Introducción
Los ANCA (anticuerpos contra los antígenos del citoplasma de
los neutrófilos) fueron descriptos por primera vez en 1982 en pacientes con
glomerulonefritis pauci-inmune (1). Inicialmente se consideró que estos
anticuerpos estaban asociados a infecciones con el virus de Ross (Ross River
virus). Sin embargo, en 1985, los ANCA se asociaron a la granulomatosis de
Wegener (GW), hoy llamada granulomatosis con poliangeítis (GPA) (2) En pocos
años más se estableció un nexo entre los ANCA y varias otras entidades
relacionadas, la GPA, la poliangeitis microscópica (PAM), y las vasculitis
“limitadas al riñón” (glomerulonefritis pauci-inmunes sin evidencias de
enfermedad extrarrenal) (3,4) Los ANCA juegan un rol crítico actualmente en el
diagnóstico y en la clasificación de las vasculitis. Además, existe todavía un
debate acerca de la importancia de los ANCA en la patogénesis y patofisiología
de estos trastornos.
Aspectos
técnicos de laboratorio
Hay actualmente 2 tipos de tests de laboratorio usados para
el diagnóstico de los ANCA:
·
Tests de inmunofluorescencia, que usan alcohol
como fijador de los leucocitos.
·
Estudio de antígenos específicos purificados,
con el método de ELISA.
De esas 2 técnicas, el test de inmunofluorescencia es más
sensible y el ELISA más específico. Por lo tanto el “approach” más adecuado
cuando se solicitan estos anticuerpos, utilizar como método de “screening” la
inmunofluorescencia, y cuando son positivos, confirmarlos con el método de
ELISA (5,6)
Sin embargo, como estas 2 técnicas no están estandarizadas,
la sensibilidad y especificidad variará de acuerdo al laboratorio.
En las vasculitis, los dos antígenos más relevantes son la
proteinasa 3 (PR3) y la mieloperoxidasa (MPO). Tanto los antígenos PR3 como los
MPO están localizados en los gránulos azurófilos de los neutrófilos, y en los
lisosomas peroxidasa positivos de los monocitos. Los anticuerpos dirigidos
específicamente a estos targets (PR3 y MPO) son denominados ANCA-PR3 y ANCA-MPO
respectivamente.
Patrones de
inmunofluorescencia en vasculitis
Cuando el suero de los pacientes con vasculitis asociada a
ANCA se incuba con neutrófilos humanos fijados con etanol, se pueden observar 2
patrones mayores de inmunofluorescencia (Figuras 1 y 2):
Figura 1. Patrón de ANCA-C en la inmunofluorescencia.
Demostración de ANCA-C (cytoplasmic antineutrophil
cytoplasmic antibodies) por inmunofluorescencia indirecta con neutrófilos
normales. Hay un fuerte tinción en el citoplasma, mientras que los núcleos
multilobulados (zonas claras) son no-reactivos. Esos anticuerpos están
usualmente dirigidos contra proteinasa 3, y la mayoría de los pacientes tienen
granulomatosis con poliangeítis (GPA).
Figura 2. Patrón de ANCA-P en la inmunofluorescencia.
Demostración de ANCA-P (perinuclear antineutrophil cytoplasmic
antibodies) por inmunofluorescencia indirecta con neutrófilos normales. La
tinción está limitada a la región perinuclear y el citoplasma es no-reactivo.
Entre los pacientes con vasculitis, los anticuerpos están usualmente dirigidos
contra la mieloperoxidasa. Sin embargo, los ANCA-P pueden también ser vistos
con un número importante de otros antígenos incluyendo lactoferrina y elastasa.
Los ANCA-P No-MPO, pueden ser vistos en una variedad de trastornos
no-vasculíticos.
·
Con el patrón ANCA-C la tinción es difusa en
todo el citoplasma. En la mayoría de los casos, los que causan este patrón de
inmunofluorescencia son los anticuerpos dirigidos a PR3 (Figura 1) (7,8),
aunque ocasionalmente pueden causarlo los ANCA-MPO.
·
Con el patrón ANCA-P o patrón perinuclear, se
observa un patrón de tinción alrededor del núcleo, que en realidad representa
un artefacto ocasionado por la fijación con etanol. Con la fijación de los
neutrófilos con etanol, los gránulos se cargan positivamente y son atraídos por
las cargas negativas de la membrana nuclear, dando el aspecto en la
inmunofluorescencia de un patrón perinuclear. (3) Entre los pacientes con
vasculitis, este patrón perinuclear es usualmente producido por anticuerpos
dirigidos contra MPO (y solo ocasionalmente contra PR3).
Patrones de
inmunofluorescencia en condiciones no vasculíticas.
Patrones de ANCA atípicos pueden aparecer en la
inmunofluorescencia en pacientes con condiciones inmuno mediadas diferentes de
las vasculitis (por ej colagenopatías, enfermedades inflamatorias intestinales,
y hepatitis autoinmune) Tales pacientes, generalmente se confunden con patrones
ANCA-P.
Precaución
cuando se interpretan resultados positivos en la inmunofluorescencia.
Por varias razones se requiere precaución en la interpretación
de los patrones de inmunofluorescencia, tanto para ANCA C como para ANCA P.
Esas razones son:
·
Existe un componente subjetivo en la
interpretación de los análisis de inmunofluorescencia, debido a que ellos se
basan estrictamente en patrones visuales; esto a veces no es fácil, y así, el
valor predictivo positivo o negativo de un test dado, depende de la experiencia
del individuo que lleva a cabo el análisis. El valor predictivo positivo o
negativo de un test es más confiable si proviene de un laboratorio de
investigación que de un laboratorio comercial.
·
El test de ANCA sigue aun siendo no
estandarizado y no hay referencias para rangos normales. La mayor experiencia
con este tipo de tests es en los centros de investigación, siendo difícil
extrapolar esta experiencia a los centros comerciales.
·
Los resultados de la inmunofluorescencia no son
altamente específicos. El patrón ANCA-C para vasculitis, tiene mayor
especificidad que el patrón ANCA-P. Sin embargo, en un centro de investigación
se observó que aún los ANCA-C positivos en la inmunofluorescencia, solo
presentaron vasculitis el 50% de los casos (9). En otro estudio, el valor
predictivo positivo del ANCA-C para GPA fue solo de 28% (10).
·
Algunos anticuerpos dirigidos a las proteínas de
los gránulos azurófilos pueden causar patrones de tinción ANCA-P en la
inmunofluorescencia. Ellos incluyen anticuerpos contra la lactoferrina,
elastasa, catepsina G, inhibidor bactericida de la permeabilidad, catalasa,
lisozima, betaglucuronidasa, y otros. Un patrón ANCA-P positivo puede ser
detectado en una amplia variedad de trastornos inflamatorios, y tiene baja
especificidad para vasculitis. Un test positivo debe, por lo tanto, ser
indicación de un test de ELISA para determinar el anticuerpo específico (o
anticuerpos) responsable del patrón.
·
Debido a la dificultad en distinguir el patrón
inmunofluorescente de ANCA-P del patrón causado por los FAN (factores
antinucleares), los individuos con FAN tienen frecuentemente ANCA-P “falsos
positivos” en la inmunofluorescencia. Rigurosos testeos en la
inmunofluorescencia para ANCA incluyen el uso de neutrófilos fijados con
formalina y etanol como sustrato. Esto es debido a que los neutróflos fijados
con formalina previenen el reacomodamiento de los componentes cargados
eléctricamente alrededor del núcleo. El uso de ambos sustratos permite la
distinción entre anticuerpos que causan un patrón ANCA-P “verdadero” de
aquellos dirigidos contra antígenos nucleares (FAN). Los tests de
inmunofluorescencia fijados tanto con formalina como con alcohol deben ser
hechos rutinariamente.
Enzimo-inmuno-ensayo
(ELISA)
Los tests de ELISA específicos para PR3 como para MPO están
comercialmente disponibles, y deben ser parte de cualquier approach
estandarizado de ANCA. Tanto Los ANCA-PR3 como los ANCA-MPO tienen mayor
especificidad, por lo tanto tienen mayor valor predictivo positivo que los
tests de inmunofluorescencia, a los que ellos se corresponden (ANCA-C y ANCA-P
respectivamente) (11). Sin embargo, pueden cometerse errores si estos tests no
son llevados a cabo por laboratorios especializados. Hay también disponibles
test de ELISA para otros antígenos, pero su indicación no está todavía clara.
Asociación
con enfermedades
Los ANCA están asociados con muchos casos de GPA, PAM,
Síndrome de Churg-Strauss (SCS), “vasculitis limitadas al riñón”, y ciertos
síndromes vasculíticos inducidos por drogas. (12) En esas condiciones, los ANCA
tienen especificidad para PR3 o para MPO, pero nunca para ambas.
En contraste a esas condiciones, la poliarteritis nodosa
clásica (PAN) no está asociada a ANCA-PR3 ni ANCA-P, y la presencia de uno de
estos anticuerpos sugiere otro diagnóstico. Los ANCA, que tienen diferentes
especificidades antigénicas, pueden ser detectados en una variedad de
trastornos gastrointestinales y otros trastornos reumáticos, particularmente en
la inmunofluorescencia.
Granulomatosis
con poliangeítis (Wegener).
Aproximadamente 90% de los pacientes con granulomatosis con
poliangeítis (Wegener), abreviado ahora como
GPA activa y generalizada tienen ANCA positivos. Hay un claro subgrupo
de pacientes que a pesar de GPA activa y generalizada no tienen ANCA positivos.
Más aún, en formas limitadas de enfermedad (tales subgrupos en que predomina el
compromiso de vías aéreas superiores sin afectación de pulmón ni riñón) hasta
el 40% de los pacientes puede ser ANCA negativos.
Así, la ausencia de ANCA no excluye el diagnóstico de GPA.
En gran medida, la sensibilidad de ANCA- PR3 está directamente relacionada a la
extensión severidad, y actividad de la enfermedad en el momento de realizado el
test. (13)
Entre los pacientes con GPA y ANCA positivos, 80% a 90%
tienen ANCA-PR3. El resto tienen ANCA-MPO positivo.
La inflamación granulomatosa necrotizante, que es el marcador
histopatológico de la GPA, ha sido reportada tanto en pacientes con ANCA-PR3
como con ANCA-MPO.
Poliangeítis
microscópica (PAM)
Aproximadamente 70% de los pacientes con PAM tienen ANCA positivo
(14). En contraste a la GPA, la mayoría tiene ANCA-MPO, y una minoría tienen ANCA-PR3.
Debido a que ANCA-PR3 o ANCA-MPO pueden ocurrir tanto en GPA
como en PAM , los ANCA no sirven para diferenciar entre ambas enfermedades.
La distinción entre GPA y PAM es importante, más allá de que
el tratamiento es similar en ambos casos, porque que hay tendencias distintas a
las recidivas o brotes en ambas entidades, y si bien las dos pueden presentar
reactivaciones o brotes una vez lograda la remisión es más probable que esto
suceda en la GPA.
Los ANCA son útiles para diferenciar la PAM de la
poliarteritis nodosa (PAN), una vasculitis de arterias de tamaño mediano.
Mientras que casi ¾ de los pacientes con PAM tienen ANCA positivo, la PAN
clásica no se asocia a anticuerpos contra PR3 ni MPO.
Vasculitis
limitada al riñón
Las vasculitis pauciinmunes limitadas al riñón se
caracterizan por glomerulonefritis necrotizantes con poca o ninguna deposición
de inmunorreactantes (IgG, IgM, IgA, y componentes del complemento). La mayoría
de los pacientes con vasculitis limitada al riñón son ANCA positivas, con 75 a
80 por ciento que presentan ANCA-MPO. Datos más limitados sugieren que
anticuerpos dirigidos contra otro subtipo de ANCA, proteína-2 asociada a la
membrana lisosómica (LAMP-2), son importantes desde el punto de vista
patogénico en este contexto (16).
La glomerulonefritis necrotizante pauci-inmune ANCA-positiva
es considerada parte del espectro GPA/PAM, y debido a dado a que muchos
pacientes se presentan con enfermedad limitada al riñón eventualmente exhiben
manifestaciones extrarrenales ya sea de GPA como de PAM (17)
Síndrome de Churg-Strauss (SCS)
Los ANCA tanto PR3 como MPO han sido detectados en pacientes
con SCS (18-23).
Aproximadamente 50% de todos los SCS tienen ANCA positivo,
con un porcentaje mayor entre aquellos pacientes con enfermedad activa y no
tratados. Los pacientes con SCS y ANCA positivo, tienen preferentemente
ANCA-MPO. Como ejemplo, en una serie de 102 pacientes, 40 eran ANCA positivos y
de ellos, 29 (73%) tenían ANCA-MPO. (23)
Algunos estudios sugieren la posibilidad de diferencias
fenotípicas entre pacientes con SCS quienes son ANCA positivos en oposición a
los ANCA negativos. (22,24) Los pacientes ANCA positivos más probablemente
tengan glomerulonefritis, hemorragia alveolar, y enfermedad neurológica,
mientras que los pacientes con SCS y ANCA negativos, más probablemente tengan
compromiso cardíaco y otro compromiso pulmonar distinto de la hemorragia
alveolar. Sin embargo, se está lejos de un consenso en este punto. Hay cierta
superposición en los fenotipos entre pacientes con y sin ANCA (como pasa en GPA
y en PAM).
Enfermedad
por anticuerpos anti-membrana basal (AMB)
Entre 10 a 40% de pacientes con enfermedad por anticuerpos
anti-membrana basal glomerular son ANCA positivo y el ANCA usualmente está
dirigido contra MPO más que contra PR3 (25-29).
·
Un estudio encontró que 38 de 100 sueros con
anticuerpos anti-membrana basal también tenían ANCA (26), 25 tenían ANCA-MPO,
12 tenían ANCA-PR3, y 1 tenía ambos.
·
Otro estudio reportó que 27 de 121 muestras de
suero con anticuerpos anti-membrana basal también tenían ANCA (28). ANCA-MPO,
ANCA-PR3, o ambos fueron detectados en 22, 1 y 4 muestras de suero
respectivamente.
En pacientes que presentan ambos anticuerpos (ANCA y
anticuerpos anti-membrana basal), la relación entre ambos anticuerpos es
desconocida. La producción de ANCA puede preceder a la aparición de anticuerpos
anti-membrana basal, causando lesiones pulmonares y renales conduciendo a la
aparición de anticuerpos anti-membrana basal como consecuencia de la lesión
renal. Sin embargo, casi todos los pacientes tienen ambos anticuerpos desde el
primer examen (26).
La significación clínica de la asociación entre los dos
anticuerpos no es clara. En algunos pacientes con ambos anticuerpos, no hay
manifestaciones clínicas de GPA, PAM ni de SCS. (27,29) Otros se presentan con
signos no comunes para enfermedad por anticuerpos anti-membrana basal, pero
típicas de vasculitis sistémicas (púrpura, artralgias, e inflamación
granulomatosa), sugiriendo la concurrencia de dos enfermedades (25). En algunos
estudios, la presencia de ambos anticuerpos estuvo asociada con un peor
pronóstico renal, que la presencia de un anticuerpo solo (29,31). En un estudio
retrospectivo de biopsias renales con glomerulonefritis rápidamente evolutivas
con formación de semilunas, la histología de los pacientes con ANCA-MPO y
anti-membrana basal fue indistinguible, de la de los que tenían sólo
ANCA-MPO(31).
Los hallazgos clínicos en la presentación de pacientes con
sueros dobles positivos fueron descriptos en un estudio llevado a cabo en un
centro de atención terciaria de Inglaterra entre los años 1990 y 2000 (28).
Entre 27 pacientes que tenían doble positividad en suero ( ANCA más anticuerpos
anti-membrana basal), se vieron los siguientes elementos clínicos:
·
Enfermedad renal (100 por ciento), con una
creatinina sérica promedio de 7,2 mg/dl. Setenta por ciento requirieron
diálisis dentro de las 48 horas de la presentación.
·
Malestar y debilidad general (44 por ciento).
·
Hemorragia pulmonar (41 por ciento).
·
Rash (22 por ciento).
·
Otros síntomas respiratorios (19 por ciento).
·
Síntomas de oído, nariz, garganta o sinusales
(11 por ciento).
Otras
enfermedades glomerulares concurrentes
Además de la asociación con enfermedad por anticuerpos
anti-membrana basal glomerular, la enfermedad glomerular asociada a ANCA ha
sido descripta en una variedad de otras enfermedades glomerulares incluyendo
nefropatía membranosa, nefritis lúpica, nefropatía por IgA, y glomerulonefritis
asociada a infección bacteriana (principalmente post estreptocóccica y las
sociadas a estafilococos).
Vasculitis
por ANCA inducida por drogas
Ciertas medicaciones pueden inducir vasculitis asociadas a
ANCA. La mayoría de los pacientes con vasculitis inducida por drogas asociadas
a ANCA tiene ANCA-MPO, frecuentemente en muy altos títulos (32) Además de los
ANCA-MPO, la mayoría tienen anticuerpos contra la elastasa, o contra la
lactoferrina. Un pequeño número tienen ANCA-PR3. En un estudio de 209 pacientes
con hipertiroidismo, 13 pacientes (6%) fueron positivos para ya sea ANCA-MPO o
ANCA-PR3, o ANCA dirigidos contra elastasa leucocitaria humana (33). La
presencia de ANCA estuvo asociada con el tratamiento con drogas antitiroideas
(odds ratio 11,8 95% IC de 1,5 a 93,3) La glomerulonefritis asociada a ANCA
desarrolló en aproximadamente 1/3 de los pacientes (4 de 13).
Muchos casos de ANCA inducidos por drogas están asociados
con síntomas sistémicos, artralgias/artritis, y vasculitis cutánea. Sin
embargo, pueden existir además, glomerulonefritis rápidamente evolutivas con
formación de semilunas, y también hemorragia alveolar.
La asociación más fuerte entre el uso de medicamentos y la
aparición de vasculitis asociada a ANCA es con el uso de antitiroideos:
propiltiuracilo, metimazol, y carbimazol. Menos comunmente se han visto también
con hidralazina, minociclina, penicilamina, allopurinol, procainamida,
clozapina, fenitoína, rifampicina, cefotaxima, isoniacida e indometacina.
(34-38)
Las vasculitis asociadas a ANCA inducidas por drogas son tan
poco frecuentes, que el temor a su aparición no debe hacer que nos abstengamos
de usar cualquier droga cuando estas están bien indicadas. Sin embargo, cuando
se usa cualquiera de estas drogas, el clínico debe estar atento a la aparición
de algún signo o síntoma relacionado con la aparición de esta complicación,
dado que la suspensión precoz de la medicación está en relación directa con el
pronóstico.
Propiltiuracilo
(PTU)
El PTU puede ser la droga que más frecuentemente se ha
asociado a vasculitis por drogas asociadas a ANCA. En general, los pacientes
con esta complicación, vienen tomando la droga por meses o aún años. Un
porcentaje relativamente alto de los pacientes que toman PTU desarrollan ANCA,
pero sólo una minoría presentan vasculitis. En un estudio de corte transversal
de pacientes medicados con PTU, por ejemplo, el 27% de los pacientes presentó
seropositividad de ANCA-MPO (39).
Aunque los mecanismos de la seropositividad de ANCA y
vasculitis causados por PTU no están bien definidos, se sabe que el PTU se
acumula en los neutrófilos y que éste se liga a los antígenos MPO alterándolos.
(40,41) Esta alteración puede, potencialmente conducir a la formación de
autoanticuerpos en individuos susceptibles.
En pacientes quienes desarrollan vasculitis, el síndrome
usualmente se resuelve con la interrupción del PTU, pero los casos severos
pueden requerir el uso de corticoides y otros inmunosupresores. Después de
suspender el PTU los ANCA usualmente siguen siendo positivos en títulos bajos,
aún después que la vasculitis ha desaparecido.
Hidralazina
La hidralazina puede estar asociada a 2 síndromes reumáticos
inducidos por drogas:
· Lupus inducido por drogas.
· Vasculitis por drogas asociadas a ANCA.
A diferencia del síndrome lúpico causado por hidralazina, la
vasculitis por ANCA asociada a hidralazina frecuentemente se asocia a
compromiso renal (glomerulonefritis pauci-inmune), anticuerpos anti-DNA de
doble cadena, y altos títulos de ANCA-MPO, requiriendo entonces tratamiento
además de la suspensión de la droga (32,42). En un reporte de 10 casos de
vasculitis asociadas a ANCA inducido por hidralazina, 9 tuvieron compromiso
renal (32). A pesar de administrar corticoides y ciclofosfamida, 2 pacientes
fallecieron y 3 requirieron hemodiálisis. A los 6 meses estaban todos en
remisión.
Minociclina:
La minociclina ha estado asociada a artritis, livedo
reticularis, e inducción de ANCA en un reporte de 7 pacientes. (43) El patrón
ANCA-P en la inmunofluorescencia, típicamente está dirigido contra antígenos
menores tales como catepsina G, elastasa, y proteína bactericida de aumento de
permeabilidad, más que contra MPO. (43,44) Los síntomas, típicamente se
resuelven después de la suspensión de la minociclina., y recurren con la nueva
administración. Algunos pacientes requieren tratamiento con corticosteroides.
Otras manifestaciones como glomerulonefritis con formación
de semilunas y poliarteritis nodosa cutánea han sido descriptos con
minociclina. (45-48)
Tratamiento
El manejo óptimo de las vasculitis inducidas por drogas
asociadas a ANCA y el curso de la enfermedad es incierto e imprevisible, y esto
en parte es consecuencia de que no hay muchos casos en la literatura.
La suspensión del agente causal puede ser la única
intervención necesaria para casos leves. Esta conducta es la adoptada en
pacientes con síntomas generales, artralgias/artritis, o vasculitis cutáneas
pero sin compromiso pulmonar ni renal.
Los pacientes con manifestaciones más severas y compromiso
pulmonar o renal requieren tratamiento con altas dosis de corticoides y aún
ciclofosfamida.
El riesgo de recurrencia con la re-exposición a la droga no
es claro. Dado la potencial morbilidad asociada con las vasculitis por drogas
asociadas a ANCA, no se recomienda la re-exposición.
Nefritis
intersticial inducida por drogas
La nefritis intersticial aguda inducida por drogas
ocasionalmente ha estado asociada al desarrollo de ANCA, que reaccionan contra
MPO, elastasa, y lactoferrina (49). La nefritis intersticial puede verse en
vasculitis asociadas a ANCA (37,38).
Trastornos
reumáticos no vasculíticos
Los ANCA han estado asociados virtualmente a todos las
condiciones reumáticas, incluyendo artritis reumatoidea, LES, síndrome de
Sjögren, miopatías inflamatorias, artritis crónica juvenil, artritis reactivas,
policondritis recidivante, esclerodermia, y síndrome antifosfolipídico. En la
mayoría de los casos, el patrón de inmunofluorescencia es ANCA-P. También
ocurren patrones atípicos en la inmunofluorescencia en este contexto, mientras
que el patrón ANCA-C es raro.
El significado de estos hallazgos no es claro. Muchos reportes
de ANCA en estas enfermedades son de la época en que no se disponía de ELISA
para PR3 y MPO, y los ANCA eran detectados sólo por inmunofluorescencia. Una
multitud de antígenos target han sido descriptos en estos pacientes, incluyendo
lactoferrina, elastasa, lysozima, catepsina G, y otros.En algunos casos el
antígeno target permanece no identificado.
Trastornos
gastrointestinales autoinmunes
La positividad de ANCA es vista en 60% a 80% de los
pacientes con colitis ulcerosa y su trastorno relacionado colangitis
esclerosante primaria. En la enfermedad de Crohn, sólo se ven en 10% a 27%, y
en bajos títulos.
Los ANCA-P en estas condiciones aparecen dirigidos contra la
proteína de cubierta nuclear mieloide específica de 50 kilo-daltons (50). Otros
antígenos reportados son BPI, lactoferrina, catepsina G, elastasa +, lisosima y
PR3 (51).
El significado patogénico de estos anticuerpos no es claro.
Los títulos de ANCA no varían con la actividad ni con la severidad de la
enfermedad, y en la colitis ulcerosa no disminuyen después de la colectomía.
Fibrosis
quística.
Los ANCA-MPO son comunes en pacientes con fibrosis quística,
particularmente en aquellos con infecciones bacterianas de la vía aérea (52,53)
El ANCA está dirigido contra BPI (bactericidal/permeability-increasing protein)
(52) En una serie de 66 pacientes con fibrosis quística, BPI-IgA y BPI-IgG ANCA
son encontrados en 83% y 91% respectivamente. Los títulos de anti-BPI están en
relación directa a la severidad de la destrucción de la vía aérea. No está claro
si esta relación representa un epifenómeno o una respuesta (adaptativa o
maladaptativa) a la infección por gram-negativos con liberación de endotoxinas.
Otros.
Los ANCA han sido también observados en pacientes aislados
con hepatitis autoinmune, lepra, enfermedad de Buerger, malaria, preeclampsia y
eclampsia, endocarditis bacteriana subaguda, hemorragia alveolar difusa,
nefritis lúpica, enfermedad de injerto vs huésped, infección por parvovirus
B19, mononucleosis infecciosa aguda, y destrucción osteocondral inducida por
cocaína (destrucción de la línea media por cocaína) (58-64).
Aplicaciones
clínicas
En la práctica médica un resultado de ANCA positivo hace que
debamos contestarnos las siguientes preguntas:
·
El resultado es un “verdadero positivo”?
·
Un ANCA negativo, descarta “vasculitis asociada
a ANCA”?
·
Es la presencia de ANCA positivo suficiente en
sí mismo para establecer el diagnóstico? (descarta la necesidad de biopsia?)
·
Un aumento de los títulos de ANCA anticipa un
brote de la enfermedad?
·
Un ANCA persistentemente negativo asegura la
remisión de la enfermedad?
Sobre la siguiente discusión en respuesta a las preguntas
formuladas, debe tenerse en cuenta que los reportes de la literatura en que
esta discusión se basa, los resultados de los tests están basados en la
tecnología de los laboratorios de investigación, los cuales tienen mayores
valores predictivos positivos y negativos que los laboratorios comerciales.
El resultado
es un “verdadero positivo”?
Los errores de confiabilidad basados en los tests de
inmunofluorescencia fueron descriptos antes. Tanto los resultados de ANCA-C
como ANCA-P en la inmunofluorescencia deben ser confirmados siempre con el
método de ELISA para ANCA-PR3 y ANCA-MPO.
Usando un test de inmunofluorescencia y ELISA en forma
secuencial aumenta sustancialmente el valor predictivo positivo de los ANCA. En
un estudio, el valor predictivo positivo del método de ELISA (combinando tests
anti-PR3 y anti-MPO) para vasculitis asociadas a ANCA fue superior a la
inmunofluorescencia (83% vs 45%) (9). Para pacientes con ambos tests positivos
(inmunofluorescencia y ELISA) el valor predictivo positivo ascendió a 88%.
Un ANCA
negativo, descarta “vasculitis asociada a ANCA”? (vasculitis de pequeños vasos
como GPA, PAM, SCS o vasculitis por ANCA limitada a riñón)?
Debido a que hasta 40% de los pacientes con GPA limitadas a
vía aérea superior (y 10% de aquellos con severa enfermedad) no tienen ANCA, un
ANCA negativo no excluye GPA. Además, 30% de todos los pacientes con PAM y
quizás 50% de SCS tienen también ANCA negativos. Más aún, la positividad o
negatividad de los ANCA puede cambiar con el tiempo; pacientes con ANCA en la
presentación del cuadro, con síntomas generales e infiltrados pulmonares que
tienen ANCA negativos, pueden transformarse en ANCA-PR3 positivos cuando la
enfermedad se generaliza (por ejemplo cuando se agrega glomerulonefritis). Un
ANCA negativo puede, por lo tanto dar la falsa sensación de tranquilidad en el
momento de descartar la enfermedad.
Un ANCA
positivo nos exime de realizar una biopsia?
El valor predictivo de los ANCA, dependen de las
manifestaciones clínicas del paciente en quien se lleva a cabo el test. Por
ejemplo, el hallazgo de un test de ANCA positivo en un paciente con una
glomerulonefritis rápidamente progresiva, es predictor de la presencia de GPA,
PAM, o glomérulonefritis idiopática pauciinmune con una certeza de 98% (7,65).
Sin embargo, la certeza es sustancialmente menor, en
presencia de ANCA en pacientes con síntomas o signos clínicos menos importantes
tales como sinusitis crónica.
La certeza diagnóstica de los ANCA, fue evaluada en un gran
estudio multicéntrico cooperativo Europeo. En él, los investigadores compararon
169 pacientes recientemente diagnosticados y 189 pacientes previamente
diagnosticados con vasculitis sistémicas idiopáticas o glomerulonefritis
rápidamente evolutivas, y 184 controles (pacientes con otras vasculitis, tales
como Takayasu, arteritis de células gigantes o glomerulonefritis no
vasculíticas), y 740 controles sanos (6).
A todos ellos se les realizaron tests de inmunofluorescencia
para ANCA y ELISA anti-PR3 y anti-MPO.
Se obtuvieron los siguientes resultados:
·
En la granulomatosis con poliangeítis (GPA), la
sensibilidad de ANCA-C, ANCA-P, anti-PR3, y anti-MPO, fueron 64, 21, 66, y 24%
respectivamente. En la poliangeítis microscópica (PAM), las sensibilidades
fueron 23, 58, 26, y 58% respectivamente. En las glomerulonefritis rápidamente
evolutivas idiopáticas, las sensibilidades fueron 36, 45, 50, y 64%
respectivamente.
·
La combinación de test de inmunofluorescencia
indirecta y ELISA aumentaron la sensibilidad y la especificidad. La
sensibilidad de ya sea ANCA-C más anti-PR3 o ANCA-P más anti-MPO fue 73,67, y
82% para GPA, PAM, y glomerulonefritis idiopatica con formación de semilunas
pauci-inmune, respectivamente. La especificidad fue 99% para ambas
combinaciones.
La pregunta de si el tratamiento puede comenzarse sin
necesidad de biopsia es controversial. Algunos clínicos inician tratamiento sin
biopsia previa en casos seleccionados en que la presentación clínica es
altamente consistente con vasculitis pauci-inmune y en las que los resultados
de los tests de ANCA no dejan dudas (tanto ANCA-C y PR3 positivo)
Sin embargo, nosotros creemos todo intento razonable que
confirme la sospecha con pruebas histopatológicas debe realizarse, sobre todo
porque estos pacientes deberán ser sometidos a tratamientos prolongados con
medicaciones potencialmente tóxicas. Si la biopsia no puede ser obtenida en
forma inmediata, no debe retrasarse el tratamiento, y la biopsia realizarla lo
más pronto posible después de comenzado el tratamiento. La iniciación de la
terapia sin confirmación anatomopatológica puede ser apropiada en casos
seleccionados, tales como pacientes en insuficiencia respiratoria dependiente
de respirador, con manifestaciones extrapulmonares, en quienes una biopsia
pulmonar agregaría mucha morbimortalidad. Aún en este contexto, se debe hacer
un intento de confirmar el diagnóstico por biopsia de tejido, una vez que el
paciente se estabilice.
En resumen, la biopsia es todavía requerida para documentar
la presencia o ausencia de glomerulonefritis pauci-inmunes con semilunas en
pacientes ANCA positivos en quienes el diagnóstico anatomopatológico no puede
realizarse de una manera menos invasiva (por ejemplo biopsia de lesión nasal).
Como se dijo antes, muchos análisis están disponibles, pero
no son suficientemente precisos, y la potencial toxicidad de las terapias
utilizadas en las enfermedades ANCA positivas es demasiado grande para basarse
solamente en la serología.
Los aumentos
de títulos de los ANCA anuncia una recidiva o recaída de la enfermedad?
Varios estudios han demostrado que la elevación de los
títulos de ANCA en sí mismos NO es predictor de brote o recidiva (66-69).
Las terapias de las vasculitis asociadas a ANCA (cursos
agresivos de corticosteroides y agentes citotóxicos) conlleva sustanciales
riesgos, incluyendo severas infecciones, cistitis, cáncer de vejiga, fibrosis
pulmonar, y muerte. Tratar a estos pacientes con aumento de los títulos de ANCA
resultaría en riesgos innecesarios de toxicidad en un porcentaje sustancial de
pacientes. Debido a ello, el aumento del título de los ANCA, como único
parámetro, no es indicación de tratamiento. Una recomendación razonable es
seguir de cerca a estos pacientes con aumento de los títulos de ANCA pero no
cambiar el tratamiento, a menos que haya signos claros de enfermedad activa.
Una revisión sistemática de 22 estudios con vasculitis
asociadas a ANCA fue incapaz de demostrar que la solicitud seriada de ANCA
tenga alguna utilidad (67). Sin embargo, una proporción sustancial de estas
vasculitis pueden recidivar (66). La terapia solo debe ser instituida basada en
evidencias de recidiva clínica.
Los títulos
de ANCA persistentemente negativos aseguran quiescencia de la enfermedad?
Si un paciente era ANCA-positivo durante el período de
actividad de enfermedad, un status ANCA-negativo es consistente, (aunque no
está absolutamente probado) con remisión. Esto fue ilustrado en un reporte en
el que 37 de 100 pacientes con vasculitis asociadas a ANCA que sufrieron
recidiva durante el período de observación (71) De esos, 13 (8%) tenían ANCA
negativos al momento de la recidiva.
Resumen y
recomendaciones:
Aspectos
técnicos:
Los tests de ANCA juegan un rol crítico en el diagnóstico y
clasificación de las vasculitis. Dos tipos de tests de ANCA están disponibles y
son de uso amplio:
1)
Test de inmunofluorescencia indirecta.
2)
ELISA.
De esas dos técnicas, el test de inmunofluoresccencia es más
sensible y el ELISA es más específico. El approach óptimo para testear ANCA es,
por lo tanto, utilizar los tests de inmunofluorescencia como metodología de
screening, si está disponible, y confirmar todos los resultados positivos con
ELISA dirigido a targets antigénicos específicos.
Dos patrones mayores de inmunofluorescencia han sido
descriptos, el ANCA-C y el ANCA-P. Por varias razones se requiere precaución en
la interpretación de ambos patrones. Una de esas razones es que la
interpretación del test es subjetiva. Otra razón es que no es un test altamente
específico; los anticuerpos contra las proteínas de los gránulos azurófilos
pueden causar un patrón de tinción ANCA-P; y que los individuos con FAN
positivos tienen frecuentemente falsos positivos de ANCA por
inmunofluorescencia.
En vasculitis, los dos target antigénicos para ANCA son la
proteinasa 3 (PR3) y la mieloperoxidasa (MPO). Los anticuerpos con target
específicos para PR3 y MPO son llamados ANCA-PR3 y ANCA-MPO respectivamente.
Los kits comerciales para ELISA para anticuerpos PR3 y MPO están disponibles
para la venta, y deben formar parte de cualquier estudio de ANCA. Los ANCA-PR3
y ANCA-MPO están asociados con sustancialmente mayores especificidades y
mayores valores predictivos positivos que los patrones de inmunofluorescencia,
a los que ellos usualmente corresponden (ANCA-C y ANCA-P respectivamente)
Condiciones
asociadas
Los ANCA están asociados con muchos casos de GPA, PAM, SCS,
vasculitis limitadas al riñón, y ciertas vasculitis inducidas por drogas. En
esas condiciones, los ANCA tienen consistentemente especificidades para ya sea
PR3, o MPO, pero casi nunca para ambos.
Los ANCA que tienen diferentes especificidades antigénicas
pueden también ser detectadas en una variedad de trastornos reumáticos y
gastrointestinales, particularmente por inmunofluorescencia. El significado
clínico de este hallazgo inespecífico en esos trastornos no es claro.
Entre 10 y 40% de los pacientes con anticuerpos
anti-membrana basal glomerular son también ANCA positivos.
Aplicaciones
clínicas
El uso extensivo y frecuente mal uso de ANCA en la práctica
clínica trae a discusión algunos aspectos:
·
Los resultados de la inmunofluorescencia tanto
ANCA-C como ANCA-P, deben ser confirmados por los antígenos específicos por
ELISA para ANCA-PR3 como ANCA MPO.
·
Debido a que hasta 40% de los pacientes con GPA
limitada (y 10% de aquellos con enfermedad severa) no tienen ANCA, un ANCA
negativo no descarta GPA. Además, 30% de todos los pacientes con PAM y quizás
50% de aquellos con SCS son también ANCA negativos. Así, si el escenario
clínico es sugestivo, debe obtenerse una biopsia de tejido.
·
Cuando se evalua un paciente con “síndrome de pulmón-riñón”,
es de buena práctica obtener ANCA y anticuerpos anti membrana-basal.
·
El valor predictivo de un test de ANCA depende
de la presentación clínica del paciente en quien el test es llevado a cabo, y
del laboratorio que lleva a cabo el test. Creemos que todo intento razonable
para confirmar la sospecha clínica con pruebas histopatológicas debe ser
realizado antes de someter a los pacientes a tratamientos con medicaciones
potencialmente tóxicas.
·
El uso de los títulos crecientes de ANCA como
único elemento para diagnosticar recidiva es insuficiente, y no debe recomenzar
terapia inmunosupresora en base sólo a este dato.
·
Si un paciente fue ANCA positivo durante un
período de actividad de la enfermedad, un ANCA persistentemente negativo es
consistente y sugestivo de remisión, aunque esto no es absolutamente cierto en
todos los casos.
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