domingo, 4 de marzo de 2018

FIEBRE EN MUJER JOVEN QUE REGRESA DE UN VIAJE



En este ejercicio clínico se presenta un caso que es discutido por un médico internista al que se le van proporcionando datos de la historia clínica en forma secuencial, y este analiza el cuadro a la luz de los nuevos elementos, de una manera análoga al proceso diagnóstico en la práctica real de la medicina.


HISTORIA
Una mujer de 25 años de edad se presentó al servicio de urgencias con un cuadro de 2 días de fiebre, escalofríos y sudores. Estos síntomas comenzaron abruptamente y fueron acompañados por malestar, dolor de cabeza, tos seca, mialgias y disminución del apetito. No refería fotofobia, rigidez en el cuello, dolor en el pecho, dolor lumbar, disnea, nauseas, vómitos, dolores abdominales, urgencia urinaria o disuria.





PONENTE
En una persona joven y sana con síntomas relativamente inespecíficos, los posibles diagnósticos incluyen enfermedades virales y afecciones comunes como la pielonefritis. Una causa infecciosa es muy probable dado la aparición abrupta de estos síntomas inespecíficos. Detalles adicionales de la historia clínica de la paciente, incluida información sobre viajes o exposiciones recientes a personas enfermas, y un examen físico completo, ayudarán a determinar si están indicadas pruebas adicionales y terapia antimicrobiana empírica.


EVOLUCIÓN
Tres semanas antes de la presentación actual, la paciente regresó de un viaje de un mes a través del sudeste de Asia, incluyendo Myanmar, Laos, Tailandia y Filipinas, donde ella había viajado a través de áreas rurales y urbanas. Ella no recibió profilaxis,  vacunas o medicamentos antes de viajar. Durante el viaje, ella comió comida que ella misma se preparó así como alimentos comprados en mercados y a vendedores ambulantes, nadó tanto en agua dulce como en agua salada y tuvo exposición directa a animales, especialmente elefantes. Ella notó picaduras de insectos que creía que eran de chinches y reportó un episodio de diarrea autolimitada, sin sangre, asociada con fiebre y escalofríos mientras viajaba.


PONENTE
Aunque es posible que los síntomas de la paciente no estén relacionados con su viaje, su historial de viaje, que indica exposiciones infecciosas múltiples, y la ausencia de vacunación o  profilaxis del paludismo justifican una evaluación urgente para descartar infecciones  tropicales que puedan amenazar la vida. Se requieren pruebas para descartar malaria. Ya que el sudeste de Asia tiene altas tasas de fiebre entérica y la paciente comió alimentos locales, es importante indicar hemocultivos para detectar Salmonella typhi y S. paratyphi, aunque los cultivos a menudo son negativos en personas con fiebre entérica. La Fiebre Tsutsugamushi (Scrub Typhus) se transmite a través de las picaduras de chinches en gran parte en áreas rurales, y el paciente informa picaduras de insectos; además, el tifus murino merece consideración como causa de fiebre indiferenciada. especialmente en viajeros que regresan de Asia. Un examen físico debe incluir una búsqueda cuidadosa de escaras o erupción macular. La leptospirosis se puede contraer del agua o suelo contaminado por la orina de animales infectados y puede causar mialgia, dolor de cabeza e inyección conjuntival. La melioidosis puede adquirirse en el sudeste asiático a través de la inoculación percutánea, inhalación o, en raras instancias, la ingestión de Burkholderia pseudomallei, pero la infección con esta bacteria  generalmente se manifiesta como celulitis o neumonía, ninguna de las cuales está presente en esta paciente. Aunque la paciente tuvo exposición a mosquitos, el largo período de incubación casi que descarta infecciones por arbovirus tales como chikungunya, dengue y encefalitis japonesa. Otras enfermedades tropicales, como esquistosomiasis aguda o tuberculosis son posibles. El inicio tan abrupto hace que la tuberculosis sea menos probable, pero aun así una radiografía de tórax sería útil.


EVOLUCIÓN
Entre los antecedentes médicos de la paciente figuran infecciones recurrentes del tracto urinario, para las que había tomado ciprofloxacina intermitentemente Su último episodio de disuria ocurrió aproximadamente 2 semanas antes la presentación actual, y ella completó un curso de 3 días de ciprofloxacina. No hay antecedentes familiares de enfermedad reumatológica o cáncer. La pacientes estaba empleada como oficinista en una planta manufacturera. Ella no tenía contactos recientes con enfermos, no fumaba ni tomaba alcohol o drogas ilícitas. Durante el año anterior ella informó haber usado preservativos en sus relaciones con su pareja habitual masculina pero dijo no haber tenido contactos sexuales en los últimos 3 meses.


PONENTE
Una complicación de su reciente infección del tracto urinario, como pielonefritis o absceso renal, son posibles. Sin embargo, la ausencia de síntomas  recurrentes del tracto urinario y  dolor en la región lumbar hace que estas condiciones sean menos probables. Su historia sexual no sugiere factores de riesgo para infección aguda con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). Otras infecciones virales comúnmente vistas en el regreso de viajes, como infección aguda con virus de  Epstein- Barr o citomegalovirus, son posibles.



EVOLUCIÓN
En el examen físico, la temperatura de la paciente fue de 39.6 ° C, frecuencia cardíaca de 112 latidos por minuto,presión arterial 111/64 mm Hg, frecuencia respiratoria 16 respiraciones por minuto y saturación de oxígeno 98% mientras respiraba aire ambiente. Ella se sentía mal pero impresionaba en buen estado nutricional. Las pupilas tenían 3 mm de diámetro y eran reactivas a la luz, iguales y simétricas igualmente. No había ictericia escleral o palidez conjuntival. El cuello era blando sin rigidez. No había linfadenopatías en el examen. Las mucosas estaban secas. La taquicardia era regular, sin soplos, frotes o galope. La auscultación pulmonar mostraba ruidos respiratorios normales sin rales ni sibilancias. El abdomen era blando, no distendido, y no sensible a la palpación profunda. Intestino normal, no hepatoesplenomegalia. No había dolor a la percusión de las fosas lumbares ni ángulo costovertebral. No había inflamaciones articulares ni rash cutáneo.  El examen neurológico mostró nervios craneales normales.La fuerza muscular en ambas piernas era de 5/5, y la sensibilidad en ambos brazos y ambas piernas era normal. La marcha y el equilibrio eran normales. Sin déficits de cognición ni alteraciones en el habla.



PONENTE
Con la excepción de la taquicardia y la fiebre, el examen físico es normal. No hay ictericia, confusión o hepatoesplenomegalia, que podrían estar presentes en un cuadro de malaria severa. La ausencia de linfadenopatías cervicales y dolor lumbar descarta respectivamente mononucleosis y pielonefritis, o al menos las hace  poco diagnósticos poco probables. No hay erupción o costras que sugieran  tifus de los matorrales  o tifus murino, y no hay neumonía o celulitis, como se esperaría con melioidosis aguda. La ausencia de inyección conjuntival reduce la probabilidad de leptospirosis.



EVOLUCIÓN
Los estudios de laboratorio revelaron un recuento de glóbulos blancos de 7310 por milímetro cúbico (71% de neutrófilos, 21% linfocitos, 8% monocitos y sin eosinófilos) y un nivel de hemoglobina de 14,3 g por decilitro. El nivel sérico de sodio fue de 130 mmol por litro, potasio 4,2 mmol por litro, cloruro 96 mmol por litro, bicarbonato 25 mmol por litro, nitrógeno ureico 10 mg por decilitro y creatinina 0.88 mg por decilitro. El nivel de aspartato aminotransferasa fue de 53 U por litro, y el nivel de alanina aminotransferasa fue 52 U por litro (rango normal para ambos, de 9 a 38). El nivel total de bilirrubina fue de 0.6 mg por decilitro ( rango normal, 0.2 a 1.3 mg por decilitro). Análisis de orina mostró proteína trazas,  1+ de cetonas, bacterias, y células escamosas; pruebas de glóbulos blancos, esterasa de leucocitos y nitritos fueron negativos. La radiografía de tórax mostró campos pulmonares claros. Un test diagnóstico rápido  para  influenza se llevó a cabo con un hisopado nasal, y los resultados fueron negativos. Un frotis de  sangre periférica y una gota gruesa para malaria fueron negativos. Se obtuvo sangre para hemocultivos.

Cuál es el diagnóstico?




PONENTE
La ausencia de leucocitosis argumenta contra un infección bacteriana de rutina, y la ausencia de eosinofilia descarta la esquistosomiasis aguda (fiebre Katayama). Los resultados negativos en los análisis de orina y el nivel normal de creatinina aleja la probabilidad de  leptospirosis. Valores mucho  más altos de  transaminasas se esperarían en una infección por virus de hepatitis. La ausencia de linfocitosis atípica hace que la mononucleosis sea poco probable. La probabilidad de malaria se reduce dado el negativo inicial resultados en frotis, pero los resultados falsos negativos son una posibilidad en ausencia de experiencia técnica o en presencia de niveles muy bajos de parásitos en la sangre; las pruebas de diagnóstico rápido mejoran el rendimiento diagnóstico. La hiponatremia puede estar relacionada con deshidratación y la presencia de cetonas en orina es común de ver en enfermedades agudas en ausencia de diabetes mellitus Dado el reciente viaje de la paciente y la alta probabilidad de fiebre entérica sobre la base de los hallazgos clínicos, un tratamiento empírico con antibióticos  sería razonable. Mientras que una fluoroquinolona es a menudo el primer fármaco de elección para la fiebre entérica, el uso reciente de una fluoroquinolona  por la paciente por sus síntomas urinarios además de su su reciente regreso del sureste Asia, donde existen cepas de S. typhi resistentes  a las fluoroquinolonas o resistencia intermedia  intermedios circulando, hace  que  azitromicina sea preferible en este caso.


EVOLUCIÓN
Después de la administración de 1 litro de líquidos  intravenosos y  acetaminofén  oral, la paciente mejoró  y sus síntomas se resolvieron Ella fue dada de alta a su casa. Dentro de las 24 horas posteriores al alta, los hemocultivos extraídos previamente revelaron bacilos gramnegativos. La  paciente fue contactada  y se le aconsejó volver al hospital. Ella presentaba en su regreso una temperatura de 38.5 ° C y una frecuencia cardíaca de 90 latidos por minuto. Su presión arterial era 134/83 mm Hg y su frecuencia respiratoria 18 respiraciones por minuto. Los resultados de su examen físico por lo demás no habían cambiado. Fue  readmitida en el hospital y tratada empíricamente con ceftriaxona intravenosa


PONENTE
Los bacilos gramnegativos son poco probables de ser un contaminante; la principal consideración en este caso es si estos bacilos gramnegativos provienen de una fuente bastante habitual (por ejemplo, pielonefritis o colangitis) o fueron adquiridos durante el viaje al extranjero. Ninguno de los hallazgos en el examen físico ni en los estudios de laboratorio sugieren una causa de rutina Hubiera esperado más diarrea  inicial si la presencia de organismos gramnegativos que causan infección aguda del tracto gastrointestinal (por ejemplo, especies de Campylobacter y especies de salmonela no tifoideas), pero tal vez el breve curso de ciprofloxacina alteró la presentación clínica. La presentación actual, con síntomas sistémicos semanas después de un episodio de diarrea leve, es consistente con fiebre entérica. El informe y tipificación definitiva del cultivo  es probable que proporcione una causa definitiva.


EVOLUCIÓN
Durante la hospitalización, la paciente continuó con fiebre y sudores. Apareció dolor epigástrico severo asociados a episodios de diarrea no hemorrágica. Su recuento de glóbulos blancos disminuyó de 7500 a 3800 por milímetro cúbico. Dos muestras  adicionales de frotis delgados y gruesos para la malaria fueron negativos. Pruebas serológicas para mononucleosis e infección por VIHfueron negativas


PONENTE
De nuevo, la constelación de bacteremia gramnegativa y dolor abdominal que se desarrolla después de una enfermedad febril prolongada  indiferenciada en una persona por lo demás sana que regresa de un viaje por  el sudeste de Asia sugiere fuertemente  fiebre entérica. El dolor epigástrico puede representar un síntoma general o una complicación más seria de la fiebre tifoidea, como la perforación intestinal, pero ésta normalmente ocurre después de 1 a 3 semanas de fiebre. Elevaciones leves en los niveles de transaminasas y la leucopenia pueden ser  vistas con esta infección también. Aunque la resistencia a las drogas  es común en el sudeste de Asia, la resistencia a las cefalosporinas de tercera generación es rara y ceftriaxona debe continuarse en este momento hasta que los resultados finales de los hemocultivos estén disponibles. Si la paciente se convirtiera en hemodinámicamente inestable, repetiría la evaluación de focos  infecciosos y ampliaría el espectro de los antibióticos.


EVOLUCIÓN
Los hemocultivos fueron positivos para S. typhi, con resistencia intermedia a ciprofloxacina. El tratamiento con ceftriaxona se continuó mientras la paciente permaneció en el hospital y fue seguido por un curso de 14 días de azitromicina oral después del alta para completar el tratamiento  después de lo cual la paciente se recuperó completamente. El caso fue denunciado a los funcionarios locales de salud pública para el seguimiento apropiado, así como la detección y monitoreo de posibles contactos.


COMENTARIO
La fiebre en el viajero que regresa es comúnmente  encontrada en la práctica médica. Hacer un diagnóstico correcto requiere una consideración cuidadosa de las exposicionesdurante el viaje y el conocimiento de los patógenos específicos presentes en las áreas visitadas. En un viajero con exposiciones dietéticas y ambientales regresando del sudeste asiático con fiebre  indiferenciada, las consideraciones iniciales incluyen malaria, fiebre entérica (tifoidea o paratifoidea), tifus murino o de los matorrales, leptospirosis, melioidosis, y enfermedades asociadas con arbovirus, como el dengue o la encefalitis japonesa.1 Las enfermedades rutinarias  no específicamente asociadas con los viajes, como la gripe o la mononucleosis, deben por supuesto ser también consideradas.
 Identificar el organismo causal es importante con el fin de guiar el apoyo adecuado y la terapia antimicrobiana necesaria. La presencia de ciertos hallazgos en el examen físico (por ejemplo, escaras o costras  el tifus de los matorrales, inyección conjuntival en la leptospirosis, y linfadenopatías en la mononucleosis infecciosa) puede ayudar a guiar el diagnóstico diferencial.2,3 El período de incubación también puede ser útil para guiar el diagnóstico; por ejemplo, el dengue y la gripe generalmente tienen un tiempo de incubación corto de aproximadamente 7 días o menos. El esquema de trabajo diagnóstico inicial debe incluir hemocultivos, así como la investigación parasitológica de malaria mediante microscopía (si procede y hay observadores con experiencia disponibles) y pruebas de diagnóstico rápido.  Si es posible, los resultados positivos en los tests diagnósticos rápidos deben confirmarse en microscopía. Se deben realizar pruebas especializadas si la sospecha clínica de un patógeno específico es alta. El tratamiento empírico a menudo se inicia, dependiendo de la gravedad de la enfermedad y la disponibilidad o confiabilidad de las pruebas. La fiebre tifoidea es una infección causada por bacilo gramnegativo S. typhi, que se transmite a través de la ruta fecal-oral en áreas con mala sanidad. La transmisión puede ocurrir desde personas con infección aguda o asintomática, portadores crónicos en quienes el árbol biliar y la vesícula biliar sirven como reservorio de infección. La fiebre tifoidea ocurre en todos los países en vías de desarrollo, incluyendo América Central, América del Sur, el Caribe, África y Asia, y la prevalencia es particularmente alta prevalencia en el sur de Asia. Una revisión sistemática reciente estima que 11.9 millones de casos de la enfermedad tifoidea se producen anualmente en países de bajos  y medianos ingresos, que representan 129,000 muertes.4 Mejoras en las medidas de salud pública han reducido en gran medida la transmisión en el norte de América y Europa. Solo unos pocos cientos de casos se identifican en los Estados Unidos cada año, y entre estos casos, aproximadamente el 90% ocurre en viajeros internacionales recientes, con la mayoría regresando de India, Bangladesh o Pakistán.5 Después de la ingestión del organismo causal, hay un período de incubación asintomático de 6 a 30 días, 1 durante el cual las bacterias invaden el revestimiento mucoso del intestino delgado y se diseminan a través del linfático y sistema reticuloendotelial hasta que se liberan en el torrente sanguíneo, desencadenando la fase sintomática de la enfermedad. Como fue el caso en esta paciente, la fiebre es el síntoma prominente; puede ser acompañado por otros síntomas inespecíficos de comienzo insidioso, incluyendo malestar, dolor de cabeza, tos no productiva  y molestias abdominales generalizadas. Diarrea o estreñimiento pueden ocurrir durante este período, pero algunos pacientes no tienen ninguno de estos síntomas.6
Los primeros hallazgos en el examen físico, tales como una erupción maculopapular de "manchas rosadas" (“roséola tífica”), en el torso,  los brazos y piernas, hepatoesplenomegalia, y la lengua saburral está inconsistentemente presente.6 La disociación del pulso de la temperatura (bradicardia relativa) a veces se ve, aunque este síntoma no es específico para la fiebre tifoidea y también puede ocurrir con otras infecciones intracelulares, como fiebre Q e infecciones por clamidias. La evaluación de laboratorio puede revelar hallazgos inespecíficos adicionales, tales como anemia, trombocitopenia, leucocitosis, leucopenia, o niveles elevados de transaminasas. El sangrado gastrointestinal , uno de las complicaciones más comunes reportadas, pueden desarrollarse después de varias semanas de enfermedad y es causada por inflamación y necrosis de los parches de Peyer, el pequeño sitios intestinal de la entrada del organismo. La perforación intestinal  resultante de linfadenitis necrosante es una complicación rara que está asociada con una alta tasa de mortalidad y merece cirugía urgente.7
El diagnóstico definitivo de la fiebre tifoidea puede ser un desafío, ya que la sensibilidad del hemocultivo se ha informado que es tan bajo como 40% y el de la orina o el cultivo de heces es menor aún.8 Las  pruebas serológicas de anticuerpos contra S. typhi, como la prueba de Widal, son problemáticas, ya que un resultado positivo en áreas donde el organismo es endémico puede representar una infección previa.9 Dado la dificultad con el diagnóstico de laboratorio, una pronta iniciación del tratamiento antibiótico empírico para pacientes en quienes se sospecha fiebre tifoidea debe ser instituido , ya que este enfoque se ha asociado con mejores resultados.10 Los agentes orales más comúnmente usados ​​para los casos no complicados incluyen fluoroquinolonas (excepto en los casos en que la probabilidad de resistencia se cree que es alta, que es particularmente el caso en pacientes que han viajado desde Asia meridional) y azitromicina.11 En un informe, más del 90% de los viajeros de EE. UU. que regresan de India y Bangladesh tenían alta o intermedia resistencia a ciprofloxacina.5 Para pacientes con enfermedad grave, las cefalosporinas intravenosas, tales como ceftriaxona, están indicadas. En un pequeño ensayo aleatorizado, controlado con placebo de dosis altas de dexametasona con pacientes presentando una enfermedad grave y alteración del estado mental o encefalopatía, la mortalidad era más baja en el grupo que recibió dexametasona con cloranfenicol que en el grupo que toma cloranfenicol y placebo.12
La mayoría de los pacientes con enfermedad no complicada tienen una buena respuesta a la terapia con antibióticos, aunque un pequeño número tiene recaída clínica 2 o 3 semanas después de la resolución de los síntomas y debe tratarse con un curso adicional de antibióticos. Debido a la naturaleza intracelular de la bacteria, la fiebre puede persistir durante varios días, incluso después de que el tratamiento antibiótico ha sido instituido; por lo tanto, la ausencia de defervescencia inmediata no debe provocar un cambio en el régimen antibiótico.
Dado  que la resistencia a los antibióticos se está volviendo particularmente común, la prevención de la fiebre tifoidea sigue siendo crítica. Asesoramiento al paciente antes del  viaje debe incluir una discusión frecuente sobre el lavado frecuente de manos y estrictas prácticas de higiene con con respecto a la ingesta de alimentos y agua. Los Centros para el Control y Prevención de Enfermedades recomienda vacunación (polisacárido capsular parenteral) u oral vivo atenuado) contra la fiebre tifoidea para los viajeros que van a las áreas en las que S. typhi es endémica.13 Ambas formas de la vacuna tienen una eficacia estimada de aproximadamente el 50% en numerosos regiones internacionalesy 14 y 80% para viajeros de EE. UU que regresan del sudeste de Asia.15 Las vacunas inyectables y orales ofrecen entre 2 y 5 años de protección respectivamente; si se requiere inmunidad  más duradera, se recomienda la vacuna de refuerzo. La vacuna parenteral no es efectiva contra enfermedades relacionadas casi indistinguibles de la fiebre tifoidea,como la fiebre paratifoidea (que es causada por infección por S. enterica serotipo paratyphi). Los pacientes inmunocomprometidos no deben recibir la vacuna oral viva.
En general, la fiebre tifoidea es una condición tratable. Esta paciente se presentó con síntomas inespecíficos que invocó un amplio diagnóstico diferencial. Este caso  subraya la importancia de tomar una cuidadosa historia y teniendo en cuenta la posibilidad de infección con un virus o bacteria que es endémico de un área a la cual un paciente febril ha viajado recientemente


Fuente
“Home Sweet Home”
Clinical Problem-Solving
Maralyssa Bann, M.D., Daniel R. Kaul, M.D., Mahri Z. Haider, M.D., M.P.H.,
Sanjay Saint, M.D., M.P.H., and Zachary D. Goldberger, M.D.

The New England of Medicine

References
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mononucleosis? The Rational Clinical Examination
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The New England Journal of Medicine
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466 n engl j med 378;5 nejm.org February 1, 2018
Clinical Problem-Solving
clinical problem-solving series
The Journal welcomes submissions of manuscripts for the Clinical Problem-Solving
series. This regular feature considers the step-by-step process of clinical decision
making. For more information, please see authors.nejm.org.
11. Parry CM, Ho VA, Phuong T, et al.
Randomized controlled comparison of
ofloxacin, azithromycin, and an ofloxacin-
azithromycin combination for treatment
of multidrug-resistant and nalidixic
acid-resistant typhoid fever. Antimicrob
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12. Hoffman SL, Punjabi NH, Kumala S,
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viernes, 23 de febrero de 2018

MUJER DE 32 AÑOS CON CEFALEA, DOLOR ABDOMINAL, TROMBOCITOPENIA Y ANEMIA.

Una mujer de 32 años ingresó en un hospital del Noreste de los EEUU por dolor de cabeza severo y pérdida de visión periférica. Esto sucedió en otoño de 2017.   La paciente había estado en su estado de salud habitual hasta 4 semanas antes de la internación, cuando se sometió a una interrupción electiva de embarazo con metotrexato. El embarazo había ocurrido a pesar de la presencia de un dispositivo  intrauterino, y el dispositivo se eliminó unos días después de la finalización del embarazo.  Se comenzó con anticoncepción oral. Tres semanas más tarde y 1 semana antes de la internación actual, presentó dolor en el cuadrante superior  izquierdo, sangrado vaginal y dolor de cabeza  por lo que fue internada en otro hospital.  En ese momento el nivel en sangre de la gonadotropina coriónica humana era 24 UI por litro (rango normal, menos de 6 UI por litro); el nivel había sido de 21,000 UI por litro 3 semanas antes, cuando estaba embarazada. Niveles en sangre de electrolitos, glucosa, amilasa,  lipasa, proteínas totales y  albúmina eran normales, al igual que los resultados de la función renal, el tiempo de protrombina, el RIN  y el tiempo de tromboplastina parcial. Un examen de un frotis de sangre periférica para babesia y una prueba de antiglobulina directa fue negativa; otros resultados de pruebas de laboratorio son los siguientes:

Hematocritoto 28%
Hb 9,8
GR: 2.690.000
GB 5600 (N 62% L 30% M 6,5% E 0,2%)
Paquetas 77000/mm3
VCM 105 u3
RDW 14%
Reticulocitos 4,5 %
Tiempo de protrombina 9,2 seg (9-11,9)
RIN 0,9 (0,8-1,2)
KPTT  28,5 seg (22-35)
Fibrinógeno 417 mg/dl (150-400)
Dímero D 4400 ng/ml (menos de 590)
Bilirrubina total (0,8 mg/dl)
Haptoglobina menos de 15 mg/dl (43-212)
LDH 678 mg/dl (100-190)
FAL 151 UI/L (31-116)
TGP 25 UI/L (7-35)
TGO 38 UI/L (10-32)


Se obtuvieron estudios de imágenes que mostraron en la TC de abdomen y pelvis (Fig 1): esplenomegalia (longitud del bazo, 15.6 cm en la dimensión craneocaudal (normal hasta  12 cm), así como un defecto de llenado central en la vena esplénica que fue compatible con trombosis aguda de la vena esplénica.  La TC de tórax, realizado después la administración de material de contraste intravenoso, reveló volúmenes pulmonares bajos, opacidades esparcidas en vidrio esmerilado y sin evidencia de embolia pulmonar.




Figura 1. TC de abdomen.
Una reconstrucción coronal de una TC de abdomen obtenida después de la administración de contraste EV mostró esplenomegalia (bazo de 15,6 cm cráneo-caudal), así como un defecto de relleno  central (flecha), en la vena esplénica, compatible con el diagnóstico de trombosis aguda de la vena esplénica.


Se interrumpió  la anticoncepción oral. En el tercer día de hospital, el dolor abdominal de la paciente disminuyó, y  fue dada de alta a su casa. Cuatro días después, presentó un cuadro de dolor de cabeza bifrontal severo y pérdida de visión en el campo visual izquierdo. La paciente fue evaluada por su médico de atención primaria. En el examen, ella tenía disminuida la visión periférica superior e inferior en el campo visual izquierdo. La imagen de resonancia magnética (RMN) de la cabeza fue programada, pero la gravedad de sus dolores de cabeza aumentó, y ella fue evaluada en  otro hospital. Se obtuvieron estudios DE  TC de cabeza y cuello (Fig. 2), la cual reveló un área confluente de hipodensidad y borramiento de las circunvoluciones a nivel del lóbulo parietal derecho superior que se extendía inferiormente a la derecha, lóbulo occipital y la parte derecha del esplenio del cuerpo calloso (hallazgo sugerente de infarto reciente) y áreas focales pequeñas de hiperdensidad (hallazgos consistentes con transformación hemorrágica). Aunque un trombo oclusivo focal no fue identificado, las ramas distales de las venas cerebrales posteriores derechas no eran visibles. La paciente fue transferida al departamento de emergencia de un hospital.






Figura 2
A: TC antes de la administración de contraste que muestra hipodensidad y borramiento de los surcos en el lóbulo parietal derecho que se extiende al esplenio del cuerpo calloso, hallzgo sugestivo de edema e infarto reciente.  También se ve una pequeña zona de hiperdensidad que indica transformación hemorrágica.   
B:  venografía por TC obtenida en proyección frontal después de la administración de contraste EV que no muestra evidencias de defectos de llenado en al menos una vena cortical que drena en el seno sagital superior.
C,D,E: RMN FLAIR, difusión, gradiente eco respectivamente que muestran evidencia de edema, isquemia y hemorragia afectando el lóbulo parietal derecho.
F: angiografía transfemoral obtenida en proyección lateral durante la fase venosa después de administrar contraste en la arteria carótida interna derecha que muestra múltiples defectos de relleno (flechas), hallazgo que indica de las venas corticales frontales y parietales derechas, sin compromiso de los senos durales.


EVALUACIÓN EN LA EMERGENCIA
La paciente se quejaba de cefalea persistente, cambios de visión en el campo visual izquierdo, fotofobia, fonofobia y dolor con los movimientos extraoculares. Ella tenía una historia crónica dolor de espalda relacionado con una hernia de  disco vertebral, por la cual ella se había sometido a una cirugía de fusión espinal 4 años antes. Durante los 3 años anteriores a la admisión, ella tuvo dos episodios de trombocitopenia autolimitada que se pensó que estaban asociados con tratamiento con metotrexato para un trastorno de la piel desconocido. Ella no tenía antecedentes de sangrado o trastornos de coagulación y no habían tenido abortos involuntarios. Ella tenía una historia de 2 años de dolor epigástrico sordo intermitente que se acompañaba de náuseas y episodios ocasionales de emesis biliosa; el dolor mejoraba parcialmente con omeprazol Los medicamentos de la paciente incluían diclofenaco, baclofeno, sulfato de morfina de liberación controlada, hidrocodona-paracetamol y omeprazol. Ella había tomado anticonceptivos orales en el pasado por períodos prolongados de tiempo Ella vivía en la costa de Nueva Inglaterra y trabajaba en comunicaciones. Bebía alcohol ocasionalmente y fumaba menos de 1 paquete de cigarrillos por semana; ella no tenía fumado durante los últimos meses. Ella no usaba drogas ilícitas, ni medicamentos de venta libre, o medicamentos herbarios. No había historia familiar de trastornos hemorrágicos o de coagulación, abortos espontáneos  o cáncer hematológico.
En el examen, la temperatura fue de 38.3 ° C, la presión sanguínea 126/72 mm Hg, el pulso 54 latidos por minuto, la frecuencia respiratoria 20 respiraciones por minuto, y la saturación de oxígeno 96% mientras el paciente respiraba aire ambiente Estaba algo angustiada debido a su dolor de cabeza, pero estaba alerta y orientada en tiempo y lugar. El examen del cuello, corazón, pulmones, abdomen, piel y  mucosa oral era normal. Había una hemianopsia homónima izquierda; el resto de los nervios craneales eran normales. La fuerza, la sensibilidad al tacto ligero y los  reflejos tendinosos profundos de los brazos y las piernas eran normales. La prueba dedo-nariz eestaba normal sin dismetía. El examen de un frotis de sangre periférica mostró 0 a 2 esquistocitos por campo de alta potencia, células en lágrima  y células en lápiz, plaquetas grandes ocasionales y aspecto normal de los glóbulos blancos. El análisis de orina mostró 1+ cetonas, 2+ sangre, 1+ proteína, 1+ urobilinógeno, una densidad  mayor a 1.040 (normal rango, 1.001 a 1.035), y un pH de 5 (normal rango, 5 a 9) por tira reactiva; el examen  microscópico del sedimento no reveló glóbulos rojos y 3 a 5 glóbulos blancos por campo de alta potencia (normal rango, 0 a 2). Otros resultados de pruebas de laboratorio no diferían de los realizados anteriormente y mostrados arriba.
La  paciente fue admitida a la unidad de cuidados intensivos, y  se obtuvieron otros estudios de imagen.
La resonancia magnética  confirmó los infartos y la transformación hemorrágica que tenían
sido visto en la angiografía y venografía por tomografía computarizada (Figura 2). Una vena cortical no era visible en la lesión, que sugirió trombosis de la vena cortical o compresión secundaria debido a la masa. En el segundo día de hospital se realizó una angiografía cerebral transfemoral (Fig. 2) la cual mostró múltiples trombosis venosas cerebrales  involucrando venas corticales del lóbulo frontal y parietal derechos, sin participación de los senos durales.

Se realizó una prueba  diagnóstica.



DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
Esta mujer sana de 32 años de edad, presentó dolor abdominal, sangrado vaginal y dolor de cabeza  3 semanas después de la terminación electiva de su embarazo.  Una evaluación mostró trombosis de la vena esplénica y trombosis venosa cerebral.  Las pruebas de laboratorio revelaron trombocitopenia y anemia hemolítica. Esta constelación de  hallazgos despierta la  preocupación de coagulación intravascular diseminada  y  de anemia hemolítica microangiopática, entidades que requieren diagnóstico y tratamiento de urgencia.


COAGULACIÓN INTRAVASCULAR DISEMINADA
La coagulación intravascular diseminada no es una diagnóstico, sino más bien un estado o proceso de  consumo incontrolado de factores de coagulación que resulta de una condición subyacente, como sepsis o cáncer avanzado.  Se ha creado un sistema de scoring   para ayudar a evaluar la probabilidad de coagulación intravascular diseminada en pacientes con laboratorio anormal.1 En este paciente, el tiempo de protrombina estaba ligeramente prolongado, el nivel de fibrinógeno  normal, y la trombocitopenia era leve. Este patrón argumenta contra la coagulación intravascular diseminada, a pesar de la marcada elevación del nivel de dímero-D. El nivel elevado de dímero D se puede explicar por las trombosis conocidas que la paciente presentaba y  lo más probable es que refleje el proceso normal de la fibrinólisis, en los  que productos de degradación de fibrina como dímeros D se liberan en el torrente sanguíneo. La coagulación intravascular diseminada es poco probable en esta paciente.


ANEMIA HEMOLÍTICA MICROANGIOPÁTICA
La anemia hemolítica microangiopática, que es una trastorno caracterizado por daño mecánico de los glóbulos rojos, pueden ocurrir con la púrpura trombocitopenia trombótica (PTT),  y el síndrome urémico hemolítico (SHU). La anemia hemolítica microangiopática puede también ocurrir con la hipertensión maligna, eclampsia, vasculitis y enfermedad valvular del corazón, pero estos diagnósticos no parecen ser posibles en esta paciente. Cuando se considera el diagnóstico de anemia hemolítica microangiopática, un examen de sangre periférica (frotis),  es crítico para descartar la presencia de esquistocitos Por lo general, la presencia de más de 1% de esquistocitos por campo de alta potencia (gran aumento),  debe generar  preocupación por la presencia de  sobre un proceso microangiopático. Esta paciente tenía 0 a 2 esquistocitos por campo de alta potencia  (con más de 200 eritrocitos por campo); a pesar de que la anemia hemolítica microangiopática es un diagnóstico posible en esta paciente,  es poco probable.2


HISTORIA
Sobre la base de los resultados de las pruebas de laboratorio y los hallazgos en un frotis de sangre periférica, procesos que ponen en riesgo inmediato la vida de la paciente como coagulación intravascular diseminada y anemia hemolítica  y microangiopática parecen poco probables en este caso, por lo que ahora podemos enfocarnos en las características salientes de la historia (Fig. 3).





Figura 3. Hallazgos salientes de la paciente


La paciente no tenía antecedentes de anemia clínicamente significativa y es por lo tanto poco probable que padeciera un trastorno heredado de los glóbulos rojos, como una deficiencia enzimática, un defecto de la membrana o una hemoglobinopatía. La paciente describió una historia de 2 años de episodios de dolor abdominal, que plantea preocupaciones acerca de la posibilidad de que padeciera porfiria aguda, un diagnóstico a menudo buscado pero raramente encontrado. Sobre la base de los hallazgos de las imágenes, el dolor abdominal parece ser debido a la trombosis de la vena esplénica;  hay que tener en cuenta que la paciente también tenía trombosis venosa cerebral.  Dado la presencia múltiples trombosis en lugares inusuales y dado también que la  trombosis no es un hallazgo común en pacientes con porfiria, este diagnóstico es es poco probable en este caso.
Una característica de la presentación de esta paciente  que debe considerarse es la relación entre el momento de su enfermedad,  la terminación electiva del embarazo y el inicio de la anticoncepción oral. El alto nivel de estrógeno del embarazo y el agente anticonceptivo (que contiene estrógeno) son ambos protrombóticos, al igual que el consumo de tabaco (aunque según los informes, no había fumado cigarrillos recientemente). Aunque esta constelación de eventos puede ayudar a explicar el desarrollo de trombosis, no explica las otras características de este caso, como por ejemplo la anemia.


RESULTADOS DE LAS PRUEBAS DE LABORATORIO
Una evaluación más minuciosa de los resultados de las pruebas de laboratorio puede ayudarnos a determinar el diagnóstico más probable. La combinación de anemia,  elevación de LDH, y un nivel de haptoglobina indetectable sugieren un proceso hemolítico. Sin embargo, en el examen de sangre periférica el frotis no mostró esferocitos, que se ven en la anemia hemolítica autoinmune o grumos de glóbulos rojos aglomerados como se ve en la enfermedad por crioaglutininas.  Además, una prueba de Coombs  fue negativo, lo que argumenta en contra de  procesos como  autoinmune autoinmune tanto por anticuerpos calientes como fríos. El recuentosanguíneo completo mostró anemia y trombocitopenia, y el volumen  corpuscular medio  sugirió una macrocitosis subyacente. Sin embargo el recuento de reticulocitos fue anormalmente  bajo en relación con el grado de anemia, un hallazgo que indica subproducción de glóbulos rojos. La macrocitosis de la paciente no se explica sólo por la presencia de reticulocitos dado que el tamaño promedio de un reticulocito es de  111 fl y la presencia de aproximadamente 4% de reticulocitos como tenía esta paciente no se espera que aumente el volumen corpuscular medio a un nivel mayor de 100 fl (que se vio en esta paciente) .3 Si la paciente tuviera una deficiencia de hierro concomitante  subyacente, se  esperaría que el ancho de distribución de los glóbulos rojos (RDW) sea mayor, y si tuviera un proceso que causase esferocitosis, como la anemia hemolítica autoinmune por anticuerpos calientes, esperaría que la concentración de hemoglobina corpuscular media sea elevada.
En el análisis de orina, hubo una discrepancia entre el análisis de tira reactiva, que mostró 2+ de sangre, y el análisis microscópico, que no mostró ningún glóbulo rojo En el contexto de una sospecha proceso hemolítico, esta combinación de hallazgos (hemoglobinuria sin hematuria), son sugerentes de  hemólisis intravascular, en el cual se libera hemoglobina libre al plasma, en oposición a la hemólisis extravascular, en la que los glóbulos rojos son eliminados por los monocitos fagocíticos del sistema reticuloendotelial. Tomados todos estos datos juntos, la hemoglobinuria, la macrocitosis, la trombocitopenia y los eventos trombóticos  inusuales plantean preocupación sobre un diagnóstico de hemoglobinuria paroxística  nocturna (HPN).


HEMOGLOBINURIA PAROXÍSTICA NOCTURNA
Varios aspectos de la presentación de este paciente son compatibles con un diagnóstico de HPN. Aproximadamente un tercio de las pacientes con HPN reciben el diagnóstico en el momento del embarazo; los niveles elevados de estrógeno presumiblemente contribuyen al aumento del riesgo trombótico de estas pacientes. A pesar del nombre de la condición, la mayoría de los pacientes afectados no refieren hemoglobinuria nocturna. 4 En la HPN, se produce hemólisis intravascular, liberándose hemoglobina libre en el plasma. Se cree que la liberación de hemoglobina libre conduce a atrapamiento de óxido nítrico, lo que desencadena distonía muscular lisa y puede ser la causa de dolor abdominal  episódico (que esta paciente presentaba). Trombosis en sitios inusuales y disfunción de  médula ósea (macrocitosis y trombocitopenia) son ambas características destacadas de la HPN, pero los mecanismos detrás de estos procesos son poco conocidos. Sobre la base de la mayoría de los hallazgos en este caso, sospecho que el diagnóstico más  probable  es HPN. Para confirmar este diagnóstico, me gustaría obtener una muestra de sangre para citometría de flujo para buscar la expresión alterada de glicosilfosfatidil inositol (GPI) proteínas ancladas tales como CD55 y CD59, sobre eritrocitos y leucocitos.



CONSIDERACIONES QUE SE HICIERON EN EL CURSO DE LA INTERNACIÓN DE ESTA PACIENTE.
El servicio de neurología se planteó inicialmente la preocupación por la cefalea de esta paciente en el contexto de nuevos déficits neurológicos focales.  Varias características de su presentación sugirieron una causa secundaria de dolor de cabeza; esas características eran por ejemplo el aumento progresivo del dolor de cabeza, el dolor abdominal, la trombosis de la  esplénica, exámenes de laboratorio hematológico anormales, y una hemianopsia homónima de instalación reciente que indicaba la presencia de una  lesión cerebral temporo-occipital derecha.  Una hemorragia subaracnoidea aneurismática o una apoplejía hipofisaria eran pocoprobables, ya que estas condiciones son generalmente tienen una forma de  inicio repentino de dolor de cabeza severo  de trueno(thunderclap headache). La ausencia de fiebre y rigidez de nuca hace que las causas infecciosas sean poco probables. Dado el inicio repentino de un nuevo déficit focal y la presencia de varios factores de riesgo para accidente cerebrovascular ( tabaquismo, embarazo reciente,y uso de píldoras anticonceptivas orales), la hipótesis diagnóstica inicial en el servicio de neurología fue de un accidente cerebrovascular embólico o venoso en la región temporo-occipital derecha. El empeoramiento de dolor de cabeza en un lapso de 1 semana, el embarazo reciente,  el  inicio de la anticoncepción oral, y el nivel elevado de dímero-d hicieron que elprimer diagnóstico considerado fuese el de trombosis  venosa cerebral.
Mientras tanto en el servicio de hematología consideraron  que la interrupción reciente del embarazo con una complicación de sangrado vaginal, la exposición a metotrexato y el inicio de la anticoncepción oral podría explicar la anemia, la trombocitopenia, y la  trombosis, pero no la hemólisis en curso. Por lo tanto se centró el diagnóstico diferencial entre procesos que causan trombosis asociados a hemólisis concomitante La escasez de esquistocitos en el frotis de sangre periférica, el recuento de  plaqueta estable, y la presencia de macrotrombos (no microtrombos), hicieron que prácticamente se descartar púrpura trombocitopénica trombótica (PTT). Aunque el  nivel de dímero d fue elevado, el nivel de fibrinógeno fue normal y el tiempo de protrombina estaba solo ligeramente prolongado, y por lo tanto la consideración de coagulación intravascular diseminada perdió fuerzas en el  diagnóstico diferencial.
En el contexto de un embarazo reciente, se consideró el síndrome HELLP (caracterizado por hemólisis, niveles elevados de enzimas hepáticas y bajo recuento de plaquetas), pero posteriormente se descartó ya  que el tiempo de presentación alejado estuvo fuera del marco típico para este diagnóstico. La exposición a metotrexato y la deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa podría causar hemólisis, pero ninguna condición explicaría las trombosis. Dado sus antecedentes de dolor abdominal episódico, se prefirió a  la HPN como la causa más probable de la hemólisis Coombs negativa asociada a trombosis.


DIAGNOSTICO CLÍNICO PRESUNTIVO:  HEMOGLOBINURIA PAROXÍSTICA NOCTURNA

DISCUSIÓN PATOLÓGICA
La  HPN es una enfermedad adquirida, trastorno clonal de células madre hematopoyéticas potencialmente mortal  que es causado por una mutación adquirida en el gen que codifica para fosfatidilinositol glicano clase A (PIG- A). La mutación reduce o inhibe la expresión de proteínas ancladas a glicosilfosfatidilinositol (GPI) en la superficie de las células hematopoyéticas.5 Los marcadores de superficie celular CD55 y CD59 son los más ampliamente expresados de las proteínas ancladas a GPI, y funcionan en la regulación del complemento. Las proteínas ancladas a GPI CD24 y CD14 se expresan normalmente en neutrófilos y monocitos, respectivamente. La citometría de flujo de sangre periférica es una forma sensible y específica de detectar la expresión disminuida de proteínas ancladas a GPI, y permite la medición del clon HPN.4,6 Los  anticuerpos monoclonales  contra proteínas específicas ancladas a GPI (por ejemplo, CD59, CD24 y CD14) y la tinción con proaerolisina marcada con fluoresceína (FLAER) es típicamente usado en el análisis. En este caso, la citometría de flujo reveló  una pérdida anormal de proteínas ancladas a GPI y una tición de anormal  FLAER anormal  (Fig. 4).







Figura 4. Citometría de flujo de sangre periférica.
A: se ve expresión de CD59 en eritrocitos glicoforina A+; aproximadamente 1% de los eritrocitos glicoforina A+ muestra una deficiencia parcial de CD59 (células tipo II), y aproximadamente  5% muestran una deficiencia completa de CD59 (células tipo III)
B: se muestra el nivel de expresión de CD24 Y proaerolisina marcada con fluoresceína (FLAER) en neutrófilos CD15+. SSC un marcador de complejidad y granulaciones citoplasmáticas  (parte superior del gráfico), aproximadamente 57% de los neutrófilos  CD15+ muestran pérdida de la expresión de CD24 y no se tiñen con FLAER, hallazgo consistente con un clon de hemoglobinuria paroxística nocturna (HPN)(gráfico inferior).
C: muestra el nivel de expresión de CD14 y tinción con FLAER en monocitos CD64+ que tienen un bajo nivel de SCC (parte superior del gráfico); aproximadamente 60% de los monocitos CD64+ muestran pérdida de la expresión de CD14 y tinción con FLAER negativa, hallazgo consistente con un clon de HPN (parte inferior del gráfico).




Aproximadamente el 1% de los eritrocitos glicoforina A+   mostraron una parcial deficiencia de CD59 de superficie, y aproximadamente 5% de eritrocitos glicoforina A+ e mostraron una deficiencia completa de CD59. Además, aproximadamente el 57% de los neutrófilos CD15 + mostraron pérdida de expresión de CD24 y sin tinción de FLAER, y aproximadamente el 60% de los monocitos CD64 + mostraron pérdida de expresión de CD14 y ausencia de tinción de FLAER.
Estos hallazgos son diagnósticos de HPN.


DISCUSIÓN DEL MANEJO
Esta paciente tenía hemólisis, trombosis y evidencia de HPN en ausencia de otras causas de disfunción de la médula ósea; estas características son consistentes con el diagnóstico de  HPN clásica. A menudo hay un retraso en el diagnóstico de HPN (como se vio en este caso), porque la condición es rara y se asocia con clínica de características  inusuales. Desde que la HPN fue reconocida por primera vez, 7 el tratamiento se ha vuelto más avanzado, porque ha habido un aumento en el entendimiento de la fisiopatología de la enfermedad y en el desarrollo de terapias biológicas que se dirigen a la anormalidad subyacente.
Los eventos trombóticos ocurren en hasta 40% de pacientes con HPN y son la principal causa de muerte asociada con esta condición.8,9 Esta paciente fue tratada con heparina no fraccionada, que se hizo la transición a warfarina antes del alta.
Tratamiento con ácido fólico, suplementos de hierro, y medroxyprogesterone también fueron indicados.
La  paciente tenía varias indicaciones para el tratamiento de HPN, incluyendo trombosis, dolor, y fatiga severa Las dos opciones para el tratamiento de HPN  clásica son eculizumab y el trasplante de médula ósea alogénico. Eculizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado que bloquea conversión de C5 y la formación del complejo de ataque de membrana (MAC) (C5-9) y protege a los eritrocitos HPN de la hemólisis intravascular mediada por complemento. Eculizumab es relativamente seguro y se ha asociado con reducción de la hemólisis, de la fatiga y de la necesidad de transfusiones, así como una mejor calidad de vida en pacientes con HPN.10-14 El tratamiento con eculizumab no solo disminuye el riesgo de trombosis sino que también mejora la supervivencia.12,14-16 Antes de que el  eculizumab llegara  a estar disponible, la mediana de supervivencia entre los pacientes con HPN era de solo 10 años.9 En un reciente estudio retrospectivo, la tasa de supervivencia general a los 6 años fue del 92% entre los pacientes con HPN que fueron tratado con eculizumab, en comparación con un tasa del 68% en una cohorte de control histórico.15 En esta paciente, el eculizumab se inició en la dosis estándar para adultos; la paciente fue monitoreada semanalmente para  hemólisis las primeras 4 semanas y  monitoreada mensualmente desde entonces. Ella no ha tenido hemólisis, pero si esto ocurriese se podría  acortar el intervalo entre las dosis de eculizumab o aumentar la dosis.
Varios efectos secundarios están asociados con eculizumab, y esta paciente ha tenido muchas de las  más comunes, incluyendo dolor de cabeza, nasofaringitis, náuseas, dolor de espalda, mareos y fatiga. La mayoría de sus síntomas se habían disipado semana 26 de terapia, que es consistente.16 Aunque  ha recibido eculizumab durante varios meses, ella ha permanecido levemente anémica.  Nuevos test han mostrado  una prueba de Coombs positiva. No es raro que una hemólisis extravascular  desarrolle o se haga  clínicamente evidente por primera vez en pacientes que están recibiendo eculizumab, porque este tratamiento sólo  previene  la hemólisis intravascular. Aunque el trasplante de médula ósea es el único tratamiento potencialmente curativo para HPN, se asocia con una morbilidad y mortalidad clínicamente significativas y la tasa de supervivencia general a los 5 años es 68% .17 Desde que se introdujo eculizumab, el trasplante de médula se indicó solo en pacientes con HPN que tienen severas concurrencias como anemia aplástica o síndrome mielodisplásico o en pacientes que no tienen una respuesta a eculizumab o no pueden obtener eculizumab debido a su costo sustancial. Varios meses después de que la paciente recibiera el diagnóstico de HPN, ella seguía presentando trombocitopenia persistente y anemia por lo que se  sometió a una biopsia de médula ósea para evaluar  anemia aplástica y  síndrome mielodisplásico,  dos causas potenciales de anemia en pacientes con HPN.
El resultao de labiopsia de médula ósea mostró médula normocelular para la edad de la paciente. Mostró evidencia de  maduración hematopoyética normal de las tres líneas sin evidencias genéticas de síndrome mielodisplásico ni de neoplasia mieloproliferativa



DIAGNOSTICO FINAL:
HEMOGLOBINURIA PAROXÍSTICA NOCTURNA

Fuente: 
Case 40-2017: A 32-Year-Old Woman
with Headache, Abdominal Pain, Anemia,
and Thrombocytopenia
NEJM
David B. Sykes, M.D., Ph.D., Rachel P. Rosovsky, M.D., Aneesh B. Singhal, M.D.,

R. Gilberto Gonzalez, M.D., Ph.D., and Andrea P. Moy, M.D.


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