domingo, 8 de octubre de 2017

Una inestabilidad elemental...



En este ejercicio clínico se presenta un caso que es discutido por un médico internista al que se le van proporcionando datos de la historia clínica en forma secuencial, y este analiza el cuadro a la luz de los nuevos elementos, de una manera análoga al proceso diagnóstico en la práctica real de la medicina.



Una mujer de 61 años presentó una historia de 3 días de marcha cada vez más inestable
y una incapacidad de parase. Desde hacía un año refería   entumecimiento y hormigueo en sus manos y pies. No se quejaba de dolor de cabeza, confusión, alteraciones  visuales, dolor de espalda, debilidad, trauma, fiebre, enfermedad reciente o caídas. Ella no tenía incontinencia urinaria ni fecal.



PONENTE
La marcha inestable tiene varias causas; una de las principales es la ataxia (es decir, la alteración de la coordinación del movimiento muscular voluntario). Hay dos tipos de ataxia: la ataxia motora, que se debe a una lesión en el sistema cerebeloso, y una ataxia sensorial, que se debe a una entrada aferente proprioceptiva aberrante que está generalmente vinculada a una lesión en las columnas posteriores de la médula espinal. Los síntomas referidos por el paciente de entumecimiento y hormigueo en sus manos y pies sugieren una neuropatía, que también puede deteriorar la marcha. El inicio concomitante de síntomas en  manos y  pies, obliga a considerar una mielopatía. La marcha puede verse afectada por otros trastornos neurológicos tales como la espondilosis cervical  o la hidrocefalia normotensiva. Sin embargo, el control preservado de la vejiga y el intestino y el estado mental intacto hacen que estos diagnósticos sean menos probables. Además, la ausencia de debilidad sugiere que no hay lesión de la neurona motora superior (como podría ocurrir en la esclerosis múltiple), y  la ausencia de un enlentecimiento en la marcha o no arrastrar los pies  durante la marcha descartan patología a nivel de los ganglios basales   (como la enfermedad de Parkinson).


EVOLUCIÓN
Como antecedentes cursaba  una enfermedad renal en etapa terminal, por la cual estaba
en diálisis peritoneal; enfermedad pulmonar obstructiva crónica; hipertensión; anemia
debido a enfermedad renal en etapa terminal; infección crónica por el virus de la hepatitis C; depresión; dolor de espalda crónico; enfermedad por reflujo gastroesofágico; y el cáncer de mama, por lo que se había sometido a una mastectomía bilateral. No tenía antecedentes de enfermedad celíaca, inflamación enfermedad intestinal o cirugía gástrica. Sus medicamentos incluían amlodipino, bupropión, carvedilol, clonazepam, elbasvir-grazoprevir, epoetina alfa, tramadol, pantoprazol y venlafaxina. Un régimen de 220 mg de sulfato de zinc dos veces al día se inició 12 meses antes de la presentación del cuadro actual , cuando se había diagnosticado  déficit de zinc a raíz de que se quejaba de disgeusia. La dosis se había duplicado 9 meses antes de la presentación de los síntomas en curso, pero los síntomas no habían disminuido. Ella tenía una historia de tabaquismo de 23 paquetes/año y actualmente estaba fumando un cuarto de paquete de cigarrillos por día. Ella bebía alcohol raramente.




PONENTE
Dado la historia de la paciente de insuficiencia renal terminal  e  hipertensión, su riesgo de accidente cerebrovascular es alto. Tenía antecedentes de deficiencia de zinc, por lo que la suplementación se había iniciado después de que la paciente  reportara disgeusia. La disgeusia es común en pacientes con enfermedad renal terminal y puede ser el  resultado de varios factores, como el mal estado dentario, la uremia y el déficit vitamínico y de oligoelementos esenciales.





EVOLUCIÓN
En el examen, la temperatura de la paciente fue 36,2 ° C. La presión sanguínea era 157/76 mm Hg.
Estaba alerta y orientada. Su conversación  era fluida. Los movimientos extraoculares estaban intactos. Había simetría facial, audición era normal. La fuerza en ambos esternocleidomastoideos y trapecios estaban  intactas. La lengua estaba en la línea media, sin fasciculaciones, el paladar  simétrico, y la úvula era la línea media. La fuerza era  5/ 5 en todos los grupos musculares, exceptopara la fuerza de agarre (4 + de 5 en ambas manos) y fuerza en el hombro izquierdo (4+ de 5, debido a dolor). Todos los grupos musculares  tenían volumen normal y tono, sin alteraciones de los movimientos. Sensación de tacto superficial  y pinchazo estaban intactos en ambos brazos y se reducían  simétricamente en ambas piernas a nivel dela mitad de tibias hacia distal. El sentido vibratorio estaba reducido  en ambos pies, la  propriocepción se reducía notablemente en el Hallux  izquierdo. La prueba de Romberg no pudo ser realizada porque el paciente no podía soportar sin ayuda la bipedestación.  Los reflejos del bicipital,, braquiorradial y tricipital eran 1+ en ambos brazos, los patelares y aquilianos estaban ausentes.  El reflejo plantar era flexor en ambos pies.  La  punta de dedo   nariz reveló un temblor cinético. La prueba de la marcha requería asistencia de dospersonas, y los hallazgos se destacaban  por ataxia. Se observaban  los pies del paciente golpear el suelo con cada paso. Resultados del resto de su examen físico fueron normales.



PONENTE
El sentido vibratorio reducido y la propiocepción, así como la ataxia, sugieren  disfunción del cordón posterior, que podría indicar la forma sensorial de  ataxia. Esta presentación también es consistente con neuropatía, dada la falta de los reflejos tendinosos  profundos.  La sífilis, la deficiencia de vitamina B12, el virus de la inmunodeficiencia (VIH) y la deficiencia de folato deberían ser considerados.





EVOLUCIÓN
El nivel de creatinina fue de 7,9 mg por decilitro. Todos los demás niveles de electrolitos eran normales. El nivel de hemoglobina fue de 8,3 g/dl, lo cual era consistente con sus anteriores mediciones, con un ancho de distribución de glóbulos rojos (RDW) de 19,9% y un volumen corpuscular medio de 84 fl (rango de referencia, 78 a 94). El recuento de plaquetas y de células blancas era normal.
La VDRL fue negativa. El nivel de vitamina B12 fue 1207 pg por mililitro (rango de referencia, 180 a 914 pg por mililitro). El nivel de folato fue de 20,3 ng
por mililitro ( intervalo de referencia 5,3 a 14,2 ng por mililitro). El nivel de tirotropina fue normal. Anticuerpos para  VIH fue negativo. Resultados de los estudios de hierro fueron normales. El índice de reticulocitos fue de 0,5%.




PONENTE
El perfil de laboratorio es notable por el nivel de creatinina, anemia normocítica y un bajo índice de reticulocitos,  hallazgos que  consistentes con su enfermedad renal en etapa terminal. Dado la   preocupación sobre la participación del cordón posterior, se realizó la prueba VDRL y los resultados fueron negativos. Los niveles de  vitamina B12 y  folato están por sobre los rangos de referencia pero no explicaría esto los hallazgos neurológicos de la paciente. En este punto se hace necesario la obtención de imágenes neurológicas y examen del líquido cefalorraquídeo





EVOLUCIÓN
Se realizó una punción lumbar: el líquido era claro la presión de apertura no fue medida.  El nivel de glucosa fue de 64 mg por decilitro( rango de referencia, 40 a 70), y el nivel de proteína fue de 51 mg por decilitro (referencia, menos de 50 mg por decilitro). Un cultivo del líquido cefalorraquídeo no mostró  crecimiento. La PCR para citomegalovirus, Epstein- Barr y el virus varicela-zoster fueron negativos.


PONENTE
El recuento celular y el nivel de glucosa en el  líquido  espinal  y la reacciones  en cadena de la polimerasa para virus son normales lo que hace que una infección viral sea improbable. El nivel de proteína en el líquido cerebroespinal está ligeramente elevado en relación con el recuento  normal de células. Dado el inicio agudo de la ataxia, el síndrome de Guillain-Barré, particularmente la variante ataxica sensorial debe ser considerado. Sin embargo, dado que el paciente tenía sólo disociación albuminocitológica leve (un nivel elevado de proteínas y un recuento de glóbulos blancos normal en el LCR), se consideró que el síndrome de Guillain-Barré era poco probable. La neuropatía por anticuerpos anti glicoproteínas asociadas a la mielina se puede manifestar como  como una ataxia  sensorial distal progresiva, y también debe ser considerado. La imagen de la columna vertebral debe ser  el paso diagnóstico siguiente.









EVOLUCIÓN
Se realizó una RMN   de  columna vertebral sin contraste (Fig. 1).La RMN  ponderada en T2 mostró una hiperintensidad intramedular posterior paramedial en cordón posterior que se extendía desde C2-C3 hasta C5-C6, lo que generó preocupación por la posibilidad de degeneración combinada subaguda de la médula. No se observó expansión de la médula espinal. Los hallazgos en la columna torácica fueron normales.  En la columna lumbosacra, se se observó una isla de hueso hipointenso dentro del cuerpo vertebral de  L2; los hallazgos en la cauda equina fueron normales.  La resonancia magnética del cerebro no mostró ninguna evidencia de infarto, hemorragia intracraneal, efecto de masa o edema.









Figura 1: Resonancia Magnética de columna.
En la imagen A se ve una RMN en secuencia T1 corte sagital que muestra la médula normal en tamaño, forma y posición.
Imagen B secuencia  T2 sagital muestra aumento de la señal en la porción media y posterior de la médula.
Imagen C (puntas de flecha). T2 axial que muestra hiperintensidad confinada a los cordones posteriores.



PONENTE
Una señal aumentada en las columnas posteriores de la médula espinal en la RMN puede deberse a un número de enfermedades. Las causas metabólicas son las más comunes, entre los cuales la degeneración combinada subaguda debido a la deficiencia de vitamina B12 es la causa  clásica, pero este diagnóstico ha sido descartado. La toxicidad por óxido nitroso es otra causa, pero la paciente no tiene antecedentes de esta exposición. Otra causas metabólicas incluyen la deficiencia de folato (que también se ha descartado), la deficiencia de vitamina E, y la  deficiencia de cobre. Varias infecciones tienen predilección por las columnas posteriores, incluyendo la inducida por la sífilis tabes dorsalis y la mielopatía por VIH, pero estos diagnósticos son poco probables, dado las reacciones serológicas  negativas (VDRL y la prueba de VIH negativa). El virus T linfotrópico humano  de tipo 1 también se ha descrito como una causa de  enfermedad de la columna posterior. Las causas autoinmunes incluyen el síndrome de Sjögren y síndromes paraneoplásicos, pero dado que  no había antecedentes del síndrome de sicca que pudiese indicar  síndrome de Sjögren o evidencia de una enfermedad maligna que puedan sugerir  un síndrome paraneoplásico, estas causas son poco probables. Aunque las leucodistrofias no suelen afectar a la médula espinal, las columnas posteriores, que son grandes tractos de sustancia blanca pueden verse afectados. Si una leucodistrofia fuese  la causa, sin embargo, uno esperaría  ver cambios concomitantes de la sustancia blanca en la RMN a nivel cerebral. Los infartos vasculares de la médula espinal  generalmente afectan  las porciones anteriores de la médula; sin embargo, si las arterias espinales posteriores están involucradas, puede haber lesiones en las columnas posteriores. En este caso, el infarto vascular es una causa posible, aunque el hecho de que la mayoría de estos infartos ocurren en el cordón anterior hace que este diagnóstico sea poco probable





EVOLUCIÓN
El nivel de alfa-tocoferol fue de 1,01 mg por decilitro (intervalo de referencia, 0,55 a 1,80 mg por decilitro). El nivel de anticuerpos glicoproteínicos asociados a la mielina no estaban elevados. El nivel de ceruloplasmina fue inferior a 4 mg por decilitro (rango de referencia, 20 a 56). El nivel de cobre fue inferior a 10 μg por decilitro ( rango de referencia 75 a 145 μg /decilitro). El nivel de zinc fue de 134 μg por decilitro (rango de referencia, 66 a 110 μgpor decilitro).



PONENTE
El nivel de alfa tocoferol fue normal. La ceruloplasmina era baja lo cual puede estar relacionada tanto con exceso de cobre como se ve en la enfermedad de Wilson, como con deficiencia de cobre. Clínicamente los hallazgos de esta paciente son compatibles con deficiencia y no sobrecarga de cobre. El nivel de cobre sérico que presentaba esta paciente muestra el severo déficit y el nivel de zinc está elevado. La deficiencia de cobre puede resultar en toxicidad por zinc dbido a que el zinc aumenta las proteínas que se unen al cobre en el enterocito y es así cómo un exceso de zinc fuerza al cobre a quedar atrapado en el enterocito, no disponible para su absorción (figura 2).Dado que esta paciente estaba recibiendo suplementos de zinc y tenía un alto nivel de zinc en suero el cuadro clínico de severa mielopatía con compromiso de los cordones posteriores se relaciona con deficiencia de cobre asociada a alto aporte de zinc exógeno.






EVOLUCIÓN
Se suspendió la administración de suplementos de zinc, y se comenzó tratamiento con cobre elemental  que se inició en una dosis de 2 mg al día, administrada por vía intravenosa, durante 5 días. Al quinto día de la terapia, la marcha mejoró notablemente, y pudo pararse y moverse independientemente con un andador. La propriocepción fue mejorada en los hallux izquierdo y derecho.  Continuó reportando parestesias de manos y los pies. Se realizó  transición de la terapia a la suplementación de cobre  oral en una dosis de 6 mg al día. Antes del alta, el cobre sérico había aumentado a 23 μg por decilitro, y se le dio el alta a un centro de rehabilitación por un corto período para la recuperación de la fuerza. Seis meses después del alta, continuó independiente aunque ayudada con un andador




VIDEO 1 PRE TRATAMIENTO
VIDEO 2 POSTERIOR A 5 DÍAS DE TRATAMIENTO CON COBRE ELEMENTAL ENDOVENOSO



COMENTARIO
Esta  paciente presentó una historia de 3 días de ataxia y se encontró que había reducido la sensibilidad, la sensación vibratoria y la  propriocepción en los pies. La hiperintensidad de la médula espinal, que fue demostrada en la resonancia magnética ponderada en T2, despertó preocupación por la posibilidad de degeneración combinada subaguda. Las pruebas de laboratorio descartaron las causas comunes de la enfermedad de los cordones posteriores (incluyendo deficiencia de vitamina B12, deficiencia de folato, infección por VIH y neurosífilis); su historia no era compatible  con varios otras condiciones asociadas con ldegeneración combinada subaguda como  el síndrome de Sjögren, los efectos tóxicos del óxido nítrico y los efectos efectos de la quimioterapia (por ejemplo, nelarabina) .1,2
En última instancia, pruebas adicionales revelaron deficiencia de cobre en asociación con un nivel elevado de zinc.
Los pacientes con mielopatía por déficit de cobre típicamente presentan  dificultad de la marcha, parestesias de manos o pies y citopenias.3 Tienen ataxia sensorial debido a disfunción cordonal posterior columna dorsal, neuropatía sensitiva o motora (o ambas) manifestándose como reflejos distales disminuidos, pérdida sensorial en una distribución de medias  y guantes (limitado a los pies y las manos) y a veces paraparesia espástica.4,5 Signos  de neurona motora superior, aunque no se observaron  en esta paciente, están a menudo, pero no invariablemente presentes. Anormalidades hematológicas, incluyendo leucopenia o anemia, preceden típicamente a la manifestaciones de la deficiencia de cobre. La anemia es típicamente macrocítica, aunque puede ser normocítica y se han descrito también anemias microcíticas.  La biopsia de médula ósea puede revelar precursores mieloides y eritroides  vacuolados, sideroblastos en anillo y displasia de todas las series,  hallazgos que son consistentes con  síndrome mielodisplásico.3  Los niveles séricos de de ceruloplasmina y cobre son bajos en todos los pacientes con deficiencia de cobre. En pacientes con exceso de zinc que conduce a la deficiencia de cobre, los niveles séricos de zinc son típicamente altos y la excreción urinaria  de cobre es típicamente baja, pero ambas pueden ser normales. La excreción urinaria de cobre suele ser baja pero puede ser normal.4
La resonancia magnética de la médula espinal en pacientes con deficiencia de cobre revela lesiones hiperintensas en la región dorsal media a nivel de la región cervical y torácica en las secuencias ponderadas en T2 - un hallazgo que es indistinguible de la degeneración combinada subaguda.
Estudios de conducción nerviosa en pacientes con mielopatía asociada revelan varios grados de neuropatía periférica. La neuropatía puede ser neuropatía sensitiva,  motora y  mixta. La neuropatía puede ser motora pura o neuropatía sensitiva pura. Resultados de las pruebas de potenciales evocados somatosensitivos son típicamente  anormales debido a la lesión del nervio periférico o a lesiones de la vía sensitiva central.
La punción lumbar puede revelar una  concentración de proteínas y el recuento normal de células, como se observó en esta paciente.
El cobre es un oligoelemento que funciona como cofactor necesario en muchas reacciones enzimáticas integrales  para  la correcta función de los sistemas neurológico, vascular, hematológico y esquelético. Además de las   manifestaciones neurológicas y hematológicas  mencionadas arriba,  alteraciones  esqueléticas incluidas la osteoporosis y otras lesiones óseas pueden ocurrir en adultos y niños con deficiencia de cobre. En adultos, la deficiencia de cobre puede estar asociada aumento de los niveles de glucosa y colesterol y riesgo cardiovascular.4 Las reacciones cobre-dependientes  incluyen las esenciales para el  transporte y la fosforilación oxidativa de la cadena respiratoria mitocondrial, así como también  son necesarios para la defensa antioxidante, la biosíntesis de catecolaminas, para el  procesamiento de neuropéptidos y hormonas peptídicas y para la homeostasis del hierro en el cerebro.6
El cobre es un oligoelemento ubicuo y está presente en la mayoría de las dietas balanceadas, incluyendo dietas con restricciones renales.
La absorción de cobre ocurre en el estómago y el duodeno proximal. La deficiencia es rara, excepto en estados malabsortivos o en el caso del exceso de zinc
Cuando se ingiere zinc, este  incrementa las metalotioneína en los enterocitos.8 La metalotioneína es un ligando intracelular al cual el cobre se une con una afinidad mucho mayor que el zinc. Una mayor ingesta de zinc conduce a una mayor incremento (upregulation) de metalotioneína, y por lo tanto más metalotioneína se une preferentemente al cobre. Este cobre permanece en los enterocitos y se pierde en las heces cuando las células intestinales son descamadas lo que conduce a hipocupremia (Fig. 2) .6,9







Figura 2: EFECTOS DEL ZINC EN LA ABSORCIÓN ENTERAL DE COBRE
En el panel (A), se muestra cómo el cobre (Cu) es absorbido dentro del enterocito desde la luz intestinal vía la alta afinidad del Cu por la proteína de transporte (CTR1) y los transportadores de metales divalentes 1  (DMT1).En el extremo apical, el Cu alcanza la circulación periférica a través de la ATPasa transportadora (ATP7A). Una vez dentro del citoplasma del enterocito, el Cu se une a las metalotioneinas (MT) proteínas que sirven para prevenir efectos tóxicos del Cu. .9
En el panel (B) se muestra cómo elzinc (Zn) causa deficiencia de Cu como consecuencia de aumentar la síntesis citoplasmática de MT. Cuando el Cu se une a las MT, este se pierde en las heces como consecuencia de la apoptosis de las células intestinales
MTFI  son las siglas del factor 1 de transcripción regulatorio de metales.
ZIP4 significa proteínas  Zrt- y Irt-like.4



Ciertas poblaciones de pacientes son susceptibles a la deficiencia de cobre. Los pacientes que han sufrido cirugía intestinal o cirugía de bypass y pacientes con enfermedad celíaca están en riesgo, al igual que los reciben nutrición intravenosa sin reemplazo de cobre.10 La deficiencia de cobre es bien reconocida en personas que usan cremas dentales  a base de zinc en exceso5; también se ha visto en personas que toman suplementos de zinc.4 Como sucedió con esta paciente , la suplementación con zinc se prescribe frecuentemente en los pacientes con enfermedad renal terminal, que pueden ser deficientes en zinc.11 Los pacientes con altos niveles de zinc de causa desconocida que han generado deficiencia de cobre están descritos.
Raramente, la hipocupremia se produce como resultado de una condición hereditaria, como la enfermedad de Menkes, un trastorno ligado al X que es causado por una mutación en la proteína que media la absorción de cobre en los enterocitos13; La enfermedad de Menkes está asociada con retraso en el desarrollo, convulsiones y síntomas neurológicos consistentes con deficiencia de cobre. Hasta el 20% de los casos de deficiencia de cobre puede ser idiopática.
No existe un régimen de tratamiento estandarizado para la mielopatía por  deficiencia de cobre. A menudo se utiliza la suplementación oral con cobre. En una revisión de 55 informes de casos, las dosis eran iguales a 2 a 4 mg de cobre elemental; sin embargo, algunos pacientes requirieron hasta 8 a 9 mg.4 Como en esta paciente, el tratamiento parenteral puede darse inicialmente para evitar un mayor deterioro de la condición del paciente.4 Además de suplementos de cobre, fuentes exógenas de zinc deben ser removidas.
Las anomalías hematológicas generalmente se resuelven con suplementos de cobre, pero las respuestas neurológicas son más variables. En una revisión de 16 pacientes con deficiencia de cobre, la citopenia se resolvió en 14 de 15 pacientes (93%) dentro de 8 a 12 semanas después de la iniciación de la suplementación con cobre, 3 mientras que entre los 12 pacientes con signos y síntomas neurológicos , 3 (25%) tuvieron una reducción parcial de los síntomas sensitivos y motores, 5 (42%) tuvieron deterioro, y 4 (33%) presentaron progresión de la enfermedad a pesar del tratamiento.3 En otra revisión de 55 pacientes, de los cuales 47 tenían datos disponibles  del estado  neurológicos, 24 pacientes (51%) tuvieron estabilización de los síntomas y 23 (49%) reducción parcial de los síntomas después de la iniciación de la suplementación con cobre.4 Mejora en la función neurológica y variables hematológicas se han reportado que ocurre tan temprano como 6 semanas y hasta dos años y medio después del inicio de la suplementación, con el tiempo promedio  para mejoría entre 4 y 7 meses.5,12,14,15 No están descritos hasta el presente, casos de mejora tan rápida como la que presentó esta paciente. Existen pocos datos acerca de la normalización de los hallazgos medulares en RMN una vez que el cobre sérico se ha normalizado. 3,10,15
A pesar de las notables complicaciones, la deficiencia de cobre sigue siendo subdiagnosticada por médicos generales.En una revisión, el tiempo medio entre el inicio de los síntomas hasta el diagnóstico de hipocupremia inducida por zinc fue de 12 meses.  En el caso aquí reseñado, el conocimiento por parte de los médicos tratantes de que la deficiencia de cobre es  causa enfermedad de cordón posterior y que puede ser la consecuencia de el exceso de zinc condujo bastante rápidamente al diagnóstico correcto y por lo tanto el tratamiento oportuno puede explicar la mejoría rápida de los síntomas neurológicos.



 Traducción de: "An Element of Unsteadiness"
Danielle L. Saly, M.D., Ursula C. Brewster, M.D., Gordon K. Sze, M.D.,
Elan D. Louis, M.D., and Anushree C. Shirali, M.D.
The New England Jouranal of Medicine



References
1. Dua SG, Jhaveri MD. MR imaging in
nelarabine-induced myelopathy. J Clin
Neurosci 2016; 29: 205-6.
2. Garg RK, Malhotra HS, Kumar N. Approach
to a case of myeloneuropathy. Ann
Indian Acad Neurol 2016; 19: 183-7.
3. Gabreyes AA, Abbasi HN, Forbes KP,
McQuaker G, Duncan A, Morrison I. Hypocupremia
associated cytopenia and myelopathy:
a national retrospective review. Eur J
Haematol 2013; 90: 1-9.
4. Jaiser SR, Winston GP. Copper deficiency
myelopathy. J Neurol 2010; 257: 869-
81.
5. Nations SP, Boyer PJ, Love LA, et al.
Denture cream: an unusual source of excess
zinc, leading to hypocupremia and
neurologic disease. Neurology 2008; 71:
639-43.
6. Kumar N. Copper deficiency myelopathy
(human swayback). Mayo Clin Proc
2006; 81: 1371-84.
7. Plantone D, Primiano G, Renna R, et al.
Copper deficiency myelopathy: a report of
two cases. J Spinal Cord Med 2015; 38:
559-62.
8. Richards MP, Cousins RJ. Mammalian
zinc homeostasis: requirement for RNA
and metallothionein synthesis. Biochem
Biophys Res Commun 1975; 64: 1215-23.
9. Crisponi G, Nurchi VM, Fanni D,
Gerosa C, Nemolato S, Faa G. Copperrelated
diseases: from chemistry to molecular
pathology. Coord Chem Rev 2010;
254: 876-89.
10. Bertfield DL, Jumma O, Pitceathly RD,
Sussman JD. Copper deficiency: an unusual
case of myelopathy with neuropathy.
Ann Clin Biochem 2008; 45: 434-5.
11. Tonelli M, Wiebe N, Hemmelgarn B,
et al. Trace elements in hemodialysis
patients:
a systematic review and metaanalysis.
BMC Med 2009; 7: 25.
12. Hedera P, Fink JK, Bockenstedt PL,
Brewer GJ. Myelopolyneuropathy and pancytopenia
due to copper deficiency and
high zinc levels of unknown origin: further
support for existence of a new zinc
overload syndrome. Arch Neurol 2003; 60:
1303-6.
13. Mercer JF. The molecular basis of
copper-transport diseases. Trends Mol Med
2001; 7: 64-9.
14. Griffith DP, Liff DA, Ziegler TR, Esper
GJ, Winton EF. Acquired copper deficiency:
a potentially serious and preventable
complication following gastric bypass surgery.
Obesity (Silver Spring) 2009; 17: 827-
31.
15. Goodman BP, Chong BW, Patel AC,
Fletcher GP, Smith BE. Copper deficiency
myeloneuropathy resembling B12 deficiency:
partial resolution of MR imaging
findings with copper supplementation.
AJNR Am J Neuroradiol 2006; 27: 2112-4.

Copyright © 2017 Massachusetts Medical Society.

miércoles, 4 de octubre de 2017

ATENEO HOSPITAL PINTOS 27/09/2017. SÍNDROME DE RECONSTITUCIÓN INMUNE EN TUBERCULOSIS ASOCIADA A SIDA

Hospital Municipal “Dr. Angel Pintos”. Azul
Septiembre 2017
 
Hospital "Dr. Ángel Pintos" de Azul

Paciente de 57 años sexo masculino 
MOTIVO DE INTERNACIÓN:  síndrome de repercusión general, adelgazamiento

ANTECEDENTES PERSONALES
 Persona privada de su libertad durante 3 meses en 2015 y arresto domiciliario durante 2016, que consulto por guardia el 26/07/2016.

ANTECEDENTES DE ENFERMEDAD ACTUAL: al interrogatorio refiere que perdió 10 kilos en dos meses. También asociado a hiporexia, sudoración nocturna, y que se descubrió  una adenopatía axilar izquierda.

EXAMEN FÍSICO DE INGRESO (DATOS POSITIVOS): vigil, afebril (36,3°C), TA 100/60, frecuencia cardíaca 100 por minuto
TCS disminuido, piel seca, adenopatía axilar izquierda.
Respiratorio: BEAB. MV conservado. Eupneico sin ruidos agregados. Sat 96% AA.
Resto Examen físico sin particularidades.

IMPRESIÓN DIAGNOSTICA:
Síndrome de repercusión general
Tuberculosis
Linfoma
Se obtuvo una Rx de tórax Imagen 1






Figura 1 Rx de tórax:



Y posteriormente se obtuvo una TC de tórax (video1)








Video 1 TC de tórax 



Informe de TC








Laboratorio  y resumen clínico de la 1° internación




Biopsia por punción excisional de adenomegalia axilar :  granuloma tuberculoso con amplias  áreas de necrosis caseosa.



Paciente pálido, adelgazado, candidiasis oral.
Se recibe Carga viral VIH: 564442 copias
CD4:  21/dl valor absoluto.
Inicia Tratamiento con AZT-3TC -EFV+ Fluconazol+ TMS. 
Se recibe Western-Blot positivo (+)
Se va de alta 06/08/2017

SEGUNDA INTERNACIÓN 26/08/2017
Motivo de la segunda internación: síndrome de repercusión general, anorexia, adelgazamiento,ictericia.





Resumen de la 2° internación 




Se solicita control Rx





Figura 5 Rx de tórax de control
Imágenes nodulillares en amboscampos pulmonares que se interpretan como tuberculosis miliar


Se solicita nueva TC sin contraste  de control (video 2)







Video 2. TC de tórax control 









Informe de TC (imagen 6)









RESUMEN
En el presente ateneo se presenta un caso clínico de un paciente  masculino, con diagnóstico de tuberculosis ganglionar en un paciente HIV positivo que intercurre con hepatitis toxica secundaria a drogas antituberculosas. En la segunda internación, se diagnostica Tuberculosis miliar, completando el tratamiento con los fármacos de segunda línea; que luego de 15 días mejora consiguiendo el alta hospitalaria.

INTRODUCCION
Las unidades penitenciarias pueden representar un grave problema de salud pública. Actualmente, más de 9,25 millones de personas están privadas de la libertad en centros de reclusión en todo el mundo, y cada vez va en aumento. Muchas de ellas, son detenidas por cortos periodos de tiempo, lo que arroja tasas de admisión y liberación casi equivalentes. Por tanto, la población que transita por los servicios penitenciarios es de 4 a 6 veces más alta que la reconocida anteriormente. La tuberculosis en un problema prioritario en la población privada de su libertad. Según reporta la OMS, 17 países latinoamericanos presentaron 22,2 veces más la enfermedad que al comparar PPL sobre población general,  el 58 % de estos casos fueron bacilíferos, lo cual favorece la trasmisión  que en condiciones de hacinamiento, el estrés psicológico y violencia  con llevan a unas bajas defensas inmunitarias y a la diseminación de la enfermedad. La prevalencia de VIH en estos pacientes es mayor al 5%, que muchas veces no se diagnostica por falta de reactivos o rechazo del paciente.
El objetivo de esta presentación es describir la experiencia de un caso de hepatotoxicidad sintomática secundaria a drogas antituberculosas de primera línea, en un paciente HIV +; hospitalizado en el año 2016

MATERIALES Y METODO
El presente trabajo se basa en un caso clínico de un paciente hospitalizado en el año 2016, por lo que tiene diseño observacional y  retrospectivo, realizado en julio del año 2017 en la Ciudad de Azul.  La fuente de información fue su Historia Clínica, de la que se extrajo los datos de las evoluciones, estudios complementarios y seguimiento por infectologia en consultorio externo.

CASO CLÍNICO
Paciente masculino de 56 años con antecedente de ser Persona privada de su libertad durante 3 meses hace 1 año, y actualmente con arresto domiciliario que consulto el 26 de julio del año 2016 por pérdida de peso de 10 kilos en 2 meses, hiporexia, sudoración nocturna y adenopatía axilar izquierda, con impresión diagnostica de tuberculosis o linfoma. Se solicitó TAC de tórax y cuello, serología para HIV que fue positiva, evaluación por hematología, neumonología y cirugía.  Lbt de ingreso: sin datos relevantes. TAC de tórax y cuello: Trazos fibrosos secuelares en lóbulo medio derecho, sin alteraciones pleuroparenquimatosas en actividad, presencia de adenopatías intercavo-aorticas y en espacio pre vascular, presencia de adenopatía axilar izquierda; cuello sin particularidades.  Se evaluó por cirugía general quien realiza adenectomía para estudio por anatomía patológica; cuyo resultado informa: granuloma tuberculoso con escasa reacción histiocitica y amplias áreas de necrosis caseosa. Se solicita por evaluación con neumonología cultivo y baciloscopía  de esputo x3 para BAAR. Una semana después (6/08/2016) se indica alta hospitalaria con seguimiento por infectología para iniciar TAARV.
 El día 9/08/2016 inicio TAARV de alta eficacia (azt, 3tc y efv) + fluconazol + TMS. El día 26/08/2016, reingresa por deterioro del estado general y negativa a la ingesta de solidos de 1 mes de evolución, refiere tomar medicación antirretroviral apropiadamente. Al EF, mal estado general, adelgazado, BEAB  sin ruidos agregados. Se inicia tratamiento antituberculoso con H R Z E indicado por neumonología. 4 días después intercurre con hepatitis toxica con deterioro de la coagulación secundaria a medicación antituberculosa, se consulta a infectologia y se suspenden los antituberculosos,  el fluconazol y el Bactrim, y se indica vitamina K; se rota streptomicina + levofloxacina + etambutol. Lbt 6/09: GB 700 HTO: 19% Hb 6,3 PQT 82000 TGO 241 TGP 295 FAL 533 BIT 4,7 Bid 3,30 Bd 1,4 Coag s/p. Por pancitopenia se decide suspender 3tc complex,  transfundir con 2U GR,  iniciar filgastrin y aislamiento respiratorio y neutropénico; con mejoría clínica y de la ictericia. Se rota a Efavirenz + tenofovir + emtricitabina. Se reintenta iniciar rifampicina pero es suspendida por empeoramiento del hepatograma.  El 14/09 inicia nuevamente tto con fluconazol 100mg/día. Intercurre con bacteriemia,  se toman hemocultivos x2 y se inicia piper-tazo + vancomicina; cumpliendo 10 días de tto. El 19/09 se solicita TAC de tórax en la que se observan múltiples imágenes nodulillares en ambos campos pulmonares. Continúa con 2da línea de tto para la tuberculosis; con mejoría clínica y del hepatograma. Logrando alta hospitalaria el 20/10 con seguimiento por infectologia.


DISCUSIÓN
 De acuerdo a la bibliografía, la toxicidad hepática por drogas antituberculosas es relativamente infrecuente, debido probablemente a la falta de criterios claros para definir hepatotoxicidad. Sumado a eso es muy variable, varia en los pacientes internados desde el 0,07% al 11% y la mayoría de las veces no requiere suspensión de los antituberculosos. En el caso clínico planteado, el paciente intercurre con hepatitis toxica con repercusión general e ictericia, que obligó a suspender las drogas, luego de la normalización del hepatograma y reincorporar la rifampicina, se alteró nuevamente el hepatograma, con lo que se tuvo que completar el tratamiento con la segunda línea de tratamiento. Además faltan estudios para confirmar influencia de la TAARV en la hepatotoxicidad y si es influenciada por las drogas antituberculosas.

CONCLUSIÓN
La hepatotoxicidad sintomática  por drogas antituberculosas es una entidad rara, que obliga, en estos pacientes complejos, el abordaje interdisciplinario en la sala de internación.

BIBLIOGRAFIA 
•          Organización Panamericana de la Salud. Guía para el control de la tuberculosis en poblaciones privadas de libertad de América Latina y el Caribe. Washington, D.C.: OPS, © 2008

•          Aguayo M. Rodriguez C. Hígado y terapia antituberculosa. Rev Chil Enf Respir 2011; 27: 53-57.





 


Presentó
Ferreyra Maximiliano,
Residente Clínica Médica 1° año

Hospital Municipal “Dr Ángel Pintos” de Azul 

viernes, 29 de septiembre de 2017

PORFIRIAS. REVISIÓN.

PORFIRIAS
 Para la mayoría de los médicos, el nombre porfiria abarca un grupo de enfermedades que fueron mencionadas en algún momento o en alguna lectura pero que son demasiado complejas como para tenerlas en la memoria. Sin embargo, la prevalencia de algunos tipos de porfiria puede ser mayor de lo que generalmente se supone. En esta revisión, discutiremos el tema para intentar una  comprensión de la patogénesis y el tratamiento de estas patologías.
Las porfirias son trastornos de la síntesis del hem,  la cual que tiene ocho pasos metabólicos (Fig. 1).






Figura 1. 
Vía de la síntesis del hem mostrando los pasos intermedios y los productos finales regulados por el hem. Los ocho pasos de la síntesis del hem (columna de la izquierda) son mostrados,  con la enzima (columna del medio) que cataliza ese paso. Las enzimas resaltadas son las que están alteradas en las porfirias clínicamente más prevalentes




Cada tipo de porfiria implica un defecto, ya sea heredado o adquirido, de una  enzima. Cuando el defecto es fisiológicamente significativo, se produce una sobreproducción de los precursores de la vía que preceden a la etapa defectuosa,  los cuales entran en la circulación y se excretan en la orina o en la bilis. Las porfirias se han clasificado como porfirias hepáticas agudas y porfirias fotocutáneas. Las porfirias agudas se deben a la sobreproducción  hepática  de los precursores de porfirina ácido delta aminolevulínico y porfobilinógeno, y los síntomas son causados ​​por lesión principalmente sobre el sistema nervioso. Las porfirias cutáneas se deben a la sobreproducción  de porfirinas fotosensibilizantes por el hígado o la médula ósea, dependiendo del tipo de porfiria.
La porfiria aguda intermitente es el tipo agudo más frecuente en la clínica. Las porfirias cutáneas más prevalentes son la porfiria cutánea tarda y la protoporfiria (Tabla 1). 





TABLA 1. Principales tipos de porfiria en Estados Unidos y Europa

La coproporfiria hereditaria y la porfiria variegada son formas agudas en las que los ataques son mucho menos frecuentes que en la porfiria aguda intermitente, pero la enfermedad fotocutánea (similar a la porfiria cutánea tarda), puede ocurrir. Los brotes agudos se manejan como en la porfiria intermitente aguda. La deficiencia de la deshidratasa del ácido delta aminolevulínico y la deficiencia de la uroporfirinógeno sintasa III (porfiria eritropoyética congénita),son muy raros y no serán tratados aquí.


PORFIRIA AGUDA INTERMITENTE
La porfiria intermitente aguda se debe a la deficiencia parcial de la tercera enzima en la síntesis del hem, la porfobilinógeno desaminasa (o hidroximetilbilano sintasa). Es una condición autosómica dominante que ocurre a nivel mundial. La prevalencia de las mutaciones que condicionan la aparición de la entidad en las poblaciones occidentales es de aproximadamente 1 portador por 2000 personas.5,6 Sin embargo, los ataques agudos ocurren en menos del 10% de la población en riesgo; esto refleja el papel clave de los factores ambientales y posiblemente de modificadores genéticos.7,8  Las manifestaciones típicas en un paciente con un ataque de porfiria intermitente aguda es una mujer joven sana que ha tenido varios días de fatiga severa y una incapacidad para concentrarse, 9 seguido por dolor abdominal progresivo cada vez más intenso, náuseas, vómitos y sutiles signos neurológicos (debilidad, disestesia y afectividad alterada). Los analgésicos, incluidos los opiáceos, producen  poco o ningún alivio. El médico de la paciente puede recoger del interrogatorio que existen  visitas anteriores al departamento de emergencia con los mismos síntomas y donde no se arribó a ningún diagnóstico. .10 Los signos vitales son taquicardia y elevación de la presión arterial sistólica. El examen abdominal es inesperadamente benigno o normal.  Las imágenes abdominales  puede mostrar  cambios consistentes con íleo, pero por lo demás son normales. La falta hallazgos de elementos objetivos en el examen de estos pacientes y la mala respuesta a los analgésicos a menudo crea en los médicos que atienden a estos pacientes una impresión inicial de dolor psicosomático o de un paciente con adicción a  drogas. La evaluación del laboratorio es normal además de una ligera elevación de los niveles enzimáticos del hígado y un bajo nivel sérico de sodio. El nivel sérico de sodio puede disminuir precipitadamente después de la administración de soluciones dextrosadas.11 Aunque el término Porfiria implica orina color púrpura, el color de la orina recién emitida  en pacientes con crisis de porfiria aguda intermitente   suele ser poco demostrativa ya que los precursores del hem que se acumulan en este tipo de porfiria , principalmente ácido delta aminolevulínico y porfobilinógeno son incoloros. En cambio la orina de estos pacientes, dejada reposar, expuesta a la luz y a temperatura ambiente, lentamente oscurecerá a expensas de la formación de pigmentos de tipo uroporfirina (porfobilina).   Las convulsiones ocurren en aproximadamente el 20% de ataques agudos.12 La tríada de convulsiones, dolor abdominal e hiponatremia   en una mujer joven es altamente sugestivo de porfiria aguda intermitente. Los ataques agudos ocurren en gran parte (en el 80 al casos) en mujeres en edad reproductiva.13 Es raro que se presenten estas crisis inusual antes de la menarca y después de la menopausia. En algunos casos son catameniales, relacionados con el aumento de progesterona que se produce entre la ovulación y el inicio de la menstruación. Ciertos medicamentos, incluyendo anticonceptivos orales, pueden desencadenar ataques. Los ataques agudos también ocurren en relación al ayuno  relacionado con  enfermedad intercurrente,  ayuno prequirúrgico, post operatorios, dietas  de shock, o siguiendo a la cirugía  bariátrica. 14,15

DIAGNÓSTICO
Niveles elevados de porfobilinógeno en orina o plasma son específicos de porfiria aguda intermitente. Durante un brote  agudo, el aumento no es sutil, alcanzando 10 a 150 veces el límite superior de la normalidad (Tabla 2). 





TABLA 2. Metabolitos intermedios en la vía del hem en el diagnóstico de porfiria 

La prueba se puede realizar en una muestra aleatoria con el resultado ajustado  para gramos de creatinina en orina; no es necesario  recolección de 24 horas de la orina. El porfobilinógeno urinario no está incluido en el test llamado “porphyrin screen”, que mide sólo niveles de porfirina. Estos últimos son relevantes para la porfirias cutáneas pero no a la porfiria  intermitente aguda.
Los pacientes con el primer ataque de porfiria aguda intermitente  frecuentemente se presentan  a una sala  de emergencia donde las enfermedades raras o poco prevalentes no son generalmente consideradas en el diagnóstico diferencial,  y además, los tests para la detección de porfobilinógeno en  orina no están disponibles.   Hasta la década de 1990, los métodos rápidos  para medir el porfobilinógeno en la orina  (pruebas de Watson-Schwartz y otras), estaban  disponibles en muchos departamentos de emergencia. Aunque estas pruebas eran útiles en manos experimentadas  eran pruebas  sólo cualitativas y sujetas a resultados falsos positivos.
Hoy, la única forma de confirmar el diagnóstico es una prueba cuantitativa de porfobilinógeno,
 El cual tiene un tiempo de realización de entre  4 a 10 días en laboratorios de referencia comerciales. Esto a menudo significa un retraso sustancial en el diagnóstico, que puede ser costoso en términos de servicios de atención médica, pérdida neurológica progresiva, parálisis respiratoria e incluso la muerte. Se ha sugerido que una prueba acelerada de porfobilinógeno para pacientes en el servicio de urgencias sería costo-efectiva.16


FISIOPATOLOGÍA  DE LOS SÍNTOMAS
Dos hipótesis dominan el pensamiento actual sobre la fisiopatología  de los síntomas en la porfiria intermitente aguda. Una teoría interpreta que  la deficiencia del hem celular  conduce a una reducción crítica en las proteínas hem en las células neuronales. La segunda teoría postula que el ácido delta aminolevulínico es neurotóxico a los niveles alcanzados en la porfiria aguda intermitente. Esta última idea cuenta con el apoyo de modelos experimentales.17,19
Además, los síntomas de dos condiciones como la  tirosinemia y el  envenenamiento por plomo, similares a las de la porfiria intermitente aguda, en los que el  ácido delta aminolevulínico (pero
No el porfobilinógeno) , se elevan  en la orina.20 El hígado ha sido confirmado como la fuente del exceso del ácido delta aminolevulínico en la porfiria aguda intermitente, y pacientes que se someten a trasplante hepático por síntomas intratables se curan.21

TRATAMIENTO
El manejo  inicial incluye la revisión de medicamentos  que son considerados  riesgosos en pacientes con porfiria (Tabla 3) y la administración de líquidos (preferentemente dextrosa 10% en solución salina al 0,45%), agentes antieméticos, analgésicos y, si está indicado medicación anti comicial, para el tratamiento de las convulsiones. Para un paciente con convulsiones, el plan de tratamiento tiene que tener en cuenta que varios de los medicamentos de uso común como antiepilépticos son muy riesgosos en  pacientes con porfiria aguda (Tabla 3). 










TABLA 3. Seguridad de algunos medicamentos en porfiria

En la actualidad, el único tratamiento específico para los ataques agudos de porfiria aguda intermitente es la Hematina  intravenoso  (Panhematin; Abbott Laboratories) y el hem-arginato (Normosang; Orphan Drugs).Aunque en el hospital las farmacias no almacenan Panhematin rutinariamente, el proveedor lo enviará por vía aérea expreso a petición. Para responder a preguntas sobre su uso, en EE UU, la Porphyria Foundation proporciona una lista de especialistas según la zona geográfica de los Estados Unidos (www .porphyriafoundation .com) Panhematina es un polvo que se reconstituye inmediatamente antes del uso con agua estéril (proporcionada por el fabricante) o albúmina sérica humana. La dosis es de 3 a 4 mg por kilogramo de peso corporal, infundido durante un período de 30 a 40 minutos, una vez al día. La primera indicación de un respuesta es una fuerte disminución en el nivel de porfobilinógeno  en orina o plasma; la disminución ocurre al día 3 del tratamiento (después de la segunda o tercera infusión). El dolor y las náuseas suelen resolver en el día 4.22 Los signos deficitarios de neuronas motoras persistirán pero no progresarán. El paciente está listo para la alta cuando ya no se necesitan narcóticos y la ingesta calórica oral es adecuada.
Panhematina es una terapia  importante, que incluso salvavidas pero tiene defectos. En solución, es inestable y debe infundirse tan pronto como sea reconstituido como se describe en el prospecto.23 Se administra intravenosamente a través de una vena periférica o una vía central.
Una vena muy pequeña para su administración suele terminar en flebitis dolorosa. El riesgo de flebitis se reduce mediante la preparación de la solución con albúmina humana en lugar de agua.24
Panhematina provoca  agregación plaquetaria con una fuerte disminución del recuento periférico que se recupera en un período de 5 horas. La prolongación del tiempo de protrombina también se observa y dura aproximadamente 24 horas.25 Los cambios vistos en la coagulación no se traducen en sangrado generalmente, pero existe precaución  en pacientes que ya estaban recibiendo un anticoagulantes. Finalmente, la administración frecuente de hem puede dar lugar a acumulación hepática de hierro y lesiones por sobrecarga de hierro.26
Alternativas al uso de hemo intravenoso se están desarrollando. Un enfoque es el uso de terapia génica en la que el gen normal de la hidroximetilbilano sintasa se administra a los hepatocitos en un vector viral (número ClinicalTrials.gov, NCT02082860). Aunque los resultados de las pruebas preclínicas de los estudios fueron alentadores, 27 una investigación piloto involucrando a personas con ataques agudos frecuentes no mostró ningún efecto sobre los niveles del ácido delta aminolevulínico o porfobilinógeno.28 Eventos adversos relacionados a la administración del vector viral no se vieron.
Existe un segundo estudio actual  involucra el uso de un pequeño ARN interferente (Small Interfering RNA (siRNA)) dirigido contra la ácido delta aminolevulínico sintasa 1, con el objetivo de reducir la producción de ácido delta aminolevulínico (Figura 2). El siRNA (Givosiran, Alnylam Pharmaceuticals) deriva de la  N-acetilgalactosamina para su blanco en los  hepatocitos.29





Figura 2. Mecanismos de acción de la terapia con Small Interfering RNA (siRNA)
La doble cadena del RNA conteniendo secuencias específicas ALAS1 es derivado de N-acetilgalactosamina  apuntando al target del receptor de asialoorosomucoid (galactosa) , el cual es expresado casi exclusivamente en el hepatocito. Dentro del hepatocito el RNA es procesado  en aproximadamente 20 fragmentos por enzimas celulares (dicer) y posteriormente separado en cadenas simples. La cadena es complementaria de la ALAS1 (la cadena guía), que se une al RNA mensajero de la ALAS1 celular  The strand that is complementary to ALAS1 (the guide strand) binds to cellular ALAS1 (mRNA), y entra al complejo silenciador inducido por RNA   (RISC), donde la doble cadena nueva  de RNA es clivada por un grupo de factores que incluyen argonaute,una ribonucleasa. El resultado es la reducción delnivel de la proteína delta ALA ssintasa 1 y la disminución de producción de ALA.



Estudios en ratones han proporcionado una prueba de este concepto.30,31 En humanos, estudios de fase 1, después de una única inyección subcutáneadel ARNip, la expresión de aminoácidos de la ácido delta aminolevulínicos  sintasa 1 disminuyó en 24 horas y se mantuvo dentro del rango objetivo al menos 1 mes. Los efectos secundarios han sido menores ( www.alnylam.com). Los estudios incluyeron pacientes que tienen síntomas agudos de porfiria aguda  intermitente con síntomas frecuentes ya están en marcha. El enfoque siRNA, si tiene éxito, sería una mejora sustancial con respecto a administrar hem intravenoso debido a su facilidad de administración y el efecto sostenido (NCT02452372).
Los ataques agudos espontáneos frecuentes son de curso muy variable, que dura desde varios meses a muchos años, y a menudo se asocian con un marcado deterioro de la calidad de vida.9 La infusión profiláctica de hem es útil en algunos de estos pacientes.  Cuando los ataques son catameniales,  se utiliza la supresión de la ovulación con una hormona agonista  liberadora de gonadotrofina 13 ya que los anticonceptivos orales son riesgosos, como ya se ha señalado. En la actualidad, el trasplante hepático es el único remedio para los ataques recurrentes con una respuesta pobre al hem y progresión neurológica refractaria.32 El embarazo suele ser cursar sin complicaciones. Los brotes agudos que ocurren durante la gestación pueden ser tratados  con hem intravenoso sin riesgo para el feto.33
El manejo de la porfiria intermitente aguda también incluye el cribado genético de los miembros de la familia, especialmente los padres del paciente, hermanos, y los hijos. Los miembros de la familia a quienes se encuentra portadores de la mutación se les aconseja evitar los desencadenantes de los ataques agudos y la importancia del cribado en la la próxima generación. Se les puede asegurar que la mayor parte del riesgo de un ataque agudo se debe a  factores ambientales manejables o prevenibles. Existen  más de 400 mutaciones identificadas, y aun así hay poca evidencia de que el genotipo prediga el fenotipo.

PRONÓSTICO
Antes de los años ochenta, la mortalidad entre los pacientes con ataques agudos de porfiria aguda intermitente era  de aproximadamente 25%. Hoy en día con diagnóstico precoz y tratamiento específico, la perspectiva es mucho mejor.34,35 Cuando la enfermedad de las neurona motora es parte de la enfermedad en  el ataque agudo, la debilidad asociada se resuelve lentamente, pero por lo general se resuelve completamente durante un período de 1 año; ocasionalmente, la caída del pie o la caída de la muñeca no se resuelven durante el período de recuperación. Estudios en pacientes mayores con porfiria intermitente aguda han demostrado una mayor prevalencia de enfermedad hepática crónica y enfermedad renal, posiblemente debido a los efectos tóxicos a largo plazo del ácido delta aminolevulínico.36,37 El riesgo de daño renal puede estar relacionado con la variación genética en el péptido transportador 2, que transporta el ácido delta aminolevulínico así como péptidos cortos.38 Aunque la enfermedad hepática rara vez alcanza la etapa de cirrosis, el estudio sueco indicó que el riesgo de cáncer de hígado primario (principalmente carcinoma hepatocelular) se incrementa por un factor de 80 después de la edad de 50 años (y un factor de 150 en las mujeres); el seguimiento anual con la medición de la los niveles de alfa-fetoproteína e imágenes abdominales (por ejemplo, ultrasonografía) son importantes.

Para un detalle mayor de drogas que no deben usarse en PAI, aquellas permitidas,  así como un detalle mayor de las manifestaciones clínicas de la entidad:

 http://www.elrincondelamedicinainterna.com/2011/08/porfiria-aguda-intermitente.html



PORFIRIA CUTANEA TARDA
Porfiria cutánea tardía, la más frecuente de las porfirias, se estima que afecta a 5 a 10 personas por 100.000 habitantes. Es debido a la inhibición de la uroporfirinógeno descarboxilasa, el quinto paso  enzimático en la vía hemo biosintética (Fig. 1).
El exceso de hierro hepático juega un gran rol en la  patogénesis, con más del 50% de los pacientes con porfiria cutanea tarda con la mutación para la hemocromatosis (Tabla 4). La mutación de uroporfirinógeno descarboxilasa está presente en una una minoría de estos pacientes y no es esencial para la expresión de la enfermedad.40

PATOBIOLOGÍA Y MANIFESTACIONES
La fotosensibilidad en la porfiria cutánea tarda es debido a porfirinas  circulantes en exceso, que  después de la exposición la luz azul  (longitud de onda pico, 410 nm), evolucionan a un estado excitado. Con la relajación del estado  previo, liberan energía que aparece como fluorescencia in vitro y provoca lesiones en la piel. El inicio suele ser a la edad de 40 años y se caracteriza por la friabilidad de la piel y lesiones ampollares crónicas en  las áreas fotoexpuestas, la mayoría de las veces el dorso de las manos (Tabla 1). Las mujeres pueden notar el crecimiento de pelo facial El exceso de uroporfirina  torna la orina de color  marrón o marrón rojizo.




Lesiones cicatrizales costrosas en paciente con porfiria cutánea tarda.
Gentileza Dra. Carola Morón






Lesiones cicatrizales costrosas en paciente con porfiria cutánea tarda.
Gentileza Dra.CarolaMorón



Lesiones cicatrizales secundarias a porfiria cutánea tarda en zonas fotoexpuestas en paciente VIH positivo.
Gentileza Dra. Carloa Morón





Mujer con crecimiento exagerado del pelo  facial secundaria a porfiria cutánea tarda.
Fuente UpToDate



Esencialmente todos los pacientes con enfermedad clínica tienen al menos dos de los factores de susceptibilidad conocidos (Tabla 4), que en asociados reducen la enzima   uroporfirinógeno  decarboxilasa por aproximadamente 80% .41 Los pacientes con mutación de la uroporfirinógeno descarboxilasa  en un alelo tiene una pérdida del 50% de la actividad al inicio, pero tendrán síntomas  sólo cuando se agrega  inhibición de las enzimas residuales por uno o más de los factores exógenos (Tabla 4)






TABLA 4. Factores de susceptibilidad en pacientes con porfiria cutánea tarda

El producto químico inhibidor es el uroporfometeno, un producto de uroporfirinógeno que surge dentro de los hepatocitos, 43 posiblemente por una oxidación mediada por citocromo P-450. 44, 45

DIAGNÓSTICO
Un perfil de porfirina en orina o plasma con predominio de uroporfirina y hepatocarboxyporfirina son diagnóstico de porfiria cutánea tarda, siempre que los niveles de ácido delta aminolevulínico y porfobilinógeno sean normales o  sólo mínimamente elevados (Tabla 2). Los pacientes con coproporfiria hereditaria y porfiria variegada puede presentar síntomas cutáneos similares, pero estas condiciones pueden ser distinguidas de la  porfiria cutanea tarda midiendo niveles elevados de coproporfirina fecal (que están elevados en la coproporfiria hereditaria) y las porfirinas plasmáticas con un pico de emisión de fluorescencia a 626 nm (en la porfiria variegata) .46
La pseudoporfiria es una erupción ampollar que se asemeja a la porfiria cutanea tarda clínicamente pero con niveles normales de porfirinas en plasma y orina. Es a menudo idiopática pero a veces atribuible a medicamentos, especialmente antiinflamatorios no esteroideos No involucra el paso del hierro, pero la patobiología es desconocida.
Por último, la porfiria eritropoyética congénita tardía puede simular la porfiria cutanea tarda en cuanto a  la lesión cutánea y al perfil de porfirinas urinarias.48 La característica de diferenciación es niveles marcadamente elevados de porfirinas eritrocitarias en la porfiria eritropoyética congénita.

TRATAMIENTO
El agotamiento del hierro hepático mediante flebotomía, junto con la restricción de alcohol, tabaco y estrógenos, produce la remisión.49 Los pacientes que tienen anemia o tienen efectos adversos a la flebotomía puede tomar un quelante oral de hierro. En un estudio piloto, deferasirox (Exjade) a una dosis de 250 a 500 mg por día (un uso fuera de la etiqueta) fue eficaz, aunque menos eficiente que la flebotomía; los efectos secundarios fueron menores a esta dosis El punto final inicial del tratamiento es un nivel deferritina en el extremo inferior del rango normal (aproximadamente 20 ng por mililitro [454 pmol por litro]), que generalmente se logra con tres a ocho flebotomías. Después de un retraso de 6 a 8 semanas, los niveles de uroporfirina en orina y plasma disminuyen y las lesiones cutáneas mejoran. Una alternativa a las terapias dirigidas al agotamiento del hierro es  dosis bajas de hidroxicloroquina (100 mg) o cloroquina (125 mg), dos veces por semana.51 Actúan dentro de los hepatocitos para movilizar porfirinas, que luego se someten a excreción. Son más convenientes y menos costosos que la flebotomía, y son comparables en cuanto a resultados. En estudios iniciales de estudios con dosis antimaláricas  de hidroxicloroquina,  se observaron elevaciones agudas en los  niveles de aminotransferasa. Con la dosis actualmente recomendada, el riesgo de lesión es mínima, aunque se indica precaución en pacientes con cirrosis o insuficiencia renal.
Se recomienda el monitoreo de los cambios retinianos inicialmente  y durante el tratamiento.53 El medicamento puede interrumpirse después de que el nivel de uroporfirina en orina es normal durante varios meses.
Dado que estos fármacos no tienen efecto sobre los depósitos de hierro, se prefiere la flebotomía para los pacientes con hemocromatosis genética.
Dos tercios de los pacientes con porfiria cutánea tarda tienen infección  tardía por el  virus de la hepatitis C (VHC) (Tabla 4). Los informes de casos han sugerido que la  erradicación del virus conduce a la resolución de la enfermedad de la piel.54 La disponibilidad actual de agentes antivirales eficaces en el tratamiento de la infección por VHC como terapia primaria  para la porfiria cutánea tarda, aunque la disponibilidad de datos no son adecuados para determinar el éxito y la duración de este approach. 

PRONÓSTICO
La enfermedad responde al tratamiento inicial al menos en el 90% de los casos, pero puede repetirse. Los pacientes con hemocromatosis genética requieren flebotomía periódica para mantener el nivel de ferritina sérica por debajo 100 ng por mililitro (225 pmoles por litro). Los pacientes que consumen más de cuatro bebidas alcohólicas o  fuman diariamente pueden recaer. Sin embargo, las mujeres que requieren terapia de reemplazo hormonal puede seguir recibiendo estrógeno transdérmico después de la remisión.54 En todos los pacientes,  un chequeo anual de niveles de  uroporfirina en orina o plasma se recomienda para la detección precoz de la recurrencia y para retratamiento.

PROTOPORFIRIA
La protoporfiria se debe a la sobreproducción de protoporfirina por la médula ósea. Hay dos  formas, cada una de las cuales es causada por una mutación genética: la deficiencia de ferroquelatasa, que da origen a la protoporfiria eritropoyética "clásica";
Y la hiperactividad de la ácido delta aminolevulínico sintasa 2, denominada protoporfiria ligada al cromosoma X (porque el gen que codifica la ácido delta aminolevulínico sintasa 2 se encuentra en el cromosoma X).
La protoporfirina circulante se excreta por completo en la bilis; Por lo tanto, el color de la orina es normal.

MANIFESTACIONES
Los síntomas de la protoporfiria, que usualmente comienzan en la primera infancia cuando los niños comienzan a salir al aire libre, y consisten en intenso prurito, quemazón o ardor en zonas de piel expuesta al sol. La aparición después de  la exposición al sol varía pero puede aparecer  dentro de los 10 minutos. Los niños mayores y adultos, especialmente aquellos con piel más oscura, puede manejar estar al aire libre una hora o más. Dado que la piel de un bebé muestra poco más que una leve inflamación y eritema después de exposición solar  el problema se lo suele rotular de  "alergia al sol", y así la protoporfiria puede no ser diagnosticada hasta años más tarde. Con heridas repetidas, hiperqueratosis leve  y  liquenificación puede desarrollarse sobre los nudillos y alrededor de la boca (Tabla 1).

HERENCIA
Antiguamente  un rompecabezas, hoy día la herencia de protoporfiria ha quedado clara. Los estudios realizados en 1980 mostraron que la mayoría de los pacientes, sólo uno de los dos alelos de lasferroquelatasas están mutados. Dado  que la expresión varió ampliamente, la enfermedad se clasificó como autosómica dominante con penetrancia variable. Sin embargo, la pérdida de actividad enzimática casos sintomáticos supera el 50%, lo cual no es explicado por la mutación de un solo alelo. Por otra parte, en algunas familias el patrón de herencia es autosómica recesiva. La aclaración vino con la secuenciación no codificante de la ferroquelatasa ADN y se encontró  una mutación en el tercer intrón (IVS3-48T → C), lo que resulta en un splicing defectuoso del ARN mensajero y un 20 a 40% de pérdida de actividad de la ferroquelatasa. Cuando lamutación del  splicing está apareada con una mutación incactivante en el alelo opuesto, la reducción total en la enzima actividad (70 a 90%) alcanza el umbral para los síntomas de protoporfiria. La prevalencia de la mutación del splicing  varía de menos del 1% entre los africanos del oeste a cerca de 12% entre blancos europeos y norteamericanos y el 47% entre los japoneses.57 Así, en el Occidente y Japón, la ferroquelatasa / IVS3-48T → C genotipo representa del 85 al 90% de los casos de  protoporfiria. Aproximadamente el 5% de los casos de protoporfiria implica una mutación en el gen codificando la ferroquetasa en ambos alelos. La mayor parte el 2 al 10% restante son protoporfiria ligada al X. 58.59 Al igual que con otras enfermedades ligadas al cromosoma X, los pacientes varones  con una mutación activadora en el gen que codifican la ácido delta ácido aminolevulínico sintasa 2 severamente afectada; heterozigotos femeninos son variables fotosensibles, que reflejan la inactivación de X de ya sea el alelo normal o mutado.60

DIAGNÓSTICO
La prueba de detección para cualquiera de los tipos de protoporfiria es la medida de la porfirina sanguínea total, que incluye tanto protoporfirina libre de metal y protoporfirina de zinc. Niveles de 5 a 50 veces el límite superior del rango normal son diagnósticos (Tabla 2).
La determinación separada de protoporfirina de zinc como una fracción del total es útil para un análisis preliminar de diferenciación entre la  protoporfiria eritropoyética y la protoporfiria ligada al cromosoma X. En la protoporfiria eritropoyética, la protoporfirina de zinc constituye aproximadamente el 5% del total de las protoporfirinas en la sangre, mientras que en protoporfiria, constituye 20 a 40%. La determinación del  gen para el análisis de mutaciones es realizado por algunos laboratorios de referencia

TRATAMIENTO
La protoporfirina es lipofílica, moviéndose fácilmente dentre eritrocitos en plasma y tejido subcutáneo. Como en la porfiria cutánea tarda, el pico de longitud de onda para la excitación porfirina mediada por luz (410 nm) está en el azul, no en el rango ultravioleta. Debido a que esta longitud de onda pasa a través del cristal de una ventana, los pacientes son sensibles luz solar, así como algunos tipos de luz artificial. Luces de alta intensidad para procedimientos quirúrgicos o dentales pueden causar lesiones tisulares a menos que estén  equipado con un filtro amarillo, que absorbe lalongitud de onda de color azul. Protectores solares tópicos transparentes, que bloquean la luz ultravioleta solamente, son ineficaces. El beta-caroteno oral (Lumitene) ha sido promocionado como un extintor natural del oxígeno singlete, que puede mediar la lesión inducida por protoporfirina. La extinción del oxígeno singlete por beta-caroteno, sin embargo, sólo se ha demostrado in vitro y puede que no ocurra en células intactas.63 Menos de un tercio de pacientes con protoporfiria reportan resultados positivos con este suplemento. Los informes de casos sugieren un beneficio de otra medicamentos - carbón activado y colestipol. 65,66 En teoría, facilitan la protoporfirina la excreción al unirse a la luz intestinal y  evitando su recirculación enterohepática.
El Afamelanotide (Scenesse, Clinuvel Pharmaceuticals) es una nueva terapia basada en la observación que los síntomas relacionados con el sol están inversamente relacionados con pigmentación de la piel en personas con protoporfiria. Este es un derivado  de la hormona estimulante de α-melanocitos que aumenta la producción de eumelanina. Se suministra como un implante subcutáneo de liberación sostenida.El oscurecimiento de la piel empieza unos días después de la colocación del implante y persiste durante 3 a 4 semanas. En la Fase 3, los estudios controlados mostraron beneficios en pacientes con protoporfiria, 67,68 y la medicación fue aprobada en Europa. Está bajo revisión por la Administración de Drogas y Alimentos (FDA).
La evitación de la luz solar es actualmente la principal herramienta para muchos pacientes con protoporfiria. En consecuencia, alrededor del 50% de estos pacientes tienen una deficiencia de vitamina D.69 La mitad de las mujeres adultas y un tercio de los hombres los pacientes con esta condición también tienen deficiencia de hierro anemia, cuya base no está clara.
La regulación de la hepcidina y absorción intestinal de hierro parecen ser normales.70

PRONÓSTICO
La protoporfiria limita severamente las opciones de carrera sociales de los pacientes, 64 que también están en riesgo de enfermedad hepática. El exceso de protoporfirina en la médula,  fluye a través de los hepatocitos en la bilis, dejando depósitos de cristales intracelulares. Cálculos  biliares pigmentarios son comunes y a menudo causan síntomas en pacientes antes de los 30 años de edad.71 En aproximadamente 5% de los pacientes, la colestasis se desarrolla,  progresa rápidamente a la fibrosis hepática  e insuficiencia hepática.72 Los pacientes varones con protoporfiria ligada al cromosoma X, en la que los niveles de porfirina son en promedio dos veces la observada en pacientes con eritropoyesis la protoporfiria, puede estar en riesgo particular de esta complicación.
El hem intravenoso, transfusión de intercambio, o ambos han sido útiles en algunos casos reportados, 73 pero generalmente se necesita trasplante de hígado, a veces seguido de trasplante de células madre de médula ósea para prevenir la lesión colestásica recurrente en el injerto.21 El aumento de la protoporfirina plasmática y las enzimas hepáticas pueden ser precursoras de lesiones colestáticas y deben ser monitoreadas cada 6 meses.

CONCLUSIONES
Las porfirias comprenden un grupo de ocho enfermedades, cada uno representando un defecto en uno de los ocho pasos hasta  la formación del hem. Los cuatro tipos que aquí se analizan son los que más probablemente se vean en la práctica clínica. Ellos difieren notablemente en sus respectivas manifestaciones y manejo, reflejando las consecuencias de las función en un punto específico en de la vía  hem sintética. Nuevas terapias potenciales están surgiendo, y su desarrollo se fomenta en parte por la legislación sobre enfermedades huérfanas en los Estados Unidos y Europa.


Fuente:
Porphyria.  Review Article Setiembre 2017
UpToDate


Referencias
1. Anderson KE, Bloomer JR, Bonkovsky HL, et al. Recommendations for the diagnosis and treatment of the acute porphyrias.
Ann Intern Med 2005; 142: 439-50.
2. Whatley SD, Badminton MN. Acute intermittent porphyria. In: Pagon RA, Adam MP, Ardinger HH, et al., eds. GeneReviews.
Seattle: University of Washington, 2013.
3. Gross U, Sassa S, Jacob K, et al.
5-Aminolevulinic acid dehydratase deficiency porphyria: a twenty-year clinical
and biochemical follow-up. Clin Chem 1998; 44: 1892-6.
4. Xu W, Warner CA, Desnick RJ. Congenital erythropoietic porphyria: identification
and expression of 10 mutations in the uroporphyrinogen III synthase gene.
J Clin Invest 1995; 95: 905-12.
5. Nordmann Y, Puy H, Da Silva V, et al. Acute intermittent porphyria: prevalence
of mutations in the porphobilinogen deaminase gene in blood donors in France.
J Intern Med 1997; 242: 213-7.
6. Chen B, Solis-Villa C, Hakenberg J, et al. Acute intermittent porphyria: predicted
pathogenicity of HMBS variantsindicates extremely low penetrance of the
autosomal dominant disease. Hum Mutat
2016; 37: 1215-22.
7. Elder G, Harper P, Badminton M, Sandberg S, Deybach JC. The incidence of
inherited porphyrias in Europe. J InheritMetab Dis 2013; 36: 849-57.
8. Andersson C, Floderus Y, Wikberg A, Lithner F. The W198X and R173W mutations
in the porphobilinogen deaminase gene in acute intermittent porphyria have
higher clinical penetrance than R167W: a population-based study. Scand J Clin
Lab Invest 2000; 60: 643-8.
9. Naik H, Stoecker M, Sanderson SC, Balwani M, Desnick RJ. Experiences and
concerns of patients with recurrent attacks of acute hepatic porphyria: a qualitative
study. Mol Genet Metab 2016; 119:
278-83.
10. Liu YP, Lien WC, Fang CC, Lai TI, Chen WJ, Wang HP. ED presentation of
acute porphyria. Am J Emerg Med 2005;
23: 164-7.
11. Usalan C, Erdem Y, Altun B, et al. Severe hyponatremia due to SIADH provoked
by acute intermittent porphyria. Clin Nephrol 1996; 45: 418.
12. Magnussen CR, Doherty JM, Hess RA,Tschudy DP. Grand mal seizures and
acute intermittent porphyria: the problem of differential diagnosis and treatment.
Neurology 1975; 25: 121-5.
13. Innala E, Bäckström T, Bixo M, Andersson
C. Evaluation of gonadotropin-releasing hormone agonist treatment for prevention
of menstrual-related attacks in acute porphyria. Acta Obstet Gynecol
Scand 2010; 89: 95-100.
14. Case Records of the Massachusetts General Hospital (Case 20-2008). N Engl J
Med 2008; 358: 2813-25.
15. Bonkovsky HL, Maddukuri VC, Yazici C, et al. Acute porphyrias in the USA: features of 108 subjects from porphyrias
consortium. Am J Med 2014; 127: 1233-41.
16. Mattern SE, Tefferi A. Acute porphyria: the cost of suspicion. Am J Med 1999; 107:
621-3.
17. Brennan MJ, Cantrill RC. Delta-aminolaevulinic acid is a potent agonist for
GABA autoreceptors. Nature 1979; 280:
514-5.
18. Meyer UA, Schuurmans MM, Lindberg RL. Acute porphyrias: pathogenesis
of neurological manifestations. SeminLiver Dis 1998; 18: 43-52.
19. Emanuelli T, Pagel FW, Alves LB, Regner A, Souza DO. 5-Aminolevulinic acid
inhibits [3H]muscimol binding to human and rat brain synaptic membranes. Neurochem
Res 2001; 26: 101-5.
20. Bissell DM, Lai JC, Meister RK, Blanc PD. Role of delta-aminolevulinic acid in
the symptoms of acute porphyria. Am J Med 2015; 128: 313-7.
21. Singal AK, Parker C, Bowden C,  Thapar M, Liu L, McGuire BM. Liver
transplantation in the management of porphyria. Hepatology 2014; 60: 1082-9.
22. Bissell DM. Treatment of acute hepatic porphyria with hematin. J Hepatol
1988; 6: 1-7.
23. Goetsch CA, Bissell DM. Instability of hematin used in the treatment of acute
hepatic porphyria. N Engl J Med 1986;
315: 235-8.
24. Anderson KE, Bonkovsky HL, Bloomer JR, Shedlofsky SI. Reconstitution of hematin
for intravenous infusion. Ann Intern
Med 2006; 144: 537-8.
25. Glueck R, Green D, Cohen I, Ts’ao CH. Hematin: unique effects of hemostasis.
Blood 1983; 61: 243-9.
26. Willandt B, Langendonk JG, Biermann  K, et al. Liver fibrosis associated
with iron accumulation due to long-term heme-arginate treatment in acute intermittent
porphyria: a case series. JIMDRep 2016; 25: 77-81.
27. Yasuda M, Bishop DF, Fowkes M, Cheng SH, Gan L, Desnick RJ. AAV8-
mediated gene therapy prevents induced biochemical attacks of acute intermittent porphyria and improves neuromotor function. Mol Ther 2010; 18: 17-22.
28. D’Avola D, López-Franco E, Sangro B, et al. Phase I open label liver-directed gene
therapy clinical trial for acute intermittent
porphyria. J Hepatol 2016; 65: 776-83.
29. Biessen EA, Vietsch H, Rump ET, et al. Targeted delivery of oligodeoxynucleotides
to parenchymal liver cells in vivo.
Biochem J 1999; 340: 783-92.
30. Yasuda M, Gan L, Chen B, et al. RNAimediated silencing of hepatic Alas1 effectively
prevents and treats the induced acute attacks in acute intermittent porphyria
mice. Proc Natl Acad Sci U S A 2014; 111:
7777-82.
31. Chan A, Liebow A, Yasuda M, et al.Preclinical development of a subcutaneous
ALAS1 RNAi therapeutic for treatment
of hepatic porphyrias using circulating
RNA quantification. Mol Ther Nucleic
Acids 2015; 4: e263.
32. Dowman JK, Gunson BK, Mirza DF, Bramhall SR, Badminton MN, Newsome
PN. Liver transplantation for acute intermittent porphyria is complicated by a high
rate of hepatic artery thrombosis. Liver
Transpl 2012; 18: 195-200.
33. Marsden JT, Rees DC. A retrospective analysis of outcome of pregnancy in patients
with acute porphyria. J Inherit Metab Dis 2010; 33: 591-6.
34. Jeans JB, Savik K, Gross CR, et al. Mortality in patients with acute intermittent
porphyria requiring hospitalization: a United States case series. Am J Med
Genet 1996; 65: 269-73.
35. Kauppinen R, Mustajoki P. Prognosis of acute porphyria: occurrence of acute
attacks, precipitating factors, and associated diseases. Medicine (Baltimore) 1992;
71: 1-13.
36. Marsden JT, Chowdhury P, Wang J, et al. Acute intermittent porphyria and
chronic renal failure. Clin Nephrol 2008;
69: 339-46.
37. Pallet N, Mami I, Schmitt C, et al. High prevalence of and potential mechanisms
for chronic kidney disease in patientswith acute intermittent porphyria.
Kidney Int 2015; 88: 386-95.
38. Tchernitchko D, Tavernier Q, LamorilJ, et al. A variant of peptide transporter 2
predicts the severity of porphyria-associated
kidney disease. J Am Soc Nephrol
2017; 28: 1924-32.
39. Sardh E, Wahlin S, Björnstedt M, Harper P, Andersson DE. High risk of primary
liver cancer in a cohort of 179 patients
with acute hepatic porphyria. J InheritMetab Dis 2013; 36: 1063-71.
40. Liu LU, Phillips J, Bonkovsky H. Familial
porphyria cutanea tarda. In: Pagon RA, Adam MP, Ardinger HH, et al., eds. GeneReviews.
Seattle: University of Washington,
2016.
41. Jalil S, Grady JJ, Lee C, Anderson KE. Associations among behavior-related susceptibilityfactors in porphyria cutaneatarda. Clin Gastroenterol Hepatol 2010; 8:
297-302.
42. Bonkovsky HL, Poh-Fitzpatrick M, Pimstone N, et al. Porphyria cutanea tarda,
hepatitis C, and HFE gene mutations inNorth America. Hepatology 1998; 27: 1661-9.
43. Phillips JD, Bergonia HA, Reilly CA, Franklin MR, Kushner JP. A porphomethene
inhibitor of uroporphyrinogen decarboxylase causes porphyria cutanea tarda.
Proc Natl Acad Sci U S A 2007; 104: 5079- 84.
44. Sinclair PR, Gorman N, Walton HS, et al. CYP1A2 is essential in murine uroporphyria
caused by hexachlorobenzene and iron. Toxicol Appl Pharmacol 2000; 162:60-7.
45. Wickliffe JK, Abdel-Rahman SZ, LeeC, et al. CYP1A2*1F and GSTM1 alleles
are associated with susceptibility to porphyria cutanea tarda. Mol Med 2011; 17:
241-7.
46. Poh-Fitzpatrick MB. A plasma porphyrin fluorescence marker for variegate porphyria.
Arch Dermatol 1980; 116: 543-7.
47. LaDuca JR, Bouman PH, Gaspari AA.Nonsteroidal antiinflammatory drug-induced
pseudoporphyria: a case series. J Cutan Med Surg 2002; 6: 320-6.
48. Berry AA, Desnick RJ, Astrin KH, Shabbeer J, Lucky AW, Lim HW. Twobrothers with mild congenital erythropoietic porphyria due to a novel genotype.
Arch Dermatol 2005; 141: 1575-9.
49. Ippen H. Treatment of porphyria cutanea tarda by phlebotomy. Semin Hematol
1977; 14: 253-9.
50. Pandya AG, Nezafati KA, Ashe-Randolph M, Yalamanchili R. Deferasirox for
porphyria cutanea tarda: a pilot study. Arch Dermatol 2012; 148: 898-901.
51. Ashton RE, Hawk JL, Magnus IA. Low-dose oral chloroquine in the treatment
of porphyria cutanea tarda. Br J Dermatol
1984; 111: 609-13.
52. Singal AK, Kormos-Hallberg C, Lee C, et al. Low-dose hydroxychloroquine is as
effective as phlebotomy in treatment of patients with porphyria cutanea tarda. Clin Gastroenterol Hepatol 2012; 10: 1402-9.
53. Marmor MF, Kellner U, Lai TY, Lyons JS, Mieler WF. Revised recommendations
on screening for chloroquine and hydroxychloroquine  retinopathy. Ophthalmology
2011; 118: 415-22.
54. Sheikh MY, Wright RA, Burruss JB.  Dramatic resolution of skin lesions associated
with porphyria cutanea tarda after interferon-alpha therapy in a case of
chronic hepatitis C. Dig Dis Sci 1998; 43: 529-33.
55. Bulaj ZJ, Franklin MR, Phillips JD, et al. Transdermal estrogen replacement
therapy in postmenopausal women previously treated for porphyria cutanea tarda.
J Lab Clin Med 2000; 136: 482-8.
56. Went LN, Klasen EC. Genetic aspects of erythropoietic protoporphyria. Ann
Hum Genet 1984; 48: 105-17.
57. Nakano H, Nakano A, Toyomaki Y, et al. Novel ferrochelatase mutations in
Japanese patients with erythropoietic protoporphyria:
high frequency of the splice
site modulator IVS3-48C polymorphism
in the Japanese population. J Invest Dermatol
2006; 126: 2717-9.
58. Whatley SD, Ducamp S, Gouya L, et al. C-terminal deletions in the ALAS2 gene
lead to gain of function and cause Xlinked  dominant protoporphyria without
anemia or iron overload. Am J Hum Genet
2008; 83: 408-14.
59. Balwani M, Doheny D, Bishop DF, et al. Loss-of-function ferrochelatase and gainof-
function erythroid-specific 5-aminolevulinate synthase mutations causing
erythropoietic protoporphyria and Xlinked
protoporphyria in North American
patients reveal novel mutations and a high
prevalence of X-linked protoporphyria.
Mol Med 2013; 19: 26-35.
60. Brancaleoni V, Balwani M, Granata F, et al. X-chromosomal inactivation directly
influences the phenotypic manifestation
of X-linked protoporphyria. Clin Genet
2016; 89: 20-6.
61. Gou EW, Balwani M, Bissell DM, et al. Pitfalls in erythrocyte protoporphyrin
measurement for diagnosis and monitoring
of protoporphyrias. Clin Chem 2015;
61: 1453-6.
62. Labbé RF, Vreman HJ, Stevenson DK. Zinc protoporphyrin: a metabolite with a
mission. Clin Chem 1999; 45: 2060-72.
63. Bosio GN, Breitenbach T, Parisi J, et al. Antioxidant β-carotene does not quench
singlet oxygen in mammalian cells. J Am
Chem Soc 2013; 135: 272-9.
64. Holme SA, Anstey AV, Finlay AY, ElderGH, Badminton MN. Erythropoietic protoporphyria
in the U.K.: clinical features and effect on quality of life. Br J Dermatol
2006; 155: 574-81.
65. Gorchein A, Foster GR. Liver failure in protoporphyria: long-term treatment
with oral charcoal. Hepatology 1999; 29:
995-6.
66. Tishler PV, Rosner B. Treatment of erythropoietic protoporphyria with the
oral sorbent colestipol: a proof-of-concept
clinical trial. J Am Acad Dermatol 2014;
70: 391-2.
67. Langendonk JG, Balwani M, Anderson KE, et al. Afamelanotide for erythropoietic
protoporphyria. N Engl J Med 2015;
373: 48-59.
68. Biolcati G, Marchesini E, Sorge F, Barbieri L, Schneider-Yin X, Minder EI. Longterm
observational study of afamelanotide
in 115 patients with erythropoietic
protoporphyria. Br J Dermatol 2015; 172:
1601-12.
69. Spelt JM, de Rooij FW, Wilson JH, Zandbergen AA. Vitamin D deficiency in
patients with erythropoietic protoporphyria.
J Inherit Metab Dis 2010; 33: Suppl 3:
S1-S4.
70. Bossi K, Lee J, Schmeltzer P, et al. Homeostasis of iron and hepcidin in erythropoietic
protoporphyria. Eur J Clin Invest
2015; 45: 1032-41.
71. Cox TM, Alexander GJ, Sarkany RP. Protoporphyria. Semin Liver Dis 1998; 18:
85-93.
72. McGuire BM, Bonkovsky HL, Carithers RL Jr, et al. Liver transplantation for erythropoietic protoporphyria liver disease.
Liver Transpl 2005; 11: 1590-6.
73. Reichheld JH, Katz E, Banner BF, Szymanski IO, Saltzman JR, Bonkovsky HL.
The value of intravenous heme-albumin and plasmapheresis in reducing postoperative
complications of orthotopic liver transplantation for erythropoietic protoporphyria.
Transplantation 1999; 67: 922-8.