viernes, 6 de julio de 2018

MUJER DE 33 AÑOS CON LEUCOCITOSIS POST PARTO Y BACTERIEMIA POR GRAM POSITIVOS


Una mujer de 33 años de edad fue admitida en la unidad de cuidados intensivos (UCI) de un hospital 16,5 horas después del parto debido a leucocitosis y la presencia de bacilos gram-positivos en sangre.
La paciente había recibido atención prenatal de rutina en el mismo hospital. A las 5 y 7 semanas de gestación, la ecografía realizada a causa de un sangrado vaginal intermitente mostró un útero arcuato con hallazgos sugestivos de embarazo ectópico cornual (intersticial). En ese momento, se hizo una laparoscopía diagnóstica que no reveló  embarazo ectópico. Repetidos los exámenes de ultrasonido en 8 y 9 semanas mostraron un útero y feto normales, con un hematoma subcorial que parecía estar resolviéndose. La ecografía a las 18 semanas fue normal. Los análisis para sífilis y para  virus de la inmunodeficiencia humana y un cultivo de orina fueron negativos. Dos semanas antes de la internación, la paciente notó aumenta de la fatiga y mareos. Una semana más tarde, a las 36 semanas de gestación, la presión arterial en un examen prenatal de rutina fue 132/80 mm Hg (aumentada respecto de dos semanas antes que había sido  de 108/80 mm Hg); una muestra aislada de orina reveló proteínas 2+. Una semana más tarde, a las 37,1 semanas de gestación, la presión arterial era de 140/84 mm Hg, con edema en piernas 1+. La altura del fondo fue normal para la fecha de gestación, la actividad fetal y ruidos  cardíacos estaban  presentes, y el feto estaba en  presentación cefálica. El resto del examen era normal. El análisis de orina reveló proteinuria 4+. La paciente fue ingresada en el hospital para inducción del trabajo de parto.
Un embarazo anterior había terminado prematuramente en una edad gestacional desconocida; la razón no se determinó. La historia del paciente incluía alergias estacionales, migrañas ocasionales, y no había presentado enfermedades de transmisión sexual. Su única medicación eran vitaminas prenatales;  había recibido la vacuna contra la influenza estacional a las 20 semanas de gestación y para la gripe A (H1N1)  a las 28 semanas de gestación. No tenía alergias a medicamentos conocidas. Ella vivía con su esposo y había emigrado a los Estados Unidos desde el noreste de África, donde  había viajado por última vez 10 años antes. Su madre tenía antecedentes de hipertensión arterial y dolores de cabeza, una tía materna tenía hipertensión, y su padre había muerto de causa desconocida. La paciente no fumaba ni bebía alcohol, ni usaba drogas ilegales.
En el examen, la presión arterial era 153/98 mmHg, el pulso de 84 latidos por minuto, y la temperatura de 37.3 ° C. La altura fue consistente con la edad gestacional y el cuello del útero fue de 1 cm de dilatación y borramiento del 50%. El trazado de la frecuencia cardíaca fetal mostró una tasa de 130 a 139 latidos por minuto. El antígeno de superficie del virus de la hepatitis B fue negativo, y el recuento de plaquetas, los índices de glóbulos rojos, y las pruebas de la función renal fueron normales; otros resultados del ensayo se muestran en la Tabla 1





 Tabla 1. Datos de Laboratorio


El trabajo de parto se indujo con una sola dosis de misoprostol seguido por oxitocina y sulfato de magnesio. Durante el parto, la TA de la paciente osciló desde 121 hasta 159 mm Hg sistólica y 69 a 111 mm Hg diastólica, y la temperatura de 36,4-37,3 ° C. La rotura de las membranas se produjo 28,5 horas después de la admisión. Cuarenta y siete horas después del ingreso, se produjo un parto vaginal espontáneo de un niño sano (peso, 2.910 g; las puntuaciones de Apgar de 1 minuto y 5 minutos, 8 y 9, respectivamente). La paciente había recibido una inyección epidural de un agente anestésico y no se sometió a episiotomía. El líquido amniótico era claro y copioso.
Aproximadamente 90 minutos después del parto, la paciente refirió visión borrosa y fatiga. La temperatura era de 36,7 ° C, y la presión arterial 131/85 mm Hg. Había sangrado vaginal abundante con coágulos; misoprostol fue administrado, y se continuó con  magnesio. Los resultados del examen de sangre extraídas 5 horas antes del parto se revisaron (Tabla 1), y se tomaron muestras postparto de sangre y orina para cultivo. La diuresis disminuyó por lo que se administraron cristaloides por vía intravenosa. Doce horas después del parto, la temperatura era de 37,2 ° C, y la paciente dijo sentirse bien. Aproximadamente 15 horas después del parto, se aislaron bacilos gram-positivos  de los frascos de hemocultivos para anaerobios; los frascos de cultivo para aerobios permanecieron estériles. Clindamicina y penicilina G se administraron por vía intravenosa. El cultivo de orina mostró  crecimiento de pocos microorganismos (1000 a 10.000 unidades formadoras de colonias  por mililitro) que eran consistentes con enterococos, y muy pocas bacterias mixtas (100 a 1000 UFC por mililitro). Se realizó una  tomografía computarizada (TC) del abdomen y  pelvis se realiza después de la administración de material de contraste, la cual reveló derrames pleurales bilaterales leves, atelectasia basilar, un útero aumentado de tamaño con  aumento de la vascularización (en consonancia con el estado post-parto), y áreas hiperdensas dentro del canal de endometrio, con múltiples bolsillos de aire. Había una sonda de Foley con un nivel de aire-líquido en la vejiga urinaria, ascitis en la cavidad peritoneal,  y pocos  ganglios linfáticos retroperitoneales de menos de 1 cm, además de aire en el canal espinal que se interpretó como relacionada con la analgesia epidural.
Fue trasladada a la sala de cuidados intensivos quirúrgicos   16,5 horas después del parto. En el examen, la presión arterial era 161/93 mmHg, el pulso de 98 latidos por minuto, la temperatura de 36,9 ° C, la frecuencia respiratoria de 16 respiraciones por minuto, y la saturación de oxígeno al 100% mientras respiraba aire ambiente. El examen del abdomen y pelvis reveló hallazgos que eran compatibles con su estado después del parto, con dolor  mínimo a la palpación sobre el útero sin signos peritoneales. El resto del examen era normal.
Se recibieron los resultados de pruebas de diagnóstico, y se tomaron  decisiones de manejo.


DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
IMÁGENES
La TC del abdomen y la pelvis realizada después de la administración de contraste intravenoso, pero no oral, reveló un útero aumentado de tamaño con  aumento de la vascularización y múltiples bolsas de aire en la cavidad endometrial, resultados que son consistentes con estado de postparto reciente (Figura 1)





Figura 1. Imágenes de abdomen y pelvis.
TC de reconstrucción abdómino-pélvica coronal ( A) y sagital ( B)   después de la administración de contraste intravenoso, permitió mostrar un útero aumentado de tamaño, muy vascularizado y aire en la cavidad endometrial ( A y B, flecha), hallazgos que son normales en el post-parto. No hay aire en el miometrio uterino. Una pequeña cantidad de líquido pélvico libre (figura A, asterisco) es normal, y no hay colecciones tabicadas.


No hay aire en el miometrio, la presencia de la cual hubiese sugerido mionecrosis. El intestino parece normal, y no hay colecciones intraperitoneales. Hallazgos posparto esperados incluyen una sonda de Foley con un nivel aire-líquido en la vejiga urinaria, una pequeña cantidad de líquido libre en la cavidad peritoneal, y aire dentro del canal espinal muy probablemente relacionada con la analgesia epidural. Este examen no sirvió para demostrar un foco de infección.

ANÁLISIS
Esta mujer de 33 años de edad fue admitida para inducción del trabajo de parto a causa de preeclampsia. Los valores de laboratorio durante el parto fueron revisados después de que la paciente fue tratada por una hemorragia en el posparto temprano. Se vio leucocitosis, lo que provocó que los cultivos de sangre y orina fueran positivos. Según se informó, fueron  bacilos gram-positivos que  crecieron en el frasco de hemocultivos para anaerobios.
Sería conveniente analizar primero los posibles candidatos para bacilos gram-positivos anaeróbicos y posteriormente el diagnóstico diferencial de la presentación clínica y de cómo tratar a esta paciente. 

BACILOS ANAERÓBICOS GRAM-POSITIVOS.
Varios bacilos gram-positivos pueden crecen de forma rutinaria en un frasco de hemocultivo anaerobio. Sólo dos, especies de Listeria (un anaerobio facultativo) y especies de Clostridium (un anaerobio obligado), son dignos de consideración en este caso.

ESPECIES DE LISTERIA
Listeria monocytogenes es un patógeno  importante durante el embarazo. El microorganismo se transmite cuando la mujer embarazada consume alimentos contaminados. La bacteria se ha encontrado en una variedad de alimentos crudos (por ejemplo, carnes crudas y verduras) y en los alimentos procesados que se contaminan después de procesar (por ejemplo, los quesos blandos y los fiambres). La diseminación hematógena desde el tracto gastrointestinal conduce a la infección de la placenta y del feto. Listeria se ha asociado con síntomas similares a la gripe, trabajo de parto prematuro, y chorioamnionitis.1 Esta paciente no tuvo fiebre ni  síntomas de tipo gripales, ni exposición conocida a este microorganismo.  Además, dado que la listeria es un anaerobio facultativo, debe crecer tanto en los frascos de hemocultivo aerobios como en los de anaerobios. El hecho de que no haya habido crecimiento en los frascos para  microorganismos aeróbicos puede ser una pista importante en este caso.

ESPECIES DE CLOSTRIDIUM
Las especies de Clostridium son bacterias anaerobias obligadas que tienen una larga historia como provocadores de infecciones graves en el período de posparto o postaborto temprano. El recuento más alto de glóbulos blancos de este paciente fue de 42.900 por milímetro cúbico. Este grado de leucocitosis es común en pacientes infectados con especies de Clostridium y puede ser un dato útil para identificar el organismo en este caso.
En un estudio que involucró mujeres en edad reproductiva, Clostridium sordellii se cultivó de la vagina de 0,1% de las mujeres examinadas y desde el recto, en menos de 2% de la mujeres.2 Durante el período de periparto, C. sordellii puede causar una agresiva infección  de partes blandas que rara vez se asocia a bacteriemia o fiebre. Este microorganismo produce una toxina letal causante de edema (citotoxina L), que está asociada con un síndrome de shock tóxico que se caracteriza por hipotensión refractaria, extensión de edema a la vulva y  las extremidades, reacción leucemoide, y muerte.3-5 Afortunadamente, esta paciente  no se presentó con estas manifestaciones clínicas. Aunque C. sordellii siempre se debe considerarse, es poco probable en este caso.
El cribado de un grupo de mujeres en edad reproductiva mostró que C. perfringens fue más comúnmente aislado de la vagina en aproximadamente el 2% de las mujeres y del recto en aproximadamente el 10% que  C. sordellii.2 C. perfringens pueden causar endometritis posparto (que se manifiesta por la celulitis anaerobia de leve a severa), mionecrosis (cuando se produce su toxina alfa, lo que lleva a la hemólisis), o un síndrome de shock tóxico. La bacteriemia es más común en los pacientes con infección por C. perfringens que en aquellos con infección por C. sordellii 3,6,7; por lo tanto, C. perfringens es la opción lógica de microorganismo en este caso. Es el patógeno anaerobio grampositivo más común asociado con extensa infección postparto.

MICROBIOLOGÍA
En el día 2 de hospital, el laboratorio de microbiología recibió la orina de la paciente para cultivo, así como tres conjuntos de frascos  para cultivo bacteriano aeróbico y anaeróbico. El primer frasco para anaerobios del grupo de frascos recibidos  se obtuvo 3 horas después del parto, y en él crecieron bacilos gram-positivos en el hospital el día 3. El frasco para aeróbicos  y los dos conjuntos subsiguientes de los cultivos de sangre no mostraron crecimiento.
En la tinción de Gram, este organismo tenía una forma de bastón. El crecimiento en una placa de agar sangre mostró una doble zona de hemólisis (Figura 2B).






Figura 2. Características morfológicas de Clostridium perfringens a partir de un cultivo de referencia.
Tinción de Gram (Panel A) muestra típicos bacilos gram-positivos, en forma de furgón Una placa de agar sangre (Panel B) muestra una doble zona de hemólisis que rodea a las colonias de C. perfringens. Una placa de agar McClung Toabe (Panel C), que contiene yema de huevo, muestra un halo de precipitado alrededor de las colonias, que es característico de la actividad lecitinasa de C. perfringens.



La zona interior (hemólisis completa) se debe a la toxina theta de este organismo, y la zona exterior mayor (hemólisis incompleta) es debido a la toxina alfa, que también se conoce como lecitinasa. Lecitinasa es una fosfolipasa que divide lecitina (un componente normal de la yema de huevo que se encuentra en medios a base de yema de huevo) en diglicéridos insolubles, que forman un halo de opaco alrededor de las colonias sobre dichos medios (Figura 2C). Estas características ayudaron definitivamente a identificar el organismo como C. perfringens (antiguamente llamado  C. welchii), y el resultado se informó en el día 4 de internación.

C. perfringens es ubicuo en el medio ambiente. Se ha aislado de las vías genitales de 1 a 10% de las mujeres sanas.8,9 Antes de la legalización del aborto electivo en los Estados Unidos, se aislaba en una cuarta parte de las pacientes después de abortos.6,10 La mayoría de esas pacientes no tenían evidencia de sepsis. 11 Las bacteriemias clostridiales transitorias pueden ser observadas en pacientes con focos predisponentes del tracto gastrointestinal, biliar, o útero.   Una evaluación clínica de pacientes hospitalizadas con bacteriemias y cultivos positivos para C perfringens no fue clínicamente significativa en la mayoría de los casos. 12 Así, la evidencia microbiológica sola no es suficiente para hacer el diagnóstico de sepsis o infección relacionada clínicamente a C perfingens.

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
Una vez establecido el diagnóstico de bacteriemia por C. perfringens, los diagnósticos diferenciales clínicos incluyen infección intraamniótica (también conocida como corioamnionitis), la endometritis posparto  manifestada ya sea como  celulitis por anaerobios  o como una mionecrosis uterina (gangrena gaseosa), y finalmente como  bacteriemia sin ningún foco séptico evidente. La infección intraamniótica es el resultado de los microorganismos que se encuentran en el tracto genital inferior y ascienden hacia el líquido amniótico, por lo general después de  rotura de las membranas corioamnióticas. 13 Los  factores de riesgo asociados incluyen la duración prolongada de la rotura de membranas,  más que el número habitual de los exámenes vaginales , y el uso de monitores internos. 14 El diagnóstico clínico se basa en la presencia de fiebre durante el parto, taquicardia fetal y materna, leucocitosis materna, dolor uterino, y  líquido amniótico maloliente. Esta paciente tenía leucocitosis pero sin fiebre o sensibilidad, y el líquido amniótico no se informó como maloliente.
La fisiopatología de la endometritis posparto es una infección ascendente similar, y los factores de riesgo son similares a los asociados con la infección intraamniótica; Sin embargo, el parto por cesárea es el mayor factor de riesgo para el desarrollo de endometritis posparto.15 El diagnóstico de  endometritis posparto se basa en la presencia de fiebre, leucocitosis, dolor uterino, y loquios malolientes.16 Esta paciente no tuvo parto por cesárea y no tenía otro criterio además de la leucocitosis para apoyar el diagnóstico de infección intraamniótica o endometritis posparto.
Esto deja a la bacteriemia sin un foco séptico evidente como diagnóstico clínico más probable.


DISCUSIÓN DEL MANEJO
El manejo de este caso requiere la consideración de las siguientes preguntas. ¿Cuál es el significado de la leucocitosis? ¿Debemos tratar la bacteriemia? ¿El paciente está séptico?  ¿Podemos hacer un diagnóstico precoz de infección grave y prevenir  secuelas asociadas? ¿Dbe someterse a esta paciente a un procedimiento quirúrgico?

LEUCOCITOSIS
El embarazo y el parto se asocian con una leucocitosis moderada. En el inicio del trabajo de parto, la media (± DE) recuento de leucocitos es de 10.500 ± 600 por milímetro cúbico; esto aumenta a una media de 14.600 ± 1.400 por milímetro cúbico después de 18 horas del parto.17 Una elevación de más de 2 SD es poco probable que represente una variación normal y sugiere la necesidad de una evaluación adicional. Un recuento de leucocitos mayor que 35.000 por milímetro cúbico, como se vio en este caso, es motivo de preocupación; recuento de este paciente se acercó a la definición de una reacción leucemoide (definida como más de 50.000 por milímetro cúbico). El diagnóstico diferencial de los pacientes con un recuento tan elevado de glóbulos blancos incluyen infección, exposición a toxinas, cáncer, hemorragia y hemólisis. Esta paciente tenía una hemorragia posparto moderada, pero la leucocitosis precedió a la hemorragia. Con estos valores de leucocitosis se debiera haber estado preocupados por la presencia de toxinas producidas por C. perfringens, dado  la bacteriemia por este germen se asocia con esta leucocitosis sustancial.
En este contexto, esta paciente después del parto relativamente asintomática tiene una marcada leucocitosis; Por lo tanto, la iniciación de la terapia antibiótica en respuesta a un cultivo de sangre positivo es apropiado. En este caso, la combinación de penicilina y clindamicina se elige apropiadamente, dada la posibilidad de que C. perfringens podría producir toxina, lo que lleva a mionecrosis y hemólisis intravascular. Aunque la penicilina es un antibiótico bactericida con excelente actividad frente a C. perfringens, un alto inóculo de microorganismos se asocia con una menor tasa de crecimiento, y como resultado, la penicilina es menos efectiva en este escenario (esta eficacia reducida de la penicilina en situaciones de alto inóculo se llama el efecto de Eagle).18 La clindamicina se utiliza comúnmente en combinación con la penicilina, porque actúa  en la subunidad 50S del ribosoma y tiene el beneficio añadido de suprimir la producción de toxina. 19 Dado que la mayoría de las infecciones post-parto son polimicrobianas, se recomienda agregar un tercer antibiótico, como la ceftriaxona, para cubrir aerobios gram-negativos, especialmente Escherichia coli. Aunque un solo microorganismo fue identificado por cultivo de sangre, otros microorganismos también pueden desempeñar un papel a nivel tisular.

SEPTICEMIA
¿Está séptica esta paciente? , Las infecciones serias que amenazan la vida pueden comenzar en pacientes que están clínicamente bien, y que luego se presentan con síntomas y signos de sepsis. Los primeros signos de sepsis incluyen elevaciones moderadas de la temperatura, taquicardia, taquipnea y leucocitosis. Signos progresivos de infección grave incluyen dolor abdominal desproporcionado con los hallazgos en el examen físico, así como un cambio en los signos vitales, como hipotensión y aumento de la frecuencia cardíaca y respiratoria. La aparición sutil de la acidosis puede ser útil para hacer un diagnóstico precoz de infección grave potencialmente mortal; por lo tanto, se debe prestar atención si el valor de la brecha de aniones es mayor de 13 o si el nivel de gases en sangre arterial indica acidosis (pH  menor a 7,40) o ambos. Las pacientes  en el periparto tienden a tener alcalosis respiratoria asociada con el embarazo, por lo que un pH  menor de 7,40 debiera ser motivo de preocupación. Por último, los resultados de los exámenes de serie y las pruebas de laboratorio son importantes en la toma de decisiones clínicas.20
Esta paciente estaba bien después del parto. Sus signos vitales se mantuvieron estables, sin evidencia de hipotensión, taquicardia, o taquipnea. El único valor de laboratorio de preocupante fue el recuento de leucocitos elevado. Su anión gap es normal. La conclusión es que esta paciente no está séptica, a pesar de la bacteremia.21

INTERVENCIÓN QUIRÚRGICA
Una infección grave de la endometrio con  mionecrosis asociada no debe ser manejad sólo con tratamiento médico. El  gran inóculo bacteriano y la ausencia de perfusión sanguínea, y por lo tanto una capacidad limitada para la llegada de la terapia antibiótica al sitio infectado, hacen que la indicación quirúrgica sea esencial para salvar la vida de estas pacientes.  Sin embargo, en el caso que nos ocupa la observación sería la conducta más adecuada  para una paciente, como esta, que no tiene evidencia de necrosis uterina o acidosis, especialmente si ella está interesada en el mantenimiento de la fertilidad. Los hallazgos de la TC son importantes en este caso. El gas visualizado en la TC es intrauterino y no intramiometrial. Estos resultados son normales en pacientes post-parto y no son una indicación para cirugía.22 La histerectomía puede salvar la vida, pero no es necesario en una paciente sin síntomas y signos de necrosis uterina y acidosis. Algunas mujeres que tienen sepsis postparto debido a C. perfringens han sido tratadas con éxito con  tratamiento médico solo, aunque este enfoque no es ideal.6

RESUMEN
Después de la inducción del trabajo de parto para la preeclampsia, esta mujer de 33 años de edad se sometió a un trabajo de parto prolongado. Ella tenía factores de riesgo para corioamnioitis como de endometritis posparto,  pero sin embargo  no tiene síntomas o signos de estos diagnósticos clínicos. El hemocultivo es positivo para C. perfringens, pero la paciente no tiene signos de sepsis y no hay evidencia de necrosis uterina o acidosis sistémica. Se inició un tratamiento antibiótico adecuado, aunque sería bueno añadir un antibiótico tal como una cefalosporina de tercera generación, para cubrir bacilos gramnegativos aerobios (por ejemplo, E. coli), dada la naturaleza polimicrobiana de muchas infecciones periparto. La paciente requiere un seguimiento cercano para detectar signos de deterioro clínico, tales como un cambio en los signos vitales o una acidosis sistémica progresiva. Si no hay deterioro clínico, la terapia de antibiótico solo debe tratar efectivamente esta bacteremia que no tiene ningún foco séptico.
Sin embargo, la indicación de la sala donde se atendió esta paciente con bacteriemia por clostridios, fue la histerectomía con examen patológico de la placenta. 

DIAGNÓSTICO CLÍNICO
BACTERIEMIA POR CLOSTRIDIUM PERFRINGENS SIN FOCO.


DISCUSIÓN PATOLÓGICA
Se realizó un examen histopatológico completo de placenta (Figura 3) dado el antecedente de sangrado durante el primer trimestre, la preeclampsia, y bacteriemia materna. El peso de la placenta fue normal (peso fresco, 500 g, con una media de peso para una edad gestacional de 37 semanas, 475 g). El aspecto macroscópico era normal excepto por un quiste simple en la superficie fetal. Los hallazgos en el examen histológico inicial incluyen un aumento irregular en fibrina perivellosa debajo de la placa coriónica y una corioamnionitis aguda leve con subchorionitis (Figura 3B) y con afectación vascular fetal (Figura 3C). Bacilos gram-positivos abundantes fueron identificados en la decidua capsular (Figura 3D y 3E), sin inflamación asociada. Aunque el hallazgo de abundantes bacilos gram-positivos es inusual, se pensó que las bacterias más probablemente representaron una contaminación vaginal adquirida durante el parto y no constituyen evidencia de infección placentaria, porque los hallazgos de infección (por ejemplo, vellonitis, absceso, o severa corioamnionitis) están ausentes. En la revisión, sin embargo, se identificó un número muy pequeño de bacilos gram-positivos que se morfológicamente similares a los de los decidua capsular en el espacio intervelloso en la circulación materna (Figura 3F) y estaban ausentes en la circulación fetal.





Figura 3. Examen patológico de la patológica de la placenta. En la placenta (Panel A), la fibrina subcoriónica  está infiltrada por neutrófilos maternos del espacio intervelloso (Panel B, hematoxilina y eosina). Este hallazgo, denominado subcorionitis, indica la forma más leve de la respuesta inflamatoria materna en corioamnionitis aguda. Los neutrófilos fetales están atravesando la pared de los vasos de la placa coriónica hacia la cavidad amniótica (Panel C, hematoxilina y eosina). Este hallazgo, llamada vasculitis de la placa coriónica , es una respuesta fetal leve vista en corioamnionitis aguda. Las membranas de la placenta muestran colonias de bacterias dentro de la decidua capsular (Panel D, hematoxilina y eosina), que son positivos en la tinción de Gram del tejido (Panel E, Brown y Hopps). Un muy pequeño número de bacilos gram-positivos se ven en el espacio intervelloso en la circulación materna (Grupo F, Brown y Hopps).

A pesar de la recomendación, esta paciente se negó a la histerectomía Fue observada de cerca en la UCI quirúrgica con un seguimiento intensivo hemodinámico. Durante los siguientes días, sus recuentos de células blancas continuaron mejorando y sus valores hemodinámicos  se mantuvieron estables. El día 8 después del parto, fue capaz de volver a su casa. El niño permaneció con hemocultivos negativos.
En resumen, es evidente que C. perfringens había colonizado la vagina de la paciente y luego ascendió durante el parto para infectar la placenta, lo que llevó a una corioamnionitis leve y al hallazgo de bacilos gram-positivos en la vasos de la placenta materna. Esto explica la leucocitosis durante el parto. El inicio temprano de la terapia con antibióticos muy probablemente evitó una infección grave potencialmente mortal por la supresión de la producción de toxinas y promovió la erradicación del microorganismo. El tratamiento médico fue un éxito, ya que se inició temprano, mientras que el útero todavía estaba bien perfundido  y no necrótico, como lo demuestra el TC que muestra un buen suministro de sangre y ausencia de gas intramiometrial.

DIAGNÓSTICO ANATÓMICO
BACTERIEMIA POR CLOSTRIDIUM PERFRINGENS.


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jueves, 5 de julio de 2018

MUJER DE 78 AÑOS CON ODINOFAGIA Y MASA TONSILAR



Una mujer de 78 años con diabetes mellitus y artritis reumatoide ingresó en el Instituto de ojos y oídos de Massachusetts debido a dolor en el lado derecho de la garganta, odinofagia y una masa amigdalar derecha.
La paciente había tenido su salud habitual hasta aproximadamente 7 semanas antes, cuando apareció un  dolor en la región posterior derecha de su garganta, que atribuyó a un trabajo dental reciente. Dos semanas más tarde, ella fue al hospital debido a persistencia del dolor; se obtuvo una muestra de garganta para cultivo y se recetó amoxicilina-clavulanato. Se informó que el cultivo de garganta fue negativo para las bacterias patógenas. En la evaluación realizada por su médico de atención primaria cuatro días después, informó dolor intenso en el lado derecho de la garganta y odinofagia. La temperatura era de 36.6 ° C, y había exudado purulento en la amígdala derecha y adenopatía cervical en el lado derecho. Enn cultivo de garganta repetido creció flora normal. La amoxicilina-clavulanato se continuó.
Once días más tarde (aproximadamente 4 semanas después de la aparición de los síntomas), un reumatólogo  visitó a la paciente para el seguimiento de rutina de su artritis reumatoide seronegativa, por la que recibía varios medicamentos inmunosupresores, incluido metotrexato,  agentes anti- factor de necrosis tumoral α (anti-TNF-α) y prednisona. También tenía diabetes mellitus tipo 2, osteoartritis, osteopenia, hipertensión, hiperlipidemia, anemia crónica y úlceras aftosas recurrentes y había tenido cáncer de colon en el pasado remoto (que, según los informes, se había curado mediante resección parcial del intestino). No tenía antecedentes de exposición a tuberculosis y tenía una prueba cutánea de PPD negativa. Los medicamentos que tomaba incluían   prednisona, metotrexato, infliximab, metformina, omeprazol, ácido fólico y sulfato ferroso, así como aciclovir a diario.
En el examen, la  paciente no se sentía bien. La presión arterial era 140/76 mm Hg, el pulso 80 latidos por minuto, y la frecuencia respiratoria 14 respiraciones por minuto. Había un exudado prominente en el lecho amigdalino derecho y dolor y disminución del rango de movimiento en la columna cervical y los hombros; El resto del examen era normal.
En el laboratorio destacaban Hematocrito 28%.Hemoglobina 9g/dl. GB 5000/ mm3.Neutrófilos 71%.En banda 2%.  Linfocitos 16%. Monocitos 9%.Eosinófilos 1%.Basófilos 1%.  El frotis de sangre periférica mostraba ovalocitos 1+, hipocromasia 1+, microcitosis 1+,anisocitosis 1+.  Eritrosedimentación 46 mm/h. PCR 12,7 mg/l.  Na: 133. K:4  Cl: 98.   El recuento de plaquetas y los resultados de las pruebas de función hepática fueron normales, al igual que los niveles sanguíneos de creatinina, proteína total, albúmina y globulina.
Se le aconsejó a la paciente que disminuyera su dosis diaria de prednisona, y se retuvieron las dosis planificadas de metotrexato e infliximab. Al día siguiente, al ser examinada por su médico de atención primaria, la temperatura era de 36.3 ° C y había exudado amigdalino derecho persistente. Se recetó azitromicina.
Tres días después, la paciente fue vista en el departamento de emergencia  de ojos y oídos de Massachusetts debido a odinofagia persistente. La paciente refería  dolor en el lado derecho de la garganta, que calificó en 10 en una escala de 0 a 10 (con 10 indicando el dolor más intenso) y dolor de cabeza. El dolor no se irradiaba. No refirió fiebre, escalofríos, sudores nocturnos, malestar general o hinchazón facial. El examen otorrinolaringológico reveló numerosas ulceraciones superficiales que fueron consistentes con vesículas rotas en la amígdala derecha. Las membranas mucosas estaban húmedas y rosadas, las secreciones salivales eran claras, y el piso de la boca y la lengua eran blandos  y no dolorosos a la palpación. No había  trismus, eritema o pus en la faringe posterior. El examen endoscópico reveló cornetes mínimamente edematosos en la cavidad nasal, ulceraciones superficiales a lo largo de la pared amigdalar posterior y eritema del complejo aritenoideo derecho con ulceraciones superficiales suprayacentes en la línea media.  Se administró oxycodona-acetaminofen. La paciente regresó a su casa, con instrucciones de regresar para una visita de seguimiento en 1 semana. Cuatro días después, al repetir la evaluación de su reumatólogo, no informó ningún alivio en el dolor de garganta ni de la odinofagia, a pesar de tomar analgésicos narcóticos. La temperatura era 36.6 ° C. El lecho amigdalar derecho y la faringe posterior derecha estaban ulcerados y cubiertos con exudado gris. Se estableció contacto con el otorrinolaringólogo quien recomendó la administración de un ciclo corto de prednisona a una dosis de 50 mg por día.
Tres días después, regresó al departamento de emergencia de Massachusetts  para una visita programada de seguimiento. Refirió persistencia del dolor, que siguió calificando de  10 en una escala de  10, y refirió asimismo que había disminuido su ingesta oral por el dolor. En el examen endoscópico, hubo disminución del exudado en la amígdala derecha en comparación con la cantidad de exudado observada en el examen previo, así como resolución de las lesiones de la mucosa en la pared orofaríngea posterior y una mejoría sustancial de la lesión de la mucosa en el pliegue aritenoepiglótico derecho. La prednisona se continuó con una dosis de 50 mg diarios durante 5 días y luego disminuyó a una dosis de 10 mg al día, y se añadió enjuague bucal de lidocaína viscoso.
Una semana más tarde (2 semanas después de su presentación inicial en Massachusetts Eye and Ear Infirmary), la paciente regresó para el seguimiento en el departamento de emergencias, según lo recomendado. En el examen, la temperatura era de 36.1 ° C y los otros signos vitales eran normales. La amígdala derecha tenía ulceración persistente y era dura a la palpación. La otorrinolaringoscopia con fibra óptica reveló una masa y úlcera amigdalina que se extendía a lo largo de la pared faríngea derecha hasta el pliegue aritenoepiglótico, así como un exudado blanco persistente sobre el pliegue aritenoepiglótico derecho. Se programó una cita en la clínica de cabeza y cuello 3 días más tarde.
En la clínica, la paciente reportó dolor ardiente (que calificó de 10 en 10), dolor al tragar, sensación de globo en el lado derecho de la garganta, pérdida de peso de 4.5 a 5 kg desde el inicio de los síntomas y debilidad . Se observó una úlcera extendida a lo largo de la pared faríngea posterior derecha hasta la laringe. Las cuerdas vocales eran móviles y simétricas bilateralmente. Al día siguiente, la paciente ingresó al hospital. Los medicamentos que recibía al ingreso  incluían prednisona, oxicodona-acetaminofén, omeprazol, gliburida, metformina, aciclovir, simvastatina, lisinopril, aspirina, amlodipina, hidroclorotiazida, calcio y vitamina D. La paciente había quedado  viuda y vivía sola, con sus hijos adultos viviendo cerca. Ella había nacido en América del Sur y había visitado por última vez su país 15 años antes. Ella había viajado a un área rural en Nueva Inglaterra 3 meses antes de esta admisión y había trabajado en un jardín en esa área durante varios días. Ella no tenía exposición a personas enfermas, mascotas u otros animales. No fumaba, no bebía alcohol ni usaba drogas ilícitas. No había antecedentes familiares de cáncer de cabeza o cuello. El recuento de plaquetas y los resultados de las pruebas de coagulación y función renal fueron normales, al igual que los niveles sanguíneos de glucosa, calcio y magnesio; se administraron líquidos intravenosos.
Una tomografía computarizada (TC) del cuello, realizada después de la administración de material de contraste intravenoso, reveló engrosamiento anormal y aumento de los tejidos blandos alrededor del surco glosotonsilar derecho, extendiéndose a la amígdala palatina derecha (Figura 1A). El tejido blando engrosado continuaba en la parte inferior, involucrando la pared faríngea lateral derecha (Figura 1B), y se extendía a la parte derecha de la epiglotis (Figura 1C) y el pliegue aritenoepiglótico derecho (Figura 1D). Los ganglios linfáticos asimétricamente prominentes estaban presentes en el lado derecho del cuello (Figura 1E). Algunos ganglios linfáticos eran ligeramente irregulares, con márgenes difuminados.









FIGURA 1
Tomografía computarizada del cuello.
Una imagen axial con contraste obtenida a nivel de las amígdalas palatinas muestra tejido blando engrosado y realce alrededor del surco glosotonsilar derecho (Panel A, flechas), que se extiende hasta la amígdala palatina derecha (punta de flecha),  agrandada. Una imagen coronal muestra un engrosamiento difuso de la pared faríngea derecha (Panel B, flechas). Una imagen axial adicional muestra engrosamiento de la parte derecha de la epiglotis (panel C, flecha) y del borde anterosuperior del pliegue arotepnoiglótico (punta de flecha). En un nivel más caudal, hay un engrosamiento difuso del pliegue aritenopiglótico derecho (Panel D, flecha). Una imagen coronal muestra ganglios linfáticos prominentes en el lado derecho del cuello (panel E, flechas); algunos de los nodos tienen márgenes ligeramente irregulares y brumosos (puntas de flecha).




Los niveles de glucosa variaron de valores normales a 263 mg por decilitro, y se administró insulina en una escala móvil de acuerdo a necesidad. El tercer día, se realizó un procedimiento de diagnóstico.


DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
La paciente es una mujer de 78 años con diabetes mellitus y artritis reumatoidea que presentó  dolor de garganta crónico caracterizado por casi 2 meses de dolor en el lado derecho de su garganta  y odinofagia en ausencia de fiebre. Inicialmente tenía una lesión unilateral, ulcerosa, indurada y exudativa que se extendía desde la amígdala derecha hasta el pliegue aritenopiglótico derecho (Figura 2).





FIGURA 2
Fotografías de la Orofaringe.

Una semana después de que se realizara el procedimiento de diagnóstico, se observó una lesión unilateral, ulcerativa, indurada y exudativa que se extendía desde la amígdala derecha (Panel A) hasta el pliegue aritenoepiglótico derecho (Panel B) en la endoscopia.





El diagnóstico diferencial de un dolor de garganta crónico persistente incluye causas no infecciosas e infecciosas. El reflujo laringofaríngeo es una causa común de dolor de garganta crónico, pero el examen revela solo signos inespecíficos de irritación laríngea. El penfigoide de membranas mucosas afecta la cavidad oral en el 85% de los pacientes1, pero causa vesículas, ampollas y ulceraciones superficiales, no las úlceras profundas e induradas que se observaron en este paciente. En casos raros, las úlceras aftosas tienen más de 1 cm de diámetro y causan dolor de garganta que persiste durante semanas, pero no causan una masa amígdalar como la que se observó en este paciente. El cáncer es la causa no infecciosa más importante a considerar y se analizará más adelante.

CAUSAS INFECCIOSAS
Al considerar las causas infecciosas de dolor de garganta crónico, podemos descartar casi todos los patógenos que causan faringitis aguda, ya que causan síntomas durante unos días a 2 semanas, y nunca a 2 meses. La mayoría de estos patógenos también causan fiebre, que este paciente no tenía.
¿Podría este paciente haber tenido inicialmente una faringitis típica y luego haber tenido una complicación secundaria? Los posibles escenarios incluyen faringitis viral con infección bacteriana secundaria, amigdalitis asociada a Fusobacterium con síndrome de Lemierre posterior o faringitis estreptocócica del grupo A que progresa a absceso periamigdalino. Sin embargo, todas estas complicaciones generalmente se desarrollan dentro de las 2 semanas posteriores a la faringitis inicial y tienen características distintivas, incluida fiebre, que no se vieron en la presentación de esta paciente.
Ulceraciones consistentes con vesículas rotas se observaron en el examen inicial por el otorrinolaringólogo. Las vesículas en la boca se rompen rápidamente y el examen puede revelar úlceras superficiales. La faringitis vesicular aguda puede ser causada por virus coxsackie (y ocasionalmente otros enterovirus), virus del herpes simple (VHS) y virus varicela-zoster (VZV). Coxsackievirus causa una faringitis bilateral que afecta principalmente a niños pequeños y se resuelve en pocos días. La estomatitis primaria asociada al VHS puede ser grave en pacientes inmunocomprometidos, pero es bilateral. El VHS recurrente puede producir lesiones atípicas en pacientes inmunocomprometidos y puede afectar a la faringe y la laringe 2,3, pero las lesiones suelen ser bilaterales. Los pacientes con artritis reumatoide tienen un mayor riesgo de contraer herpes zóster 4 y los pacientes con una erupción zoster que afectan a la segunda o tercera división del nervio craneal V pueden tener una faringitis o laringitis ipsilateral acompañantes, aunque esto es poco frecuente. La faringitis por VVZ o la laringitis también pueden desarrollarse sin una erupción zóster facial concurrente, pero en estos casos, casi siempre hay una o más neuropatías craneales.5-10 La ausencia de una erupción y neuropatía craneal hace que el VZV sea muy poco probable en este paciente.
Mycobacterium tuberculosis y ciertos hongos pueden causar infecciones crónicas de garganta. Esta paciente estaba en mayor riesgo de estas infecciones debido a su tratamiento con agentes anti-TNF-α. El TNF-α es una citocina que es importante en la formación y mantenimiento de granulomas, por lo que no es sorprendente que el uso de agentes anti-TNF-α aumente el riesgo de infecciones granulomatosas. El aumento del riesgo de tuberculosis asociado con infliximab se informó poco después de la aprobación del medicamento, y la tuberculosis extrapulmonar representó el 60% de los casos de tuberculosis asociada a infliximab, lo cual es de particular relevancia para este caso. El riesgo de tuberculosis es mayor entre los pacientes que reciben infliximab que entre los que reciben etanercept 12, y este paciente había sido tratado más recientemente con infliximab. La tuberculosis que afecta la garganta es rara y generalmente solo afecta a la laringe. Una masa laríngea que imita al cáncer es el hallazgo típico. La ausencia de hallazgos sistémicos y pulmonares no descarta el diagnóstico; hasta el 50% de los pacientes tienen una radiografía de tórax clara.13 La afectación de la faringe es muy rara, pero se ha descrito afectación de la amígdala o del velo del paladar y la úvula en dos pacientes que recibieron adalimumab y metotrexato para la artritis reumatoide.14,15 La tuberculosis es una consideración en este paciente; aunque no tenía antecedentes de exposición a M. tuberculosis, una prueba cutánea derivada de proteína purificada realizada antes del inicio del tratamiento con anti-TNF-α fue negativa, y no tuvo fiebre o tos.
Los agentes anti-TNF-α también aumentan el riesgo de infecciones fúngicas endémicas debido a la mayor susceptibilidad a nuevas infecciones o la reactivación de la enfermedad latente. Aunque esta paciente vive en Nueva Inglaterra, ella era originaria de América del Sur. Después de evaluar su riesgo epidemiológico, podemos descartar coccidioidomicosis, paracoccidioidomicosis y blastomicosis. La coccidioidomicosis puede diseminarse a la laringe16, pero, en general no involucra a la faringe. La enfermedad extrapulmonar generalmente ocurre dentro de los 2 años posteriores a la infección primaria, 17 y durante ese período, este paciente no había estado en una región donde la enfermedad es endémica. La paracoccidioidomicosis puede tener una larga latencia antes de que se manifieste clínicamente, y las lesiones orales son una característica común de la enfermedad crónica. Sin embargo, 85 a 95% de los casos ocurren en hombres, la mayoría de los cuales han tenido una exposición prolongada a áreas rurales específicas de América del Sur. En casos raros, la blastomicosis involucra la cavidad oral o la laringe y se manifiesta como una lesión polipoide o verrugosa que imita al cáncer.18 Sin embargo, esta paciente nunca había vivido en un área donde la enfermedad es endémica.
Histoplasma capsulatum se encuentra comúnmente en el suelo en regiones de los Estados Unidos y América del Sur, y del 50 al 80% de las personas que viven en regiones donde el hongo es endémico tienen evidencia de exposición previa.19 En los Estados Unidos, las infecciones ocurren principalmente en las regiones del valle del río Mississippi y el valle del río Ohio, aunque un estudio de la distribución geográfica de la infección entre adultos mayores mostró que el 12% de los casos se producen en áreas donde el hongo no es endémico, incluida Nueva Inglaterra. 20 La paciente podría haber estado expuesta al hongo mientras trabajaba en Nueva Inglaterra 2 meses antes del inicio de sus síntomas, o podría haber tenido una reactivación de una infección latente adquirida en América del Sur años antes. La histoplasmosis es inicialmente asintomática o produce una enfermedad respiratoria aguda leve que se resuelve. La enfermedad diseminada se desarrolla en el 0.05% de los pacientes, la mayoría de los cuales están inmunocomprometidos. La diseminación ocurre poco después de la infección primaria o reinfección o después de la reactivación de una enfermedad latente no reconocida previamente. La terapia anti-TNF-α aumenta el riesgo de histoplasmosis, y la histoplasmosis es la infección fúngica invasiva más común en pacientes que reciben estos medicamentos.21 En pacientes que están recibiendo inhibidores de TNF-α, la histoplasmosis es tres veces más común que la tuberculosis, según una informe, 22 y se asocia con una mortalidad del 20%, con muertes a menudo debido a un retraso en el diagnóstico y el tratamiento21. El riesgo de enfermedad es mayor entre los pacientes que reciben infliximab que entre los que reciben etanercept12; este paciente había estado recibiendo infliximab.
La histoplasmosis diseminada puede afectar la garganta23,24, siendo los sitios de afectación más frecuentes la mucosa bucal, la lengua y el paladar; la laringe también puede estar involucrada.25,26 Las lesiones a menudo son dolorosas, ulceradas e induradas, con bordes amontonados, y pueden simular cáncer.27 Las lesiones orales y laríngeas pueden estar presentes simultáneamente23. Las lesiones orofaríngeas o laríngeas pueden ser las mismas. Sólo se observan signos de enfermedad diseminada y fiebre en solo un tercio de los pacientes con dicha enfermedad. 23,25
En este caso, la descripción de las lesiones, el curso subagudo de la enfermedad y el historial de tratamiento con un inhibidor de TNF-α sugieren que la histoplasmosis es la causa infecciosa más probable. Sin embargo, cualquier paciente con una masa crónica o úlcera en la garganta debe ser evaluado para detectar cáncer.


CÁNCER
Aunque el diagnóstico diferencial para un adulto con una lesión unilateral en la orofaringe es amplio, el cáncer siempre es una consideración importante. Los cánceres de la orofaringe pueden originarse en el epitelio (por ejemplo, carcinoma de células escamosas), la glándula salival menor (por ejemplo, carcinoma mucoepidermoide) o el sistema linfático (por ejemplo, linfoma).
El carcinoma de células escamosas de la cabeza y el cuello es una neoplasia común en todo el mundo, y los principales factores de riesgo son el tabaquismo y el consumo de alcohol; el riesgo entre las personas con antecedentes de tabaquismo es 15 veces más alto que el riesgo entre quienes no tienen antecedentes de tabaquismo. El cáncer de orofaringe relacionado con el virus del papiloma humano se reconoce cada vez más, especialmente en pacientes más jóvenes sin antecedentes de consumo de tabaco o alcohol.
En este caso, nuestro principal diagnóstico fue el carcinoma escamoso de cabeza y cuello. El paciente presentó varias características que son consistentes con este diagnóstico, que incluyen dolor de garganta crónico, odinofagia y una lesión de masa. Después de examinar al paciente y revisar los estudios de imágenes, elegimos realizar una laringoscopia y una biopsia mientras estaba bajo anestesia.

DIAGNOSTICO CLINICO
CARCINOMA DE CÉLULAS ESCAMOSAS DE LA CABEZA Y EL CUELLO VERSUS HISTOPLASMOSIS DISEMINADA QUE INVOLUCRA LA OROFARINGE Y LA LARINGE.

DISCUSIÓN PATOLÓGICA
Se realizó una biopsia para evaluar la masa tonsilar derecha, con un diagnóstico presuntivo de cáncer. La muestra consistió en múltiples fragmentos de tejido blando rosado, que en el agregado medía 1.0 cm en la dimensión más grande; el tejido representativo estaba congelado. El examen microscópico del tejido congelado reveló la ulceración de la superficie escamosa de la amígdala, con atipia epitelial asociada, pero no se identificó un cáncer definitivo (Figura). Se envió tejido fresco para citometría de flujo con el fin de descartar un linfoma oculto que no pudo detectarse mediante microscopía óptica. Como se sospechaba mucho del cáncer, se envió tejido adicional para la consulta intraoperatoria, y este tejido mostró ulceración con atipia y fibrosis similares, sin evidencia de cáncer.





FIGURA 3
Muestra de Biopsia y Cultivo de Garganta.
La tinción con hematoxilina y eosina de una sección congelada de tejido muestra fibrina, un lecho ulceroso y tejido linfoide aplastado (Panel A). La tinción con hematoxilina y eosina de una sección congelada fija fijada con formalina muestra tejido fibroso y linfoide, con granulomas necrosantes (Panel B, círculos). La tinción con metenamina de Gomori muestra racimos de formas de levadura en gemación, de 2 a 4 μm de espesor, que son consistentes con organismos de histoplasma encapsulados (Panel C). Después de 4 semanas de incubación, un cultivo de hongos realizado en un frotis de garganta creció Histoplasma capsulatum var. capsulatum (Panel D).





Los estudios de citometría de flujo fueron negativos para un trastorno linfoproliferativo. Después de la fijación con formalina, el tejido ulcerado mostró marcados cambios inflamatorios y granulomatosos y fibrosis focal (Figura 3B). La tinción con metenamina de Gomori reveló numerosas formas de levadura en gemación que eran consistentes con las especies de histoplasma (Figura 3C).



SEGUIMIENTO
Debido a los hallazgos en el examen patológico, la paciente fue readmitida en el hospital. Se realizaron cultivos de garganta para hongos y micobacterias. Los frotis  y las tincionesparaácidos  resistentes y para hongos fueron negativos. La paciente permaneció afebril; el examen físico no fue notable a excepción de las lesiones orofaríngeas y laríngeas. Las tomografías computarizadas del tórax y el abdomen fueron normales, y un ensayo de liberación de interferón-γ para M. tuberculosis fue negativo. Los hemocultivos también fueron negativos. La terapia con itraconazol se inició para el tratamiento de presunta histoplasmosis, y  paciente fue dada de alta, con un seguimiento minucioso planificado. Su condición mejoró rápidamente, y para el día 12 de la terapia antifúngica, no tenía dolor. Las lesiones en su garganta se resolvieron por completo después de 3,5 semanas de tratamiento. Una prueba de anticuerpos contra histoplasma y pruebas séricas y urinarias para el antígeno de histoplasma, que se había realizado al ingreso, fueron positivas. Después de 4 semanas de incubación, el cultivo de hongos creció H. capsulatum var. capsulatum (Figura 3D).
La paciente fue tratada con dosis completa de itraconazol durante un año, y monitoreamos los niveles de itraconazol periódicamente y ajustamos la dosis según fue necesario. Los niveles de antígenos de Histoplasma también se controlaron y se volvieron indetectables después de varios meses. Todos los medicamentos inmunosupresores se habían suspendido antes del ingreso y su artritis reumatoide se inflamó después de 6 meses. El tratamiento con abatacept se inició. Después de 1 año, redujimos la dosis completa de itraconazol a una dosis diaria y planeamos continuar administrándola indefinidamente.

DIAGNOSTICO FINAL
HISTOPLASMOSIS OROFARÍNGEA Y LARÍNGEA.





FUENTE
A 78-Year-Old Woman with Chronic Sore Throat and a Tonsillar Mass
Marlene L. Durand, M.D., Derrick T. Lin, M.D., Amy F. Juliano, M.D., and Peter M. Sadow, M.D., Ph.D.
NEJM


From the Departments of Infectious Disease (M.L.D.), Radiology (A.F.J.), and Pathology (P.M.S.), Massachusetts General Hospital; the Departments of Infectious Disease (M.L.D.), Head and Neck Oncology (D.T.L.), Radiology (A.F.J.), and Pathology (P.M.S.), Harvard Medical School; and the Departments of Otolaryngology (D.T.L., P.M.S.) and Radiology (A.F.J.), Massachusetts Eye and Ear Infirmary — all in Boston.
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