jueves, 4 de julio de 2013

Mujer de 56 Años con Fiebre, Rash y Linfadenopatías.


Una mujer de 56 años fue internada en un hospital por fiebre, rash y linfadenopatías.
La paciente había estado bien hasta 11 semanas antes mientras vivía en Florida, presentó una pústula en la mano derecha después de una picadura por hormiga colorada (fire-ant). Cuatro horas más tarde presentó escalofríos, fiebre, con temperaturas de 38,9 °C. Al día siguiente, un rash eritematoso, pruriginoso, apareció en la parte superior del brazo izquierdo, por lo que consultó a un departamento de emergencias. Se le realizaron análisis de orina que revelaron infección, y se le prescribió levofloxacina. Durante los siguientes tres días, el rash se diseminó a glúteos y piernas. Se suspendió levofloxacina y se comenzó con corticosteroides por vía oral con descenso de la dosis en un período de cuatro semanas. La paciente consultó a un alergista quien llevó a cabo una electroforesis proteica, tests de radioalergoabsorbencia, y tests para lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoidea, niveles séricos de IgE y proteína C-reactiva (PCR). Todos estos resultados fueron informados como normales.
Aproximadamente 6 semanas antes de la internación, la paciente se notó ganglios ligeramente agrandados no dolorosos en el cuello y en las axilas. Dos semanas antes de la internación, la examinó un clínico quien encontró adenopatías en la región cervical, auricular posterior, ambas regiones axilares, y esplenomegalia. Una Rx de tórax fue normal, y una ecografía de abdomen reveló esplenomegalia leve. Se realizaron análisis para enfermedad de Lyme que fueron positivos, por lo que se comenzó un tratamiento con doxiciclina, pero comenzó con síntomas gastrointestinales por lo que fue suspendida la medicación después de 7 días. Once días antes de la internación, desarrolló un rash pruriginoso difuso, con febrícula y leve sudoración nocturna. Cuatro días más tarde, la temperatura aumentó a 40 °C, con escalofríos y sudoración nocturna.
Cuatro días antes de la internación, la paciente vio a su clínico de atención primaria. La temperatura era de 39,4°C; el resto de los signos vitales eran normales. Había un rash eritematoso difuso, y ganglios palpables en la región auricular posterior, cervical anterior, supraclaviculares, axilares, e inguinales de 1,5 cm no dolorosos y móviles. Se auscultaba un soplo sistólico eyectivo. El bazo era palpable 4 o 5 cm debajo del reborde costal y era sensible a la palpación, y el resto del examen físico era negativo. Los tests de laboratorio se muestran en la Tabla 1. Una TC de cuello, tórax, abdomen, y pelvis después de la administración de sustancia de contraste EV, mostró agrandamiento ganglionar generalizado de hasta 2,8 cm de diámetro, y leve esplenomegalia. Una biopsia escisional de un ganglio occipital izquierdo de menos de 1 cm de diámetro fue llevada a cabo. El examen anatomopatológico reveló cambios sugestivos de linfadenitis dermatopática. Los resultados de tests de laboratorio para anticuerpos contra virus de Epstein-Barr (EBV), y parvovirus B19 eran sugestivos de infección pasada, y el nivel de enzima convertidora de angiotensina era normal. Los tests para malaria, toxoplasmosis, sífilis, y hepattis A, B, y C eran negativos; otros tests se muestran en la Tabla 1. Se tomaron muestras para hemocultivos que fueron negativas. Se prescribió indometacina para la fiebre. Dos días más tarde fue internada.




Tabla 1. Datos de laboratorio. De izquierda a derecha: en la primera columna los valores de referencia normales de laboratorio, en la columna del centro los resultados de análisis realizados 2 a 4 días antes de la internación y en la columna de la derecha los realizados en el momento de la internación. 


 La paciente tenía hipertensión, hiperlipemia,  reflujo gastroesofágico, rosácea, e infección recurrente por herpes virus. Ella había trabajado en una ocupación profesional y actualmente se desempeñaba como ama de casa; vivía con su esposo,  su madre y un perro como mascota. Viajaba estacionalmente entre Massachusetts y Florida, y no había realizado viajes internacionales recientemente ni había estado en contacto con personas enfermas.  Antes de esta enfermedad ella era físicamente activa. Consumía dos o tres bebidas alcohólicas por semana; no fumaba ni usaba drogas ilícitas ni refería alergias. Los medicamentos que tomaba incluía difenhidramina, indometacina, omeprazol, y suplementos vitamínicos. Su madre había tenido cáncer de pulmón, su abuelo materno había muerto de cáncer de páncreas, y su padre había fallecido de enfermedad de Parkinson; su hermana y su medio hermano eran sanos.
En el examen, la paciente impresionaba con cierto malestar general, rascándose permanentemente su piel. La temperatura era de 38,1°C, la presión arterial era de 101/64 mm Hg, el pulso de 123 por minuto, la frecuencia respiratoria de 18 por minuto, y la saturación de oxígeno de 96% mientras respiraba aire ambiente. Había un rash máculopapular difuso y numerosos ganglios indoloros en las regiones cervical, auricular posterior, y regiones axilares. El abdomen estaba blando y el polo del bazo se palpaba 2 cm por debajo del margen costal izquierdo; el resto del examen era normal.  
Durante los siguientes 4 días, aparecieron dolor de garganta, tos y diarrea. La faringe estaba ligeramente eritematosa pero el examen general no había cambiado. Los tests para VIH, especies de bartonellas, el DNA EBV, y el hisopado faríngeo para estreptococo beta hemolítico grupo A eran negativos, como también era negativo el test cutáneo de tuberculina. Otros tests de laboratorio se muestran en la Tabla 1. Los cultivos eran negativos.
Se llevó a cabo una ecografía de abdomen que mostró esplenomegalia y aumento de tamaño de ganglios linfáticos periportales y peripancreáticos. La ecografía transtorácica no reveló vegetaciones.
En el sexto día de internación una punción y una biopsia de médula ósea fueron  llevadas a cabo, mostrando las tres líneas hematopoyéticas con hiperplasia mieloide y sin células malignas. La citometría de flujo no mostró poblaciones monoclonales de células-B ni de células-T; el cariotipo era normal. Otros tests de laboratorio se muestran en la Tabla 1.
La máxima temperatura alcanzada durante el día era de 39,2°C. Los hemocultivos seguían negativos. Se le administró acetaminofén, meperidina, e hidroxicina para la fiebre, escalofríos, temblores y para el prurito.
En el octavo día de internación, una biopsia escisional de un ganglio cervical derecho de 2,2 cm de diámetro fue llevada a cabo. El examen anatomopatológico del mismo reveló hiperplasia folicular y expansión paracortical con proliferación vascular, y poblaciones polimorfas de linfocitos pequeños, inmunoblastos, células plasmáticas, y eosinófilos. Los estudios de inmunofenotipación mostraron células T y células B policlonales sin evidencias de infección por EBV. El diagnóstico diferencial incluía un proceso reactivo atípico y un linfoma de células T. Los resultados de análisis de receptores de células-T y genes de inmunoglobulina por técnicas de genética molecular y los resultados de análisis citogenéticos estaban pendientes. 
Se comenzó con prednisona 60 mg/día. El rash, la fiebre y los escalofríosse resolvieron en 48 horas. La paciente fue dada de alta el día 13°. Durante las siguientes 3 semanas volvieron la fiebre y los escalofríos con una temperatura de hasta 39,4°C. Una tomografía por emisión de positrones con fluordeoxiglucosa (FDG PET), mostró adenopatías ávidas de captación de FDG en la región cervical, axilar, mediastinal, hiliar, retroperitoneal e inguinal bilateralmente. El bazo estaba marcadamente agrandado y ávido de FDG. Los tests para enfermedad de Lyme, CMV, histoplasma, y criptococo eran negativos, y otros resultados se muestran en la Tabla 1.
Veintitrés días después del alta hospitalaria se llevó a cabo un procedimiento que fue diagnóstico.

Diagnóstico diferencial.
Esta paciente consultó por una historia de casi tres meses de una enfermedad sistémica caracterizada por fiebre, malestar, linfadenopatías generalizadas, un rash pruriginoso, y esplenomegalia.

Imágenes.
Una TC obtenida 3 días antes de la internación, después de la administración de sustancia de contraste EV muestra linfadenopatías difusas. En el cuello hay ganglios en todos los compartimientos, yugular posterior, cervical posterior, parotídeos, submandibulares, submentonianos y supraclaviculares (Figura 1A). En el tórax hay ganglios bilaterales, axilares y paratraqueales izquierdos (Figura 1B). En  el abdomen y pelvis hay múltiples grupos ganglionares agrandados, celíacos, periportales, periaórticos e inguinales bilaterales, así como una esplenomegalia difusa (Figuras 1 C y 1D). Los ganglios muestran ávido realce después de la administración de contraste endovenoso lo que es sugestivo de hipervascularización.




Figura 1. Imágenes de TC de cuello y tórax obtenidas 3 días antes de la internación.

Los ganglios linfáticos muestran realce después de la administración de contraste. Una TC de cuello (Panel A) muestran linfadenopatías difusas (flechas), comprometiendo todos los compartimientos del cuello. Una TC de tórax (Panel B) muestra ganglios linfáticos axilares bilateralmente agrandados (flechas blancas) y un ganglio paratraqueal inferior izquierdo (flecha negra). Una TC de abdomen (Panel C) muestra esplenomegalia (flecha blanca), y un ganglio retroperitoneal agrandado (flecha negra). Una imagen de pelvis (Panel D) muestra agrandamientos ganglionares inguinales bilaterales (flechas). 



Cuál es el diagnóstico?


Las causas de adenomegalias generalizadas pueden ser divididas  en  infecciosas, inflamatorias y neoplásicas. Los factores críticos en la historia de esta paciente incluyen la edad, la duración de las linfadenopatías, los síntomas asociados, y la presencia de esplenomegalia y rash. La paciente tenía anemia normocítica y trombocitopenia leves, y un recuento normal de glóbulos blancos, con formas en banda aumentadas y algunos linfocitos atípicos. Sus síntomas respondieron a los corticosteroides.

Reacciones de hipersensibilidad.
La historia de la paciente comienza con una picadura de hormiga colorada lo que aumenta la probabilidad de envenenamiento. Una respuesta sistémica aguda al envenenamiento con himenópteros es una respuesta anafiláctica en pacientes con anticuerpos preformados, pero esta paciente no tiene un cuadro consistente con dicha reacción. (1) Las reacciones locales incluyen eritema, inflamación y dolor pero estos se resuelven en horas. La pústula estéril reportada en el lugar del envenenamiento es característica de la picadura de hormiga colorada que es endémica en el sudeste de los Estados Unidos, donde ocurrió la exposición (1), y las reacciones cutáneas sistémicas generalizadas  a la picadura de hormiga colorada. (2,3) Las reacciones enfermedad del suero-like caracterizadas por fiebre, linfadenopatías generalizadas, artralgias y rash, ocurren ocasionalmente pero raramente después de una picadura por hymenóptera (4,5,6), pero tales reacciones se esperarían  que ocurran varias horas después de la exposición y que se resuelvan con el tiempo. Esta paciente evolucionó a una enfermedad sistémica y así, es improbable que sea el resultado de una picadura de hormiga colorada. 

Infeccciones.
La enfermedad  infecciosa que más comúnmente causa fiebre y poliadenopatías es la mononucleosis infecciosa por EBV. Los ganglios cervicales están comúnmente afectados, pero también es común ver linfadenopatías generalizadas y esplenomegalia. (7) Un rash está presente en 10% de los casos, y a menudo ocurre después de la exposición a antibióticos. Los síntomas se resuelven usualmente en dos a cuatro semanas después de comenzado el cuadro, a diferencia de lo que pasó en esta paciente. El test para anticuerpos contra los antígenos virales de Epstein-Barr indican exposición pasada más que exposición aguda. Los síndromes de mononucleosis infecciosa pueden ser causados por otros herpesvirus incluyendo CMV. (8) En el huésped inmunocompetente, la mononucleosis por CMV es similar a la enfermedad relacionada a EBV, aunque la faringitis y las linfadenopatías cervicales son menos prominentes. Este síndrome generalmente se resuelve espontáneamente en inmunocompetentes; en esta paciente, los tests para CMV activo fueron negativos.
Pacientes con infección aguda por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), puede presentarse con fiebre, malestar, linfadenopatías y rash, 3 a 6 semanas después de la exposición. (9)Esta paciente tuvo un ELISA para investigación de anticuerpos contra VIH-1 y VIH-2 negativos; aunque los anticuerpos pueden ser negativos durante la etapa aguda de la enfermedad, los tests fueron llevados a cabo casi 3 meses después del inicio de la enfermedad, por lo que los anticuerpos debieran haber ya aparecido.
Una infección bacteriana puede producir linfadenopatías generalizadas, fiebre, rash, pero numerosas muestras de hemocultivos fueron negativos, y un ecocardiograma no mostró evidencias de endocarditis. Los tests serológicos descartaron los patógenos comunes tales como especies de bartonella, toxoplasma, histoplasma, y sífilis. Un test inicial para enfermedad de Lyme fue positivo lo que motivó el suministro de antibióticos inmediatamente. De todas maneras, aunque la borreliosis de Lyme puede presentarse con fiebre y rash, las linfadenopatías y la esplenomegalia no son frecuentes en esta enfermedad. (10)Resultados falsos positivos pueden ocurrir y ellos no distinguen bien entre infección aguda y exposición previa. Más aún, el rash de esta paciente no tenía el clásico aspecto anular de la enfermedad de Lyme. 

Enfermedades autoinmunes.
Las condiciones autoinmunes, incluyendo el lupus eritematoso sistémico (LES), artritis reumatoidea, síndrome de Sjögren, y sarcoidosis pueden presentarse con fiebre, linfadenopatía, rash y esplenomegalia. Cuando la linfadenopatía ocurre en esta enfermedad, el hallazgo histológico en la biopsia puede incluir hiperplasia reactiva folicular y paracortical que son hallazgos inespecíficos pero compatibles con los que se vieron en este caso. (11)
La mayoría de los pacientes con LES tienen síntomas generales tales como fiebre y malestar general. El rash es común, particularmente un rash malar, pero puede verse erupciones máculopapulares. Linfadenopatías están frecuentemente presentes en el LES (11), no así la esplenomegalia. Los factores antinucleares son muy sensibles en LES, pero no son específicos. Los tests para anti-DNA de doble cadena y anti-Smith fueron negativos en este caso.
La artritis reumatoidea se presenta generalmente con un cuadro de fatiga general lentamente progresiva y malestar general seguidos del desarrollo de poliartritis. Un pequeño porcentaje de pacientes sin embargo, pueden presentarse en forma aguda, con un síndrome de fiebre, linfadenopatía, esplenomegalia y poliartritis. Esta paciente no tenía artritis, pero las linfadenopatías pueden preceder al dolor articular. (12) Más aún, erupciones máculopapulares no se asocian a artritis reumatoidea. Esos hallazgos, junto a la ausencia de factor reumatoideo, hacen que el diagnóstico de artritis reumatoidea sea improbable en este caso.
La enfermedad de Still del adulto puede presentarse como fiebre de origen desconocido. (13) Ocurre predominantemente en adultos jóvenes y se caracteriza por fiebre, artralgias, y rash evanescente color salmón. La edad de esta paciente y el cuadro clínico hacen que la enfermedad de Still del adulto sea un diagnóstico improbable.
La sarcoidosis puede presentarse en forma aguda con fiebre y malestar. Las linfadenopatías están presentes generalmente y pueden ocurrir en cualquier parte del cuerpo pero son más prominentes en los hilios pulmonares. Puede haber esplenomegalia. En una minoría de pacientes puede haber rash, más comúnmente eritema nodoso, aunque pueden ocurrir erupciones máculopapulares. El compromiso parenquimatoso pulmonar está presente en casi todos los pacientes. La ausencia de compromiso pulmonar, y la ausencia de granulomas en la histología de los ganglios descartan el diagnóstico de sarcoidosis.

Enfermedad de Castleman Multicéntrica.
La enfermedad e Castleman multicéntrica, una enfermedad linfoproliferativa debida a la infección por el  herpes virus humano 8 (HHV-8), y ocurre más comúnmente en personas con infección avanzada por síndrome de inmunodeficiencia adquirida (14), y se presenta con fiebre, malestar, linfadenopatías generalizadas, hepatoesplenomegalia y anemia. (14) El rash que presentaba esta paciente no es característico de la enfermedad de Castleman, y la ausencia de infección por VIH, hacen que este diagnóstico sea improbable en esta paciente. 

Linfadenitis de Kikuchi.
La linfadenitis de Kikuchi, también conocida como linfadenitis necrotizante histiocitaria, es un síndrome benigno de causa desconocida que ocurre predominantemente en adultos jóvenes que se presentan con linfadenopatías y fiebre como se presentó esta paciente. Las linfadenopatías están limitadas a los ganglios cervicales, aunque en casos raros se ha reportado la forma de linfadenopatías generalizadas. (15,16,17) Las manifestaciones cutáneas han sido descriptas en hasta el 40% de los casos. (18) El examen de los ganglios revela un patrón característico de linfadenitis necrotizante que debería haberse reconocido si hubiese estado presente en este caso. La resolución de la enfermedad de Kikuchi ocurre en forma espontánea, generalmente en una semana desde el inicio, en contraste de lo que pasó con esta paciente. Por otro lado, la esplenomegalia no es típica.

Linfomas.
Habiendo descartado la mayoría de las causas no-neoplásicas de linfadenopatías, el linfoma es la preocupación primaria en esta paciente. La mayoría de los linfomas se presentan en forma subaguda en un período de semanas a meses, en contraste al comienzo abrupto que tuvo esta paciente. La mayoría de los linfomas no-Hodgkin, son originados en las células-B, y el diagnóstico es típicamente sencillo en la biopsia escisional de un ganglio afectado. Fiebre, linfadenopatía y esplenomegalia pueden ser vistos en muchos linfomas pero un rash difuso no es un hallazgo común; de esta manera, si esta paciente tiene linfoma, la presentación aguda, la presencia de rash, y la ausencia de elementos histológicos en los ganglios proveen pistas para un subtipo específico de linfoma.
¿Qué linfoma evade la identificación en una biopsia de rutina? El linfoma de Hodgkin puede presentarse con linfadenopatías difusas y síntomas generales y se caracteriza anatmopatológicamente por raras células de Reed-Sternberg. El llamado linfoma de células B grandes abundante en histiocitos y células T, es una variante poco común de los linfomas  de células B grandes, que usualmente se presenta  en estadios avanzados con fiebre y síntomas generales (19), y también se caracteriza histológicamente por una minoría de células malignas sobre un fondo de células inflamatorias no malignas. Esos hallazgos histológicos hacen que el diagnóstico de ambas enfermedades improbable. En este caso se hicieron dos biopsias escisionales ninguna de las cuales mostró hallazgos de esas entidades. Este hallazgo junto con la presentación clínica abrupta y el rash, hacen que el diagnóstico de linfoma de células-B sea improbable. 

Linfomas de células-T periféricos.
Los linfomas de células-T periféricos representan sólo el 12% de todos los linfomas no-Hodgkin (20) y representan desafíos diagnósticos. A diferencia de los linfomas de células-B, en que la presencia de una cadena liviana de inmunoglobulina monotípica, y otras características inmunofenotípicas pueden identificar una población clonal anormal, distinguir entre células-T neoplásicas de células reactivas a menudo no es posible sólo con el uso de la morfología y las técnicas inmunofenotípicas. El diagnóstico a menudo requiere análisis de genes de receptores de células-T para investigación de reordenamientos clonales. El linfoma de células-T periféricas es el más común de los linfomas de células-T en adultos dando cuenta del 26% de todos los linfomas de células-T maduros con variabilidad geográfica en la frecuencia. (21) Ocurre a una edad promedio de 60 años y casi siempre es diagnosticado en estadio avanzado. El linfoma de células-T periféricas se caracteriza por el inicio subagudo de linfadenopatías y síntomas sistémicos, y no en forma aguda con rash y profundo compromiso sistémico como sucedió en esta paciente por lo que este diagnóstico es también poco probable.

Linfoma de células-T Angioinmunoblástico.
El linfoma de células-T angioinmunoblástico es el segundo más común linfoma de células-T periférico dando cuenta del 15% de los linfomas de células-T en los Estados Unidos y casi el 30% en Europa. (21)A diferencia de otros linfomas no-Hodgkin, esta enfermedad es característicamente de presentación aguda con linfadenopatías y fiebre, mimetizando una enfermedad infecciosa, asociado a la presencia de un rash máculopapuloso pruriginoso difuso. (22,23,24,25) Las adenopatías usualmente no son de gran tamaño (bulky), sino que suelen medir entre 1 y 3 cm de diámetro, y tienen aspecto inflamatorio. El tamaño de los ganglios entran en el rango de los vistos en los cuadros infecciosos como sucedió en este caso. El rash y las linfadenopatías pueden mejorar y empeorar, con un curso cíclico, como sucedió en este caso dando la falsa impresión de respuesta a los antibióticos o de resolución del proceso inflamatorio. La esplenomegalia está presente en casi la mitad de los pacientes, y las citopenias, incluyendo anemia y trombocitopenia pueden ocurrir. Hasta 80% de los pacientes tienen hipergamaglobulinemia policlonal lo que contribuyó a la descripción original de esta entidad como “linfadenopatía angioinmunoblástcia con disproteinemia”
Esta paciente tenía sólo elevados niveles de IgM. La disregulación inmune puede dar como resultado la presencia de la aparición de autoanticuerpos (incluyendo  anticuerpos antinucleares), factor reumatoideo, anticuerpos anti-músculo liso, anticuerpos antifosfolipídicos, y tests serológicos falsos positivos para enfermedad de Lyme. Varios de esos elementos estaban presentes en esta paciente. (22) En hasta la mitad de los pacientes, el diagnóstico de linfoma de células-T angioinmunoblástico no se hace en el examen de la muestra inicial de biopsia, y el tiempo promedio desde la presentación de los síntomas hasta el diagnóstico es de 3,6 meses. (22,26) Por esta razón, en el contexto de la sospecha clínica, pueden ser necesarias biopsias seriadas pueden ser necesarias para mostrar la evolución de un proceso reconocidamente maligno.
La presentación clínica de esta paciente hace que el linfoma de células-T angioinmunoblástico sea el diagnóstico más probable. Y por lo tanto, el procedimiento siguiente debe ser otra biopsia escisional de un ganglio.

Diagnóstico Presuntivo:
Linfoma de células-T angioinmunoblástico.

Discusión Anátomo-Patológica.
El ganglio occipital izquierdo de la primera biopsia fue reexaminado, mostrando ser un pequeño ganglio de arquitectura conservada (Figura 2A). La región paracortical está levemente expandida por una mezcla polimorfa de pequeños linfocitos, histiocitos, eosinófilos, vénulas endoteliales de techo alto, y ocasionales inmunoblastos, incluyendo pocos núcleos irregulares de apariencia atípica (Figura 2 B). Esto no es específico de ningún diagnóstico, y puede ocurrir en una variedad de condiciones reactivas incluyendo infecciones virales y enfermedades autoinmunes.




Figura 2. Biopsia del ganglio Cervical .
Una vision a bajo aumento del ganglio suboccipital izquierdo (Panel A,  hematoxilina eosina), muestra un pequeño ganglio linfático con arquitectura intacta. Dos folículos reactivos (flechas) contienen centros germinales sin zona del manto y parece algo mal delimitado.  Una vista de la paracorteza a mayor aumento (Panel B hematoxilina eosina), muestra una población mixta de pequeños linfocitos, histiocitos, eosinófilos, e inmunoblastos, algunos de los cuales parecen atípicos (flecha corta); también se muestra una vénula con células endoteliales grandes (vénulas de techo alto), un hallazgo característico en la región paracortical de un ganglio (flecha).  Una vista a bajo aumento de un ganglio cervical derecho (Panel C, hematoxilina eosina), muestra folículos reactivos (cabeza de flecha), con expansión focal de la paracorteza (flechas) y preservación de la arquitectura, un seno subcapsular abierto, sin extensión del infiltrado más allá de la cápsula. Una visión a mayor aumento de la paracorteza del mismo ganglio (Panel D, hematoxilina eosina), muestra una mezcla de linfocitos pequeños, inmunoblastos, eosinófilos, y un pequeño número  células linfoides levemente agrandadas con citoplasma claro, que no fueron vistos en la biopsia anterior, así como más vénulas endoteliales de techo alto (flechas). Muchos grupos dispersos de células CD10+ están presentes en la paracorteza (inserto) (inmunoperoxidasa en parafina).



 Una biopsia de un ganglio cervical derecho más grande, obtenida el 6° día de internación mostró una expansión paracortical más pronunciada y algunos folículos reactivos (Figura 2C). El área interfolicular contenía un pequeño número de células linfoides de tamaño medio o menores,  con núcleos levemente irregulares y citoplasma claro (Figura 2D).
La inmunotinción reveló células B CD20+ principalmente en los flículos con una preponderancia de células CD3+, en la paracorteza expandida, que es un patón normal. Un entramado nodular de células dendríticas foliculares CD21+ estaban asociados con los folículos; además, espirales de células dendríticas CD21+ se extendían más allá de los folículos a las áreas interfoliculares, lo cual es un hallazgo anormal que puede ser visto en los primeros estadios del linfoma de células-T angioinmunoblástico.
Muchas células CD10+ estaban esparcidas fuera de los folículos (Figura 2D inserto). La expresión de CD1+ en los ganglios linfáticos normales está típicamente rstringida a los centros germinales de células-B, mientras que en casos de linfoma de células-T angioinmunoblástico, las células T CD10+ pueden ser encontradas en la paracorteza; por lo tanto, este hallazgo es sugestivo de linfoma de células-T angioinmunoblástico.
Estudios de hibridización in situ pata EBV fue negativo. El análisis por citometría de flujo no mostró poblaciones B o T anormales. Con la reacción en cadena de polimerasa no se identificaron poblaciones clonales de células T, aunque una población clonal de células B fue encontrada con el uso de primers para genes de cadenas pesadas de inmunoglobulinas. No se identificaron poblaciones clonales de céluas B ni T por hibridización Southern blot en tejidos congelados. Los hallazgos anátomo-patológicos fueron considerados altamente sugestivos de linfoma de células-T angioinmunoblástico, pero en ausencia de de reordenamiento clonal  en el gen del receptor de células-T no se pudo establecer el diagnóstico definitivo.
El procedimiento diagnóstico con el que se arribó al diagnóstico fue la escisión de un ganglio axilar izquierdo (Figura 3A). La arquitectura estaba casi borrada por un infiltrado celular difuso que se extendía más allá de la cápsula del ganglio pero que no obliteraba los senos subcapsulares o marginales. Amplios grupos de células atípicas de tamaño mediano con núcleos levemente irregulares y abundante citoplasma claro (Figura 3B)se asociaban  a un alto número de vénulas endoteliales de techo alto, intercaladas con pequeños linfocitos, células plasmáticas, eosinófilos, histiocitos, e inmunoblastos dispersos. La citometría de flujomostró una mezcla células B y T politípicas con una relación CD4:CD8 normal. Las tinciones inmunohistoquímicas en cortes de parafina mostraron que las células atípicas eran células-T, que eran CD3+, CD4+, y coexpresaban CD10 y CXCL13, características de las células-T helpers foliculares. Muchos inmunoblastos CD20+ estaban presentes, los cuales eran negativos para EBV por hibridización in situ. Había una extensa malla de células dendríticas foliculares CD21+ con células T atípicas y vénulas proliferantes. El análisis citogenético mostró un cariotipo normal femenino (46XX). Sin embargo, los resultados del análisis citogenético del ganglio cervical derecho ya estaba disponible y mostraba un cariotipo altamente anormal (Figura 4).



Figura 3. Biopsia del ganglio axillar izquierdo.
Un ganglio axilar izquierdo a bajo aumento (Panel A, hematoxilina-eosina), muestra una proliferación celular difusa lo que da como resultado una pérdida casi completa de la arquitectura normal del ganglio. Los infiltrados invaden la grasa perinodal, pero los senos subcapsulares están presentes y permeables, y en algunas zonas impresionan como agrandados (flechas), un hallazgo característico del linfoma de células-T angioinmunoblástico. A mayor aumento (Panel B, hematoxilina-eosina), hay una población mixta de linfocitos y eosinófilos, similar a la vista en la biopsia del ganglio cervical, pero hay también un grupo de células linfoides grandes con citoplasma claro (áreas rodeadas por los círculos), que están adyacentes a las vénulas de techo alto proliferantes (flechas). La mayoría de las células linfoides son Células-T CD3+ (Panel C, técnica de inmunoperoxidasa en cortes de parafina); algunas son pequeñas, son fuertemente positivas, mientras que las más grandes muestran tinciones más débiles (flechas). Algunas células-B CD20+ (inserto) dispersas, pequeñas y grandes están presentes. Numerosos agregados de células dendríticas extrafoliculares irregulares CD21+  están presentes (Panel D, flechas, técnica de inmunoperoxidasa en cortes de parafina), un hallazgo anormal marcador de linfoma de células-T angioinmunoblástico. Algunas de las células-T son CD10+ (Panel E, técnica de inmunoperoxidasa en cortes de parafina), y CXCL13+ (Panel F, técnica de inmunoperoxidasa en cortes de parafina). Este inmunofenotipo es característico de las células foliculares T helpers, y es característico del linfoma de células-T angioinmunoblástico.








Figura 4. Cariotipo del ganglio cervical derecho.
Una anormal metaphase hiperdiploide muestra copias adicionales de cromosomas 5, 10, 21, y 22 (flechas); el cariotipo era 50, XX, +5, +10, +21, +22[12]/33,X,-X,-1,-1,-2,-3,-5,-7,-7,-11,-16,-17,-19,+mar1,+mar2[1]/46,XX[2]. Las trisomías de cromosomas 3, 5, y X son comunes en el linfoma de células-T angioinmunoblástico.





La distorsión de la arquitectura, junto a los hallazgos citogenéticos anormales en las muestras previas, apoyan el diagnóstico de linfoma. La predominancia de células-T  CD4+ con citoplasma claro, coexpresando CD10 y CXCL13 (indicando fenotipo de células –T helpers (26,27,28,29,30), en un fondo reactivo), y el patrón de tinción altamente anormal CD21+ establecieron el diagnóstico de linfoma de células-T angioinmunoblástico. (28)
El diagnostico de linfoma de células-T angioinmunoblástico puede ser un desafío lo cual quedó demostrado en este caso. En los estadios tempranos, la arquitectura puede estar preservada, con hiperplasia folicular reactiva, y un infiltrado anormal confinado a la paracorteza. La atipía citológica de las células neoplásicas puede ser sutil, y puede estar superada ampliamente por poblaciones reactivas por lo que los hallazgos de esta condición maligna pueden no ser aparentes y puede no verse evidencia de clonalidad en los análisis genéticos. El diagnóstico diferencial incluye las linfadenopatías reactivas debidas a infecciones virales, hipersensibilidad a drogas, o mononucleosis infecciosa. (22,31) De hecho, cuando se describió por primera vez el linfoma de células-T angioinmunoblástico, (32,33) fue considerada una reacción inmune normal y fue llamada linfadenopatía angioinmunoblástica. (32,33) La identificación clonal de poblaciones de células-T por estudios de genética molecular y anormalidades citogenéticas clonales (34,35,36) más tarde, condujeron a la clasificación como linfoma de células-T. El origen de la células es considerado derivada de las céluas-T helper. (28)
El reordenamiento clonal del gen de la cadena pesada de inmunoglobulina, como se vio en este caso es también encontrado en 25 a 45% de los caso. (22,28) Aproximadamente 105 de los casos, los clones de células-B, evolucionan a linfoma difuso de células-B grandes, que es a menudo EBV-positivo. (37,38)

Manejo.
Es un desafío tratar un paciente con linfoma de células-T angioinmunoblástico tal como esta paciente; como muchos otros linfomas de células-T periféricos, la enfermedad tiene un mal pronóstico, con una sobrevida media de menos de 3 años. (21,22,23,24,25) La quimioterapia combinada logra respuestas completas en 50 a 70% de los pacientes, pero menos del 30% permanece libre de enfermedad. (22,23,24,39,40,41) Altas dosis de quimioterapia asociado a transplante de stem-cell autóloga produce sobevidas en más de la mitad de los pacientes. (42,43) Resultados favorables han sido reportados con transplante de transplante alogénico de stem-cell, pero este procedimiento está asociado a alto riesgo de enfermedad de injerto versus huésped y muerte. (44,45) Hay nuevas terapias en investigación para este y otros linfomas de células-T periféricos que incluyen el anticuerpo monoclonal anti-CD52 alemtuzumab (46,47), denileukin difitox (interleuquina-2 unido a toxina diftérica) (48), el inhibidor del proteosoma bortezomib, el inhibidor de histona diacetilasa, nuevas moléculas antifolato, anticuerpos monoclonales contra las células-T con especificidad para ciertos antígenos, y terapia antiangiogénica. (49,50)
Esta paciente fue tratada con una combinación de ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina, prednisona administrados en intervalos de 14 días por seis ciclos con lo que se logró remisión completa. Ella se estaba preparando para consolidación con altas dosis de quimioterapia y transplante de stem-cell autólogo cuando desarrolló citopenias autoinmunes seguidas de recaída de la enfermedad. Fue sometida a trasnplante de stem-cell alogénico de reducida intensidad de un dador compatible no relacionado y está en remisión 6 meses después del transplante, con leve enfermedad de injerto versus huésped cutánea.

Diagnóstico Final: Linfoma de células-T angioinmunoblástico. 




FUENTE: CASE RECORDS OF THE MASSACHUSETTS GENERAL HOSPITAL


Conclusiones del Caso.
Fiebre, rash, poliadenopatías y esplenomegalia son los elementos que caracterizaron la enfermedad de esta paciente de 56 años. La picadura de una hormiga colorada (fire-ant) como la de cualquier otro himenóptero, aunque tuvo una aparente relación de causa efecto con el comienzo de la enfemedad actual, no está descripta como desencadenante de procesos linfoproliferativos en la base de datos Medline.
Los linfomas T periféricos son un grupo heterogéneo de neoplasias agresivas que constituyen el 15% de todos los linfomas no-Hodgkin en los adultos.  Dentro de este grupo de neoplasias, el linfoma T angioinmunoblástico es uno de los más comunes y está clasificada como una enfermedad  derivada de las células T CD4 positivas consideradas un subset de células T helpers foliculares.
El linfoma T angioinmunoblástico tiene mucho interés clínico ya que es una enfermedad que por las características de la presentación puede emular un sinnúmero de enfermedades sistémicas  no neoplásicas. Es una enfermedad que se ve en adultos de entre 60 a 65 años pero con un rango de 20 a 86 años y con incidencia igual en ambos sexos.  Suele comenzar de forma brusca simulando una enfermedad sistémica tal como pasó en esta paciente aunque se describen casos que comienzan con adenomegalias asintomáticas. Comienza la mayoría de las veces con linfadenopatías generalizadas (70 a 95 por ciento), hepatomegalia (50 a 70 por ciento), esplenomegalia (70 por ciento),  síntomas B sistémicos como fiebre, sudoración nocturna y pérdida de peso (70 a 85 por ciento), rash cutáneo (20 a 60 por ciento), poliartritis (20 por ciento), ascitis o derrame pleural o pericárdico (20 a 35 por ciento),  y los síntomas relacionados con la anemia (20 a 50 por ciento).
El rash es pruriginoso y tiene un sustrato de vasculitis linfohistiocitaria en la biopsia.
Además de estas manifestaciones clínicas que pueden simular enfermedades sistémicas, infecciosas, reumatológicas, colagenopatías etc, el laboratorio del linfoma T angioinmunoblástico es también sumamente interesante ya que además de los elementos inespecíficos que suelen estar presentes en cualquier linfoma (aumento de LDH, anemia, trombocitopenia,  hipoalbuminemia,  aumento de la beta-2 microglobulina), puede cursar con hipergamaglobulinemia policlonal o aun con una gamapatía monoclonal, una reacción de Coombs positiva asociada a anemia hemolítica autoinmune,  e hipereosinofilia. Pueden verse crioaglutininas, y crioglobulinas.
El pronóstico es en general malo aunque se han descripto ocasionalmente remisiones espontáneas. La evolución no puede ser anticipada por ningún marcador o hallazgo hasta ahora conocidos. En el caso de esta paciente tuvo una remisión con poliquimioterapia inicial y trasplante autólogo de stem cell, a lo que siguió una recaída que obligó a un trasplante de médula ósea  alogénico  de un dador compatible no relacionado con lo que se logró una nueva remisión hasta donde se conoce de su evolución.


Citas
From the Cancer Center (J.S.A.) and the Departments of Radiology (S.D.) and Pathology (J.A.F.), Massachusetts General Hospital; and the Departments of Medicine (J.S.A.), Radiology (S.D.), and Pathology (J.A.F.), Harvard Medical School.
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domingo, 30 de junio de 2013

Ateneo "Hospital Pintos" 26/06/2013. Varón de 86 Años con Hipereosinofilia e Insuficiencia Renal Rápidamente Evolutiva.


Paciente varón 86  años 

Hospital "Dr Ángel Pintos" de Azul
23/03/2013  MOTIVO DE INTERNACIÓN:
Se interna por presentar  oliguria y  decaimiento de   48 hs de evolución detectándose  en análisis   solicitado por  médico  de  cabecera  glóbulos blancos 22.100  con 80% de  eosinófilos,  urea  134mg%,  Creatinina  4,79mg% y VSG  88 mm/hora, observándose  en  dicho  análisis, proteinas  totales  de  5,4 gr%.

ANTECECEDENTES PERSONALES:
Vértigo  en  el año 1994  por el que  fue internado arribándose al diagnóstico de vértigo posicional benigno. Hipotiroidismo. HTA. Hipertrigliceridemia. Hipertrofia prostática benigna.
Consultó  en  forma  ambulatoria  por  cefalea  en el año  2003  siendo  evaluado  por oftalmología,  neurología y  ORL realizándose  RX  fronto-naso-placa (FNP) y mento-naso-placa ( MNP)  con el siguiente  informe: “engrosamiento  mucoso moderado  de aspecto polipoideo o  quístico en  techo del  seno  frontal  derecho,  engrosamiento mucoso  de  ambos  senos maxilares”.
Cuadro  de  NAC (neumonía aguda de la comunidad) que cursó  con  broncoespasmo   hace 6  meses. Posteriormente realizó control ambulatorio por  Neumonología  en enero de  2013  presentando en ese momento  examen funcional  respiratorio  norma. Se le indicó  tratamiento con  Fluticort en aerosol c/12hs.
Niega  haber  viajado, fuera de la zona  teniendo  su  residencia  habitual  en  Azul.
Tratamiento actual: Atenolol  25mg/día, Terazocina. Niega consumo  de  otros  fármacos  en  forma habitual.

INGRESO
Al  ingreso  el  paciente  se  encontraba  lúcido,  en  regular estado general, afebril,  hemodinámicamente  compensado, frecuencia cardiaca 56 por minuto, TA 130/70 mm Hg  Sat  93%.

EXAMEN FÍSICO
En el examen  físico  como  datos  positivos presentaba edemas  en  miembros inferiores, buena mecánica  respiratoria  con  abundantes  roncus y  sibliancias  diseminados y  secreciones  mucopurulentas  que  moviliza con la tos. No  se  constataron  lesiones  cutáneas, visceromegalias  ni  adenomegalias. Examen  neurológico normal.

LABORATORIO
En  análisis  solicitado por  guardia  se  comprueba:  Hemograma  con  Blancos  23300  que  por  frotis  de  sangre  periférica  realizado por  hematología  confirma un  64%  de  eosinófilos. Urea  175 mg%, creatinina  5,2mg%, Na 133meq/l, k 5meq/l, LDH 544  con  hepatograma  normal, CPK  136.








ECG  realizado  al ingreso,  que  se informa  como  normal.
Rx   de  Tórax  solicitada  por  Guardia  donde  se  aprecia  imagen  paracardíaca  derecha,  con hilio  prominente(vascular?) (Figura 3)




Figura 3. Rx de tórax donde se observa un hilio derecho levemente aumentado de tamaño.

Se  solicita:  TAC de  Tórax (Figura 4) Abdomen y Pelvis  con  contraste  oral, clearence  de  creatinina  con  proteinuria  de  24hs, análisis  seriado  de  esputo para  BAAR,  gérmenes comunes y Hongos, Proteinograma  Electroforético, PPD, Rutina  de laboratorio  y  en  la  IC  con  Hematología  se  convino  en  realizar  PAMO  con  biopsia  y  solicitud  de  estudio  citogenético orientado a descartar síndrome hipereosinofílico.

Se  pide interconsulta  con  Nefrología  y   sedimento urinario  por la  especialidad.

25/03/13:  El  paciente  evoluciona  estable,  afebril y  sin  cambios  clínicos  significativos  con un  ritmo  diurético de  1000 ml/día  aproximadamente. 
En la  fecha  se solicita  laboratorio  incluyendo: crioglobulinas,  ANCA-c  y  ANCA-p, serología  para Hepatitis C y B, colágenograma.   Se  solicita además  un   Ecocardiograma.




26/03/13:  Se  realizó  TC. Laboratorio:  Hto  36, urea  166mg%, creatinina 3,4mg%, VSG 90,  Protrombina  del 100%  y  clearence  de creatinina   22ml/min.




Figura 4. TC: “Derrame pleural  bilateral. Se  asocia  con  colapso parcial  bilateral   basal. Derrame pericárdico laminar.  Imágenes   ganglionares  en  rango no  adenomegalico  en  espacios  retrocavo,  pretraqueal,  intercavoaorticos y  prevascular.  Higado,  Bazo,  Pancreas  de  caracteristicas  conservadas.  Prostata  heterogenea.  No  se  descubren  conglomerados  macroadenopaticos  en  retroperitoneo,  grupos  hiliares  ni  inguinales. Artrosis  lumbar.”


IC  con  Neumonología:  indica  tratamiento  ATB  con  Levofloxacina.
Se  solicita  IC  con  Oftalmología.
En   pase  de  sala  se  decide comenzar metilprednisona   60mg/día  vía  oral  y  protección  gástrica.

IC  con  Nefrología:  realizó  sedimento  urinario  informando: “GR 3-5/campo 40-50% dismórficos, sin  acantocitos  ni  cilindros  eritrocitarios, cilindros  hialinos  2+, cilindros  granulosos  1+, cuerpos  ovales  grasos 2+, GB 4-5/campo”.  Se solicita completar estudios,  agregando ECO  renal  bilateral y proteinuria  de  Bence Jones, indicando  hidratación  adecuada y  evitar  uso de  AINES.  Impresión  diagnostica: “Glomerulopatía (Vasculitis vs síndrome mieloproliferativo?)” 
En el  interrogatorio  el paciente  refiere  Rash  cutáneo hace  1  mes.

27/03/13:  IC Oftalmología:"no  se  observan  signos  focales, miópico, hipertensivo moderado"
Laboratorio:  Proteinas  totales  6,5  Albúmina  3,7,  urea  222mg%, creatinina 4,9mg%, colesterol 222mg%  triglicéridos 144mg% LDL 160  HDL  33  Proteinuria  7,5gr/24hs.  
PSA  realizado  previo a la internación  0,22
Se  le  realizaron   estudios  Hematológicos  enviándose  material  para   biopsia  de medula ósea  y  citometria  de  flujo.

30/03/13:  Paciente  que  evoluciona  con  mejoría  de  sus  edemas  y  disminución  del  broncoespasmo, pero que en  análisis  se  constata  urea 242mg%, creatinina 5,7mg% ,  Na  128meq/l.

01/04/13:  Lúcido, afebril,  con  astenia  marcada, diuresis  preservada, parámetros  normales  y  saturación  de  97% respirando aire ambiente.
Se  constata en  análisis  urea  261mg%,  creatinina  6mg%, por  lo  que  se  indica  aumento  de  dosis  de  furosemida y  la  dexametasona a  1 ampolla  EV  cada  8  hs.

03/04/13:  Diuresis  1300, parámetros  sin  cambios  significativos.  Se  recibe nuevo análisis  con blancos  4600,  Hto 44%,  urea y  creatinina  sin  variantes  significativas,  Na 120 meq/l, Albumina  2.2, glucemia  160mg%, Na  123meq/l.
Se  recibe  citometría  de  flujo de la PAMO: “ Serie  granulocítica 23%  con  50%  de  eosinófilos. Se  observa  aumento  relativo de  eosinófilos  sin  alteraciones  fenotípicas. No  se  observan   células  linfoides con  fenotipo  patológico”.
Se  realiza  nueva  IC con  Nefrología: "Dada la  posibilidad  de  tratarse de  una IRA  por  Glomerulopatia Rápidamente Evolutiva(Vasculitis  eosinofilica?) plantea  la indicación  de  pulso  de metilprednisolona-ciclofosfamida,  además  de  programar  una  punción biopsia renal (PBR)",   la cual  se  pospone hasta  tener  valores  adecuados  de  urea o mejorar el estado general del paciente.

04/04/13:  Inicia  ciclo  de  metilprednisona- ciclofosfamida y  se  decide la colocación  de  catéter para  iniciar  hemodiálisis,  decidiendo  su  pase  a  UCE  luego  del mismo  para  mejor  control. 
El  paciente  luego  de  esto  evolucionó   desfavorablemente,  con  marcada  intolerancia  al procedimiento  dialítico, posible  sepsis  intrahospitalaria  con  foco  respiratorio  con  requerimiento  de inotrópicos,  coagulopático, por lo que finalmente  se  decidió  suspender la hemodiálisis  por  intolerancia y  mal  estado  general.
Ese mismo día se produce un paro cardiorrespiratorio no respondiendo a las medidas de resulcitación y el paciente fallece. 
Se  recibe  informe  de  Anatomía Patológica  de  la  PAMO: “sector  óseo  sin  alteración, sector hemopoyético  con intensa  desviación  a  izquierda de  relacion mieloeritroide  con  formas  maduras.  Ausencia  de  fibrosis y de proliferaciones  linfoides”.
Se  recibe  laboratorio  solicitado:  ANCA c  y  p  negativos,  Crioglobulinas negativos,  Serologías  para  hepatitis  B y C  negativos. FAN  y  ANTI-DNA negativos.
Proteinograma electroforético del  27/03/ 13 con :                                                                                                                                            Proteínas  totales:  6.2,  Albúmina: 2,44,  Alfa-1:  0,10,            Alfa-2: 1,06, Beta G: 0,89  Gamma G: 1,70(policlonal)
También  fueron  dados  de  baja  negativos los  cultivos  solicitados para  BAAR, GC y hongos.

Presentamos   este  paciente  pues  significó  un  gran  desafío  diagnostico y  terapéutico  y  que  pese  a  los  esfuerzos  realizados  falleció  a  nuestro  entender  por  progresión  de  su  enfermedad  renal  y  complicación  infecciosa  intranosocomial  agregada.    Estamos  frente  a  un  paciente  que  probablemente  era portador  de  un  síndrome  hipereosinofilico, dado  que  reunía  el  criterio  de  eosinofilia  mayor  de  1500  y  además   tenia  tejido HE:  la  medula  ósea  y  un    muy  probable órgano  afectado,  el  riñón.
Tiene  además  un  fallo  renal  agudo  con  el cual  ingresa  cuya  causa  no  quedó  aclarada , con HTO  normal  al ingreso y  riñones  de  tamaño  normal  sin  dilatación  pielocalicial  por la  TC(descarta  causa obstructiva)  ,  hipoalbuminemia  y  proteinuria  en  rango  nefrótico. Que  cursó  con  cuadro  de  sobrecarga  de volumen   e hiponatremia  dilucional  los  cuales  sumado al aumento  de  valores  nitrogenados  determinaron  su necesidad  de diálisis.
Al no  disponer  de un  análisis  de  dosaje de troponina  ni  haber  podido  realizar  un  ecocardiograma  no  podemos  descartar  un compromiso  cardíaco por la enfermedad.
Los  eosinófilos  son partícipes activos  en  la patogénesis  de  diversos  procesos inflamatorios  que incluyen: infecciones  bacterianas,  víricas y  parasitarias,  daño  tisular,  respuesta  inmunológica tumoral  y  enfermedades  de  tipo  alérgico.
Las  principales  citoquinas involucradas  en  la producción y  diferenciación  de  eosinofilos  en la  medula  osea  son:  IL3, IL5  y  el  factor  estimulante  de  granulocitos y macrófagos( GM-CSF)  producidas por  linfocitos  CD4+ y  CD8+, siendo la  IL5  la  más  importante  inductora  de  su  diferenciación.
Las   eosinofilias  pueden   ser  según  el  número  de  eosinofilos:
 leves: de 600 hasta  1500/mm3
Moderadas:  1500- 5000/mm3
Severas: más de 5000
Los síndromes hipereosinofílico (HES) son un grupo de trastornos caracterizados por el exceso de producción sostenida de los eosinófilos, en la que la infiltración eosinofílica y la liberación de mediadores causa daño a múltiples órganos




Figura 5. Los eosinófilos tienen gránulos citoplasmáticos más rojos que los neutrófilos.




Figura 6. Eosinófilo maduro





Figura 7. Eosinofilia reactiva en médula ósea.





Figura 8. Principales causas de eosinofilia periférica.



Figura 9.



Hipereosinofilia (HE) se define como eosinófilos en sangre de más de 1,5 x 10 9 / L en dos exámenes separados en el tiempo por al menos un mes y / o tejido HE.
Tejido HE se define por:
En la sección de médula ósea, un porcentaje de eosinófilos que no supere el 20 por ciento de todas las células nucleadas, y / o
Infiltración de tejido que es extensa en la opinión de un patólogo, y / o
Marcado depósito de proteínas de gránulos de eosinófilos en el tejido (en ausencia o presencia  de infiltración del tejido por los eosinófilos)
Síndrome hipereosinofílico (HES): se define por la asociación de hipereosinofilia (como se define anteriormente), con el daño y / o disfunción de organo  mediada  por  eosinofilos , siempre y cuando  otras causas potenciales para el daño han sido excluidos.
Se  aplica  a  cualquier  enfermedad  que produce  esto, incluyendo situaciones en las que se identifica la causa de hipereosinofilia
Una vez que las causas secundarias de la eosinofilia  que requieren terapia dirigida a la causa subyacente están excluidos se debe continuar la evaluacion  para  clasificar  el tipo  de HES.
Los  órganos más comúnmente afectados en HES son el corazón, la piel, los pulmones, el tracto gastrointestinal y el sistema nervioso. 
Los pacientes con HES pueden presentar síntomas de forma progresiva, o con eventos cardíacos y/o neurológicos potencialmente mortales, como el ictus tromboembólico  o encefalopatía.
El daño cardíaco  eosinófilos-mediada evoluciona a través de tres fases:
Una etapa necrótica aguda con  daño endocárdico,  infiltración con  necrosis miocárdica, y la formación de microabscesos estériles, clínicamente  silente,  diagnóstico  por  troponina elevada, común  al  HES y al  CCS
Una fase intermedia se caracteriza por la formación de trombos a lo largo del endocardio dañado  con  episodios  embólicos  como principal  complicación.
Una etapa fibrótica con fibrosis endomiocárdica, produciendo una miocardiopatía restrictiva y / o regurgitación de la válvula mitral o tricúspide por atrapamiento de las cuerdas tendinosas.
La  Resonancia magnética cardiaca con realce de contraste (RM) detecta de forma fiable todas las etapas y aspectos de daño del corazón  eosinófilos-mediada, incluyendo la fase temprana


La afectación pulmonar es común en HES y puede ser consecuencia de la infiltración eosinofílica del pulmón. En una serie retrospectiva  de 49 pacientes atendidos en la Clínica Mayo, se reportaron síntomas respiratorios en el 63 por ciento de los pacientes. Los síntomas de presentación más frecuentes fueron la disnea (45 por ciento), tos (39 por ciento) y sibilancias (24 por ciento). Radiografía de tórax anormal o hallazgos en la TC se observaron en el 43 por ciento de los pacientes e incluyeron infiltración del  parénquima (37 por ciento), derrame pleural (14 por ciento), linfadenopatía intratorácica (12 por ciento) y la embolia pulmonar (4 por ciento). Los infiltrados fueron infiltrados en vidrio esmerilado irregulares.
El  compromiso  renal  es   raramente  observado  en  HES,   habiéndose   reportado  síndrome  nefrótico o  fallo  renal  en  estos  pacientes(Lanfranchi et al. 1986,Nakahara et al. 2000).
Desde  el punto  de  vista histopatológico,  se han  reportado  desde  anormalidades menores,  expansión  mesangial,  engrosamiento  de  membrana  basal  gromerular,   nefritis  insterticial  con infiltrado  eosinofilico,   glomerulonefritis  progresiva, glomerulopatia  membranosa, glomerulonefritis  con  semilunas,  entre otros. Pudiendo  en algunas  series  presentar  depósitos  de  inmunoglobulinas y  en otras  no
El  Sindrome  de Churg-Strauss es  una  vasculitis  granulomatosa  de  pequeños  y medianos  vasos  cuya  causa  es  desconocida, aunque  se presupone un mecanismo auto-inmune  debido  a  la  hipergamaglobulinemia,  el  aumento  en la  IGE, el  factor  reumatoideo  positivo  y  los   ANCA.
The American College of Rheumatology ha  propuesto  6 criterios para el  diagnostico  del  Sindrome   de Churg-Strauss.    La  presencia de  4 o  mas  alcanza con   una  sensibildad  del  85%  y una  especificidad  del  99.7%:  (1) asma, (2) eosinofilia con  mas  de 10% en  sangre  periférica  (3) sinusitis paranasal, (4) infiltrados  pulmonares(pueden  ser   transitorios), (5) biopsia con  hallazgo  histológico  de vasculitis con  eosinofilos  extravasculares y  (6) mononeuritis múltiple o  polineuropatia.
El  Síndrome de  Churg-Strauss (CSS) evoluciona en 3  fases:  de  rinitis  alérgica y asma que precede  en años  a  las  siguientes  aunque  a  veces pueden  superponerse,  infiltrativa  eosinofilica,  tal  como  neumonía  eosinofilica  o  gastroenteritis y  finalmente la   vasculitis  granulomatosa  de pequeños y medianos  vasos.   Los  síntomas y  signos   mas  prominentes  son por  afectación   pulmonar,  cardiaca , dermatológica,  renal y  del  sistema nervioso periférico  con mononeuritis  como hallazgo frecuente.
En algunos pacientes que presentan eosinofilia, determinar si eosinofilia y afectación orgánica representa HES o CSS pueden ser difíciles clínicamente. Muchos pacientes cumplen con los criterios de diagnóstico para ambos trastornos.
Esto es particularmente difícil en las primeras etapas de CSS antes del desarrollo de la vasculitis, y en pacientes que son ANCA-negativo. Por otra parte, ambos trastornos suelen responder inicialmente a los glucocorticoides, y mientras que la terapia con glucocorticoides es beneficioso, se pueda impedir aún más la capacidad del clínico para distinguir entre estas dos condiciones. Por lo tanto, se recomienda la evaluación histológica de vasculitis cuando los síntomas sugieren lesiones vasculares pequeñas y medianas empresas, como las estrategias terapéuticas para el tratamiento de lesiones de órganos diana son diferentes, especialmente para la elección de los agentes de segunda línea
Considero  que  este  paciente  pudo haber  estado  en  esta  etapa,  donde  este  diagnostico diferencial  es muy  difícil,  tiene  a  favor  de CSS  el  antecedente  de  sinusitis,  de posible  Asma   y  en  contra  el  hecho  de  que en  el CSS  aparte  de  que el compromiso  renal  es  infrecuente,  lo  es  mas  cuando  es  ANCA(-)  El hallazgo  de  un  síndrome  nefrótico,  es  también  un elemento que  ofrece  dudas  al respecto  y  el hecho  de  que  los pacientes  con  HES  cursan  cuando  tienen  compromiso  renal  con  nefrosis  e  IRA como  fue  comentado  antes,  me  acerca mas  a  esta posiblidad.
Igualmente  la  distinción  no  es  tan importante, pues  ambas  entidades  son  respondedoras  a los  corticoides  y   donde  si  hubiera  sido importante  tal  distinción  que  es  en la  etapa posterior, para  seleccionar drogas  ahorradoras  de  corticoides,  el paciente  no  dio   tiempo  para  esto.


Clasificación  de HES
Primaria (o neoplásicas) HES : En HES primaria, la expansión eosinofílica  se produce en el contexto de una célula de tallo subyacente, mieloide, o neoplasia eosinofílica, y se considera clonal.
Secundario (o reactivo) HES: En HES secundaria, la expansión eosinofílica es impulsado por la sobreproducción de citoquinas eosinofilopoyéticas por otros tipos de células, y es policlonal. Esta es típicamente la situación encontrada en ciertas infecciones parasitarias, tumores sólidos, y linfoma de células T, en el que marcada hipereosinofilia secundaria puede ser responsable de daño a los órganos y la disfunción. La  variante HES  Linfocítica  es una subvariante en esta categoría. 
HES idiopática: la causa subyacente de la eosinofilia se desconoce. El daño orgánico asociado generalmente amerita la intervención terapéutica.



















Presentó                                                                                          
Dr. Juan José Dours
Jefe de Departamento de Clínica Médica
 Hospital Municipal de Azul "Dr Ángel Pintos"


viernes, 28 de junio de 2013

ENTEROPATÍA POR AINES.



Paciente de 56 años con antecedentes de AR desde hace 8 años, HTA leve, y ACV isquémico transitorio hace un año. Colecistectomía por litiasis hace 3 años, apendicectomía en su niñez.
 Abdomen agudo subobstructivo hace un año que cedió con colocación de sonda nasointestinal y reposo digestivo en 48 hs permaneciendo asintomático desde entonces.
Medicación actual: Infliximab, prednisona 5 mg, AINES, metoprolol, aspirina 81 mg. Subobstrucción
 El paciente perdió 7 kg de peso en los últimos 3 meses
 Comienza hace 4 meses con un cuadro de dolor abdominal de tipo cólico asociado a diarrea acuosa y en ocasiones sanguinolentas.
 En el laboratorio presenta anemia con hemoglobina de 9 g/dl, hipoalbuminemia (2,2 g/dl). Leve alteración del hepatograma con aumento al doble de transaminasas. HIV negativo.
 En las imágenes abdominales (Rx simple y TC) hay signos de obstrucción del intestino delgado distal. La colonoscopía mostró una colitis difusa inespecífica.
 La enteroscopía con doble balón mostró la siguiente mostrada con la cual se sospechó el diagnóstico.

Membrana circunferencial produciendo obstrucción a nivel de yeyuno.

Se sospechó enteropatía por AINES. El enfermo fue intervenido quirúrgicamente por no ceder el cuadro de íleo,  encontándose una estictura segmentaria en porción distal del yeyuno con el resto del intestino delgado sin alteración macroscópica intraoperatoria. La evolución posoperatoria fue buena.
La enteropatía por antiinflamatorios no esteroides se está viendo cada vez con mayor frecuencia debido al aumento de este tipo de fármacos sobre todo en patología reumatológica crónica como reumatismo degenerativo, artritis reumatoidea etc. En un intento por reducir los efectos lesivos de los AINES en la región gastroduodenal, el uso de AINES de liberación sostenida, o de “cubierta entérica” hace que el impacto de estos fármacos sea cada vez más distal, impactando en intestino delgado y aun en el colon.
Parece que el efecto lesivo sobre la mucosa intestinal es por aumento de la permeabilidad  y sobrecrecimiento bacteriano locales. Esto se ve sobre todo con AINES que se eliminan por la vía biliar ya que de esta manera el intestino se expone permanentemente y en forma reiterada al efecto de la droga.
Los AINE también pueden ejercer su efecto deletéreo por lesión local de la mucosa (sobre todo cuando comprimidos quedan atrapados en un diafragma obstuctivo, quedando el mismo en contacto prolongado de la mucosa produciendo úlcera local o aun perforación). La   inhibición de las prostaglandinas protectoras con alteraciones en el flujo sanguíneo también han estado implicados en la patogenia. Peor sobre todo  el aumento de la permeabilidad intestinal  con la posterior invasión por factores luminales. El daño de la mucosa puede dar lugar a la inflamación y ulceración, seguido de fibrosis reparativa y la formación de estenosis (membranas).
La supresión del ácido por inhibidores de bomba de protones no protege contra la enteropatía por AINES pudiendo aun exacerbarlos debido a cambios en la flora intestinal.
La mayoría de las veces la enteropatía por AINES es asintomática es decir subclínica. Cuando los síntomas se hacen presentes puede haber anemia por deficiencia de hierro y/o sangrado macoscópico a partir de úlceras intestinales, hipoalbuminemia, malabsorción, subobstrucción u obstrucción completa por estenosis de base amplia o de diafragma. Puede haber diarrea cónica acuosa o sanguinolenta que plantea diagnóstico diferencial con enfermedad inflamatoria intestinal (Crohn, y CU).
LOS DIAFRAGMAS INTESTINALES SON CASI PATOGNOMÓNICOS DE LA ENTEROPATÍA POR AINES. SON REACCIONES CICATRIZALES SECUNDARIAS A ÚLCERAS, DELGADOS, CONCÉNTRICOS COMO TABIQUES CON AGUJERO CENTRAL A VECES DEL TAMAÑO DE UN ALFILER. POR LO GENERAL SON MÚLTIPLES, LOCALIZADAS PREFERENTEMENTE EN LA PARTE MEDIA DEL DELGADO AUNQUE SE HAN DESCRIPTO EN ÍLEON Y EN COLON. HISTOLÓGICAMENTE HAY  FIBROSIS SUBMUCOSA CON EPITELIO NORMAL SUPERPUESTO. LA MUCOSA ENTRE LOS DIAFRAGMAS ES NORMAL. COMO POSIBLE CAUSA DE OBSTRUCCIÓN SUBAGUDA, ESTAS ESTRECHECES  SON DIFÍCILES DE DIAGNOSTICAR, YA QUE PUEDEN APARECER COMO LA PLICATURA PROPIA DEL DELGADO EN LOS RAYOS X.

En la laparotomía, la ausencia de anormalidades serosas o áreas palpables de la transición a la localización de enteropatía puede ser problemático. En tales casos, un enteroscopio de pequeño calibre intraoperatorio por vía oral o a través de una enterostomía quirúrgica puede ser utilizado para localizar con precisión y evaluar la extensión de la enfermedad, y para definir mejor los márgenes de la resección intestinal o de la estricturoplastia.