miércoles, 19 de junio de 2013

Ateneo Hospital Pintos 12/06/2013. Mujer de 70 Años con Dermatosis Pustular Subcórnea de Sneddon-Wilkinson asociada a Enfermedad Mixta del Tejido Conectivo.


Hospital "Ángel Pintos" de Azul

Paciente de 70 años de edad, sexo femenino.

MOTIVO DE INTERNACIÓN:
Disnea, insuficiencia respiratoria y deshidratación
Al interrogatorio la paciente refirió disnea de 7 días de evolución, tos productiva de 3 meses de evolución, en época invernal.
ANTECEDENTES PERSONALES:
Enfermedad mixta del tejido conectivo ( diagnóstico hecho en el  año 2007 con U1-RNP     (+), FAN (+) fenómeno de Raynaud. Amputación de dedo mayor de mano derecha como consecuencia de Raynaud. Neuralgia del trigémino en el contexto de enfermedad mixta del tejido conectivo.
HTA
Bronquitis crónica.
Tabaquismo.
TBC pulmonar secuelar.


EXAMEN FISICO
Paciente lúcida, TA: 110/60 mm Hg, presentó cifras de TA elevadas (170/100), FC: 113 latidos por minuto, FR: 30 por minuto T: 36,1°, satO2 (0,21%): 74%.
Aparato respiratorio: MV globalmente disminuido con presencia de broncoespasmo y abundantes secreciones bronquiales que se movilizan con  la tos. Rales crepitantes a predominio basal derecho.
Aparato cardiovascular: R1 R2 presentes en 4 focos. Normofonéticos. Silencios impresionan libres. Ingurgitación yugular 2/3 con colapso parcial inspiratorio. No Godet ni edema sacro.
A los 12 días de internación se agrega fatiga (se interpreta como complicación de su enfermedad de base), probable sobrecarga de líquidos. Se realiza una aproximación diagnóstica para descartar TEP siendo negativa.























DIAGNOSTICOS DIFERENCIALES:

En la sala se consideraron los siguientes diagnósticos diferenciales
Impétigo ampollar.
Psoriasis pustulosa
Pénfigo foliáceo.
Dermatosis ampollosa lineal por IgA.
Pustulosis exantemática.
Eritema migratorio necrolítico.
Pustulosis amicrobiana de los pliegues.
Dermatitis herpetiforme.
Dermatosis pustular subcórnea.

LABORATORIO:
 GB: 17700 ( 72% N SEG, 19% LIN, 9%MO), HB: 13,7%, HTC: 41%, PLAQ: 388000.
Urea: 32, Creatinina: 0,80, glucemia: 83.  Gases arteriales: PO2: 49,4, PCO2:34, HCO3: 22, SAT 0,21%: 86%.
TC de TORAX: engrosamientos pleurales adyacentes a los lóbulos superiores principalmente del lado derecho. Los lóbulos superiores mostraron bullas subpleurales. Áreas de patrón en vidrio deslustrado en el lóbulo medio. El mediastino mostro estructuras vasculares de calibre conservado con calcificaciones parietales.
Cultivo: positivo a Klebsiella pneumoniae sensible a imipenem, meropenem, amikacina.  Cultivo de esputo seriado para BAAR: negativo.
Ecocardiograma doppler: VI con leve deterioro de la función sistólica. Insuficiencia mitral leve. Aorta calcificada.

ANATOMÍA PATOLÓGICA  DE LESION DE PIEL:
Los cortes histológicos muestran estructura cutánea con áreas dermoepidérmicas conservadas salvo leves infiltrados inflamatorios linfociticos perivasculares superficiales, un área mostró lesión pustulosa neutrofílica subcorneana con afectación de folículos pilosos en esa misma zona.


Lesión pustulosa neutrofílica subcorneana 


Afectación de folículos pilosos

El compromiso del folículo piloso a mayor aumento.

DIAGNOSTICO: DERMATOSIS PUSTULAR  SUBCÓRNEA




DERMATOSIS PUSTULAR SUBCÓRNEA (ENFERMEDAD DE SNEDDON-WILKINSON)
Sneddon y Wilkinson describieron, en 1956, seis casos clínicos con enfermos con una erupción benigna, de carácter pustuloso, localizada en grandes pliegues, región lumbosacra, abdomen bajo y parte proximal de extremidades. La lesión tenía una evolución crónica recidivante y fue denominada dermatosis pustulosa subcórnea (DPS).
Se han descrito en la literatura, múltiples enfermedades asociadas a este desorden como; gammapatía monoclonal por IgA, desórdenes mieloproliferativos como mieloma múltiple y pioderma gangrenoso, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal, síndrome de Sjögren, hipotiroidismo, hipertiroidismo, lupus eritematoso sistémico, esclerosis múltiple, crioglobulinemia entre otros.
Afecta preferentemente a mujeres de entre 40 y 60 años.
La erupción se caracteriza por pústulas flácidas agrupadas en un patrón circinado sobre  piel normal o eritematosa y se ve sobre todo en los pliegues inguinales y axilares, en el tronco, y en las partes proximales de las extremidades y se caracteriza por ser simétrica, sin síntomas asociados ni compromiso del estado general, respetando cara, mucosas, manos y pies. Han sido descriptas la afectación de la cara, palmas y plantas, así como prurito y ardor asociados.
Estudios diagnósticos: los cultivos bacterianos y micológicos son útiles para el diagnóstico diferencial y resultarán negativos. La electroforesis de proteínas resulta de utilidad en algunos casos, debido a la asociación reportada con gamapatías monoclonales de tipo IgA, como también IgG, las que podrían preceder en años a la aparición de un mieloma múltiple.

 La histopatología revela una acumulación de neutrófilos subcórnea en ausencia de acantolisis. Se observa estrato corneo destacando en zona central la presencia de pústula subcorneal con abundante infiltrado inflamatorio polimorfonuclear neutrófilo, epidermis con espongiosis leve y exocitosis focal de neutrófilos, dermis papilar con escaso infiltrado inflamatorio linfocitario de distribución perivascular y presencia polimorfonucleares neutrófilos.
Generalmente no deja cicatriz pero una hiperpigmentación post-inflamatoria transitoria  puede ocurrir. La enfermedad es relativamente benigna, pero a menudo tiene un curso crónico con recaídas.
El tratamiento es dapsona (50 a 200 mg/día). Las terapias alternativas incluyen la acitretina (25 mg / día) PUVA, y la fototerapia UVB de banda estrecha.

DPS VS DERMATOSIS NEUTROFÍLICA A IGA:
La DPS tiene una evolución benigna, no presenta signo de Nickolsky (hallazgo cutáneo en el cual las capas superiores de la piel se desprenden de las capas inferiores de la misma cuando hay una ligera fricción), tiene predominio de neutrófilos en su interior, en la mayoría de los casos no se detectan los depósitos de IgA, y en los casos en que sí son hallados estos últimos, en la inmunofluorescencia directa hay ausencia de complemento.


DERMATOSIS NEUTROFILICAS
Las dermatosis neutrofílicas son un grupo de trastornos caracterizados por lesiones en piel en las cuales el examen histológico revela infiltrados inflamatorios intensos epidérmicos y / o dérmicos compuestos principalmente por neutrófilos, sin evidencia de infección. La clasificación de las dermatosis neutrofílica se basa en el reconocimiento de las características clínicas y patológicas, así como la identificación de enfermedades asociadas.

DERMATOSIS NEUTROFÍLICAS NO INFECCIOSAS Y SIN VASCULITIS

Compromiso Predominantemente Epidérmico:
Psoriasis pustular.
Pustulosis exantemática generalizada aguda inducida por drogas.  
Queratodermia blenorrágica.
Dermatosis pustular subcórnea (enfermedad de Sneddon-Wilkinson).
Pénfigo por IgA (dermatosis pustular tipo subcórnea, dermatosis neutrofílica intraepidérmica de tipo IgA)
Pustulosis antimicrobiana de los pliegues.
Acropustulosis infantil.
Pustulosis neonatal transitoria.

DERMATOSIS NEUTROFÍLICAS NO INFECCIOSAS Y SIN VASCULITIS

Compromiso Predominantemente Dérmico:
Síndrome de Sweet.
Pioderma gangrenoso
Enfermedad de Behçet.
Síndrome artritis-dermatosis asociadas al intestino.
Enfermedad inflamatoria intestinal (puede haber vasculitis de pequeños vasos)
Hidradenitis écrina neutrofílica .
Dermatitis neutrofílica reumatoidea.
Urticaria neutrofílica.
Enfermedad de Still.
Eritema marginado.
Síndrome de fiebre periódica hereditaria

DERMATOSIS NEUTROFILICAS
Los hallazgos cutáneos pueden incluir vesículo-pústulas, placas, nódulos o úlceras.
Las lesiones pueden ser localizadas o generalizadas. El compromiso extracutáneo puede estar presente en algunos casos.
 La patogénesis de las dermatosis neutrofílica es desconocida. Se cree que estos trastornos representan un estado de reactividad inmunológica alterada. De acuerdo con esta hipótesis está la observación de que las dermatosis neutrofílica generalmente responden a los glucocorticoides sistémicos y otras terapias inmunomoduladoras.

Para profundizar sobre el tema dermatosis neutrofílicas aconsejamos el siguiente enlace:



Conclusiones del caso
Presentamos una paciente añosa que se internó por un cuadro de insuficiencia respiratoria como consecuencia de EPOC y probable compromiso pulmonar por enfermedad mixta del tejido conectivo.
Durante su internación presentó una erupción localizada en el miembro inferior derecho de aspecto vésicopustular sobre una base eritematosa sin afectación del estado general. La paciente refirió que esta erupción la ha presentado en otras oportunidades en distintas localizaciones y que siempre tiende a la resolución espontánea.
Se interpretó la lesión dermatológica como pustular y se llevó a cabo una biopsia de piel que fue la que confirmó el diagnóstico de dermatosis pustular subcórnea.
Esta entidad como se dijo antes suele asociarse a un sinnúmero de patologías entre ellas colágenopatias. Sin embargo no hemos encontrado después de una búsqueda bibliográfica asociación con enfermedad mixta del tejido conectivo por lo que sería el primer caso comunicado.
La paciente se fue de alta y se la conectó con el servicio de consultorio externo de dermtología por lo que se perdió el seguimiento inmediato.







Presentó
Dra Silvina Mariela Brambilla.                                           
Médica de Planta
Servicio de Clínica Médica
Hospital Municipal “Dr Ángel Pintos” de Azul


domingo, 16 de junio de 2013

ERITEMA ACRAL NECROLÍTICO

Un hombre de 44 años de edad que trabajaba en la construcción consultó a su médico de atención primaria por unas  placas gruesas y secas en los dedos y las manos. El paciente tenía antecedentes de  hepatitis C, adicción a narcóticos y alcohol, intoxicación por plomo debido a la exposición ocupacional y sífilis.  Tenía  una hija con psoriasis. Las placas se habían vuelto ligeramente dolorosa durante los últimos meses. Se realizó un diagnóstico clínico de eczema, y ​​fue tratado con crema con corticosteroides. Regresó 2 meses más tarde porque no notaba mejoría del cuadro por lo que se le indicó por supuesta  infección por hongos,  ketoconazol en crema y se derivó a dermatología.





El dermatólogo lo trató  con una variedad de glucocorticoides tópicos potentes. Una prueba de parche realizado mientras su estado  empeoraba fue positivo para resinas epoxi (que se utilizan en la construcción). A pesar de la evitación de estas resinas, su condición se deterioró. En el examen, se observaron fisuras profundas y eritema en manos bilateralmente. El examen de una muestra de piel-biopsia mostró características que eran consistentes con eczema o la psoriasis. Teniendo en cuenta el aumento de la gravedad de su condición, el paciente comenzó a prednisona oral y  fototerapia tres veces a la semana, seguido por inyecciones intralesionales de triamcinolona.  Como no podía utilizar sus manos, el paciente perdió su trabajo y comenzó a ver a un psiquiatra para tratamiento de su depresión. Durante los siguientes  8 años, sus tratamientos incluyeron ciclosporina, acitretina, alefacept (Amevive) intramuscular y etanercept (Enbrel). Su erupción se extendió hasta incluir los dos pies, y las  biopsias repetidas fueron consistentes con psoriasis. El paciente continuó con episodios recurrentes de la celulitis, como resultado de sus profundas fisuras, con más de 10 visitas de atención de urgencia y numerosos ingresos hospitalarios por intentos de suicidio.

Después de 9 años de tratamientos infructuosos, el paciente comenzó a suplementos de zinc oral. Se inició una semana después del tratamiento un dosaje de su nivel de zinc el cual fue bajo (50 microgramos por decilitro) normal> 60. Dos semanas después del inicio de la terapia con zinc erupción del paciente estaba completamente resuelto, su funcionalidad regresó, y su dolor fue eliminado.

El eritema acral necrolítico es una enfermedad poco frecuente, descrita por primera vez en 1996. Está fuertemente asociada a la hepatitis C, a menudo se considera como un marcador cutáneo precoz de esta infección. Se manifiesta por prurito o sensación de quemazón, erupción eritematosa hiperqueratósica que afecta con mayor frecuencia las superficies acras. La patogénesis de eritema acral necrolítico es desconocida, pero se cree que está relacionada con la disregulación de zinc que puede ocurrir como resultado de la alteración metabólica inducida por el virus C. metabólica inducida por alteración. Desde el punto de vista histopatológico es  muy similar a la psoriasis.


Fuente
"The New England of Medicine"

2011; 364:1479-1480April 14, 2011DOI: 10.1056/NEJMc11018581
  1. el Darouti M, Abu el Ela M. Necrolytic acral erythema: a cutaneous marker of viral hepatitis C. Int J Dermatol 1996;35:252-256
  2. Tabibian JH, Gerstenblith MR, Tedford RJ, Junkins-Hopkins JM, Abuav R. Necrolytic acral erythema as a cutaneous marker of hepatitis C: report of two cases and review. Dig Dis Sci 2010;55:2735-2743 begin_of_the_skype_highlighting GRATIS 2735-2743 end_of_the_skype_highlighting
  3. Najarian DJ, Lefkowitz I, Balfour E, Pappert AS, Rao BK. Zinc deficiency associated with necrolytic acral erythema. J Am Acad Dermatol 2006;55:Suppl:S108-S110
    CrossRef | Web of Science | Medline4

  4. Bentley D, Andea A, Holzer A, Elewski B. Lack of classic histology should not prevent diagnosis of necrolytic acral erythema. J Am Acad Dermatol 2009;60:504-507
    CrossRef | Web of Science | Medline





viernes, 14 de junio de 2013

Ateneo Hospital Pintos 05/06/2013. Fractura Vertebral por Convulsión Hipoglucémica.

Hospital "Ángel Pintos" de Azul

Sexo: masculino.
Motivo de Consulta:
Dolor intenso en ambas piernas

Enfermedad Actual:
Mientras conducía su automóvil percibe sensación de hipoglucemia (ya le ha pasado en otras oportunidades), ingiere caramelos, con lo que cede el síntoma. Al descender del auto nota intenso dolor en ambas piernas, que le impide deambular. Cuando es ayudado a llegar a su domicilio, la esposa constata trastornos del sensorio como ha presentado en otras oportunidades después de episodios convulsivos. El paciente no recuerda haber perdido el conocimiento. 
Asistido posteriormente se medica con analgésicos, orales e inyectables, pese a lo cual los síntomas empeoran, requiriendo internación para manejo del dolor. 
El dolor lo refiere de tipo calambre y localizado principalmente en ambas pantorrillas. No cede con el reposo. Comienza en la región lumbar irradiándose a ambos miembros. Clínicamente impresiona de tipo radicular.


Examen Físico:
Lúcido, afebril, pulso 80/m regular.TA 130/80 mmHg. Cabeza, cuello, tórax y abdomen no revelan alteraciones al examen físico.
Pulsos femorales , poplíteos, tibiales y pedios conservados.
Sensibilidad superficial y profunda conservada en ambos miembros inferiores al que los reflejos patelares y aquilianos. La exploracion de la fuerza muscular es dificultosa por el dolor, si bien tiene los movimientos conservados.
El signo de Laségue es positivo y la maniobra de Valsalva exacerba el dolor, en ambos miembros inferiores.
El paciente persiste con intensísimo dolor durante la internación a pesar de medicación analgésica parenteral en infusión continua (corticosteroides, AINES, opiáceos) Refiere sólo analgesia incompleta. 
Se solicitan imágenes radiológicas y laboratorio:



Rx de columna lumbar frente y perfil
mostrando fractura L5



Fractura aplastamiento de L5

Proyección de Ferguson para visualizar mejor L5. 



Antecedentes patológicos:
Diabetes mellitus tipo 1, con excelente control (paciente obsesivo en sus controles). Hipotiroidismo. Asma Bronquial. Crisis convulsivas no claramente asociadas con hipoglucemias.
Trastorno depresivo ansioso.

Consideraciones Diagnósticas: 
En este punto se barajaron los siguientes diagnósticos diferenciales.
  • Síndrome de compresión radicular bilateral
  • Espondilodiscitis
  • Hernia discal
  • Fractura vertebral (traumática, patológica)
  • Neuropatía (diabética, neoplásica, otras)

Se realizan interconsulta con Neurología, solicita RMN de columna que muestra lesión de L 5 (5 a. vértebra lumbar).
Se realiza interconsulta con traumatología que indica evaluar la lesión presumiblemente secundaria a  espondilitis o infiltración neoplásica.
Se solicitan análisis de laboratorio completos; hemocultivos, proteinograma, eritosedimentacion, PCR, PSA, estudio del metabolismo fosfocálcico siendo los resultados normales.
Se realiza TC de cuello, tórax y abdomen sin hallarse lesiones sugestivas de tumores.
RMN de columna dorsolumbar (Figuras 3 y 4)

Figura 3. RMN corte coronal


RMN vista lateral. 



Informe RMN





Se indicó biopsia de vértebra.
Se realiza Biopsia de la vértebra  afectada no mostrando lesiones ni infecciosas ni neoplásicas.


Se solicita una TC localizada de la quinta lumbar en cortes axiales (Figura 6)


Figura 6. Tomografía computada de L5. 


Con esta imagen el radiólogo hace diagnóstico de fractura vertebral traumática por el signo del puzzle (signo del rompecabezas), en el cual la vértebra fracturada en varios fragmentos se puede “reconstruir” en el imaginario ya que los múltiples componentes son bien individualizados y de bordes netos, lo cual no sucede en casos de fracturas patológicas de otra etiología (infiltración neoplásica, infección).
La valoración por tomografia computarizada (TC), tiene la ventaja de permitir la valoración individualizada del raquis sin superposiciones de las partes blandas. Entre los signos de benignidad encontramos en las fracturas corticales sin destrucción ósea la visualización de todos los fragmentos aunque estén discontinuos (signo del puzzle) (Figura 7), en la fractura del hueso medular la ausencia de destrucción ósea también es un signo de benignidad.  Son fracturas lineales, oblicuas o circulares; el pedículo no se afecta en las fracturas benignas. Entre los criterios de malignidad en las fracturas corticales encontramos la imposibilidad de recomponer la vértebra con abombamiento del muro posterior; en el hueso medular; observamos áreas osteolíticas con rebordes mal definidos. La destrucción combinada córtico-medular o del pedículo es característica de malignidad. La afectación de partes blandas es propia de malignidad cuando es focal, no es uniforme, ni concéntrica, tiene un grosor superior a los 10 mm o está en el espacio epidural (1)



Figura 7. Signo del puzzle en la TC

El paciente tuvo muy buena evolución y hoy se encuentra asintomático después de 10 meses del evento.

Conclusiones del caso

 La reconstrucción e interpretación final del caso fue el de una convulsión no percibida por el paciente en el contexto de hipoglucemia. El paciente sí recordaba en cambio los síntomas de hipoglucemia  y de haber ingerido dulces para contrarrestarla como había hecho en muchas oportunidades. Posteriormente existiría un intervalo en el que el paciente perdió el conocimiento por unos segundos y es probablemente en ese momento en que presentó convulsiones que generaron la fractura vertebral. Esta interpretación que parece caprichosa es bastante lógica tratando de reconstruir la historia en base a elementos probados e indiscutibles: 
  • Existe una relación de causa efecto entre los síntomas de hipoglucemia (que el paciente conoce muy bien), y la instalación súbita de un intensísimo dolor que aparece después de la supuesta convulsión y que está en relación a fractura que radiológicamente tiene aspecto traumático. 
  • Evidencia de que existió una convulsión es el testimonio de la esposa que detecta en el paciente un estado similar al que presenta cuando tiene convulsiones (estado post-ictal). 
  • Por otro lado, y este es un dato no descripto en la historia porque fue aportado por la esposa del paciente cuando fue reinterrogada por el episodio, el paciente tenía sangre en la boca y evidencias de haberse mordido la lengua.    

Las fracturas patológicas secundarias a convulsiones en el contexto de epilepsia y específicamente a convulsiones por hipoglucemia están descriptas en la bibliografía (Figura  8)

Figura 8.


Finalmente digamos que aunque el signo del puzzle está descripto en fracturas vertebrales traumáticas no osteoporóticas, digamos que este paciente tiene un antecedente importante que podría estar relacionado con el cuadro y que es el asma. Los pacientes asmáticos suelen presentar disminución de la masa ósea como consecuencia de la utilización de corticosteroides no solamente por vía sistémica sino por la vía inhalatoria y esto podría haber sido el condicionante de base en un paciente que por edad y sexo no tendría una prevalencia significativa de osteopenia. Siguiendo este razonamiento, de demostrarse osteopenia significativa en la densitometría, debería discutirse si este paciente con una fractura vertebral debiera ser considerado osteoporótico.


Referencia bibliográfica
1     Título: Aplastamiento vertebral no osteoporótico Autores: Baixauli Rubio, A.;
Nieto García, A.; Hernández Peris, M.; Calvo Catalá, J.; Campos Fernández, C. Revista: Revista
Española de Enfermedades Metabólicas Óseas, 2004; 13(1) Página(s): 21-23 ISSN…

http://www.elsevier.es/es/revistas/reemo-70/aplastamiento-vertebral-no-osteoporotico-13060566-notas-clinicas-2004?bd=1







Presentó
Dr. Rodolfo Hércules Álvarez Prat
Ex Jefe de Departamento de Clínica Médica
Médico Consultor del Servicio de Clínica Médica
Hospital Municipal “Dr. Ángel Pintos” de Azul



miércoles, 12 de junio de 2013

SÍNDROME SEROTONINÉRGICO

SÍNDROME SEROTONINÉRGICO
El síndrome serotoninérgico (SS) es una condición que potencialmente pone en peligro la vida del paciente y que se asocia con un aumento de la actividad serotoninérgica en el sistema nervioso central. Generalmente se asocia a uso de medicamentos utilizados con fines terapéuticos o con fines de envenenamiento.
Clásicamente se describe con la triada clásica de cambios en el estado mental, hiperactividad autonómica y alteraciones neuromusculares, el SS está conformado por un amplio rango de manifestaciones desde aquellas benignas hasta mortales en el otro extremo (Figura 1). 




Figura 1. Espectro del síndrome serotoninérgico
Las manifestaciones del SS van desde aquellas leves hasta aquellas que ponen en peligro la vida. Las flechas verticales sugieren el punto aproximado en el que los hallazgos clínicos aparecen inicialmente en el espectro de la enfermedad pero todos los hallazgos pueden no estar presentes en el mismo paciente. Los signos severos pueden enmascarar otros hallazgos clínicos. Por ejemplo la hipertonía muscular puede hacer pasar por alto el temblor y la hiperreflexia.

EPIDEMIOLOGÍA
El SS ha sido observado en todas las edades incluyendo recién nacidos y en los viejos. El aumento en su incidencia es considerada paralela al uso de agentes serotoninérgicos en la práctica médica.
En 2004 un organismo de monitoreo (Toxic Exposure Surveillance System ), sobre 48.204 exposiciones a inhibidores de la recaptación de serotonina, se observaron distintos grados del SS en 8187 pacientes de los cuales 103 murieron; la vasta mayoría de esos cuadros fatales se asociaron a coingestión de otras drogas. Sin embargo la verdadera incidencia del SS no se conoce y puede ser que esté siendo subdiagnosticado debido a que sus manifestaciones pueden ser confundidas con otras causas, los casos leves pasan sin diagnóstico, o los clínicos no sospechan la entidad porque es ampliamente desconocida por ellos. Un estudio mostró que 85% de los clínicos no conocen la existencia de la entidad.

FARMACOLOGÍA Y TOXICOLOGÍA CELULAR.
En el sistema nervioso central la serotonina modula la atención, la conducta, y la termorregulación. En el sistema nervioso periférico la serotonina es producida primariamente por las células enterocromafines y están comprometidas con la regulación de la motilidad gastrointestinal, la vasoconstricción, la contracción uterina, y la broncoconstricción. La serotonina se encuentra también en las plaquetas donde promueve la agregación.
La estimulación de los receptores post sinápticos 5-HT1A y 5-HT2A  han estado implicados en el síndrome serotoninérgico pero ningún receptor estimulado por separado es responsable del síndrome (Figura 2) . El síndrome generalmente de la combinación de drogas que tienen un efecto neto de aumentar la neurotransmisión serotoninérgica, y clásicamente se asocia a la administración de dos agentes serotoninérgicos, pero puede ocurrir después de la iniciación de una única droga o aumentando la dosis de la misma en pacientes con susceptibilidad individual que son particularmente sensibles a la serotonina.






Figura 2. Biosíntesis de la serotonina y su metabolismo.
La serotonina es producida en las neuronas presinápticas por hidroxilación del L-triptófano. La serotonina es entonces incorporada en vesículas donde residen hasta ser necesitada para la neurotransmisión. Después de la estimulación axonal la serotonina es liberada en el espacio sináptico; los receptores presinápticos de la serotonina funcionan como feedback negativo inhibiendo la exocitosis de las vesículas (mostradas en rojo). Una vez liberada en el espacio sináptico la serotonina se une al receptor post sináptico generando neurotransmisión. Un mecanismo de recaptación hace que la serotonina vuelva al citoplasma de la neurona presináptica donde es reintroducida en las vesículas. La serotonina es entonces metabolizada por la monoaminooxidasa subtipo A a ácido hidroxiindolacético.




DROGAS QUE PUEDEN PRECIPITAR UN SÍNDROME SEROTONINÉRGICO

DROGAS QUE AUMENTAN LA SÍNTESIS DE SEROTONINA:
  • Triptófano


DROGAS QUE AUMENTAN LA LIBERACIÓN DE SEROTONINA:
  • Anfetaminas, cocaína, MDMA (Ecstasy), anfetaminas, levodopa-carbidopa (indirectamente causan liberación de serotonina)


DROGAS QUE DISMINUYEN LA RECAPTACIÓN DE SEROTONINA EN LA NEURONA PRESINÁPTICA:
  • Cocaína, MDMA (Ecstasy), meperidina, tramadol, pentazocina, inhibidores de la recaptación selectiva de  serotonina (IRSS) (citalopram, escitalopram, fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina, y sertralina). Inhibidores de la recaptación de norepinefrina (desvenlafaxina, duloxetina, milnacipran y venlafaxina). Inhibidores de la recaptación d dopamina-norepinefrina (bupropion). Moduladores de la serotonina (nefazodone, trazodone, vilazodone). Antidepresivos tricíclicos (amitriptilina, amoxapina, clomipramina, desipramina, doxepina, imipramina, maprotilina, nortriptilina, protriptilina, trimipramina). Hipérico. Antagonistas de los receptores de 5-HT3 (ondasentrón, granisetrón). Metoclopramida, valproato, carbamacepina, sibutramina, dxtrometorfan, ciclobenzaprina.


DROGAS QUE INHIBEN EL METABOLISMO DE LA SEROTONINA: 
  • Inhihidores de la MAO (fenelzina, tranilcipromina, isocarboxazida, moclobemida, , selegiline, rasagiline, linezolid, azul de metileno, procarbazina)


DROGAS AGONISTAS DIRECTAS DE LA SEROTONINA:
  • Buspirona, triptanes (sumatriptan, rizatriptan, otros), derivados del ergot (ergotamina, metillergonovina), fentanilo, ácido lisérgico (LSD)


AUMENTO DE LA SENSIBILIDAD POST SINÁPTICA DEL RECEPTOR:
  • Litio.



Los nombre comerciales de las drogas que frecuentemente ocasionan síndrome serotoninérgico, así como las asociaciones frecuentes de drogas que generan el síndrome en la práctica clínica son mostrados en la Tabla 1.





Tabla1. Drogas y asociaciones que frecuentemente causan síndrome serotoninérgico.





CLÍNICA Y DIAGNÓSTICO
El diagnostico de SS se hace solamente desde la clínica. Por ello, una detallada historia clínica y un complete examen clínico neurológico son esenciales. 
El SS acompaña un espectro de enfermedades donde la intensidad de los hallazgos clínicos es considerado el reflejo del grado de actividad serotoninérgica. Los cambios en el estatus mental puede incluir ansiedad, delirio agitado, inquietud, y desorientación. Los pacientes se sobresaltan fácilmente. Las manifestaciones autonómicas incluyen diaforesis, taquicardia, hipertermia, hipertensión, vómitos, y diarrea. La hiperactividad neuromuscular puede manifestarse por temblor, rigidez muscular, mioclonías, hiperreflexia, y signo de Babinski bilateral. La hiperreflexia y clonus son particularmente comunes; esos hallazgos así como la rigidez son más pronunciados en los miembros inferiores.  
La pregunta que se establece es referida en qué punto exacto los signos serotoninérgicos asociados con la administración terapéutica de la droga se transforma en una reacción tóxica conocida como síndrome serotoninérgico. Como ejemplo, un paciente tratado por depresión mayor con un agente serotoninérgico puede desarrollar temblor leve e hiperreflexia. Aunque técnicamente reúne criterios diagnósticos para síndrome serotoninérgico, el paciente puede beneficiarse más (estar menos deprimido) con la administración continua del agente aun aunque  produzca obvios pero tolerables signos de exceso de serotonina. Sin embargo los clínicos deben ser extremadamente cuidadosos en no agregar otra droga serotoninérgica al régimen de ese paciente y debe vigilar de cerca cualquier signo de empeoramiento de la condición clínica.

Historia:
La historia debe incluir una descripción detallada de las drogas prescriptas que el paciente toma y aquellas que son de venta libre, sustancias ilícitas y suplementos dietarios usados por el paciente, así como cualquier cambio en la medicación.
Una descripción de los síntomas, su inicio y los cambios en su evolución son importantes. La mayoría de los casos de síndrome serotoninérgico se presenta dentro de las 24 horas y la mayoría de ellos dentro de las seis horas del inicio, cambio o aumento de dosis de la droga.


Examen Físico
Los hallazgos típicos incluyen taquicardia e hipertensión pero algunos casos severos desarrollan hipertermia y cambios dramáticos en la frecuencia cardiaca y la presión arterial. El examen clínico detecta en estos pacientes: hipertermia, agitación, movimientos horizontales, lentos y continuos de los ojos (referidos como clonus ocular); temblor, acatisia (imposibilidad de quedarse quieto), hiperreflexia tendinosa, clonus espontáneo o inducible, rigidez muscular, Babinski bilateral, pupilas dilatadas, mucosas secas, aumento de los ruidos intestinales, flushing cutáneo y sudoración. Los hallazgos neuromusculares son más pronunciados en miembros inferiores.
En la figura 3 se muestran los hallazgos clínicos frecuentes en el  síndrome serotoninérgico.







Figura 3. Hallazgos clínicos frecuentes en un paciente con síndrome serotoninérgico moderado a severo.
Estado neuromuscular hiperquinético, temblor, clonus e hiperreflexia deben hacer sospechar al clínico  síndrome serotoninérgico.




CRITERIOS DIAGNÓSTICOS.
Varios sets diagnósticos han sido desarrollados para definir el síndrome serotoninérgico. La herramienta más precisa es la Regla de Decisión de Toxicidad de Hunter. Los criterios de Hunter tienen 84% sensibilidad y 97% de específicidad para el diagnóstico.
Para llenar los criterios de Hunter un paciente debe estar tomando un agente serotoninérgico y reunir UNA de las siguientes condiciones:

  • Clonus espontáneo.
  • Clonus inducible MÁS agitación o diaforesis.
  • Clonus ocular espontáneo MÁS agitación o diaforesis.
  • Temblor MÁS hiperreflexia.
  • Hipertonía MÁS  temperatura por encima de 38°C o clonus inducible.



Existe un algoritmo sencillo para cotejar con cada paciente en quien se sospecha síndrome serotoninérgico (Figura 4).








Figura 4. Algoritmo diagnostico.
Los elementos neuromusculares de clonus e hiperreflexia son altamente sugestivos de síndrome serotoninérgico, y su ocurrencia en todo paciente que está tomando drogas serotoninérgicas establece el diagnóstico del síndrome. Los clínicos deben estar atentos porque la rigidez muscular puede enmascarar el resto de los signos.



DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL.
El diagnóstico diferencial del SS incluye:
  • Síndrome neuroléptico maligno.
  • Toxicidad colinérgica.
  • Hipertermia maligna.
  • Intoxicación con simpáticomimeticos.
  • Meningitis.
  • Encefalitis.


Quizás el diagnóstico diferencial más difícil del síndrome serotoninérgico (SS) es con el síndrome neuroléptico maligno (SNM). Sin embargo teniendo en cuenta algunos detalles el diagnóstico diferencial se puede establecer claramente.
El SNM desarrolla días o semanas después de comenzada la droga mientras que el SS desarrolla en menos de 24 horas.
El SS se caracteriza por hiperreactividad neuromuscular (temblor, hiperreflexia, mioclonías), mientras que el SNM  tiene reflejos osteotendinosos lentos (rigidez con bradirreflexia).
La hiperreflexia y el mioclonus son raros en el SNM.
La resolución del SNM requiere un promedio de nueve días mientras que el SS se resuelve dentro de las 24 horas de suspendido el serotoninérgico.
La hipertermia, la alteración del estado mental, la rigidez muscular, la leucocitosis, la elevación de la CPK, de las transaminasas y la acidosis metabólica son vistas en los casos severos de ambas condiciones.

La toxicidad colinérgica (intoxicación atropínica) se presenta clínicamente con hipertermia, agitación, estado mental alterado, mucosas secas, retención urinaria, ausencia de ruidos intestinales después del uso de un agente anticolinérgico. El tono muscular y los reflejos son normales en la intoxicación atropínica.
La hipertermia maligna ocurre en individuos susceptibles que se exponen a anestésicos halogenados volátiles y relajantes musculares despolarizantes (por ej succinilcolina). Clásicamente se presenta con aumento del CO2, rigidez muscular de tipo rigor-mortis, taquicardia, hipertermia y acidosis. 

LABORATORIO
El SS es de diagnóstico clínico; la concentración de serotonina no se correlaciona con los hallazgos clínicos y ningún test de laboratorio confirma o descarta el diagnóstico.
No obstante algunos hallazgos de laboratorio pueden observarse como son aumento del recuento de glóbulos blancos, elevación de CPK, y disminución del bicarbonato sérico. En casos severos puede desarrollar una coagulación intravascular diseminada, rabdomiólisis, acidosis metabólica, fallo renal, mioglobinuria y síndrome de distress respiratorio agudo.

TRATAMIENTO
  • Discontinuación de todos los agentes serotoninérgicos.
  • Soporte de los parámetros vitales hasta su normalización.
  • Sedación con benzodiacepinas.
  • Administración de antagonistas de la serotonina (ciproheptadina).
  • Evaluación de la necesidad de reiniciar los antiserotoninérgicos una vez resuelto el cuadro.


El SS se resuelve a menudo dentro de las 24 horas de discontinuado el agente serotoninérgico pero hay drogas con larga vida media o sus metabolitos activos pueden causar que los síntomas persistan. Los inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO) conllevan riesgo y los síntomas pueden persistir por varios días. Los inhibidores de la recaptación de serotonina pueden contribuir al desarrollo de síndrome serotoninérgico hasta varias semanas después de suspendida la droga. La vida media de la fluoxetina es de una semana y su metabolito norfluoxetina es de hasta 2,5 semanas. Aunque los pacientes no presenten síntomas de SS mientras toma fluoxetina, este puede aparecer cuando se toma otro agente serotoninérgico después de suspender este.
Como con cualquier exposición tóxica cabe la consulta con un médico toxicólogo, farmacólogo clínico o un centro de control de envenenamientos los cuales pueden proveer mejor criterio para la toma de decisiones
El cuidado de soporte es la piedra angular del tratamiento del síndrome e incluye la administración de oxígeno y líquidos intravenosos, monitoreo cardiaco continuo y corrección de los signos vitales Los clínicos en general proveen oxígenoterapia para mantener la saturación de O2 por encima de 93% y proporcionan cristaloides IV para corregir la depleción de volumen y la hipertermia. 
La inmovilización química o farmacológica es preferida a la inmovilización física para pacientes agitados. La inmovilización física (sujetar o atar a los pacientes a la cama),  puede causar contracciones musculares isométricas que pueden producir acidosis láctica e hipertermia. La sedación con benzodiacepinases importante en el control de la agitación así como en la corrección la presión arterial y la frecuencia cardiaca. Independientemente de la benzodiacepina utilizada (existe mayor experiencia con diacepan), los clínicos deben comenzar con dosis standard e ir titulando la dosis hasta lograr el efecto deseado que es la sedación adecuada y el control de los 
signos vitales.

Inestabilidad autonómica.
El manejo de la inestabilidad autonómica puede ser dificultoso en pacientes severamente intoxicados que a menudo exhiben cambios bruscos de la presión arterial y la frecuencia cardiaca. Consecuentemente los pacientes con hipertensión severa y taquicardia deben ser tratados con agentes de vida media corta como esmolol y nitroprusiato. Las dosis de estos agentes deben ser tituladas para mantener la estabilidad autonómica y deben evitarse agentes de vida media larga como el propanolol.
La hipotensión de los IMAO debe ser tratada con bajas dosis de agentes simpático-miméticos tales como fenilefrina, epinefrina, o norepinefrina. Los agentes indirectos (por ejemplo dopamina) deben ser evitados debido a que ellos deben ser metabolizados  a epinefrina y norepinefrina; cuando la monoaminooxidasa está inhibida, la producción de epinefrina y norepinefrina a nivel celular no tiene control y de esa manera posiblemente pueden presentar una respuesta hemodinámica exagerada.

Hipertermia.
El control de la hipertermia es crítico y está en relación a la excesiva actividad muscular. El control agresivo y efectivo de la hipertermia puede potencialmente minimizar las severas complicaciones del síndrome serotoninérgico (por ej convulsiones, coagulación intravascular diseminada, hipotensión, taquicardia ventricular y acidosis metabólica).
Los pacientes cuya temperatura se eleva por encima de 41,1°C requieren sedación inmediata, parálisis e intubación endotraqueal. La secuencia de intubación rápida usando una inducción y agente aralizante debe ser llevada a cabo. Etomidate (0,3 mg/kg de peso IV) y succinilcolina (1,5 a 2 mg/kg IV) pueden ser utilizados; la succinilcolina debe ser evitada en pacientes con posible hiperkalemia (por ej fallo renal agudo, rabdomiólisis). Después de la intubación la parálisis puede ser mantenida con un agente no despolarizante de larga acción tal como vecuronium. Se debe proveer adecuada sedación típicamente con benzodiacepinas mientras  el paciente está paralizado.
En la hipertermia asociada con SS no tienen lugar los antipiréticos tales como acetaminofén; el aumento de la temperatura corporal no es debido a alteración en el termostato hipotalámico (set point) sino por aumento de la actividad muscular.

Ciproheptadina.
Si las benzodiacepinas y las medidas de soporte  fallan en mejorar la agitación  y corregir  los signos vitales se sugiere un antídoto. La ciproheptadina es el antídoto recomendado. Esta es un antagonista del receptor H-1 con propiedades antagonistas 5-HT1A y 5-HT2A inespecíficas. Tiene una débil acción anticolinérgica. La ciproheptadina está disponible en tabletas de 4 mg o en jarabe de 2mg/5ml. Como antídoto se recomiendan 12 mg seguidos por 2 mg cada 2 horas hasta ver respuesta clínica. La ciproheptadina solo está disponible por vía oral pero puede administrarse por sonda nasogástrica. Ciproheptadina puede causar sedación pero este efecto es consistente con el objetivo del manejo. Más aún, como antagonista no específico de la serotonina la ciproheptadina puede producir hipotensión transitoria debido a la reversión del efecto de la srotonina sobre el tono vascular. Tal hipotensión usualmente responde a la expansión.

Otros antídotos.
Agentes antipsicóticos con actividad antagonista 5-HT2A tales como olanzapina y clorpromazina han sido considerados para tratamiento como antídotos pero su eficacia no ha sido probada. La clorpromazina causa hipotensión ortostática aunque esto no es generalmente un problema en el SS en el que la hipertensión es común. La clorpromazina también causas hipertermia.
El tratamiento con propanolol, bromocriptina, o dantrolene NO es recomendado. El propanolol tiene una vida media larga, puede causar hipotensión y puede enmascarar la taquicardia que puede ser usada para monitorear la efectividad del tratamiento. La bromocriptina, los agonistas de la serotonina pueden exacerbar el SS. El dantrolene no tiene efectividad en este cuadro.

PRONÓSTICO
Los pacientes con severo SS (hipertermia, inestabilidad autonómica, delirio agitado requieren cuidado intensivo en una unidad de cuidados intensivos. Aquellos con síntomas moderados deben ser admitidos para observación y colocados bajo monitoreo cardiaco hasta que se resuelvan los síntomas. Los síntomas usualmente se resuelven en 24 horas desde que se discontinuó el agente serotoninérgico pero las drogas de larga duración o sus metabolitos activos pueden causar síntomas prolongados. Si durante ese período el estatus mental del paciente y los signos vitales  permanecen normales, no hay aumento en el clonus o en los reflejos  osteotendinosos y un seguimiento cercano puede asegurarse, el paciente puede ser enviado a su casa.

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