martes, 16 de julio de 2013

Diagnóstico Tardío.

En este ejercicio clínico se presenta un caso que es discutido por un médico internista al que se le van proporcionando datos de la historia clínica en forma secuencial, y este analiza el cuadro a la luz de los nuevos elementos, de una manera análoga al proceso diagnóstico en la práctica real de la medicina.


Un paciente de 18 años se presentó con dificultad respiratoria, tos productiva de esputo claro y un antecedente de dos semanas de dolor pleurítico. También reportó sudoración nocturna, fiebre y fatiga, pero no refirió hemoptisis, pérdida de peso, viajes recientes o exposición ambiental reciente.



La combinación de dificultad respiratoria progresiva y dolor pleurítico son sugestivos y plantean dos posibles secuencias patogénicas o fisiopatológicas. En el primer escenario el proceso primario puede haberse originado en la superficie pleural y producir un derrame pleural o un gran neumotórax suficiente para causar disnea. Un segundo escenario es un proceso originado en el parénquima pulmonar (causando disnea) y posteriormente extendiéndose a la superficie pleural (causando dolor pleurítico).  En cualquier caso, la presencia de sudoración nocturna, fiebre, y fatiga sugieren una infección de base o un proceso inflamatorio no infeccioso, aunque neoplasias (tales como linfoma) o incluso embolismo pulmonar recurrente son también posibles.



El paciente había tenido dos episodios de neumonía adquirida en la comunidad en su adolescencia, el último de ellos hacía dos años. También le habían extirpado un quiste del cuello cuando niño. No reportó enfermedades serias ni ninguna otra cirugía. No tomaba medicamentos. No había antecedentes de fibrosis quística, enfermedades pulmonares o inmunodeficiencias. Sus vacunaciones estaban al día. Había terminado recientemente su escuela secundaria y vivía con sus padres en un área suburbana. No fumaba, no tomaba alcohol ni utilizaba drogas ilícitas. No tenía mascotas.


El antecedente de episodios previos de neumonía adquirida en la comunidad aumenta la sospecha acerca de una susceptibilidad de base a infecciones bacterianas o de otro tipo sea debido a un problema sistémico asociado a deterioro de los sistemas defensivos pulmonares (tal como inmunodeficiencia, disfunción ciliar, o fibrosis quística), o debido a enfermedad endobronquial focal que lo predispone a infección postobstructiva (especialmente si los episodios de infecciones pulmonares previos fueron en la misma localización anatómica). Aunque lo que se describe como quiste en el cuello probablemente no esté relacionado con los síntomas actuales, la posibilidad de un problema anatómico de base, o una complicación siguiendo a la extirpación del quiste, o que el quiste haya sido un ganglio linfático infectado (como es el caso de una linfadenitis tuberculosa),  más que un quiste estéril  deben ser considerados.


El paciente era de raza blanca, delgado, y no se encontraba en mal estado general. Su temperatura era de 36,6°C, la frecuencia cardiaca de 88 por minuto, la frecuencia respiratoria de 18 por minuto. La presión arterial de 106/56 mm Hg, y la saturación de oxígeno de 98 por minuto mientras respiraba aire ambiente. Su altura era de 163 cm y el peso de 55 kg. No tenía adenopatías cervicales. Se auscultaba una respiración ruda en ambas bases y egofonía  en el campo medio del hemitórax derecho. En su espalda y en ambos muslos presentaba pequeñas lesiones acneiformes; no había hipocratismo. El resto del examen físico era normal.
El recuento de glóbulos blancos era de 7000/mm3 con 74 por ciento de neutrófilos, 16 por ciento de linfocitos, y 10 por ciento de monocitos. El hematocrito era de 40 por ciento y el recuento de plaquetas de 344000 por mm3. Los niveles de aspartato y alanino aminotrasferasa eran normales en 30 y 22 unidades por litro respectivamente. El resultado de la láctico deshidrogenasa sérica (LDH) era de 325 unidades por litro (normal de 60 a 200). Los resultados de análisis de electrolitos y análisis de orina fueron normales así como el nivel de creatinina. Una Rx de tórax mostró opacidades del espacio aéreo en lóbulo medio derecho, língula y ambos lóbulos inferiores (Figura 1 A y B).





Figura 1. A Vista anteroposterior.  mostrando opacidades del espacio aéreo en el lóbulo medio derecho, lingual y ambos lóbulos inferiores.




 Figura 1 B.  Vista lateral (Panel B) mostrando lo mismo que lo visualizado en la Rx de frente. 


Las extensas opacidades del espacio aéreo y la consolidación sugieren que el proceso causante del dolor pleurítico comenzó en parénquima pulmonar  y se extendió posteriormente a la pleura. Además, la naturaleza multifocal de las opacidades en la Rx de tórax no es consistente con obstrucción endobronquial que favorezca la neumonía post obstructiva.  Mi primera consideración sigue siendo la infección y una enfermedad inflamatoria no infecciosa, específicamente la bronquiolitis obliterante con neumonía organizativa o neumonitis por hipersensibilidad, ya que ambas pueden mimetizar la neumonía bacteriana. La presentación clínica subaguda que tuvo lugar desde hace unas semanas combinada con síntomas constitucionales es particularmente sugestiva de bronquiolitis obliterante con neumonía organizativa, mientras que el antecedente de dos episodios previos de neumonía adquirida en la comunidad aumenta la sospecha de episodios recurrentes de neumonitis por hipersensibilidad diagnosticados erróneamente como neumonías. 
Mi primera consideración diagnóstica sigue siendo una infección y una enfermedad inflamatoria no infecciosa, específicamente la bronquiolitis obliterante con neumonía en organización (BOOP) y la neumonía por hipersensibilidad ya que ambas pueden tener opacidades del espacio aéreo que mimetizan la neumonía bacteriana. La presentación subaguda que tiene lugar en el curso de varias semanas combinado con los síntomas constitucionales son sugestivos de  bronquiolitis obliterante con neumonía en organización, mientras que  los antecedentes de dos episodios de neumonía adquiridas en la comunidad aumenta la posibilidad de episodios recurrentes de neumonitis por hipersensibilidad diagnosticadas erróneamente como neumonía. 



El paciente fue internado y se le prescribió ceftriaxona y azitromicina. Un test para HIV y una reacción cutánea con tuberculina fueron negativos. Los niveles cuantitativos de inmunoglobulinas y complemento eran normales. Los test de FAN y ANCA fueron negativos; la eritrosedimentación era de 57 mm por hora. Varios cultivos de sangre y esputo fueron negativos. Test serológicos para CMV, EBV, virus de herpes simplex y parvovirus B19 fueron todos negativos. Los estudios de inmunodifusión para histoplasmosis, coccidioidomicosis y blastomicosis fueron negativos. Un ecocardiograma transtorácico no mostró anormalidades.



Aunque pacientes como este son tratados en base a la historia clínica y una radiografía de tórax tales como este son generalmente diagnosticados como neumonía y comenzados a tratar empíricamente con antibióticos, el recuento normal de leucocitos y la presentación subaguda argumentan contra este diagnóstico. En consecuencia mi postura sería suspender la antibióticoterapia empírica a menos que el paciente estuviera severamente comprometido. Una infección no bacteriana que consideraría sería la blastomicosis y el hecho que la inmunodifusión haya sido negativa para blastomicosis no debiera disuadirnos de pensar en la entidad ya que ese test tiene baja sensibilidad. Una radiografía de tórax en un paciente con blastomicosis a menudo muestra una o más áreas de consolidación que mimetizan el aspecto de la neumonía bacteriana (como se vio en este paciente).
Más aún, si las lesiones acneiformes encontradas en el examen físico son de aparición reciente, podrían representar las manifestaciones cutáneas iniciales de la infección por Blastomyces dermatitidis, cuyo nombre nos recuerda el potencial compromiso de piel. Sin embargo mi preocupación sigue siendo la bronquiolitis obliterante con neumonía organizativa (BOOP). Como en la blastomicosis, las áreas de consolidación en la Rx de tórax pueden mimetizar una neumonía en el BOOP, pero el inicio clínico suele ser más gradual que la neumonía bacteriana. La ausencia de respuesta a los antibióticos es a menudo la pista diagnóstica del BOOP.


La TC de alta resolución de tórax (Figura 2) reveló opacificación extensa del espacio aéreo que afectaba el lóbulo inferior derecho con otras áreas de opacificación confluentes en lóbulo medio derecho, língula y lóbulo inferior izquierdo. Había también pequeñas bronquiectasias. No había linfadenopatías. El examen broncoscópico mostró vías aéreas normales; el lavado broncoalveolar (BAL) fue negativo para bacilos ácido-alcohol resistentes y también fue negativo para Pneumocystis jirovecii por PCR. Una biopsia transbronquial  mostró infiltrados inespecíficos de células plasmáticas y linfocitos.
La fiebre desapareció y la disnea mejoró mientras el paciente recibía ceftriaxona y azitromicina. Fue dado de alta a su casa sin antibióticos después de completar 10 días de antibióticos en internación.




Figura 2. TC de tórax de alta resolución.
Una TC muestra extensa opacificación del espacio aéreo que afecta el lóbulo inferior derecho acompañado de áreas confluentes de opacificación en la língula  y lóbulo inferior izquierdo y pequeñas bronquiectasias. Un área de opacicificación en el lóbulo medio derecho (no mostrado) estaba presente.



Aunque las densas áreas de condensación en ambos pulmones, como se ven en la TC son compatibles con el diagnóstico de neumonía bacteriana, también son compatibles tanto con blastomicosis como con BOOP. En particular por la naturaleza periférica de alguna de las áreas de consolidación que pueden ser indicativas de BOOP. La presencia de infiltrados de células plasmáticas y linfocitos en ausencia de neutrófilos argumenta contra el diagnóstico de neumonía bacteriana, y la ausencia de eosinófilos es un dato importante en contra de neumonía eosinofílica.
Aunque el paciente reportó mejoría mientras estaba recibiendo antibióticos, no está claro si el mejoramiento fue espontáneo y coincidiendo con la internación, o el tratamiento fue debida a la acción de los antibióticos.   En este momento mi presunción diagnóstica más fuerte es bronquioloitis obliterante con neumonía en organización, pero la infección respiratoria puede ser un precipitante de una respuesta inflamatoria con el patrón de bronquiolitis obliterante con neumonía en organización (BOOP),  por lo que el diagnóstico de infección y de BOOP no son mutuamente excluyentes. 



Durante las dos semanas después del alta el paciente comenzó con fiebre con temperaturas tan altas como de 40°C. Fue reinternado en el hospital y se le indicó tratamiento con cefepime, clindamicina, y azitromicina. Con el tratamiento mostró poca mejoría al cabo de cinco días de hospitalización. Dado que la biopsia transbronquial previa no había sido diagnóstica se llevó a cabo una biopsia de pulmón a cielo abierto con mediastinoscopía la cual reveló granulomas necrotizantes con infiltración linfocítica atípica. La inmunofenotipación no mostró evidencias de linfoma. La tinción para microorganismos fue negativa. Los cultivos tisulares obtenidos durante la biopsia de pulmón fueron negativos.



A pesar de la supuesta mejoría asociada al primer régimen de antibióticos está claro que el problema está lejos de resolverse y la biopsia para la obtención de tejido estuvo bien indicada. El hallazgo de granulomas necrotizantes con infiltración linfocitaria atípica en el examen histopatológico no es diagnóstico, deja las presunciones diagnósticas iniciales como menos probables y  obliga a otras  consideraciones. Las infecciones micobacterianas o fúngicas, especialmente las blastomicosis siguen siendo una preocupación en este punto a pesar de un test cutáneo negativo con tuberculina y de los estudios serológicos negativos para hongos. Los hallazgos histopatológicos no fueron sugestivos de bronquiolitis obliterante con neumonía en organización así que yo en este punto estaría preocupado por la posibilidad de un proceso inflamatorio no infeccioso (o aun neoplásico). Entidades que presenten linfocitos atípicos o inflamación granulomatosa necrotizante tal como granulomatosis necrotizante.  Los antecedentes de tos persistente, disnea y fiebre son consistentes con este trastorno aunque las imágenes debieran mostrar en forma típica nódulos o masas más que opacificación de la vía aérea. En este punto mi diagnóstico presuntivo es el de granulomatosis linfomatoide o un proceso infeccioso sea este fúngico (especialmente blastomicosis), o micobacteriano.



A la luz de los hallazgos histopatológicos en la biopsia a cielo abierto al paciente se le hizo un diagnóstico preliminar de bronquiolitis obliterante con neumonía organizativa o de un trastorno linfoproliferativo de causa no clara; se comenzó con prednisona oral (60 mg por día). El paciente notó un moderado mejoramiento en su disnea y tos. Fue dado de alta a su casa con seguimiento estricto por consultorio externo.




Yo estoy preocupado por el uso empírico de corticosteroides en este contexto sin un diagnóstico definitivo. A través de supresión no específica de la respuesta inflamatoria los corticoides pueden producir un mejoramiento inicial en muchas situaciones o condiciones clínicas pero el control final del proceso requiere un tratamiento específico. El mejoramiento temprano de la disnea y la tos del paciente después del inicio del tratamiento con corticoides no asegura que el diagnóstico presuntivo de BOOP o de trastorno linfoproliferativo sea correcto. La posibilidad de una infección no reconocida persiste y el uso de corticoides  en ausencia de una cobertura antimicrobiana específica  conlleva un riesgo dado que estas drogas suprimen la respuesta inmune. 



El paciente continuó con prednisona oral 60 mg por día. Fue visto por consultorio externo tres semanas después del alta y allí se constató reaparición de la disnea, fiebre de 39,4°C y tos con dolor pleurítico. Fue reinternado y se llevó a cabo una revision del cultivo de la biopsia de pulmón obtenida tres semanas antes que mostró desarrollo de Burkholderia cepacia. Por ello comenzó con ceftazidima y levofloxacina.  Se repitió la TC de alta resolución de tórax que mostró consolidación en ambos lóbulos inferiores y en lóbulo medio derecho hallazgos que no habían cambiado respecto de su estudio previo.


Cuál es el diagnóstico?

Sabemos ahora qué microorganismo crece en el cultivo de una biopsia pulmonar y el resultado es sorprendente. B.  cepacia puede ser un contaminante ambiental, un colonizante o una verdadera causa de enfermedad; en este caso particular yo estaría preocupado de que fuera un patógeno real. Sin embargo, típicamente ocurre en el contexto de ciertos desórdenes caracterizados por alteración de los mecanismos defensivos pulmonares, específicamente en pacientes con fibrosis quística o enfermedad granulomatosa crónica. Aunque esas dos enfermedades son diagnosticadas en la niñez, pueden a veces ser detectadas en la adolescencia tardía o en la adultez temprana. Neumonías recurrentes y bronquiectasias leves  pueden ser secuelas de fibrosis quística y los granulomas necrotizantes encontrados en la biopsia pueden indicar infección coexistente con micobacterias no tuberculosas, una complicación bien reconocida de la fibrosis quística. Alternativamente, la neumonía por  B. cepacia asociada con enfermedad granulomatosas crónica es también posible. La inflamación granulomatosa encontrada en la biopsia es característica de la enfemedad granulomatosa crónica.

Una cuidadosa revisión de la historia familiar del paciente no reveló familiares con fibrosis quística ni otras deficiencias inmunes. El cloro de la sudoración era normal con un peso de sudor de 22 gr y un nivel de cloro de 24 mEq por litro (normal 1 a 39). Un test de PCR para el gen regulador de transmembrana de la fibrosis quística fue negativo para un panel standard de 25 genes. El paciente permaneció afebril mientras estuvo recibiendo antibióticos; el resultado de una nueva broncoscopía mostró vías aéreas normales. El lavado broncoalveolar llevado a cabo durante la broncoscopía fue negativo para bacterias, virus, bacilos ácido-alcohol resistentes y para P. jirovecii en la PCR. 


Que un resultado normal de un test de cloro en sudor haya sido negativo y también haya sido negativo el estudio genético para la mutación del CFTR casi descarta la fibrosis quística. Por lo tanto creo que el inesperado desarrollo de B. cepacia en un contexto negativo de estudios diagnósticos para fibrosis quística nos conduce a considerar la posibilidad de enfermedad granulomatosa crónica como diagnóstico más probable en este paciente, responsable de la presentación clínica, el curso evolutivo de la enfermedad y los hallazgos histológicos. Aunque es mucho más frecuente una presentación inusual de una enfermedad común que una presentación clásica de una enfermedad infrecuente, aquí podemos estar en presencia de una presentación inusual de una enfermedad inusual.   


Se hicieron pruebas para demostrar defectos funcionales en el mecanismo de estallido respiratorio. Los neutrófilos del paciente no mostraron evidencias de estallido en respuesta a la estimulación mientras que un estudio control mostró un patrón de estallido normal (Figura 3) Los resultados fueron interpretados como diagnósticos de enfermedad granulomatosa crónica. En el interrogatorio vuelto a realizar al paciente y a sus familiares su historia no mostró antecedentes de infecciones recurrentes ni linfadenopatías cuando niño, estomatitis o enteritis. Se ofreció realizar un screening genético a los familiares.

Figura 3. Ensayo del estallido oxidativo de los neutrófilos.
En el ensayo, los neutrófilos del paciente son expuestos a diacetato de diclorodihidrofluoresceína (DCFH-DA), y el estallido respiratorio es estimulado con acetato de forbol miristato. Como resultado del estallido respiratorio el DCFH -DA es oxidado a un compuesto fluorescente verde, la  diclorodihidrofluoresceína. Cambios en la fluorescencia son medidos por un lector de fluorescencia y cuantificado como cambio en las unidades de fluorescencia relativas. En pacientes con enfermedad granulomatosa crónica no se observa estallido respiratorio en respuesta a la estimulación con acetato de forbol miristato y por lo tanto hay poco o ningún cambio en la fluorescencia relativa

COMENTARIO
Los clínicos se enfrentan frecuentemente a la pregunta de si una enfermedad puede presentarse precozmente y ser la causa de los síntomas del paciente; la enfermedad arterial coronaria como causa de dolor torácico en un paciente de 36 años es uno de tales ejemplos. El fenómeno opuesto (considerando enfermedades que debieran manifestarse en los primeros años de la vida), es un escenario menos familiar.  En este caso quizás, si el clínico del paciente hubiese considerado una presentación diferida o tardía de una enfermedad que lo hace generalmente en la niñez, se podría haber arribado antes al diagnóstico.
Como señaló el médico que discutió el caso, neumonía recurrente en un adolescente por otro lado sano, amerita profundizar estudios. Aun aunque este joven paciente tuvo dos episodios previos de neumonía, la reaparición de una enfermedad pulmonar extensa y una presentación subaguda deben llamar la atención hacia la posibilidad de un trastorno heredado como primera opción diagnóstica.
El grupo médico que lo atendió sin embargo, no reconoció la presentación atípica de la enfermedad granulomatosa crónica. La enfermedad fue descripta en 1957 como “granulomatosis fatal de la infancia”. (1,2) Rápidamente se vio como el problema estaba en los neutrófilos de los pacientes afectados  que aunque eran capaces de una fagocitosis normal, eran incapaces de generar especies microbicidas del oxígeno necesarias para la erradicación de la infección. (3,4) El defecto más común se presenta como condición recesiva asociado al cromosoma X que afecta gp91phox, una proteína integral de la membrana de la NAPDH oxidasa. (5) Tres formas adicionales de la enfermedad son debidas a defectos recesivos autosómicos en otros componentes mayores de la oxidasa p22phox, p47phox, y  p67phox.(5,6)
Se estima que la enfermedad granulomatosa crónica tiene una incidencia de 1 en 20.000 nacimientos en Estados Unidos. (5) El promedio de edad al momento del diagnósticp es tres años en pacientes con la forma recesiva ligada al X y ocho años en aquellos con enfermedad autosómica recesiva. (5,7)

La infección representa el hallazgo clínico más común en pacientes con enfermedad granulomatosa crónica. La infecciones más prevalentes son la neumonía, la formación de abscesos, adenitis supuradas y osteomielitis. (5,7) Complicaciones no infecciosas relacionadas con la formación de granulomas han sido también descriptas e incluyen colitis, obstrucción a la salida gástrica y úlceras de piel. (6,8)
El diagnostico de enfermedad granulomatosa crónica ha sido históricamente confirmado por el test de nitroazul tetrazolio. Los neutrófilos funcionantes reducen el nitroazul terazolio y lo viran de un color amarillo claro a un compuesto azul  oscuro (formazan) en presencia de especies reactivas de oxígeno producidas durante el estallido respiratorio. (6,9) Hoy en día existen tests más sensibles. (6,10) Después de la confirmación del diagnóstico con pruebas funcionales  se puede determinar el genotipo por inmunoblotting o secuenciación directa.
El pronóstico de estos pacientes ha mejorado sustancialmente y actualmente la sobrevida promedio llega hasta la segunda década cuando antes no sobrevivían más de ocho años. (11,12)Este mejoramiento se atribuye a la difusión de la profilaxis antimicrobiana con trimetoprima-sulfametoxazol. (11,12) El uso de itraconazol adicional ha sido eficaz para prevenir infecciones fúngicas. (12) Mientras que el tratamiento con interferon gama reduce la frecuencia y severidad de las infecciones, cuando se usa solo o junto a antimicrobianos ha aumentado el costo y los efectos colaterales del tratamiento. (13) Métodos más modernos tales como terapia génica y trasplante de médula ósea  pueden representar opciones curativas. (14)
La enfermedad  granulomatosa crónica es sólo un ejemplo de trastorno genético que puede presentarse más tardíamente que lo habitual; otros trastornos genéticos, por ejemplo la enfermedad de Tay-Sachs y la fibrosis quística son otros ejemplos.


CONCLUSIONES DEL CASO
Este paciente de 18 años comenzó su enfermedad con un cuadro de dificultad respiratoria,  tos productiva de esputo claro y el  antecedente de dos semanas de evolución de un dolor pleurítico en el contexto de sudoración nocturna, fiebre y quebrantamiento general.  Esta es una forma atípica de presentación de una infección respiratoria en un joven inmunocompetente. Sobre todo si tenemos en cuenta que el paciente había presentado dos episodios de neumonía en su adolescencia el último de los cuales había sido dos años atrás. Examinado radiológicamente se estableció diagnóstico de neumonía bilateral, capitalizando de estas manera el tercer episodio de neumonía de su vida. La documentación en la historia de un paciente de dos episodios o más de neumonía a lo largo de su vida permite categorizarlo como  neumonía recurrente lo cual debiera despertar la sospecha en el clínico de la presencia de algún tipo de condicionante de base como inmunodeficiencias primarias entre otras causas.
Ante un paciente con infecciones respiratorias bajas recurrentes el médico se debe preguntar si las mismas son siempre en la misma o en diferente localización. Si están siempre localizadas en el mismo lóbulo o segmento pulmonar, se debe sospechar de alguna alteración anatómica o estructural local que predisponga a la recurrencia tales como pulmón aberrante, bronquiectasias, neoplasia o presencia de un cuerpo extraño. Las infecciones confinadas  a los lóbulos inferiores o declives también deben sugerir un mecanismo de aspiración recurrente  debido a reflujo gastroesofágico o alteraciones de la deglución. Cuando en cambio, las neumonías tienen diferentes localizaciones no relacionadas se debe sospechar la existencia de una inmunodeficiencia primaria como finalmente sucedió en este caso.
El espectro de las manifestaciones pulmonares en las inmunodeficiencias primarias es amplio y van desde infecciones agudas y crónicas, alteraciones estructurales (por ej bronquiectasias), neoplasias, hasta  alteraciones del control de la inflamación lo cual puede ocasionar daño tisular en forma de neumatoceles, lesiones cavitadas,  granulomas o fibrosis. A veces el aislamiento de determinados patógenos puede poner sobre la pista de inmunodeficiencia primaria, tal el caso de Pneumocystis jirovecii, Pseudomonas, Burkholderia, Aspergillus, o CMV. Cualquiera de estos agentes es raro de ver en pacientes con sistema inmune intacto. En este caso, la jerarquización del hallazgo de B. cepacia condujo al diagnóstico de enfermedad granulomatosa crónica no sin antes haber considerado la posibilidad de que fuese sólo un contaminante y no un patógeno real lo cual se descartó rápidamente dado el contexto clínico general del paciente.
Cuando existe sospecha firme de inmunodeficiencia debemos establecer un approach sistemático para arribar rápidamente a confirmar el diagnóstico y definir la terapéutica en forma perentoria a los efectos de lograr mejores resultados. Como siempre una exhaustiva historia clínica que considere antecedentes personales, patológicos, antecedentes de inmunizaciones, epidemiología, contacto con enfermos, mascotas etc es obligatorio. El interrogatorio acerca de enfermedades familiares es insoslayable. Inicialmente se deben realizar estudios de laboratorio de rutina incluyendo, hemograma con recuento diferencial y si es posible con determinación de subsets de linfocitos por citometría de flujo, el estado HIV, niveles séricos de IgG, IgA, IgM e IgE así como complemento sérico. Los estudios microbiológicos en pacientes con neumonía, bronquiectasias sobreinfectadas como dijimos, son importantes porque pueden poner sobre la pista de enfermedades por déficit inmune y ayudan a definir un tratamiento dirigido más específico. Las muestras para investigaciones microbiológicas se obtienen de esputo, aunque a veces hay que recurrir al BAL. Siempre obtener hemocultivos. Muchas veces la tecnología de PCR puede aportar información importante al diagnóstico.  Las imágenes pulmonares son obtenidas simultáneamente con los estudios de laboratorio y la radiología convencional.  La TC y eventual alta resolución (TACAR), pueden brindar mucha información como son la presencia de bronquiectasias, abscesos, pneumatoceles, neumotórax, adenomegalias mediastinales, etc. Finalmente en algunos casos se debe completar con exámenes histológicos de pulmón por biopsia transbronquial broncoscópica o biopsia a cielo abierto o toracoscópica de adenopatías mediastinales o hiliares, y pruebas funcionales como espirometría, medición de volúmenes pulmonares, capacidad de difusión (DLCO). En ocasiones estudios como ultrasonografía endobronquial para guiar aguja de biopsia/punción de adenomegalias y PET pueden tener indicación.
Las distintas inmunodeficiencias primarias se manifiestan en forma características para cada una de ellas. Por ejemplo el déficit en la fabricación de anticuerpos (IgG, IgM, e IgA) (inmunidad humoral), como se ve en la inmunodeficiencia común variable (IDCV) se manifiesta por infecciones a repetición del tracto respiratorio por bacterias comunes capsuladas aunque también por bacterias atípicas en forma de sinusitis, bronquitis, bronquiectasitis y neumonías a repetición. Estos pacientes con IDCM están en riesgo de desarrollar también intersticiopatías pulmonares, enfermedad pulmonar intersticial granulomatoso-linfocítica (GLILD), y neoplasias particularmente linfomas B. La ataxia telangiectasia, otra inmunodeficiencia primaria caracterizada por déficits de la inmunidad humoral y celular y expresada clínicamente por disfunción neurológica con ataxia, aumento de riesgo de padecer neoplasias, así como infecciones sinopulmonares debidas a patógenos comunes (Pseudomonas, Haemophilus o neumococos).
El síndrome de hiper IgE es un grupo de enfermedades  que se presentan con neumonía recurrente asociado a elevación de la IgE. La forma autosómica dominante se presenta además con formación de neumatoceles, enfermedad esquelética (fracturas, escoliosis), y alteraciones cerebrales (aneurismas, eventos trombóticos). Las neumonías en los pacientes con hiper IgE son generalmente debidas a S. aureus, S. pneumoniae, o H. influenzae. La sobreinfección de los neumatoceles particularmente con Pseudomonas, Aspergillus, y micobacterias no tuberculosas es una de las causas más importantes de mortalidad en estos pacientes que además están predispuestos a riesgo de linfomas.
La enfermedad granulomatosa crónica (EGC) como presentó este paciente es un defecto heredado de la función fagocítica caracterizada por la mutación en uno de cinco genes que codifican para la NADPH oxidasa, una enzima clave responsable de la generación intracelular  de especies reactivas del oxígeno. La EGC se manifiesta por infecciones bacterianas y fúngicas recurrentes (Aspergillus, S. aureus, Nocardia, Burkholderia, M. tuberculosis y micobacterias no tuberculosas).  Las neumonías pueden evolucionar a empiema o abscesos pulmonares. Menos frecuentes que las neumonías y los abscesos de pulmón son los granulomas pulmonares que muchas veces llevan a confusión con cáncer o sarcoidosis. En las imágenes de tórax no hay signos específicos y pueden verse consolidaciones, vidrio esmerilado u opacidades en árbol en brote (tree-in-bud opacities), nódulos dispersos,  bronquiectasias, panalización así como también adenopatías hiliares o mediastinales. A veces las imágenes de tórax pueden mostrar compromiso extrapulmonar como osteomielitis costal o vertebral que resultan de diseminación contigua desde infecciones pulmonares. Estos pacientes se mueren de neumonía o sepsis siendo Aspergillus un responsable habitual de la mala evolución aunque debido a la profilaxis antibiótica y antifúngica que se utilizan actualmente así como el uso de interferón gama el pronóstico ha cambiado y 55 por ciento de los pacientes superan hoy los 30 años de edad.
Existen muchas otras inmunodeficiencias primarias que no tocaremos aquí pero para resumir digamos que estas enfermedades se manifiestan en un porcentaje alto de casos por infecciones respiratorias, siendo las mismas una de las causas más frecuentes de morbimortalidad en forma de infecciones recurrentes. Por lo tanto debieran ser sospechadas en pacientes con más de dos episodios de neumonías en su vida, infecciones subagudo/crónicas, recalcitrantes, producidas muchas veces por agentes oportunistas o inusuales, a veces acompañadas de bronquiectasias, bronquiolitis obliterante, respuesta inflamatoria alterada denunciada por la presencia de granulomas, intersticiopatías de causa no aclarada, la presencia de adenopatías mediastinales y/o hiliares, y aún de patología maligna pulmonar.  Siempre que estemos frente a estas situaciones al menos debemos considerar  inmunodeficiencias primarias entre los diagnósticos diferenciales y solicitar estudios tendientes a confirmar o descartarlas. La TC de alta definición pulmonar es una herramienta que agrega mucha información en estos casos y detecta patología no visible en una radiografía de tórax convencional. Muchas veces es necesario agregar tests de función como difusión (DLCO), y finalmente la biopsia pulmonar quirúrgica o toracoscópica video asistida en pacientes con intersticiopatías idiopáticas o aún de sospecha de neoplasias puede ser necesaria. En el caso del paciente discutido aquí la realización de una prueba sofisticada tuvo su indicación en la firme sospecha previa basada en la historia clínica, la evolución, las imágenes etc de enfermedad granulomatosa crónica.









Fuente
The New England Journal of Medicine.
“Unfashionably Late”
Michael Lukela, M.D., David DeGuzman, M.D., Steven Weinberger, M.D., and Sanjay Saint, M.D., M.P.H.

From the Departments of Internal Medicine (M.L., D.D., S.S.) and Pediatrics (M.L.), University of Michigan, Ann Arbor; the Department of Medicine, Beth Israel Deaconess Medical Center and Harvard Medical School, Boston (S.W.); and the Ann Arbor Veterans Affairs Health Services Research and Development Center of Excellence, and the Patient Safety Enhancement Program, Ann Arbor Veterans Affairs Medical Center and University of Michigan Health System (S.S.) — all in Ann Arbor.
Address reprint requests to Dr. Lukela at the Department of Internal Medicine, Division of General Medicine, 3119R Taubman Center, Ann Arbor, MI 48109-0376, or at mlukela{at}umich.edu .


Citas
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13.       Gallin JI, Malech HL, Weening RS, et al. A controlled trial of interferon gamma to prevent infection in chronic granulomatous disease. N Engl J Med 1991;324:509-516. [Abstract]
14.       Malech HL. Progress in gene therapy for chronic granulomatous disease. J Infect Dis 1999;179:Suppl 2:S318-S325. [ISI][Medline]


domingo, 14 de julio de 2013

REFLEXIONES SOBRE LA PRÁCTICA DE LA MEDICINA INTERNA.

Pocos médicos estarán en desacuerdo con la afirmación de que la tarea más compleja, más difícil es establecer un diagnóstico correcto. A partir del mismo, el camino se allana y sólo es necesario recurrir a lo que ya está escrito sobre cuál es la metodología diagnóstica confirmatoria más costo-efectiva, así como consideraciones pronósticas y terapéuticas que ya otros  escribieron por nosotros desde la investigación básica y especialmente desde la investigación clínica.  
Un médico debe estudiar todo el tiempo para mantenerse actualizado y ampliar su base de datos de conocimientos, incorporando las nuevas patologías que se describen día a día a su arsenal de diagnósticos diferenciales. Tiene la obligación de al menos conocer todas las entidades nosológicas, especialmente las de alta prevalencia, pero también las llamadas “enfermedades raras” y sus principales manifestaciones clínicas, desde las más prevalentes hasta las más atípicas, a no ser que esté dispuesto a equivocarse cada vez que le toque enfrentarse a ellas y que el diagnóstico lo haga otro. Porque nadie diagnostica lo que no conoce.  
Pero aun haciendo todo bien, leyendo metódicamente,  nadie le asegura que siempre estará en condiciones de realizar la tarea más difícil del arte médico: pensar en ESA enfermedad extraída de su pletórica “biblioteca cerebral” EN EL PACIENTE CORRECTO. Siempre tratamos de inculcar a los noveles profesionales preocupados por los últimos esquemas terapéuticos, dosis, tratamientos alternativos o de segunda línea, indicaciones y aplicaciones de las nuevas metodologías diagnósticas, que eso no es lo más importante, sino la búsqueda de un diagnóstico correcto en nuestro paciente para después aplicar esa información.  
En esta difícil tarea se debe siempre recordar que la presentación de la enfermedad  la mayoría de las veces es sutil, y que tan solo algún síntoma o signo de los tantos descriptos, se le presentarán en el momento de la consulta. El resto de las manifestaciones de la enfermedad podrán hacerlo en la evolución de la misma instalándose a veces en el curso de años de enfermedad, o muchas veces no lo harán nunca. Y que sólo unos pocos “generosos” pacientes se presentarán con el cuadro clínico florido descripto en los textos. Personalmente me ha dado mucho rédito desconfiar de estas presentaciones tan claras, tan clásicas, ya que muchas veces son trampas cazabobos.
En el proceso diagnóstico es importante tener siempre la mente abierta a otras posibilidades, y nunca cerrar prematuramente el caso. Siempre dejar amplia la ventana de la duda, y no minimizar esas “pequeñas y molestas inconsistencias” que atentan contra nuestra hipótesis diagnóstica en la que estamos embarcados y estar dispuestos a bajarnos de ella si fuera necesario. Escuchar atentamente al paciente, dar el crédito justo a cada una de sus afirmaciones, tamizarlas a la luz de su personalidad y de su background cultural, y cotejar constantemente estos datos obtenidos en la historia y en el re-interrogatorio continuo, con nuestra suposición diagnóstica. Porque es de la historia clínica meticulosa, y de una escucha inteligente del relato del paciente librado a su curso natural por momentos, para transformarse insensiblemente en un interrogatorio dirigido tendiente a contestar nuestras preguntas en otros, como obtendremos los mejores resultados. Cada día seremos testigos de que esta manera de aproximarnos a la clínica médica supera ampliamente las bondades ofrecidas por las metodologías diagnósticas más sofisticadas sobre todo si estas son aplicadas con un fin no demasiado claro o sin saber qué se pretende o qué se busca de ellos.
Finalmente existen para todos,  los casos de difícil solución, aquellos que nos atormentan y nos quitan el sueño. Estos casos siempre existieron y los vamos a vivir en forma recurrente, porque así es desde los tiempos de los albores de la medicina más rudimentaria. En estos casos en los que parece no verse la luz al final del camino es importante muchas veces hacer abstracción del camino recorrido y comenzar de nuevo, empezar la historia como el primer día, releerla, escribirla, pensarla… Muchas veces cuando escribimos la historia en una pizarra para presentarla a la discusión abierta, vemos todo mucho más claro, y descubrimos cosas nuevas o costados no lo suficientemente explorados. Siempre estar dispuesto a consultar nuestro paciente con alguien que merezca nuestra confianza, no sólo porque él puede tener mayores conocimientos sobre el tema, sino porque aportará una mirada fresca, objetiva, no contaminada por la relación médico-paciente, la cual puede sufrir erosiones en el curso del tiempo, y sin la impronta que la pasión de la misma suele a veces atentar contra la claridad  de pensamiento.



jueves, 4 de julio de 2013

Mujer de 56 Años con Fiebre, Rash y Linfadenopatías.


Una mujer de 56 años fue internada en un hospital por fiebre, rash y linfadenopatías.
La paciente había estado bien hasta 11 semanas antes mientras vivía en Florida, presentó una pústula en la mano derecha después de una picadura por hormiga colorada (fire-ant). Cuatro horas más tarde presentó escalofríos, fiebre, con temperaturas de 38,9 °C. Al día siguiente, un rash eritematoso, pruriginoso, apareció en la parte superior del brazo izquierdo, por lo que consultó a un departamento de emergencias. Se le realizaron análisis de orina que revelaron infección, y se le prescribió levofloxacina. Durante los siguientes tres días, el rash se diseminó a glúteos y piernas. Se suspendió levofloxacina y se comenzó con corticosteroides por vía oral con descenso de la dosis en un período de cuatro semanas. La paciente consultó a un alergista quien llevó a cabo una electroforesis proteica, tests de radioalergoabsorbencia, y tests para lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoidea, niveles séricos de IgE y proteína C-reactiva (PCR). Todos estos resultados fueron informados como normales.
Aproximadamente 6 semanas antes de la internación, la paciente se notó ganglios ligeramente agrandados no dolorosos en el cuello y en las axilas. Dos semanas antes de la internación, la examinó un clínico quien encontró adenopatías en la región cervical, auricular posterior, ambas regiones axilares, y esplenomegalia. Una Rx de tórax fue normal, y una ecografía de abdomen reveló esplenomegalia leve. Se realizaron análisis para enfermedad de Lyme que fueron positivos, por lo que se comenzó un tratamiento con doxiciclina, pero comenzó con síntomas gastrointestinales por lo que fue suspendida la medicación después de 7 días. Once días antes de la internación, desarrolló un rash pruriginoso difuso, con febrícula y leve sudoración nocturna. Cuatro días más tarde, la temperatura aumentó a 40 °C, con escalofríos y sudoración nocturna.
Cuatro días antes de la internación, la paciente vio a su clínico de atención primaria. La temperatura era de 39,4°C; el resto de los signos vitales eran normales. Había un rash eritematoso difuso, y ganglios palpables en la región auricular posterior, cervical anterior, supraclaviculares, axilares, e inguinales de 1,5 cm no dolorosos y móviles. Se auscultaba un soplo sistólico eyectivo. El bazo era palpable 4 o 5 cm debajo del reborde costal y era sensible a la palpación, y el resto del examen físico era negativo. Los tests de laboratorio se muestran en la Tabla 1. Una TC de cuello, tórax, abdomen, y pelvis después de la administración de sustancia de contraste EV, mostró agrandamiento ganglionar generalizado de hasta 2,8 cm de diámetro, y leve esplenomegalia. Una biopsia escisional de un ganglio occipital izquierdo de menos de 1 cm de diámetro fue llevada a cabo. El examen anatomopatológico reveló cambios sugestivos de linfadenitis dermatopática. Los resultados de tests de laboratorio para anticuerpos contra virus de Epstein-Barr (EBV), y parvovirus B19 eran sugestivos de infección pasada, y el nivel de enzima convertidora de angiotensina era normal. Los tests para malaria, toxoplasmosis, sífilis, y hepattis A, B, y C eran negativos; otros tests se muestran en la Tabla 1. Se tomaron muestras para hemocultivos que fueron negativas. Se prescribió indometacina para la fiebre. Dos días más tarde fue internada.




Tabla 1. Datos de laboratorio. De izquierda a derecha: en la primera columna los valores de referencia normales de laboratorio, en la columna del centro los resultados de análisis realizados 2 a 4 días antes de la internación y en la columna de la derecha los realizados en el momento de la internación. 


 La paciente tenía hipertensión, hiperlipemia,  reflujo gastroesofágico, rosácea, e infección recurrente por herpes virus. Ella había trabajado en una ocupación profesional y actualmente se desempeñaba como ama de casa; vivía con su esposo,  su madre y un perro como mascota. Viajaba estacionalmente entre Massachusetts y Florida, y no había realizado viajes internacionales recientemente ni había estado en contacto con personas enfermas.  Antes de esta enfermedad ella era físicamente activa. Consumía dos o tres bebidas alcohólicas por semana; no fumaba ni usaba drogas ilícitas ni refería alergias. Los medicamentos que tomaba incluía difenhidramina, indometacina, omeprazol, y suplementos vitamínicos. Su madre había tenido cáncer de pulmón, su abuelo materno había muerto de cáncer de páncreas, y su padre había fallecido de enfermedad de Parkinson; su hermana y su medio hermano eran sanos.
En el examen, la paciente impresionaba con cierto malestar general, rascándose permanentemente su piel. La temperatura era de 38,1°C, la presión arterial era de 101/64 mm Hg, el pulso de 123 por minuto, la frecuencia respiratoria de 18 por minuto, y la saturación de oxígeno de 96% mientras respiraba aire ambiente. Había un rash máculopapular difuso y numerosos ganglios indoloros en las regiones cervical, auricular posterior, y regiones axilares. El abdomen estaba blando y el polo del bazo se palpaba 2 cm por debajo del margen costal izquierdo; el resto del examen era normal.  
Durante los siguientes 4 días, aparecieron dolor de garganta, tos y diarrea. La faringe estaba ligeramente eritematosa pero el examen general no había cambiado. Los tests para VIH, especies de bartonellas, el DNA EBV, y el hisopado faríngeo para estreptococo beta hemolítico grupo A eran negativos, como también era negativo el test cutáneo de tuberculina. Otros tests de laboratorio se muestran en la Tabla 1. Los cultivos eran negativos.
Se llevó a cabo una ecografía de abdomen que mostró esplenomegalia y aumento de tamaño de ganglios linfáticos periportales y peripancreáticos. La ecografía transtorácica no reveló vegetaciones.
En el sexto día de internación una punción y una biopsia de médula ósea fueron  llevadas a cabo, mostrando las tres líneas hematopoyéticas con hiperplasia mieloide y sin células malignas. La citometría de flujo no mostró poblaciones monoclonales de células-B ni de células-T; el cariotipo era normal. Otros tests de laboratorio se muestran en la Tabla 1.
La máxima temperatura alcanzada durante el día era de 39,2°C. Los hemocultivos seguían negativos. Se le administró acetaminofén, meperidina, e hidroxicina para la fiebre, escalofríos, temblores y para el prurito.
En el octavo día de internación, una biopsia escisional de un ganglio cervical derecho de 2,2 cm de diámetro fue llevada a cabo. El examen anatomopatológico del mismo reveló hiperplasia folicular y expansión paracortical con proliferación vascular, y poblaciones polimorfas de linfocitos pequeños, inmunoblastos, células plasmáticas, y eosinófilos. Los estudios de inmunofenotipación mostraron células T y células B policlonales sin evidencias de infección por EBV. El diagnóstico diferencial incluía un proceso reactivo atípico y un linfoma de células T. Los resultados de análisis de receptores de células-T y genes de inmunoglobulina por técnicas de genética molecular y los resultados de análisis citogenéticos estaban pendientes. 
Se comenzó con prednisona 60 mg/día. El rash, la fiebre y los escalofríosse resolvieron en 48 horas. La paciente fue dada de alta el día 13°. Durante las siguientes 3 semanas volvieron la fiebre y los escalofríos con una temperatura de hasta 39,4°C. Una tomografía por emisión de positrones con fluordeoxiglucosa (FDG PET), mostró adenopatías ávidas de captación de FDG en la región cervical, axilar, mediastinal, hiliar, retroperitoneal e inguinal bilateralmente. El bazo estaba marcadamente agrandado y ávido de FDG. Los tests para enfermedad de Lyme, CMV, histoplasma, y criptococo eran negativos, y otros resultados se muestran en la Tabla 1.
Veintitrés días después del alta hospitalaria se llevó a cabo un procedimiento que fue diagnóstico.

Diagnóstico diferencial.
Esta paciente consultó por una historia de casi tres meses de una enfermedad sistémica caracterizada por fiebre, malestar, linfadenopatías generalizadas, un rash pruriginoso, y esplenomegalia.

Imágenes.
Una TC obtenida 3 días antes de la internación, después de la administración de sustancia de contraste EV muestra linfadenopatías difusas. En el cuello hay ganglios en todos los compartimientos, yugular posterior, cervical posterior, parotídeos, submandibulares, submentonianos y supraclaviculares (Figura 1A). En el tórax hay ganglios bilaterales, axilares y paratraqueales izquierdos (Figura 1B). En  el abdomen y pelvis hay múltiples grupos ganglionares agrandados, celíacos, periportales, periaórticos e inguinales bilaterales, así como una esplenomegalia difusa (Figuras 1 C y 1D). Los ganglios muestran ávido realce después de la administración de contraste endovenoso lo que es sugestivo de hipervascularización.




Figura 1. Imágenes de TC de cuello y tórax obtenidas 3 días antes de la internación.

Los ganglios linfáticos muestran realce después de la administración de contraste. Una TC de cuello (Panel A) muestran linfadenopatías difusas (flechas), comprometiendo todos los compartimientos del cuello. Una TC de tórax (Panel B) muestra ganglios linfáticos axilares bilateralmente agrandados (flechas blancas) y un ganglio paratraqueal inferior izquierdo (flecha negra). Una TC de abdomen (Panel C) muestra esplenomegalia (flecha blanca), y un ganglio retroperitoneal agrandado (flecha negra). Una imagen de pelvis (Panel D) muestra agrandamientos ganglionares inguinales bilaterales (flechas). 



Cuál es el diagnóstico?


Las causas de adenomegalias generalizadas pueden ser divididas  en  infecciosas, inflamatorias y neoplásicas. Los factores críticos en la historia de esta paciente incluyen la edad, la duración de las linfadenopatías, los síntomas asociados, y la presencia de esplenomegalia y rash. La paciente tenía anemia normocítica y trombocitopenia leves, y un recuento normal de glóbulos blancos, con formas en banda aumentadas y algunos linfocitos atípicos. Sus síntomas respondieron a los corticosteroides.

Reacciones de hipersensibilidad.
La historia de la paciente comienza con una picadura de hormiga colorada lo que aumenta la probabilidad de envenenamiento. Una respuesta sistémica aguda al envenenamiento con himenópteros es una respuesta anafiláctica en pacientes con anticuerpos preformados, pero esta paciente no tiene un cuadro consistente con dicha reacción. (1) Las reacciones locales incluyen eritema, inflamación y dolor pero estos se resuelven en horas. La pústula estéril reportada en el lugar del envenenamiento es característica de la picadura de hormiga colorada que es endémica en el sudeste de los Estados Unidos, donde ocurrió la exposición (1), y las reacciones cutáneas sistémicas generalizadas  a la picadura de hormiga colorada. (2,3) Las reacciones enfermedad del suero-like caracterizadas por fiebre, linfadenopatías generalizadas, artralgias y rash, ocurren ocasionalmente pero raramente después de una picadura por hymenóptera (4,5,6), pero tales reacciones se esperarían  que ocurran varias horas después de la exposición y que se resuelvan con el tiempo. Esta paciente evolucionó a una enfermedad sistémica y así, es improbable que sea el resultado de una picadura de hormiga colorada. 

Infeccciones.
La enfermedad  infecciosa que más comúnmente causa fiebre y poliadenopatías es la mononucleosis infecciosa por EBV. Los ganglios cervicales están comúnmente afectados, pero también es común ver linfadenopatías generalizadas y esplenomegalia. (7) Un rash está presente en 10% de los casos, y a menudo ocurre después de la exposición a antibióticos. Los síntomas se resuelven usualmente en dos a cuatro semanas después de comenzado el cuadro, a diferencia de lo que pasó en esta paciente. El test para anticuerpos contra los antígenos virales de Epstein-Barr indican exposición pasada más que exposición aguda. Los síndromes de mononucleosis infecciosa pueden ser causados por otros herpesvirus incluyendo CMV. (8) En el huésped inmunocompetente, la mononucleosis por CMV es similar a la enfermedad relacionada a EBV, aunque la faringitis y las linfadenopatías cervicales son menos prominentes. Este síndrome generalmente se resuelve espontáneamente en inmunocompetentes; en esta paciente, los tests para CMV activo fueron negativos.
Pacientes con infección aguda por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), puede presentarse con fiebre, malestar, linfadenopatías y rash, 3 a 6 semanas después de la exposición. (9)Esta paciente tuvo un ELISA para investigación de anticuerpos contra VIH-1 y VIH-2 negativos; aunque los anticuerpos pueden ser negativos durante la etapa aguda de la enfermedad, los tests fueron llevados a cabo casi 3 meses después del inicio de la enfermedad, por lo que los anticuerpos debieran haber ya aparecido.
Una infección bacteriana puede producir linfadenopatías generalizadas, fiebre, rash, pero numerosas muestras de hemocultivos fueron negativos, y un ecocardiograma no mostró evidencias de endocarditis. Los tests serológicos descartaron los patógenos comunes tales como especies de bartonella, toxoplasma, histoplasma, y sífilis. Un test inicial para enfermedad de Lyme fue positivo lo que motivó el suministro de antibióticos inmediatamente. De todas maneras, aunque la borreliosis de Lyme puede presentarse con fiebre y rash, las linfadenopatías y la esplenomegalia no son frecuentes en esta enfermedad. (10)Resultados falsos positivos pueden ocurrir y ellos no distinguen bien entre infección aguda y exposición previa. Más aún, el rash de esta paciente no tenía el clásico aspecto anular de la enfermedad de Lyme. 

Enfermedades autoinmunes.
Las condiciones autoinmunes, incluyendo el lupus eritematoso sistémico (LES), artritis reumatoidea, síndrome de Sjögren, y sarcoidosis pueden presentarse con fiebre, linfadenopatía, rash y esplenomegalia. Cuando la linfadenopatía ocurre en esta enfermedad, el hallazgo histológico en la biopsia puede incluir hiperplasia reactiva folicular y paracortical que son hallazgos inespecíficos pero compatibles con los que se vieron en este caso. (11)
La mayoría de los pacientes con LES tienen síntomas generales tales como fiebre y malestar general. El rash es común, particularmente un rash malar, pero puede verse erupciones máculopapulares. Linfadenopatías están frecuentemente presentes en el LES (11), no así la esplenomegalia. Los factores antinucleares son muy sensibles en LES, pero no son específicos. Los tests para anti-DNA de doble cadena y anti-Smith fueron negativos en este caso.
La artritis reumatoidea se presenta generalmente con un cuadro de fatiga general lentamente progresiva y malestar general seguidos del desarrollo de poliartritis. Un pequeño porcentaje de pacientes sin embargo, pueden presentarse en forma aguda, con un síndrome de fiebre, linfadenopatía, esplenomegalia y poliartritis. Esta paciente no tenía artritis, pero las linfadenopatías pueden preceder al dolor articular. (12) Más aún, erupciones máculopapulares no se asocian a artritis reumatoidea. Esos hallazgos, junto a la ausencia de factor reumatoideo, hacen que el diagnóstico de artritis reumatoidea sea improbable en este caso.
La enfermedad de Still del adulto puede presentarse como fiebre de origen desconocido. (13) Ocurre predominantemente en adultos jóvenes y se caracteriza por fiebre, artralgias, y rash evanescente color salmón. La edad de esta paciente y el cuadro clínico hacen que la enfermedad de Still del adulto sea un diagnóstico improbable.
La sarcoidosis puede presentarse en forma aguda con fiebre y malestar. Las linfadenopatías están presentes generalmente y pueden ocurrir en cualquier parte del cuerpo pero son más prominentes en los hilios pulmonares. Puede haber esplenomegalia. En una minoría de pacientes puede haber rash, más comúnmente eritema nodoso, aunque pueden ocurrir erupciones máculopapulares. El compromiso parenquimatoso pulmonar está presente en casi todos los pacientes. La ausencia de compromiso pulmonar, y la ausencia de granulomas en la histología de los ganglios descartan el diagnóstico de sarcoidosis.

Enfermedad de Castleman Multicéntrica.
La enfermedad e Castleman multicéntrica, una enfermedad linfoproliferativa debida a la infección por el  herpes virus humano 8 (HHV-8), y ocurre más comúnmente en personas con infección avanzada por síndrome de inmunodeficiencia adquirida (14), y se presenta con fiebre, malestar, linfadenopatías generalizadas, hepatoesplenomegalia y anemia. (14) El rash que presentaba esta paciente no es característico de la enfermedad de Castleman, y la ausencia de infección por VIH, hacen que este diagnóstico sea improbable en esta paciente. 

Linfadenitis de Kikuchi.
La linfadenitis de Kikuchi, también conocida como linfadenitis necrotizante histiocitaria, es un síndrome benigno de causa desconocida que ocurre predominantemente en adultos jóvenes que se presentan con linfadenopatías y fiebre como se presentó esta paciente. Las linfadenopatías están limitadas a los ganglios cervicales, aunque en casos raros se ha reportado la forma de linfadenopatías generalizadas. (15,16,17) Las manifestaciones cutáneas han sido descriptas en hasta el 40% de los casos. (18) El examen de los ganglios revela un patrón característico de linfadenitis necrotizante que debería haberse reconocido si hubiese estado presente en este caso. La resolución de la enfermedad de Kikuchi ocurre en forma espontánea, generalmente en una semana desde el inicio, en contraste de lo que pasó con esta paciente. Por otro lado, la esplenomegalia no es típica.

Linfomas.
Habiendo descartado la mayoría de las causas no-neoplásicas de linfadenopatías, el linfoma es la preocupación primaria en esta paciente. La mayoría de los linfomas se presentan en forma subaguda en un período de semanas a meses, en contraste al comienzo abrupto que tuvo esta paciente. La mayoría de los linfomas no-Hodgkin, son originados en las células-B, y el diagnóstico es típicamente sencillo en la biopsia escisional de un ganglio afectado. Fiebre, linfadenopatía y esplenomegalia pueden ser vistos en muchos linfomas pero un rash difuso no es un hallazgo común; de esta manera, si esta paciente tiene linfoma, la presentación aguda, la presencia de rash, y la ausencia de elementos histológicos en los ganglios proveen pistas para un subtipo específico de linfoma.
¿Qué linfoma evade la identificación en una biopsia de rutina? El linfoma de Hodgkin puede presentarse con linfadenopatías difusas y síntomas generales y se caracteriza anatmopatológicamente por raras células de Reed-Sternberg. El llamado linfoma de células B grandes abundante en histiocitos y células T, es una variante poco común de los linfomas  de células B grandes, que usualmente se presenta  en estadios avanzados con fiebre y síntomas generales (19), y también se caracteriza histológicamente por una minoría de células malignas sobre un fondo de células inflamatorias no malignas. Esos hallazgos histológicos hacen que el diagnóstico de ambas enfermedades improbable. En este caso se hicieron dos biopsias escisionales ninguna de las cuales mostró hallazgos de esas entidades. Este hallazgo junto con la presentación clínica abrupta y el rash, hacen que el diagnóstico de linfoma de células-B sea improbable. 

Linfomas de células-T periféricos.
Los linfomas de células-T periféricos representan sólo el 12% de todos los linfomas no-Hodgkin (20) y representan desafíos diagnósticos. A diferencia de los linfomas de células-B, en que la presencia de una cadena liviana de inmunoglobulina monotípica, y otras características inmunofenotípicas pueden identificar una población clonal anormal, distinguir entre células-T neoplásicas de células reactivas a menudo no es posible sólo con el uso de la morfología y las técnicas inmunofenotípicas. El diagnóstico a menudo requiere análisis de genes de receptores de células-T para investigación de reordenamientos clonales. El linfoma de células-T periféricas es el más común de los linfomas de células-T en adultos dando cuenta del 26% de todos los linfomas de células-T maduros con variabilidad geográfica en la frecuencia. (21) Ocurre a una edad promedio de 60 años y casi siempre es diagnosticado en estadio avanzado. El linfoma de células-T periféricas se caracteriza por el inicio subagudo de linfadenopatías y síntomas sistémicos, y no en forma aguda con rash y profundo compromiso sistémico como sucedió en esta paciente por lo que este diagnóstico es también poco probable.

Linfoma de células-T Angioinmunoblástico.
El linfoma de células-T angioinmunoblástico es el segundo más común linfoma de células-T periférico dando cuenta del 15% de los linfomas de células-T en los Estados Unidos y casi el 30% en Europa. (21)A diferencia de otros linfomas no-Hodgkin, esta enfermedad es característicamente de presentación aguda con linfadenopatías y fiebre, mimetizando una enfermedad infecciosa, asociado a la presencia de un rash máculopapuloso pruriginoso difuso. (22,23,24,25) Las adenopatías usualmente no son de gran tamaño (bulky), sino que suelen medir entre 1 y 3 cm de diámetro, y tienen aspecto inflamatorio. El tamaño de los ganglios entran en el rango de los vistos en los cuadros infecciosos como sucedió en este caso. El rash y las linfadenopatías pueden mejorar y empeorar, con un curso cíclico, como sucedió en este caso dando la falsa impresión de respuesta a los antibióticos o de resolución del proceso inflamatorio. La esplenomegalia está presente en casi la mitad de los pacientes, y las citopenias, incluyendo anemia y trombocitopenia pueden ocurrir. Hasta 80% de los pacientes tienen hipergamaglobulinemia policlonal lo que contribuyó a la descripción original de esta entidad como “linfadenopatía angioinmunoblástcia con disproteinemia”
Esta paciente tenía sólo elevados niveles de IgM. La disregulación inmune puede dar como resultado la presencia de la aparición de autoanticuerpos (incluyendo  anticuerpos antinucleares), factor reumatoideo, anticuerpos anti-músculo liso, anticuerpos antifosfolipídicos, y tests serológicos falsos positivos para enfermedad de Lyme. Varios de esos elementos estaban presentes en esta paciente. (22) En hasta la mitad de los pacientes, el diagnóstico de linfoma de células-T angioinmunoblástico no se hace en el examen de la muestra inicial de biopsia, y el tiempo promedio desde la presentación de los síntomas hasta el diagnóstico es de 3,6 meses. (22,26) Por esta razón, en el contexto de la sospecha clínica, pueden ser necesarias biopsias seriadas pueden ser necesarias para mostrar la evolución de un proceso reconocidamente maligno.
La presentación clínica de esta paciente hace que el linfoma de células-T angioinmunoblástico sea el diagnóstico más probable. Y por lo tanto, el procedimiento siguiente debe ser otra biopsia escisional de un ganglio.

Diagnóstico Presuntivo:
Linfoma de células-T angioinmunoblástico.

Discusión Anátomo-Patológica.
El ganglio occipital izquierdo de la primera biopsia fue reexaminado, mostrando ser un pequeño ganglio de arquitectura conservada (Figura 2A). La región paracortical está levemente expandida por una mezcla polimorfa de pequeños linfocitos, histiocitos, eosinófilos, vénulas endoteliales de techo alto, y ocasionales inmunoblastos, incluyendo pocos núcleos irregulares de apariencia atípica (Figura 2 B). Esto no es específico de ningún diagnóstico, y puede ocurrir en una variedad de condiciones reactivas incluyendo infecciones virales y enfermedades autoinmunes.




Figura 2. Biopsia del ganglio Cervical .
Una vision a bajo aumento del ganglio suboccipital izquierdo (Panel A,  hematoxilina eosina), muestra un pequeño ganglio linfático con arquitectura intacta. Dos folículos reactivos (flechas) contienen centros germinales sin zona del manto y parece algo mal delimitado.  Una vista de la paracorteza a mayor aumento (Panel B hematoxilina eosina), muestra una población mixta de pequeños linfocitos, histiocitos, eosinófilos, e inmunoblastos, algunos de los cuales parecen atípicos (flecha corta); también se muestra una vénula con células endoteliales grandes (vénulas de techo alto), un hallazgo característico en la región paracortical de un ganglio (flecha).  Una vista a bajo aumento de un ganglio cervical derecho (Panel C, hematoxilina eosina), muestra folículos reactivos (cabeza de flecha), con expansión focal de la paracorteza (flechas) y preservación de la arquitectura, un seno subcapsular abierto, sin extensión del infiltrado más allá de la cápsula. Una visión a mayor aumento de la paracorteza del mismo ganglio (Panel D, hematoxilina eosina), muestra una mezcla de linfocitos pequeños, inmunoblastos, eosinófilos, y un pequeño número  células linfoides levemente agrandadas con citoplasma claro, que no fueron vistos en la biopsia anterior, así como más vénulas endoteliales de techo alto (flechas). Muchos grupos dispersos de células CD10+ están presentes en la paracorteza (inserto) (inmunoperoxidasa en parafina).



 Una biopsia de un ganglio cervical derecho más grande, obtenida el 6° día de internación mostró una expansión paracortical más pronunciada y algunos folículos reactivos (Figura 2C). El área interfolicular contenía un pequeño número de células linfoides de tamaño medio o menores,  con núcleos levemente irregulares y citoplasma claro (Figura 2D).
La inmunotinción reveló células B CD20+ principalmente en los flículos con una preponderancia de células CD3+, en la paracorteza expandida, que es un patón normal. Un entramado nodular de células dendríticas foliculares CD21+ estaban asociados con los folículos; además, espirales de células dendríticas CD21+ se extendían más allá de los folículos a las áreas interfoliculares, lo cual es un hallazgo anormal que puede ser visto en los primeros estadios del linfoma de células-T angioinmunoblástico.
Muchas células CD10+ estaban esparcidas fuera de los folículos (Figura 2D inserto). La expresión de CD1+ en los ganglios linfáticos normales está típicamente rstringida a los centros germinales de células-B, mientras que en casos de linfoma de células-T angioinmunoblástico, las células T CD10+ pueden ser encontradas en la paracorteza; por lo tanto, este hallazgo es sugestivo de linfoma de células-T angioinmunoblástico.
Estudios de hibridización in situ pata EBV fue negativo. El análisis por citometría de flujo no mostró poblaciones B o T anormales. Con la reacción en cadena de polimerasa no se identificaron poblaciones clonales de células T, aunque una población clonal de células B fue encontrada con el uso de primers para genes de cadenas pesadas de inmunoglobulinas. No se identificaron poblaciones clonales de céluas B ni T por hibridización Southern blot en tejidos congelados. Los hallazgos anátomo-patológicos fueron considerados altamente sugestivos de linfoma de células-T angioinmunoblástico, pero en ausencia de de reordenamiento clonal  en el gen del receptor de células-T no se pudo establecer el diagnóstico definitivo.
El procedimiento diagnóstico con el que se arribó al diagnóstico fue la escisión de un ganglio axilar izquierdo (Figura 3A). La arquitectura estaba casi borrada por un infiltrado celular difuso que se extendía más allá de la cápsula del ganglio pero que no obliteraba los senos subcapsulares o marginales. Amplios grupos de células atípicas de tamaño mediano con núcleos levemente irregulares y abundante citoplasma claro (Figura 3B)se asociaban  a un alto número de vénulas endoteliales de techo alto, intercaladas con pequeños linfocitos, células plasmáticas, eosinófilos, histiocitos, e inmunoblastos dispersos. La citometría de flujomostró una mezcla células B y T politípicas con una relación CD4:CD8 normal. Las tinciones inmunohistoquímicas en cortes de parafina mostraron que las células atípicas eran células-T, que eran CD3+, CD4+, y coexpresaban CD10 y CXCL13, características de las células-T helpers foliculares. Muchos inmunoblastos CD20+ estaban presentes, los cuales eran negativos para EBV por hibridización in situ. Había una extensa malla de células dendríticas foliculares CD21+ con células T atípicas y vénulas proliferantes. El análisis citogenético mostró un cariotipo normal femenino (46XX). Sin embargo, los resultados del análisis citogenético del ganglio cervical derecho ya estaba disponible y mostraba un cariotipo altamente anormal (Figura 4).



Figura 3. Biopsia del ganglio axillar izquierdo.
Un ganglio axilar izquierdo a bajo aumento (Panel A, hematoxilina-eosina), muestra una proliferación celular difusa lo que da como resultado una pérdida casi completa de la arquitectura normal del ganglio. Los infiltrados invaden la grasa perinodal, pero los senos subcapsulares están presentes y permeables, y en algunas zonas impresionan como agrandados (flechas), un hallazgo característico del linfoma de células-T angioinmunoblástico. A mayor aumento (Panel B, hematoxilina-eosina), hay una población mixta de linfocitos y eosinófilos, similar a la vista en la biopsia del ganglio cervical, pero hay también un grupo de células linfoides grandes con citoplasma claro (áreas rodeadas por los círculos), que están adyacentes a las vénulas de techo alto proliferantes (flechas). La mayoría de las células linfoides son Células-T CD3+ (Panel C, técnica de inmunoperoxidasa en cortes de parafina); algunas son pequeñas, son fuertemente positivas, mientras que las más grandes muestran tinciones más débiles (flechas). Algunas células-B CD20+ (inserto) dispersas, pequeñas y grandes están presentes. Numerosos agregados de células dendríticas extrafoliculares irregulares CD21+  están presentes (Panel D, flechas, técnica de inmunoperoxidasa en cortes de parafina), un hallazgo anormal marcador de linfoma de células-T angioinmunoblástico. Algunas de las células-T son CD10+ (Panel E, técnica de inmunoperoxidasa en cortes de parafina), y CXCL13+ (Panel F, técnica de inmunoperoxidasa en cortes de parafina). Este inmunofenotipo es característico de las células foliculares T helpers, y es característico del linfoma de células-T angioinmunoblástico.








Figura 4. Cariotipo del ganglio cervical derecho.
Una anormal metaphase hiperdiploide muestra copias adicionales de cromosomas 5, 10, 21, y 22 (flechas); el cariotipo era 50, XX, +5, +10, +21, +22[12]/33,X,-X,-1,-1,-2,-3,-5,-7,-7,-11,-16,-17,-19,+mar1,+mar2[1]/46,XX[2]. Las trisomías de cromosomas 3, 5, y X son comunes en el linfoma de células-T angioinmunoblástico.





La distorsión de la arquitectura, junto a los hallazgos citogenéticos anormales en las muestras previas, apoyan el diagnóstico de linfoma. La predominancia de células-T  CD4+ con citoplasma claro, coexpresando CD10 y CXCL13 (indicando fenotipo de células –T helpers (26,27,28,29,30), en un fondo reactivo), y el patrón de tinción altamente anormal CD21+ establecieron el diagnóstico de linfoma de células-T angioinmunoblástico. (28)
El diagnostico de linfoma de células-T angioinmunoblástico puede ser un desafío lo cual quedó demostrado en este caso. En los estadios tempranos, la arquitectura puede estar preservada, con hiperplasia folicular reactiva, y un infiltrado anormal confinado a la paracorteza. La atipía citológica de las células neoplásicas puede ser sutil, y puede estar superada ampliamente por poblaciones reactivas por lo que los hallazgos de esta condición maligna pueden no ser aparentes y puede no verse evidencia de clonalidad en los análisis genéticos. El diagnóstico diferencial incluye las linfadenopatías reactivas debidas a infecciones virales, hipersensibilidad a drogas, o mononucleosis infecciosa. (22,31) De hecho, cuando se describió por primera vez el linfoma de células-T angioinmunoblástico, (32,33) fue considerada una reacción inmune normal y fue llamada linfadenopatía angioinmunoblástica. (32,33) La identificación clonal de poblaciones de células-T por estudios de genética molecular y anormalidades citogenéticas clonales (34,35,36) más tarde, condujeron a la clasificación como linfoma de células-T. El origen de la células es considerado derivada de las céluas-T helper. (28)
El reordenamiento clonal del gen de la cadena pesada de inmunoglobulina, como se vio en este caso es también encontrado en 25 a 45% de los caso. (22,28) Aproximadamente 105 de los casos, los clones de células-B, evolucionan a linfoma difuso de células-B grandes, que es a menudo EBV-positivo. (37,38)

Manejo.
Es un desafío tratar un paciente con linfoma de células-T angioinmunoblástico tal como esta paciente; como muchos otros linfomas de células-T periféricos, la enfermedad tiene un mal pronóstico, con una sobrevida media de menos de 3 años. (21,22,23,24,25) La quimioterapia combinada logra respuestas completas en 50 a 70% de los pacientes, pero menos del 30% permanece libre de enfermedad. (22,23,24,39,40,41) Altas dosis de quimioterapia asociado a transplante de stem-cell autóloga produce sobevidas en más de la mitad de los pacientes. (42,43) Resultados favorables han sido reportados con transplante de transplante alogénico de stem-cell, pero este procedimiento está asociado a alto riesgo de enfermedad de injerto versus huésped y muerte. (44,45) Hay nuevas terapias en investigación para este y otros linfomas de células-T periféricos que incluyen el anticuerpo monoclonal anti-CD52 alemtuzumab (46,47), denileukin difitox (interleuquina-2 unido a toxina diftérica) (48), el inhibidor del proteosoma bortezomib, el inhibidor de histona diacetilasa, nuevas moléculas antifolato, anticuerpos monoclonales contra las células-T con especificidad para ciertos antígenos, y terapia antiangiogénica. (49,50)
Esta paciente fue tratada con una combinación de ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina, prednisona administrados en intervalos de 14 días por seis ciclos con lo que se logró remisión completa. Ella se estaba preparando para consolidación con altas dosis de quimioterapia y transplante de stem-cell autólogo cuando desarrolló citopenias autoinmunes seguidas de recaída de la enfermedad. Fue sometida a trasnplante de stem-cell alogénico de reducida intensidad de un dador compatible no relacionado y está en remisión 6 meses después del transplante, con leve enfermedad de injerto versus huésped cutánea.

Diagnóstico Final: Linfoma de células-T angioinmunoblástico. 




FUENTE: CASE RECORDS OF THE MASSACHUSETTS GENERAL HOSPITAL


Conclusiones del Caso.
Fiebre, rash, poliadenopatías y esplenomegalia son los elementos que caracterizaron la enfermedad de esta paciente de 56 años. La picadura de una hormiga colorada (fire-ant) como la de cualquier otro himenóptero, aunque tuvo una aparente relación de causa efecto con el comienzo de la enfemedad actual, no está descripta como desencadenante de procesos linfoproliferativos en la base de datos Medline.
Los linfomas T periféricos son un grupo heterogéneo de neoplasias agresivas que constituyen el 15% de todos los linfomas no-Hodgkin en los adultos.  Dentro de este grupo de neoplasias, el linfoma T angioinmunoblástico es uno de los más comunes y está clasificada como una enfermedad  derivada de las células T CD4 positivas consideradas un subset de células T helpers foliculares.
El linfoma T angioinmunoblástico tiene mucho interés clínico ya que es una enfermedad que por las características de la presentación puede emular un sinnúmero de enfermedades sistémicas  no neoplásicas. Es una enfermedad que se ve en adultos de entre 60 a 65 años pero con un rango de 20 a 86 años y con incidencia igual en ambos sexos.  Suele comenzar de forma brusca simulando una enfermedad sistémica tal como pasó en esta paciente aunque se describen casos que comienzan con adenomegalias asintomáticas. Comienza la mayoría de las veces con linfadenopatías generalizadas (70 a 95 por ciento), hepatomegalia (50 a 70 por ciento), esplenomegalia (70 por ciento),  síntomas B sistémicos como fiebre, sudoración nocturna y pérdida de peso (70 a 85 por ciento), rash cutáneo (20 a 60 por ciento), poliartritis (20 por ciento), ascitis o derrame pleural o pericárdico (20 a 35 por ciento),  y los síntomas relacionados con la anemia (20 a 50 por ciento).
El rash es pruriginoso y tiene un sustrato de vasculitis linfohistiocitaria en la biopsia.
Además de estas manifestaciones clínicas que pueden simular enfermedades sistémicas, infecciosas, reumatológicas, colagenopatías etc, el laboratorio del linfoma T angioinmunoblástico es también sumamente interesante ya que además de los elementos inespecíficos que suelen estar presentes en cualquier linfoma (aumento de LDH, anemia, trombocitopenia,  hipoalbuminemia,  aumento de la beta-2 microglobulina), puede cursar con hipergamaglobulinemia policlonal o aun con una gamapatía monoclonal, una reacción de Coombs positiva asociada a anemia hemolítica autoinmune,  e hipereosinofilia. Pueden verse crioaglutininas, y crioglobulinas.
El pronóstico es en general malo aunque se han descripto ocasionalmente remisiones espontáneas. La evolución no puede ser anticipada por ningún marcador o hallazgo hasta ahora conocidos. En el caso de esta paciente tuvo una remisión con poliquimioterapia inicial y trasplante autólogo de stem cell, a lo que siguió una recaída que obligó a un trasplante de médula ósea  alogénico  de un dador compatible no relacionado con lo que se logró una nueva remisión hasta donde se conoce de su evolución.


Citas
From the Cancer Center (J.S.A.) and the Departments of Radiology (S.D.) and Pathology (J.A.F.), Massachusetts General Hospital; and the Departments of Medicine (J.S.A.), Radiology (S.D.), and Pathology (J.A.F.), Harvard Medical School.
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