paciente VIH negativo haya tenido una afectación de la próstata dado  la disuria del paciente, pero su examen de próstata no mostró ningún tipo de inflamación o sensibilidad y sus cultivos de orina fueron negativos para cryptococcus. La próstata puede estar involucrada con la infección criptocócica. Los órganos comunes de la participación con criptococo en pacientes VIH-positivos y VIH-negativos son los pulmones, el sistema nervioso central y la piel. El compromiso de la próstata con la infección criptocócica a menudo se pasa por alto, pero siempre se debe considerar.
Este paciente tuvo una TC de tórax de seguimiento 2 meses después del inicio de la terapia con fluconazol, y las lesiones nodulares no se habían resuelto. Se pensó en realizar un nuevo PET-TC  para evaluar la efectividad de la terapia, pero se decidió no hacerlo ya que actualmente no se usa este método  para monitorear la respuesta terapéutica en casos de infección.14,15
El pénfigo tardó un tiempo en responder a la prednisona y la azatioprina. Después de aproximadamente 4 meses de tratamiento, que es cuando el paciente ingresó por criptococosis, sus membranas mucosas y su piel se habían aclarado por completo. Desafortunadamente, cuando se desarrolló esta infección, tuvimos que disminuir la dosis de glucocorticoides a niveles fisiológicos y comenzar la inmunoglobulina intravenosa. Aunque tuvo una respuesta inicial a la inmunoglobulina intravenosa, tuvo una recurrencia de lesiones cutáneas y tuvimos que aumentar la dosis de prednisona. Finalmente, no pudimos destetar al paciente de la prednisona, y posteriormente se sometió a plasmaféresis para disminuir los títulos de anticuerpos en preparación para el rituximab. El paciente ha completado cuatro infusiones semanales de rituximab, y posteriormente hemos podido reducir la dosis de prednisona a 15 mg cada dos días, alternando con 10 mg cada dos días. Está clínicamente libre de enfermedades de la mucosa y la piel.
El plan original era completar un ciclo de tratamiento antimicótico de 12 meses, utilizando el estado clínico general del paciente y la respuesta radiológica para determinar la duración exacta del tratamiento. Un año después del diagnóstico, estaba clínicamente bien y las imágenes de tórax revelaron una mejoría en las lesiones pulmonares nodulares. Sin embargo, se ha decidido continuar con fluconazol mientras recibe terapia inmunosupresora adicional, incluido rituximab, por su enfermedad de la piel.


DIAGNÓSTICO ANATÓMICO
INFECCIÓN CRIPTOCÓCICA DEL PULMÓN Y EL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL.


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