domingo, 12 de junio de 2011

ANGIOPATÍA AMILOIDE CEREBRAL.

INTRODUCCIÓN.

La angiopatía amiloide cerebral (AAC), aunque usualmente es asintomática, es una importante causa de hemorragia primaria intracerebral lobar en los ancianos. Puede ocurrir en forma esporádica, aunque a veces se ve en asociación a enfermedad de Alzheimer (EA), o en el contexto de ciertos síndromes familiares. La AAC se caracteriza por la deposición de material congofílico (afinidad por el rojo Congo) en los  vasos  cerebrales de pequeño a mediano tamaño, y en las leptomeninges.En los estadios más severos, los depósitos amiloides causan ruptura de la pared de los vasos sanguíneos con hemorragia resultante.

EPIDEMIOLOGÍA.

La incidencia de la AAC como de la EA, está fuertemente influenciada por la edad. Se estima que 2,3% de los pacientes entre 65 y 74 años,  8% de entre 75 y 84 años, y 12,1% en mayores de 85 años presentan AAC moderada a severa (1). Sin embargo, han existido casos confirmados en pacientes de 50 a 60 años.

No hay predilección por sexos, ni hay asociación con hipertensión arterial, aunque hay debate actual sobre este tema. Muchos pacientes con hemorragias cerebrales por AAC son normotensos (2-4).

PATOGÉNESIS.

Los depósitos amiloides cerebrales en la AAC esporádica son bioquímicamente similares a las conocidas como placas seniles en la EA. El constituyente primario es el péptido beta amiloide, un fragmento de 39 a 43 aminoácidos de la proteína precursora amiloide (PPA). No existe superposición entre la AAC y las amiloidosis sistémicas que no afectan el sistema nervioso central (SNC), tales como la amiloidosis primaria (amiloidosis AL) , y secundaria (amiloidosis AA).

Superficie y estructura secundaria del péptido beta-amiloide.


Agregados de β-amiloide. Se observa la superficie de los agregados y la estructura secundaria
Proteína precursora amiloide mutante.

Las mutaciones en el gen que codifica para la proteína precursora amiloide (PPA) son responsables de algunos casos de AAC “presenil”. Mientras que la mayoría de esas mutaciones se asocian con algunos de los hallazgos neuropatológicos de la EA, al menos una mutación de la PPA (Leu34Val) se ha asociado a AAC autosómica dominante sin placas amiloides parenquimatosas u ovillos neurofibrilares. (5)

Hay evidencia de que las mutaciones en la PPA (variantes Alemana, Iowa, Italiana y Ártica) pueden aumentar la toxicidad del péptido hacia componentes de la pared del vaso sanguíneo (6,7).

Otro efecto potencialmente patogénico de esas mutaciones es la disminución de la susceptibilidad a la proteólisis del péptido beta amiloide (8), o a su clearence del SNC (9). Estos hallazgos explican los variados mecanismos por los que la PPA mutante puede contribuir a la AAC en los casos de formas hereditarias de la enfermedad. 

Apolipoproteína E.

Los factores que inician o promueven la deposición de péptido beta amiloide en la AAC que ocurre tardíamente en la vida no se conocen. Sin embargo, un número de observaciones  han comenzado a mejorar nuestra comprensión del problema. Quizás lo mejor estudiado es la relación entre la AAC y los alelos de la apolipoproteína E (APOE).

Los pacientes portadores de los alelos APOE epsilon 2 (e2), o epsilon 4 (e4), parecen estar en mayor riesgo de hemorragia cerebral relacionada a AAC que aquellos con el común alelo APOE epsilon 3 (e3) (10-15).

Hay datos que sugieren que el riesgo de hemorragia lobar asociado a alelos APOE pueden ser modificado por variaciones en otra región del mismo gen de la APOE (17), hecho que sugiere que la presencia de variantes regulatorias pueden influenciar el efecto de la APOE e2 o e4 en cuanto al riesgo de hemorragia intracerebral lobar (18).

Puede haber otros factores que interactúen con el genotipo e2 de la APOE para promover hemorragia cerebral. Hay un reporte  en el que la administración de medicación antiagregante plaquetaria o anticoagulantes, la hipertensión, o traumas cefálicos menores fueron antecedentes más comunes en hemorragia cerebral asociada a AAC entre los portadores de la variante e2 que entre los no-portadores e2 (81 vs 35%) (19). Los autores hipotetizaron acerca de que esto puede ser consecuencia de que el efecto específico de las isoformas de APOE sobre los vasos cargados de amiloide, haga que el vaso sea más vulnerable a la presencia de estos factores.

La ruptura vascular y la hemorragia en la AAC parece ser un proceso de varios pasos que comienza con la deposición de péptido beta amiloide en la pared vascular, y subsecuentes cambios tales como la fractura de la pared vascular. Se ha sugerido que los alelos e2 y e4 actúan vía mecanismos separados: e4 aumenta la deposición de péptido beta amiloide (20) y e2 causa que los vasos cargados de amiloide se sometan a cambios como agrietamiento del vaso, la necrosis que lo predisponen a la ruptura (13,21).

Hay evidencia adicional de que los pacientes con el alelo e4 de la APOE tienen afectada la deposición de péptido beta amiloide. Entre los pacientes con alelo e4 de la APOE que sufren trauma cefálico severo existe riesgo aumentado de deposición de péptido beta amiloide (22). Este alelo también promueve la deposición de péptido beta amiloide en la EA. (20)


Otros Factores.

Una interacción entre el péptido beta amiloide y el activador tisular del plasminógeno también pueden contribuir a la tendencia hemorragípara en la AAC. Estudios in vitro han mostrado que análogos del péptido beta amiloide estimulan marcadamente al activador tisular del plasminógeno (23). La actividad estimulatoria es la más grande cuando los análogos forman agregados de estructuras fibrilares similares a aquellos vistos en depósitos amiloides.

Otros factores moleculares contribuyen a la patogénesis de la AAC. Como ejemplo, la sobreexpresión en un ratón transgénico que sobreexpresa  la citoquina inflamatoria factor de crecimiento(TGF) transformador beta-1, aumentó la deposición de péptido beta amiloide en los vasos sanguíneos cerebrales (24). Este hallazgo puede ser aplicable a los humanos, ya que estudios post mortem han encontrado que los niveles de RNAm de TGF beta-1, se correlacionan fuertemente con la deposición de péptido beta amiloide en vasos sanguíneos dañados en pacientes con AAC (24).

HALLAZGOS CLÍNICO-RADIOLÓGICOS.

Hemorragia Intracerebral.

La manifestación clínica más común de la AAC es la hemorragia cerebral lobar espontánea (Figura 1). El término lobar se refiere a la localización en la corteza y en la sustancia blanca subcortical; este sitio es muy diferente de la localización profunda tales como el putamen, el tálamo o la protuberancia, de las hemorragias hipertensivas. Las hemorragias relacionadas a la AAC a menudo se extienden al espacio subaracnoideo, y menos frecuentemente se rompen a los ventrículos.
 
Figura 1. Hemorragia Lobar en Angiopatía Amiloide Cerebral.

Hemorragia lobar superficial aguda en el lóbulo frontal izquierdo visto en una TAC en un paciente con AAC (Panel A). RMN con flair llevada a cabo una semana después que muestra alta señal de intensidad de la hemorragia subaguda con edema que la rodea extendiéndose a la sustancia blanca subcortical (Panel B). En el Panel C se ve hemorragia (ahora con baja intensidad de señal consistente con hemosiderina) y edema casi resuelto, tres meses después del episodio.  

Las hemorragias relacionadas a AAC tienen predilección por agruparse en regiones posteriores del cerebro, y además tienen una tendencia de agruparse en el mismo lóbulo en pacientes individuales (25). Las hemorragias ocurren predominantemente en lóbulos occipitales y temporales, más que en lóbulos frontales y parietales. Las hemorragias tienden a recurrir siempre en el mismo lóbulo.

La localización lobar de las hemorragias refleja la distribución de los depósitos vasculares de amiloide, el cual afecta predominantemente los vasos corticales y respeta bastante bien la sustancia blanca, la sustancia gris profunda, y el tronco cerebral. La explicación de la tendencia a la agrupación posterior de las hemorragias relacionadas a AAC no se sabe todavía, aunque podría estar relacionada con las características de la circulación posterior, la cual influencia la eliminación del péptido beta amiloide, o a la vulnerabilidad aumentada de esas regiones de cerebro a traumas menores (25,26). 

El cerebelo contiene cantidades variables de amiloide vascular  y puede ser un sitio de hemorragia relacionada a AAC (27); la hemorragia cerebelosa sin embargo, no es frecuente. Es muy interesante la extrema rareza de la hemorragia inicialmente subaracnoidea relacionada con AAC a pesar de su extensa localización en vasos leptomeníngeos (28).

La presentación clínica de la hemorragia relacionada a AAC varía lógicamente de acuerdo a la localización. Las grandes hemorragias lobares, particularmente aquellas que se extienden  hacia los ventrículos, pueden causar hemiplejías y afectar el estado de conciencia; en cambio, aquellas pequeñas hemorragias lobares pueden causar déficits focales menores, convulsiones, o cefalea. Son muy comunes las pequeñas hemorragias asintomáticas (29,30).

Además de causar hemorragias cerebrales espontáneas, la AAC es causa de sangrado frecuente en pacientes en relación a terapia trombolítica o anticoagulante (31,32), y puede explicar la tendencia de los pacientes añosos a sangrar en SNC cuando están siendo tratados con estas medicaciones (33,34).  

Microhemorragias.

Algunos pacientes se presentan con hallazgos incidentales en un estudio con RMN que son sugestivos de AAC. Los datos neuroimagenológicos sugestivos de pequeños sangrados subclínicos llamadas microhemorragias cerebrales (“hemorragias petequiales” o “microbleeds”)  son relativamente frecuentes en AAC.  El eco gradiente o secuencia T2* ponderada puede detectar esos vestigios de hemorragias pasadas como zonas de 2 a 5 mm de depósito de hemosiderina (Figura 2).

Figura 2. Figura: depósitos de hemosiderina en resonancia magnética craneal ponderada en secuencia T2* (ECO gradiente).

En estudios poblacionales, las microhemorragias son detectadas en 5 a 23% de los pacientes ancianos (35,38). Esta alta prevalencia probablemente se deba a la edad de las poblaciones estudiadas y a las modernas técnicas de RMN empleadas. La mayoría de las microhemorragias (casi tres cuartos en el estudio Framingham) están en la corteza cerebral, localización más sugestiva de AAC, a diferencia de las microhemorragias hipertensivas que afectan los ganglios basales, el tálamo, y la protuberancia. La asociación de microhemorragias lobares y APOE e4 en el estudio Rotterdam apoyó la hipótesis de que estas lesiones se originan en una AAC (38,39).

En la cohorte de Rotterdam, las microhemorragias fueron también más prevalentes entre aquellos pacientes que tomaban antiagregantes plaquetarios (40,41).

Síntomas Neurológicos Transitorios.

Una manifestación menos común pero clínicamente relevante son los síntomas neurológicos transitorios (43). Los pacientes afectados se quejan de breves episodios a menudo estereotipados de debilidad, hormigueos, parestesias, u otros síntomas corticales que pueden extenderse lentamente a regiones contiguas. Esos episodios pueden reflejar actividad anormal (convulsiones focales) de la corteza que rodea a las pequeñas hemorragias. Las anecdóticas observaciones de que los anticomiciales han detenido estas manifestaciones apoyan esta hipótesis (43).

Los elementos que ayudan a distinguir estos episodios de los vertaderos cuadros de ataques isquémicos transitorios verdaderos incluyen la lenta diseminación de los síntomas, la ausencia de estenosis hemodinámicamente significativas, y la presencia de pequeñas hemorragias en la región de la corteza correspondiente (mejor vista con RMN eco gradiente). La diferenciación entre estas dos situaciones es muy importante por la posibilidad de, ante un error de interpretación,  anticoagular a pacientes con microhemorragias secundarias a AAC pensando que se tratan de episodios de AIT.


Inflamación Vascular/Perivascular.

La inflamación perivascular relacionada con la AAC parece representar un subgrupo diferente de AAC (44,45). La presentación clínica es la de una declinación cognitiva aguda o subaguda más que una hemorragia cerebral (46,47. Convulsiones, cefalea y signos de foco neurológicos son vistos muy comúnmente. Las neuroimágenes muestran una leucoencefalopatía potencialmente reveresible consistente en parches de hiperintensidades agrupadas en la sustancia blanca en las secuencias T2 de RMN; pueden verse múltiples microhemorragias se ven con secuencias de eco-gradiente (Figura 3)

Figura 3.Inflamación Perivascular relacionada a AAC.

A. RMN en secuenciaT2 que muestra hiperintensidades periventriculares en la sustancia blanca en un paciente que se presentó con trastornos de memoria. B. Imágenes en Eco-gradiente del mismo paciente que muestra múltiples focos de baja intensidad (flechas rojas) consistentes con microhemorragias, las cuales no son vistas en secuencias T2 (A). Las microhemorragias están localizadas periféricamente, a diferencias de las hemorragias hipertensivas que ocurren en regiones centrales. C. Imágenes en RMN con FLAIR que demuestran zonas parcheadas de hiperintensidades confluentes  en la sustancia blanca.

La angiografía o la RMN no muestran evidencias de vasculitis. Los estudios neuropatológicos muestran inflamación perivascular con células gigantes multinucleadas que están asociadas a vasos cargados de amiloide. La eritrosedimentación y la proteína-C-reactiva están comúnmente normales (47). El análisis del líquido céfalorraquideo puede ser normal, aunque a menudo muestra pleocitosis y/o elevación de proteínas.
 
Con un tratamiento inmunosupresor puede haber mejoría clínico-radiológica (44,45,47,48).

El síndrome de inflamación perivascular relacionado a AAC estar cercanamente relacionado a la llamada angeítis relacionada Abeta (49,50). Estos dos síndromes inflamatorios, distinguidos por la presencia o ausencia de verdadera vasculitis en el examen histopatológico, parecen compartir presentaciones clínicas similares, imágenes similares, y respuesta al tratamiento. La vasculitis secundaria relacionada a Abeta, también puede confundirse con las vasculitis primaria del sistema nervioso central en sus manifestaciones clínicas y en la respueta al tratamiento.

Demencia.

La AAC extensa puede causar también daño isquémico de la sustancia blanca, una complicación que se relaciona presumiblemente con el estrechamiento difuso de los vasos penetrantes corticales por depósitos de amiloide(43,51,52). Estos pacientes se pueden presentar como una demencia progresiva similar a la encefalopatía aterosclerótica subcortical (enfermedad de Binswanger).  La distribución de las alteraciones en la sustancia blanca en la AAC y en la vasculopatía hipertensiva son similares.

Un estudio con RMN mostró una prevalencia relativamente alta (15%) de infartos cerebrales subagudos clínicamente silentes en pacientes con AAC (53). La presencia de esas lesiones se asoció a hemorragias pero no a factores de riesgo ateroscleróticos convencionales sugestivos de que la patogénesis de estos infartos está más relacionada a la AAC que a enfermedad cerebrovascular isquémica asociada.

La AAC se asocia muy frecuentemente a enfermedad de Alzheimer (EA), y de hecho, muchas EA tienen microhemorragias en la RMN las que a su vez implican un peor pronóstico (56).

Curso Clínico.

La hemorragia lobar se puede asociar a curso favorable (dado su localización superficial y tendencia a respetar los ventrículos), o desfavorables (mayor edad, y tamaño mayor de los hematomas) (10,57,58). La mortalidad por hemorragia lobar va de 10 a 30% (57,58), con mejor pronóstico para pacientes con hematomas más pequeños (menos de 50 ml), y mayor nivel de conciencia en la internación (Glasgow igual o mayor de 8).

Aunque los resultados pueden ser algo mejores en las hemorragias asociadas a AAC comparadas con las hemorragias hipertensivas, la AAC tiene mayor riesgo de recurrencia (21% a los 2 años) (16).  La recurrencia en la hemorragia asociada a AAC no tiene relación con el sexo, la edad ni con la presencia o no de HTA, pero sí, tiene relación con el antecedente de hemorragias previas,  en pacientes con mayor número de microhemorragias, y en pacientes con hipodensidades en a sustancia blanca posterior en la TAC.

Como se dijo antes, los portadores de los alelos APOE e2 o e4, tienen un riesgo aumentado  comparados con los más comunes APO e3 genotipo e3 (16).

DIAGNÓSTICO.

La presencia de AAC debe sospecharse clínicamente en todo paciente mayor de 60 años, con múltiples hemorragias lobares, en ausencia de una causa obvia (60). Para el diagnóstico se utilizan los siguientes criterios:
 
CRITERIOS CLÁSICOS DE BOSTON.

AAC Definida: (Demostrados por examen post-mortem)

  • Hemorragia lobar, cortical o subcortical.
  • Severa AAC con vasculopatía.
  • Ausencia de otro diagnóstico.

AAC Probable con prueba patológica: (clínica y tejido por biopsia o por drenaje de hematoma)

  • Hemorragia lobar, cortical, o subcortical.
  • Algún grado de AAC en la biopsia.
  • Ausencia de otro diagnóstico.
  AAC Probable: (datos clínicos, de RMN o TAC).
 
  • Múltiples hemorragias restringidas a regiones lobares, corticales o subcorticales (permitidas las hemorragias cerebelosas).
  • Edad de 55 años o más.
  • Ausencia de otra causa de hemorragia.

AAC Posible: (datos clínicos, de RMN o TAC).

  • Hemorragia única, lobar, cortical o subcortical.
  • Edad de 55 años o más.
  • Ausencia de otra causa de hemorragia.

De acuerdo a estos criterios a los criterios diagnósticos, la enfermedad puede ser diagnosticada sólo por examen post-mortem del cerebro.  Sin embargo, hay dos aproximaciones para hacer el diagnóstico de “AAC probable” durante la vida: la RMN con eco-gradiente, y el examen histopatológico de tejido.

RMN con eco-gradiente. 

La RMN con eco-gradiente acentúa la señal de los depósitos de hierro dejados por viejas hemorragias (Figura 4.)

Figura 4. Hemorragias Antiguas en la RMN con Eco-Gradiente.

Comparación de TAC (izquierda), RMN en secuencia T2 (centro), y RMN con eco-gradiente (derecha) demostrando la utilidad de la última para la detección de hemorragias antiguas consistentes con AAC. Además de la hemorragia frontoparietal izquierda vista en todos los estudios (flechas rojas), la secuencia eco-gradiente demuestra múltiples áreas de disminución de señal  en regiones de sustancia gris (flechas blancas) consistentes con hemorragias crónicas.

Para hacer el diagnóstico de AAC probable con RMN y eco-gradiente, deben buscarse la presencia de dos o más hemorragias restringidas a aquellas regiones típicas de AAC (corteza o en la zona de unión entre la zona “gris-blanca”, y un total respeto por las zonas típicas de hemorragias hipertensivas (ganglios de la base, tálamo y protuberancia).

Las imágenes de eco-gradiente deben ser analizadas con cuidado, ya que otras  lesiones o estructuras, pueden producir señales similares, como hemosiderosis dentro de los surcos (una consecuencia frecuente de la extensión subaracnoidea de una hemorragia lobar), el vacío creado por el flujo de un vaso cortical, o aire adyacente en los senos paranasales.

Microhemorragias.

La inclusión de las microhemorragias en la RMN, aumenta la sensibilidad de la RMN para los criterios diagnósticos.

Sin embargo, es importante destacar que la aceptación de una única microhemorragia como indicativa de AAC puede conducir a error, atribuyendo a AAC causas no amiloideas de hemorragias.  Las microhemorragias pueden también ocurrir en la microangiopatía hipertensiva y en la endocarditis infecciosa (63), aunque ellas tienden a tener distribución anatómica diferente en esas condiciones.

Admás de su rol en el diagnóstico de AAC, el número de hemorragias (contando tanto las hemorragias sintomáticas como las asintomáticas) vistas en RMN eco-gradiente, puede ayudar a determinar el riesgo de futuras hemorragias. A mayor número de hemorragias mayor probabilidad de futuro empeoramiento cognitivo, pérdida de la autonomía, de la independencia funcional, y muerte.

Hemosiderosis.

Hay alguna evidencia de que la hemosiderosis puede también representar un foco de hemorragia relacionado a AAC. En un estudio caso control de AAC confirmada por biopsia, se detectó hemosiderosis en la RMN en 60% de los pacientes, y en ninguno de los que tenían hemorragia intracerebral en los que se había descartado AAC (68). Sin embargo, la hemosiderosis superficial puede tener un número de causas no relacionadas con AAC como por ejemplo trauma, y malformaciones vasculares. El significado pronóstico de la hemosiderosis y la significación de este hallazgo en pacientes con AAC requieren todavía investigación.

Examen de Tejido.

Los hematomas evacuados junto a fragmentos de parénquima cerebral, así como la leptomeninge acompañante en todo paciente añoso, deben ser enviados rutinariamente para la investigación de rojo Congo para AAC. Casi todos los tejidos cerebrales de pacientes con hemorragias relacionadas con AAC muestran algún grado de AAC (1), a menudo con evidencias de enfermedad avanzada tal como reemplazo amiloideo completo de la capa de músculo liso de los vasos, o el resquebrajamiento o fractura de los mismos (69,71). Signos de enfermedad avanzada son raros en muestras de tejido  de cerebro de pacientes ancianos asintomáticos.

Otros Tests.

Dado que cualquier tendencia hemorragípara puede contribuir a aumentar el sangrado iniciado por AAC, la evaluación de los trastornos de coagulación (estudio completo de hemostasia) debe ser llevado a cabo en todo paciente con hemorragia cerebral. 

Los niveles disminuidos en líquido céfalorraquideo de proteína amiloide ß42 y ß40 son hallazgos de la enfermedad de Alzheimer. Un estudio demostró que esos niveles estaban descendidos en mucho mayor grado en pacientes con AAC (72).

La tomografía por emisión de positrones (PET) usando 11C-Pittsburgh compound B (PIB), un ligando que se une a beta-amiloide, demuestra aumento de la capatación en pacientes con hemorragia relacionada a AAC comparado con pacientes controles normales (73,74). Comparados con pacientes con enfermedad de Alzheimer la unión de PIB es menor en AAC y puede diferir en la distribución. En un estudio, los sitios de microhemorragias en pacientes con AAC ocurrieron preferentemente en regiones locales de concentrados amiloides detectados por PIB (39). Más estudios son necesarios para definir el rol potencial para esta técnica de imágenes en AAC.

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL.

Otras causas relativamente comunes de hemorragia lobar no traumática comprenden:
  • Hemorragia putaminal con extensión lobar.
  • Transformación hemorrágica de un ACV isquémico.
  • Malformación arteriovenosa (MAV).
  • Tumor hemorrágico.
 La diferenciación de estas entidades con la AAC depende del contexto clínico (por ej la mayoría de las hemorragias por MAV ocurren antes de los 35 a 40 años) (75), y de la apariencia radiológica. La RMN con eco-gradiente puede ser útil  en este diagnóstico diferencial, estableciendo la presencia y distribución de hemorragias previas. Otro estudio útil es el seguimiento con RMN a los dos o tres meses después de la hemorragia inicial para descartar MAV o tumor.

Múltiples hemorragias pueden ser vistas en las vasculitis de SNC, la encefalopatía hipertensiva, malformaciones cavernosas múltiples, o en las coagulopatías. Esas condiciones generalmente pueden ser fácilmente distinguidas de la AAC por el contexto clínico y la distribución de las hemorragias, que típicamente no siguen el mismo patrón anatómico que la AAC (restringidas a la corteza o la zona “gris-blanca”).

No está todavía claro el rol de los estudios genéticos en el diagnóstico de AAC, particularmente el estudio del genotipo APOE, el cual no es ni sensible ni específico para el diagnóstico, y los alelos e2 y e4 están presentes sólo en un subgrupo de pacientes (12,13). Aunque, como se dijo antes, la enfermedad de Alzheimer es relativamente común  en AAC, sólo alrededor del 25% de los pacientes con AAC tienen antecedentes de demencia antes de su primer hemorragia (10). Por eso no se incluye demencia en los criterios diagnósticos.

TRATAMIENTO.

La hemorragia aguda relacionada con AAC es tratada como cualquier otra hemorragia intracerebral aguda, atendiendo especialmente a la presión intracraneal y el control de la presión arterial. No serán tratados por lo tanto en este artículo.

Parece razonable un tratamiento anticonvulsivante empírico preventivo enpacientes con hemorragia lobar, particularmente si el paciente está en riesgo de broncoaspiración u otras complicaciones  médicas.

Cirugía.

La resección de un hematoma quirúrgicamente parece no tener demasiado riesgo adicional en pacientes con AAC comparado con otras causas de hemorragia intracerebral, y se puede llevar a cabo cuando está indicado. Los factores de mal pronóstico son la edad mayor de 75 años y la hemorragia intraventricular.

Evitar Anticoagulantes y Antiplaquetarios.

Dado la alta tasa de recurrencias, la regla general para todo paciente diagnosticado de AAC es evitar anticoagulantes y antiplaquetarios. La warfarina aumenta tanto la frecuencia (aproximadamente 7 a 10 veces), y la severidad (aproximadamente 60% de mortalidad) de la hemorragia cerebral (31,77), y debe ser evitada si es posible en cualquier paciente con AAC. La aspirina a las dosis habitualmente indicadas, aumenta el riesgo de hemorragia en menor medida que la warfarina. Por lo tanto, si está indicada la terapia antiplaquetaria, puede usarse aspirina con precaución en pacientes con AAC. Precauciones similares deben tenerse con AINES.

Control de la Presión Arterial.
 
Aunque la patología vascular de la AAC no parece estar patogénicamente ligada a la hipertensión, es aconsejable el control de la presión arterial dentro de límites normales. Hay una evidencia reciente para disminuir la presión arterial en pacientes diagnosticados de AAC a través del estudio PROGRESS (4). Se randomizaron pacientes a tratamiento activo (perindopril más indapamida), lo cual resultó en una reducción del riesgo de hemorragia cerebral relacionada a AAC en 77% en el grupo con tratamiento.

Inmunosupresión.

Aunque los datos son limitados, existe evidencia que sugiere que hay formas inflamatorias de AAC (a veces llamada angeítis Abeta-relacionada) que pueden responder a la terapia inmunosupresora.  

La serie más grande fue de 12 pacientes con inflamación perivascular relacionada con AAC bien documentada y con un seguimiento durante 47 meses (45). El tratamiento con glucocorticoides o pulsos con ciclofosfamida en estos pacientes produjeron una mejoría clínica sostenida en siete pacientes, mejoría con recidivas clínicas en tres, y ninguna respuesta clínica en dos (45). Otros tratamiento inmunosupresores han sido reportados como efectivos en casos aislados, como metotrexato, y micofenolato mofetil (47). Aproximadamente 70 por ciento de los pacientes mejoraron con tratamiento; la respuesta clínica es objetivada típicamente en una a tres semanas de tratamiento.

Posibles terapias específicas.

El futuro es promisorio para el desarrollo de terapias específicas para la AAC. Drogas que probablemente puedan bloquear la formación, depósito, o la toxicidad del beta amiloide en enfermedad de Alzheimer, serán candidatos a utilizarlas como prevención secundaria en AAC.

BIBLIOGRAFÍA.
 
1.    Greenberg SM, Vonsattel JP. Diagnosis of cerebral amyloid angiopathy. Sensitivity and specificity of cortical biopsy. Stroke 1997; 28:1418.

2.    Ferreiro JA, Ansbacher LE, Vinters HV. Stroke related to cerebral amyloid angiopathy: the significance of systemic vascular disease. J Neurol 1989; 236:267.

3.    Broderick J, Brott T, Tomsick T, Leach A. Lobar hemorrhage in the elderly. The undiminishing importance of hypertension. Stroke 1993; 24:49.

4.    Arima H, Tzourio C, Anderson C, et al. Effects of perindopril-based lowering of blood pressure on intracerebral hemorrhage related to amyloid angiopathy: the PROGRESS trial. Stroke 2010; 41:394.

5.    Obici L, Demarchi A, de Rosa G, et al. A novel AbetaPP mutation exclusively associated with cerebral amyloid angiopathy. Ann Neurol 2005; 58:639.

6.    Melchor JP, McVoy L, Van Nostrand WE. Charge alterations of E22 enhance the pathogenic properties of the amyloid beta-protein. J Neurochem 2000; 74:2209.

7.    Van Nostrand WE, Melchor JP, Cho HS, et al. Pathogenic effects of D23N Iowa mutant amyloid beta -protein. J Biol Chem 2001; 276:32860.

8.    Tsubuki S, Takaki Y, Saido TC. Dutch, Flemish, Italian, and Arctic mutations of APP and resistance of Abeta to physiologically relevant proteolytic degradation. Lancet 2003; 361:1957.

9.    Davis J, Xu F, Deane R, et al. Early-onset and robust cerebral microvascular accumulation of amyloid beta-protein in transgenic mice expressing low levels of a vasculotropic Dutch/Iowa mutant form of amyloid beta-protein precursor. J Biol Chem 2004; 279:20296.

10.    Greenberg SM, Briggs ME, Hyman BT, et al. Apolipoprotein E epsilon 4 is associated with the presence and earlier onset of hemorrhage in cerebral amyloid angiopathy. Stroke 1996; 27:1333.

11.    Premkumar DR, Cohen DL, Hedera P, et al. Apolipoprotein E-epsilon4 alleles in cerebral amyloid angiopathy and cerebrovascular pathology associated with Alzheimer's disease. Am J Pathol 1996; 148:2083.

12.    Nicoll JA, Burnett C, Love S, et al. High frequency of apolipoprotein E epsilon 2 allele in hemorrhage due to cerebral amyloid angiopathy. Ann Neurol 1997; 41:716.

13.    Greenberg SM, Vonsattel JP, Segal AZ, et al. Association of apolipoprotein E epsilon2 and vasculopathy in cerebral amyloid angiopathy. Neurology 1998; 50:961.

14.    Greenberg SM, Rebeck GW, Vonsattel JP, et al. Apolipoprotein E epsilon 4 and cerebral hemorrhage associated with amyloid angiopathy. Ann Neurol 1995; 38:254.

15.    Biffi A, Sonni A, Anderson CD, et al. Variants at APOE influence risk of deep and lobar intracerebral hemorrhage. Ann Neurol 2010; 68:934.

16.    O'Donnell HC, Rosand J, Knudsen KA, et al. Apolipoprotein E genotype and the risk of recurrent lobar intracerebral hemorrhage. N Engl J Med 2000; 342:240.

17.    Woo D, Kaushal R, Chakraborty R, et al. Association of apolipoprotein E4 and haplotypes of the apolipoprotein E gene with lobar intracerebral hemorrhage. Stroke 2005; 36:1874.

18.    Rosand J. Epistasis is coming: are we ready? Stroke 2005; 36:1879.

19.    McCarron MO, Nicoll JA, Ironside JW, et al. Cerebral amyloid angiopathy-related hemorrhage. Interaction of APOE epsilon2 with putative clinical risk factors. Stroke 1999; 30:1643.

20.    Schmechel DE, Saunders AM, Strittmatter WJ, et al. Increased amyloid beta-peptide deposition in cerebral cortex as a consequence of apolipoprotein E genotype in late-onset Alzheimer disease. Proc Natl Acad Sci U S A 1993; 90:9649.

21.    McCarron MO, Nicoll JA, Stewart J, et al. The apolipoprotein E epsilon2 allele and the pathological features in cerebral amyloid angiopathy-related hemorrhage. J Neuropathol Exp Neurol 1999; 58:711.

22.    Nicoll JA, Roberts GW, Graham DI. Apolipoprotein E epsilon 4 allele is associated with deposition of amyloid beta-protein following head injury. Nat Med 1995; 1:135.

23.    Kingston IB, Castro MJ, Anderson S. In vitro stimulation of tissue-type plasminogen activator by Alzheimer amyloid beta-peptide analogues. Nat Med 1995; 1:138.

24.    Wyss-Coray T, Masliah E, Mallory M, et al. Amyloidogenic role of cytokine TGF-beta1 in transgenic mice and in Alzheimer's disease. Nature 1997; 389:603.

25.    Rosand J, Muzikansky A, Kumar A, et al. Spatial clustering of hemorrhages in probable cerebral amyloid angiopathy. Ann Neurol 2005; 58:459.

26.    Weller RO, Nicoll JA. Cerebral amyloid angiopathy: both viper and maggot in the brain. Ann Neurol 2005; 58:348.

27.    Itoh Y, Yamada M, Hayakawa M, et al. Cerebral amyloid angiopathy: a significant cause of cerebellar as well as lobar cerebral hemorrhage in the elderly. J Neurol Sci 1993; 116:135.

28.    Yamada M, Itoh Y, Otomo E, et al. Subarachnoid haemorrhage in the elderly: a necropsy study of the association with cerebral amyloid angiopathy. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1993; 56:543.

29.    Okazaki H, Reagan TJ, Campbell RJ. Clinicopathologic studies of primary cerebral amyloid angiopathy. Mayo Clin Proc 1979; 54:22.

30.    Greenberg SM, Finklestein SP, Schaefer PW. Petechial hemorrhages accompanying lobar hemorrhage: detection by gradient-echo MRI. Neurology 1996; 46:1751.

31.    Rosand J, Hylek EM, O'Donnell HC, Greenberg SM. Warfarin-associated hemorrhage and cerebral amyloid angiopathy: a genetic and pathologic study. Neurology 2000; 55:947.

32.    Sloan MA, Price TR, Petito CK, et al. Clinical features and pathogenesis of intracerebral hemorrhage after rt-PA and heparin therapy for acute myocardial infarction: the Thrombolysis in Myocardial Infarction (TIMI) II Pilot and Randomized Clinical Trial combined experience. Neurology 1995; 45:649.

33.    Hylek EM, Singer DE. Risk factors for intracranial hemorrhage in outpatients taking warfarin. Ann Intern Med 1994; 120:897.

34.    Gore JM, Sloan M, Price TR, et al. Intracerebral hemorrhage, cerebral infarction, and subdural hematoma after acute myocardial infarction and thrombolytic therapy in the Thrombolysis in Myocardial Infarction Study. Thrombolysis in Myocardial Infarction, Phase II, pilot and clinical trial. Circulation 1991; 83:448.

35.    Jeerakathil T, Wolf PA, Beiser A, et al. Cerebral microbleeds: prevalence and associations with cardiovascular risk factors in the Framingham Study. Stroke 2004; 35:1831.

36.    Walker DA, Broderick DF, Kotsenas AL, Rubino FA. Routine use of gradient-echo MRI to screen for cerebral amyloid angiopathy in elderly patients. AJR Am J Roentgenol 2004; 182:1547.

37.    Sveinbjornsdottir S, Sigurdsson S, Aspelund T, et al. Cerebral microbleeds in the population based AGES-Reykjavik study: prevalence and location. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2008; 79:1002.

38.    Vernooij MW, van der Lugt A, Ikram MA, et al. Prevalence and risk factors of cerebral microbleeds: the Rotterdam Scan Study. Neurology 2008; 70:1208.

39.    Dierksen GA, Skehan ME, Khan MA, et al. Spatial relation between microbleeds and amyloid deposits in amyloid angiopathy. Ann Neurol 2010; 68:545.

40.    Vernooij MW, Haag MD, van der Lugt A, et al. Use of antithrombotic drugs and the presence of cerebral microbleeds: the Rotterdam Scan Study. Arch Neurol 2009; 66:714.

41.    Gregoire SM, Jäger HR, Yousry TA, et al. Brain microbleeds as a potential risk factor for antiplatelet-related intracerebral haemorrhage: hospital-based, case-control study. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2010; 81:679.

42.    Greenberg SM, Nandigam RN, Delgado P, et al. Microbleeds versus macrobleeds: evidence for distinct entities. Stroke 2009; 40:2382.

43.    Greenberg SM, Vonsattel JP, Stakes JW, et al. The clinical spectrum of cerebral amyloid angiopathy: presentations without lobar hemorrhage. Neurology 1993; 43:2073.

44.    Eng JA, Frosch MP, Choi K, et al. Clinical manifestations of cerebral amyloid angiopathy-related inflammation. Ann Neurol 2004; 55:250.

45.    Kinnecom C, Lev MH, Wendell L, et al. Course of cerebral amyloid angiopathy-related inflammation. Neurology 2007; 68:1411.

46.    Greenberg SM, Rapalino O, Frosch MP. Case records of the Massachusetts General Hospital. Case 22-2010. An 87-year-old woman with dementia and a seizure. N Engl J Med 2010; 363:373.

47.    Chung KK, Anderson NE, Hutchinson D, et al. Cerebral amyloid angiopathy related inflammation: three case reports and a review. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2011; 82:20.

48.    Oh U, Gupta R, Krakauer JW, et al. Reversible leukoencephalopathy associated with cerebral amyloid angiopathy. Neurology 2004; 62:494.

49.    Fountain NB, Eberhard DA. Primary angiitis of the central nervous system associated with cerebral amyloid angiopathy: report of two cases and review of the literature. Neurology 1996; 46:190.

50.    Scolding NJ, Joseph F, Kirby PA, et al. Abeta-related angiitis: primary angiitis of the central nervous system associated with cerebral amyloid angiopathy. Brain 2005; 128:500.

51.    Gray F, Dubas F, Roullet E, Escourolle R. Leukoencephalopathy in diffuse hemorrhagic cerebral amyloid angiopathy. Ann Neurol 1985; 18:54.

52.    Smith EE, Nandigam KR, Chen YW, et al. MRI markers of small vessel disease in lobar and deep hemispheric intracerebral hemorrhage. Stroke 2010; 41:1933.

53.    Kimberly WT, Gilson A, Rost NS, et al. Silent ischemic infarcts are associated with hemorrhage burden in cerebral amyloid angiopathy. Neurology 2009; 72:1230.

54.    Ellis RJ, Olichney JM, Thal LJ, et al. Cerebral amyloid angiopathy in the brains of patients with Alzheimer's disease: the CERAD experience, Part XV. Neurology 1996; 46:1592.

55.    Pfeifer LA, White LR, Ross GW, et al. Cerebral amyloid angiopathy and cognitive function: the HAAS autopsy study. Neurology 2002; 58:1629.

56.    Goos JD, Kester MI, Barkhof F, et al. Patients with Alzheimer disease with multiple microbleeds: relation with cerebrospinal fluid biomarkers and cognition. Stroke 2009; 40:3455.

57.    Kase CS, Williams JP, Wyatt DA, Mohr JP. Lobar intracerebral hematomas: clinical and CT analysis of 22 cases. Neurology 1982; 32:1146.

58.    Massaro AR, Sacco RL, Mohr JP, et al. Clinical discriminators of lobar and deep hemorrhages: the Stroke Data Bank. Neurology 1991; 41:1881.

59.    Biffi A, Halpin A, Towfighi A, et al. Aspirin and recurrent intracerebral hemorrhage in cerebral amyloid angiopathy. Neurology 2010; 75:693.

60.    Greenberg SM. Cerebral amyloid angiopathy: prospects for clinical diagnosis and treatment. Neurology 1998; 51:690.

61.    Knudsen KA, Rosand J, Karluk D, Greenberg SM. Clinical diagnosis of cerebral amyloid angiopathy: validation of the Boston criteria. Neurology 2001; 56:537.

62.    van Rooden S, van der Grond J, van den Boom R, et al. Descriptive analysis of the Boston criteria applied to a Dutch-type cerebral amyloid angiopathy population. Stroke 2009; 40:3022.

63.    Klein I, Iung B, Labreuche J, et al. Cerebral microbleeds are frequent in infective endocarditis: a case-control study. Stroke 2009; 40:3461.

64.    Greenberg SM, Eng JA, Ning M, et al. Hemorrhage burden predicts recurrent intracerebral hemorrhage after lobar hemorrhage. Stroke 2004; 35:1415.

65.    Feldman HH, Maia LF, Mackenzie IR, et al. Superficial siderosis: a potential diagnostic marker of cerebral amyloid angiopathy in Alzheimer disease. Stroke 2008; 39:2894.

66.    Linn J, Herms J, Dichgans M, et al. Subarachnoid hemosiderosis and superficial cortical hemosiderosis in cerebral amyloid angiopathy. AJNR Am J Neuroradiol 2008; 29:184.

67.    Vernooij MW, Ikram MA, Hofman A, et al. Superficial siderosis in the general population. Neurology 2009; 73:202.

68.    Linn J, Halpin A, Demaerel P, et al. Prevalence of superficial siderosis in patients with cerebral amyloid angiopathy. Neurology 2010; 74:1346.

69.    Mandybur TI. Cerebral amyloid angiopathy: the vascular pathology and complications. J Neuropathol Exp Neurol 1986; 45:79.

70.    Vonsattel JP, Myers RH, Hedley-Whyte ET, et al. Cerebral amyloid angiopathy without and with cerebral hemorrhages: a comparative histological study. Ann Neurol 1991; 30:637.

71.    Natté R, Vinters HV, Maat-Schieman ML, et al. Microvasculopathy is associated with the number of cerebrovascular lesions in hereditary cerebral hemorrhage with amyloidosis, Dutch type. Stroke 1998; 29:1588.

72.    Verbeek MM, Kremer BP, Rikkert MO, et al. Cerebrospinal fluid amyloid beta(40) is decreased in cerebral amyloid angiopathy. Ann Neurol 2009; 66:245.

73.    Johnson KA, Gregas M, Becker JA, et al. Imaging of amyloid burden and distribution in cerebral amyloid angiopathy. Ann Neurol 2007; 62:229.

74.    Ly JV, Donnan GA, Villemagne VL, et al. 11C-PIB binding is increased in patients with cerebral amyloid angiopathy-related hemorrhage. Neurology 2010; 74:487.

75.    Graf CJ, Perret GE, Torner JC. Bleeding from cerebral arteriovenous malformations as part of their natural history. J Neurosurg 1983; 58:331.

76.    Izumihara A, Ishihara T, Iwamoto N, et al. Postoperative outcome of 37 patients with lobar intracerebral hemorrhage related to cerebral amyloid angiopathy. Stroke 1999; 30:29.

77.    Hart RG, Boop BS, Anderson DC. Oral anticoagulants and intracranial hemorrhage. Facts and hypotheses. Stroke 1995; 26:1471.


 


martes, 7 de junio de 2011

Mujer de 87 Años con Demencia y Convulsiones.


Una paciente de 87 años con antecedentes de demencia fue admitida al hospital por convulsiones.

La paciente había estado en su estado usual de salud hasta 2 días antes de la interncación, cuando comenzó a sentirse cansada, dormía más horas, y se despertó más tarde de lo habitual por la mañana. Una hora antes de internarse, al mediodía, su esposo escuchó un ruido de caída y la encontó tendida en el suelo. Estaba despierta, recostada sobre su lado izquierdo, y con su brazo derecho que presentaba movimientos involuntarios; no había trauma cefálico aparente. Estaba confusa pero podía hablar. Se llamó al servicio de emergencia.

En el examen por el servicio de emergencia se notó una paciente confusa que no respondía a órdenes; su lenguaje era normal. La presión arterial era de 220/100 mm Hg, el pulso era regular a 60 latidos por minuto, y la frecuencia respiratoria de 16 por minuto. Las pupilas eran puntiformes; los pulmones de auscultaban claros. La prensión de la mano izquierda era más débil.

Se le administró oxígeno por medio de una máscara, y se trasladó al hospital.
Durante el traslado en ambulancia, la paciente presentó convulsiones tónico-clónicas generalizadas que se resolvieron espontáneamente en menos de 1 minuto, y fueron seguidas de somnolencia y ronquidos.

A la paciente se le había realizado diagnóstico de leve trastorno cognitivo 5 años antes debido a que había cometido 6 errores en un test neurocognitivo (Information–Memory–Concentration subscale of the Blessed Dementia Scale).

Durante los siguientes 4 años su memoria se fue deteriorando gradualmente. Se hizo diagnóstico de Alzheimer probable un año después de la primera evaluación. En un test repetido 5 meses antes de la actual internación, la paciente cometió 19 errores. Antes de la enfermedad aguda que motivó la internación, ella reconocía sólo a su esposo e hijos.

La paciente había tenido un accidente cerebrovascular en el pasado, que había cursado con alteraciones en el lenguaje y en los campos visuales, los cuales se habían resuelto espontáneamente. En ese momento se le realizó una resonancia magnética cerebral, y una tomografía computada con angiografía de cabeza y cuello, las cuales mostraron cambios inespecíficos de la sustancia blanca consistentes con pequeñas zonas isquémicas. También se observaron un pequeño infarto crónico en el lóbulo occipital izquierdo, infartos lacunares bilaterales en las cabezas de los núcleos caudados, con pérdida de volumen parenquimatoso, y un aneurisma de la carótida interna cavernosa de 1,1 cm de diámetro, hallazgos todos que no habían cambiado desde hacía un año. No había evidencias de infarto agudo. La paciente tenía una ptosis crónica y un estrabismo (desviación medial) del ojo derecho. Doce días antes de la internación, una RMN de órbita y de cerebro, habían sido llevados a cabo debido a un aumento de la ptosis, mostró que el aneurisma de la carótida interna cavernosa derecha, tenía un aparente efecto de masa en el sexto par adyacente. Los cambios en la sustancia blanca permanecían estables.

La paciente tenía hipertensión arterial, hipercolesterolemia, y adenoma pituitario. Había sido sometida a apendicectomía, colecistectomía y cirugía de cataratas. La medicación que tomaba incluía aspirina-dipiridamol, triamtereno, simvastatin, galantamina, cimetidina, alendronato, ácido fólico, cianocobalamina, y piridoxina. No refería alergias. Vivía con su esposo, y en los últimos meses había requerido personal durante las 24 horas del día para su atención. 

Había trabajado como enfermera al cuidado de pacientes. Había fumado durante 50 años y consumía mínimamente alcohol. Su madre había fallecido de infarto de miocardio a los 80 años, y su padre de un accidente cerebrovascular en la octava década de la vida. Una hermana había fallecido de cáncer de pulmón a los 79 años; sus hijos eran sanos.

En el examen, la paciente no respondía a la compresión del esternón, retiraba sus extremidades  a los estímulos dolorosos, y era capaz de tragar secreciones. La presión arterial era de 220/120 mm Hg, el pulso de 60 por minuto, y la frecuencia respiratoria de 20 por minuto. La saturación de oxígeno de 100% mientras respiraba oxígeno suplementario con máscara. La cabeza estaba rotada hacia la izquierda, la facies era simétrica, y los ojos estaban cerrados; cuando los ojos se abrían, las pupilas eran puntiformes. No hablaba ni hacía movimientos voluntarios. La respuesta plantar era extensora bilateralmente (Babinski bilateral). El resto del examen era normal. Se intubó la tráquea por protección de la vía aérea, y se comenzó con respiración mecánica.

El nivel de sodio era de 139 meq/l, el potasio de 3,3 meq/l, cloro de 94 meq/l, dióxido de carbono de 21,2 mmol/l urea de 32 mg/dl creatinina 1,5 mg/dl, glucosa 136 mg/dl, y la amilasa de 153 U/l. El resto del laboratorio era normal, incluyendo un hemograma completo, calcemia, fósforo, magnesio, proteínas totales, albúmina, globulina, bilirrubina total y directa, así como lipasa. Los tests de función hepática eran normales. Enzimas cardíacas tendientes a descartar infarto de miocardio fueron negativas. Un electrocardiograma mostró bradicardia sinusal, con bloqueo aurículo ventricular de primer grado y cambios inespecíficos del ST y de la onda T.

Una Rx de tórax mostró una opacidad redondeada en el vértice derecho, que no había sido notada en estudios antiguos. La angio-TAC de cerebro mostró parches de hipoatenuación de la sustancia blanca más extensos que los vistos en estudios previos, en los hemisferios cerebrales, más pronunciados en los lóbulos temporales (en el izquierdo más que en el derecho) En el lóbulo temporal izquierdo, había una expansión de la sustancia blanca profunda y de la subcortical, hallazgo compatible con edema vasogénico, sin desviación de la línea media. Había una pequeña hemorragia en el sulcus precentral inferior derecho. El resto no presentaba cambios. La RMN de cerebro reveló extensas áreas de hiperintensidad en sustancia blanca en T2, que comprometían ambos hemisferios cerebrales, más pronunciados en lóbulos frontales, occipitales, y parietales. Había hiperintensidad difusa inespecífica en sulcus con fluid-attenuated inversion recovery (FLAIR). En la unión córtico-subcortical había innumerables pequeños focos de artefactos de susceptibilidad compatibles con microhemorragias. No había infartos agudos, desviación de la línea media ni hidrocefalia.   La paciente fue admitida a una unidad de cuidados intensivos neurológicos. Se le practicó una punción lumbar, y el resultado de la misma fue un LCR claro, con glucosa de 65 mg/dl (normal 50 a 75), y proteínas 58 mg/dl (normal 5 a 55), y no había células blancas. 

Se le administró fosfenitoina después de lo cual no volvió a presentar nueva actividad convulsiva. Al día siguiente se la extubó y se le retiró el oxígeno suplementario. Se le administró por vía intravenosa nicardipina, seguido por hidralazina, amlodipina, y prazosin, y un curso corto de 5 días de metilprednisolona, seguido por descenso lento de prednisona por vía oral. La fosfenitoina se reemplazó por fenitoina. La paciente comenzó a estar más alerta, orientada, con un diálogo más fluído.

Se repitió una RMN el 8º día de internación la que no mostró evidencias de infarto agudo o nueva hemorragia. Fue dada de alta el día 17º a un centro de rehabilitación, y de allí a su casa.  Las medicaciones incluian labetalol, omeprazol, atorvastatin, fenitoina, minoxidil, ondasentron, ácido fólico, tiamina, prednisona, enoxaparina, ácido acetilsalicílico, parches de nicotina, e insulina, correcciones de acuerdo a hiperglucemia. 

Doce días después del alta, fue readmitida con letargia y distress respiratorio.

La Rx de tórax mostró derrame pleural, atelectasia, y no se pudo descartar neumonía. La RMN de cerebro mostró nuevos infartos agudos  puntiformes en lóbulo derecho y occipital izquierdo, y resolución de las extensas alteraciones descriptas previamente en T2. A pesar de la ventilación mecánica y la terapia antibiótica su condición no mejoró. En el 9º día, el hematocrito cayó bruscamente. Sus familiares decidieron instituir sólo medidas de confort, y ella falleció rápidamente después de la extubación. 

Se llevó a cabo una autopsia.   

Diagnóstico Diferencial.

Una RMN de cerebro sin contraste, obtenida 16 meses antes de la actual internación (Figura 1A), mostró leves zonas hiperintensas dispersas en la sustancia blanca periventricular en las imágenes con FLAIR, y algunas microhemorragias crónicas. Una segunda RMN 12 días antes de la internación (Figura 1B), mostró cambios en la sustancia blanca más extensos. Una tercer RMN durante la internación (Figura 1C), mostró progresión de las alteaciones de la sustancia blanca, más pronunciadas en los lóbulos temporales. El edema se resolvió progresivamente en otra RMN obtenida 7 días después y otra durante la segunda internación (Figura 1D). La RMN obtenida en la última internación mostró un número aumentado de microhemorragias, predominantemente en los lóbulos occipitales, temporales posteriores y parietales.  


Figura 1. RMN de Cerebro.
Las imágenes en axial fluid-attenuated inversion recovery (FLAIR) a nivel del lóbulo temporal 16 meses antes de la internación (Panel A), 2 días antes de la internación (Panel B), y durante la internación (Panel C), muestran un aumento progresivo de las zonas hiperintensas en la sustancia blanca de los lóbulos temporales y occipitales, con borramiento de los surcos y edema en lóbulos temporales durante la primera internación (Panel C). En la RMN de la segunda internación (Panel D), hay un mejoramiento en los cambios de la sustancia blanca con resolución del edema. La RMN de la última internación (Axial susceptibility-weighted), muestra numerosos focos de susceptibilidad periféricos en los lóbulos temporales y occipitales (Paneles E y F flechas).

Cuál es el Diagnóstico?

Varias condiciones pueden expresarse por cambios en la sustancia blanca y microhemorragias. La hipertensión crónica puede asociarse con microhemorragias cerebrales (1), más a menudo afectando la sustancia gris profunda (por ej tálamo y ganglios de la base), el tronco cerebral y el cerebelo. (2,3) La hipertensión puede también asociarse a cambios agudos de la sustancia blanca (por ej el síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible) (4), y a cambios crónicos de la sustancia blanca (por ej leucoaraiosis). La distribución de las microhemorragias en este caso no es típica de la hipertensión arterial.
La angiopatía amiloide cerebral (AAC) está asociada a microhemorragias en aproximadamente 63 a 73% de los casos. (1) Esos sangrados  están típicamente localizados en la unión córtico-subcortical, predominantemente de los lóbulos temporales y occipitales. (1,2,3,5) La AAC puede presentarse como cambios símil leucoencefalopatía (6,7,8) y edema de la sustancia blanca (forma inflamatoria de la AAC). (9,10)


La arteriopatía autosómica dominante con infartos subcorticales y leucoencefalopatía (Cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy) (CADASIL), se asocia también a microhemorragias en 25 a 69% de los pacientes, (1,11) con distribución espacial variable.


Las vasculitis pueden también presentarse con microhemorragias y cambios en la sustancia blanca, (12,13) a menudo más simétricas que en este caso.

Neurólogo Consultado: Esta mujer me consultó a los 82 años con trastornos de memoria que no afectaban su desempeño diario. Durante el año siguiente, desarrolló discapacidades funcionales leves consistentes con demencia. Su deterioro cognitivo continuó progresando en forma sostenida en los siguientes 4 años. Yo conozco el diagnóstico definitivo en este caso, pero aún así, trataré de mostrar el approach frente a este tipo de situaciones.

Lesiones Asociadas a Demencia.

Yo diagnostiqué inicialmente a esta paciente con demencia como posible enfermedad de Alzheimer en base a los criterios de posible y probable enfermedad de Alzheimer promulgada por el Institute of Neurological and Communicative Disorders and Stroke and the Alzheimer's Disease and Related Disorders Association (NINCDS) (14) en 1984:

Criterios del NINCDS para Enfermedad de Alzheimer Probable y Posible.

Enfermedad de Alzheimer Probable.
  • Síndrome demencial establecido por examen y tests cognitivos.
  • Déficit en dos o más áreas cognitivas (por ej memoria, lenguaje, destrezas motoras, y percepción visual).
  • Empeoramiento progresivo  de la memoria y otras funciones cognitivas.
  • Sin trastornos de la conciencia.
  • Inicio entre los 40 y los 90 años de edad.
  • Ninguna enfermedad sistémica u otra enfermedad cerebral que pueda explicar los déficits progresivos de la memoria y la cognición.
Enfermedad de Alzheimer Posible.
  • Síndrome demencial sin trastornos neurológicos, psiquiátricos, u otros trastornos sistémicos capaces de causar demencia pero con inicio, presentación o curso atípico.
  • Una segunda enfermedad cerebral o sistémica capaz de producir demencia, pero no considerada  la causa de la demencia en ese paciente (por ej enfermedad cerebrovascular, trauma craneano, depresión, alcoholismo, hipotiroidismo, deficiencia de vitamina B12).
  • Un único trastorno, gradualmente progresivo, severo déficit cognitivo sin otra causa justificable.

De acuerdo a estos criterios, la enfermedad de Alzheimer probable, es definida como una alteración en dos o más áreas cognitivas, empeoramiento progresivo, y ausencia de otras enfermedades que puedan explicar los síntomas. La clasificación de posible enfermedad de Alzheimer es menos restrictiva en varios aspectos. En particular, la definición permite la presencia de otros importantes diagnósticos de trastornos cerebrales siempre que no sean considerados como la causa de la demencia de ese paciente.

Mi diagnóstico de posible más que probable enfermedad de Alzheimer en esta paciente fue producto de la existencia de su evidente enfermedad cerebrovascular. Ella había tenido un accidente cerebrovascular en el pasado remoto, que más probablemente sea la causa del infarto cerebral occipital izquierdo visto en la RMN más antigua. Había también lesiones clínicamente silentes, de hiperintensidad en T2 alrrededor de los ventrículos cerebrales, y varias microhemorragias córtico-subcorticales en T2, en secuencias sensibles al hierro. 

Con la alta sensibilidad de la RMN para detectar pequeñas lesiones clínicamente asintomáticas, (15) la pregunta es: cómo interpretar tales lesiones en un paciente con demencia? Sugieren esas lesiones la presencia acompañante de otra enfermedad? La respuesta es sí.
Las microhemorragias cerebrales ocurren aproximadamente en un 20% de los pacientes con enfermedad de Alzheimer (5,16). La distribución espacial de las microhemorragias en la enfermedad de Alzheimer (córtico-subcorticales, a menudo occipitales, parietales posteriores o en corteza temporal posterior) recuerdan mucho la distribución espacial de las microhemorragias observadas en la deposición cerebrovascular de  β-amyloide de la angiopatía amiloide cerebral (AAC). (17) Dado que la AAC frecuentemente se superpone con la enfermedad de Alzheimer, las microhemorragias cerebrales córtico-subcorticales vistas en pacientes con demencia, parecen ser fuertemente sugestivas de AAC coexistente.

La presencia de esas pocas lesiones vasculares en esta paciente me hizo utilizar el término enfermedad de Alzheimer posible. Sin embargo, en ese momento no las consideré como importantes contribuidoras al curso clínico. 



Angiopatía Amiloide Cerebral Tipo-Inflamatoria.

Las convulsiones ocurren con una incidencia aumentada en pacientes con demencia, pero afectan a menos del 10% de los pacientes. (18,19) La RMN de un paciente con convulsiones en el contexto de demencia, a menudo son manifestación de lesiones vasculares isquémicas o hemorrágicas. (19) En esta paciente, la RMN reveló más de 100 microhemorragias, que eran nuevas desde los últimos 16 meses, en distribución estrictamente en distribución córtico-subcorticales. El otro cambio saliente fue la aparición de extensas áreas de hiperintensidad en T2 en la sustancia blanca subcortical, que se extendía a la sustancia gris regional; esas áreas de hiperintensidad eran bilaterales pero no totalmente simétricas. Las propiedades de la RMN en ese tipo de regiones anormales (en particular su alta difusibilidad) sugieren que representan áreas de acumulación extracelular de líquido o edema vasogénico.

La constelación en neuroimágenes de múltiples lesiones hemorrágicas estrictamente córtico-subcorticales, y edema vasogénico extenso, son fuertemente sugestivos del subtipo inflamatorio de AAC, (6,10,20,21) y este fue el diagnóstico que se hizo en este caso.  El tipo inflamatorio de este trastorno se presenta típicamente con convulsiones, declinación cognitiva subaguda o cefaleas, más que como accidentes cerebrovasculares hemorrágicos que caracterizan al tipo no inflamatorio de AAC. El líquido céfalorraquideo puede tener aumento de linfocitos, pero más frecuentemente presenta sólo leves elevaciones de proteínas, como presentó esta paciente. En forma típica no hay evidencias de inflamación sistémica ya que el proceso parece estar restringido al cerebro. Las imágenes vasculares a menudo no presentan elementos de significación, reflejando presumiblemente el pequeño calibre de los vasos afectados.

Los hallazgos neuropatológicos del tipo inflamatorio de la AAC pueden ir desde una franca vasculitis (21) hasta inflamación perivascular no vasculítica. (6) Esta inflamación parece representar una respuesta autoinmune a los depósitos vasculares de β-amiloide. Se desconoce qué factores adicionales disparan la respuesta inflamatoria. Un punto intrigante es la observación de que  la apolipoproteína E (APOE) genotipo 4/ 4 se vé con frecuencia aumentada en la forma inflamatoria respecto de la no inflamatoria de AAC. (10)

El sorprendente edema vasogénico asociado al tipo inflamatorio de la AAC recuerda mucho a un amplio grupo de trastornos designados como síndrome de encefalopatía posterior reversible, que puede ser considerado su principal diagnóstico diferencial. Como el tipo inflamatorio de la AAC, el síndrome de encefalopatía posterior reversible se caracteriza clínicamente por cefalea, síntomas cognitivos, convulsiones, u otros síntomas focales, y radiológicamentepor edema vasogénico, típicamente simétrico y afectando preferentemente los lóbulos posteriores. (22,23) Como su nombre lo sugiere, el síndrome de la encefalopatía posterior reversible es un síndrome más que una entidad única, que representa la vía final común de varias condiciones:



Condiciones Asociadas con el Síndrome de Encefalopatía Posterior Reversible.

  • Hipertensión arterial, especialmente los cuadros de aumentos súbitos de la misma como se vé en preeclampsia, eclampsia o fallo renal.
  • Agentes utilizados para la prevención de rechazo en transplantes (ciclosporina, tacrolimus FK-506, ciclofosfamida, cisplatino, gemcitabina, bevacizumab).
  • Sepsis o anafilaxia.
  • Enfermedades autoinmunes (esclerodermia, LES, y granulomatosis de Wegener).

El factor unificante de todas estas condiciones puede ser la disfunción endotelial, ya sea que esté causada por bruscos aumentos de la TA con pérdida de la respuesta autoregulatoria (como ocurre en preeclampsia y eclampsia), o las ocasionadas por agentes tóxicos para el endotelio (por ej ciclosporina y tacrolimus-FK506, comúnmente usados después de transplantes). Aunque el tipo inflamatorio de la AAC difiere de las otras causas de síndrome de síndrome de encefalopatía posterior reversible en la asimetría de su edema y la presencia de microhemorragias córtico-subcorticales, parece por otro lado razonable agregar a la respuesta inflamatoria dirigida al amiloide cerebral, a la lista de factores que pueden promover disfunción endotelial y consecuentemente un fenómeno de escape de líquidos hacia los tejidos circundantes. 

Hasta hace un tiempo, mi approach era llevar a cabo una biopsia cerebral en todo paciente sospechoso de padecer un subtipo inflamatorio de AAC antes de iniciar tratamiento inmunosupresor. A medida que fue creciendo nuestra experiencia en la interpretación de las imágenes de RMN, mis colegas y yo hemos empezado a evitar las biopsias cerebrales y así los riesgos asociados cuando las imágenes son claras. En casos tales como este, nuestras expectativas son que la inflamacion anti amiloidea desaparezca luego de un curso de inmunosupresión.

Implicancias de la AAC para la Enfermedad de Alzheimer.

Parece irónico que aunque la AAC es mi especialidad y el motivo de mi programa de investigacion, yo no la haya sospechado en esta paciente, hasta que su rápida declinación cognitiva y los nuevos elementos en la RMN se hicieran presentes. La enfermedad de esta paciente dispara la pregunta de si los trastornos de los pequeños vasos tales como este, juegan un rol subestimado en síndromes demenciales que por otro lado parecen debidos a enfermedad de Alzheimer. Esta posibilidad es sostenida por un cuerpo creciente de evidencias de que pequeños infartos cerebrales, aún los clínicamente silentes, son potentes factores de riesgo para demencia futura. (24) La AAC avanzada se asocia a un amplio rango de pequeñas lesiones cerebrales incluyendo microhemorragias, (2) hiperintensidades en T2, (25) y pequeños infartos isquémicos. (26) Es por lo tanto plausible considerar que la AAC, quizás asociada a hallazgos patológicos coexistentes de enfermedad de Alzheimer, pueda ser un factor contribuyente mayor de demencia.

Otra conección entre AAC y el campo de las demencias es la posibilidad emergente de que un proceso similar a la AAC tipo inflamatoria ocurra, en pacientes con enfermedad de Alzheimer quienes se someten a tratamientos con inmunoterapia anti amiloide. Tanto la meningoencefalitis subaguda, que finalmente condujo a la interrupción de un estudio en fase 2 de inmunización con péptido β-amiloide, (27,28) y el edema vasogénico con microhemorragias reportadas en un subgrupo de sujetos en un estudio de fase 1 y 2A  de un anticuerpo anti β-amiloide humanizado, (29) comparten muchos hallazgos clínicos, radiográficos y neuropatológicos con el síndrome de AAC tipo inflamatoria espontáneo que ocurrió en esta paciente.
La APOE 4 ha sido reportada como factor de riesgo para el tratamiento del edema vasogénico asociado. (29) Como este approach experimental para disminuir el curso de la enfermedad de Alzheimer la contribución de una AAC coexistente a potenciales efectos adversos sigue siendo una importante área de investigación.

Curso de la Enfermedad Después del Tratamiento.

Tanto la cognición de la paciente como el extenso edema vasogénico mejoraron después del tratamiento con altas dosis de metilprednisolona intravenosa y prednisona oral. Nosotros hemos visto respuestas similares a cursos cortos de tratamiento inmunosupresor en la mayoría de pacientes con el tipo inflamatorio de la AAC. (10) La mejoría radiológica ocurre típicamente en paralelo a la mejoría clínica.  Algunos pacientes no responden bien al tratamiento, o tienen una respuesta inicial seguida de una recidiva (clínica y radiológica) más tarde en el curso de la enfermedad. Aunque el tratamiento no es uniformemente efectivo, el tipo inflamatorio de la AAC no obstante, es la forma más fácilmente tratable de la enfermedad, y, por lo tanto, un importante diagnóstico a ser alcanzado por los clínicos. Después de volver a su nivel basal pre-convulsivo sin embargo, desarrolló un fallo respiratorio y murió.

Se llevó a cabo una autopsia.

Diagnóstico: Angiopatía Amiloide Cerebral Tipo-Inflamatoria.


Discusión Patológica.

La autopsia reveló la presencia de severa enfermedad coronaria, con un reciente (pocos días) infarto de miocardio afectando el ventrículo derecho. Había derrame pleural seroso bilateral, con una cantidad total de 1200 ml, así como un importante hematoma retroperitoneal, necrosis tubular aguda, y necrosis centrolobulillar hepática. No había evidencias de neumonía. El peso del cerebro era moderadamente menor que lo normal (1100 grs), aunque había poca evidencia de atrofia cerebral con aspecto normal de surcos y circunvoluciones; los volúmenes de la amígdala y de las formaciones hipocampales eran normales. La sustancia nigra y el locus ceruleus estaban apropiadamente pigmentados. Había numerosos pequeños focos de hemorragias intracorticales (Figura 2A), muchos de los cuales eran antiguos, con deposición de hemosiderina (Figura 2B). Había AAC en todas las áreas de la corteza con numerosos vasos rígidos alrrededor, incluyendo algunos con  la apariencia de “vasos en vasos” lo cual es consistente con el grado 3 o 4 de Vonsattel para angiopatía amiloide. (30) La deposición de β-amiloide en esos vasos fue fácilmente vista en el análisis de inmunohistoquímica (Figura 2C). En la sustancia blanca subcortical, además de los cambios de esclerosis arteriolar asociados a hipertensión arterial, había focos lineales de sustancia blanca pálida, los cuales eran sugestivos de injuria isquémica localizada (Figura 2D). Eso no estaba asociado con la rarefacción parenquimatosa perivascular, que es típica de la injuria hipertensiva de la sustancia blanca, lo cual favorecía la posible asociación con AAC en las arteriolas penetrantes. Aunque la paciente había recibido terapia inmunosupresora, se identificó un único vaso que mostró evidencias de cambios inflamatorios asociados a AAC (Figura 2E).



Figura 2. Neuropatología en la Autopsia.

En la fotografía de la macroscopía del cerebro (Panel A), dos microhemorragias son visibles (círculos insertos). En el examen microscópico (Panel B, hematoxilina-eosina), la deposición de hemosiderina (material granular marrón, flechas) marcan microhemorragias remotas en la corteza cerebral. Un pequeño vaso (cabeza de flecha e inserto) contiene prominente material eosinofílico dentro de la pared, hallazgo consistente con amiloide. La tinción inmunohistoquímica para β-amiloide (Panel C), resalta la AAC. Áreas focales de palidez en la sustancia blanca sugestivos de injuria isquémica están presentes (Panel D), vistas como en áreas carentes de color azul de la mielina, pero no se asocian a esclerosis arteriolar apreciable. Áreas focales perivasculares de inflamación linfocítica e histiocíticas son vistas (Panel E), asociadas a vasos cargados de amiloide (hematoxilina-eosina).


Además de los complejos cambios patológicos asociados a AAC, el cerebro contenía los cambios patológicos encontrados en la enfermedad de Alzheimer. Ovillos neurofibrilares estaban presentes en la corteza entorrinal, el subículo, y en las áreas CA1 y CA2 de la capa de células piramidales hipocampales, hallazgo consistente con estadio III de VI de Braak y Braak. Había moderada cantidad de placas difusas, vistas en muchas áreas corticales, y había placas neuríticas dispersas; en forma interesante, las placas no estaban presentes en la formación hipocampal o en el lóbulo occipital. Muchos de los depósitos  β-amloides parenquimatosos tomaban la forma de placas disfóricas, esto es dispersas en el cerebro desde depósitos vasculares de AAC. Dado la distribución de los ovillos y la densidad y características de las placas, los actuales criterios diagnósticos asignan a esta paciente una baja a intermedia probabilidad de padecer enfermedad de Alzheimer. (32) Aunque los hallazgos neuropatológicos del nivel de placas y ovillos en esta paciente no sostienen el diagnóstico de enfermedad de Alzheimer en esta paciente, yo creo que es probable que esas lesiones contribuyan al deterioro cognitivo de la paciente.

La pregunta lógica en este punto es: con el avance de las técnicas de RMN para detectar microhemorragias, no estaremos detectando lesiones tan pequeñas que no tengan relevancia clínica?

El  Rotterdam Scan Study (33) enfatizó que las microhemorragias son muy comunes  en pacientes sanos y en el envejecimiento. Mi sospecha es que esto no es un fenómeno normal sino más bien, que refleja enfermedad vascular de base. Sin embargo, la enfermedad vascular puede permanecer asintomática o mínimamente sintomática durante la vida disparando la pregunta de si estas deben alterar las decisiones clínicas. La decisión clínica más obvia respecto a esta consideración, es respecto de la terapia anticoagulante. En base a lo que sabemos hasta ahora, la presencia de una microhemorragia o dos no deben desalentar al médico a prescribir anticoagulantes si estos están indicados por algún motivo. 

Diagnóstico Anatómico.

Angiopatía Amiloide Cerebral Tipo Inflamatoria.

Traducción de

“An 87-Year-Old Woman with Dementia and a Seizure”

Steven M. Greenberg, M.D., Ph.D., Otto Rapalino, M.D., and Matthew P. Frosch, M.D., Ph.D.
N Engl J Med. 2010 Jul 22;363(4):373-81

Conclusiones del Caso.

Las hemorragias cerebrales lobares, de ubicación preferentemente occipital y temporal, a veces de gran volumen, y muchas veces con escasa sintomatología de focalización neurológica, son observadas con gran frecuencia en la práctica médica. En una proporción muy importante de casos, sobre todo en pacientes añosos, el sustrato patogénico de estas hemorragias es la angiopatía amiloide cerebral (AAC).

La AAC es una forma de amiloidosis, de localización exclusivamente cerebral, caracterizada por el depósito de péptido beta amiloide en la pared de los vasos de mediano a pequeño calibre del cerebro. Este depósito hace que cuando el fenómeno tiene la suficiente cuantía, los vasos tengan una especial propensión a “fracturarse” y secundariamente a sangrar.

Dado que la enfermedad de Alzheimer (EA) es también una forma de amiloidosis en sistema nervioso central, existe mucha superposición entre EA y AAC tanto en la clínica, como en los hallazgos necrópsicos.

La prevalencia de la AAC surgida de base de datos de autopsias, es impresionantemente alta, y se acepta que alrededor de  10% de los pacientes de más de 65 años presentan AAC de moderada a severa, y este porcentaje aumenta en relación directa con la edad.

Las manifestaciones clínicas de la AAC van desde el estado asintomático, hasta la clínica de la hemorragia cerebral cuando esta se produce, la cual en general tiene mejor pronóstico que la hemorragia cerebral hipertensiva, generalmente más profunda, y en relación anatómica con los ganglios de la base. Existen asimismo en la AAC,  manifestaciones neurológicas caracterizadas por síntomas o signos de foco neurológico de presentación intermitente y con restitución a la normalidad en un período corto de tiempo, que pueden simular ataques isquémicos transitorios. El error de interpretación en estos casos, puede llevar a antiagregar o anticoagular a pacientes que ya presentan un riesgo aumentado de sangrado.

Existe una forma clínica “inflamatoria” de la AAC, que es el caso que se analizó en este ejercicio anátomo-clínico, y que se produce como consecuencia de una reacción inmune hacia el tejido amiloideo depositado en los vasos cerebrales. Es importante conocer esta  forma clínica de manifestarse la AAC, ya que algunos casos pueden responder a la terapia inmunosupresora como sucedió al menos transitoriamente en esta paciente añosa.

La clave del diagnóstico en este caso se apoyó en una demencia de instalación rápida, asociada a convulsiones, foco neurológico reversible, e imágenes cerebrales que mostraban una  leucoencefalopatía posterior reversible (Figura 1 B yC)  y múltiples microhemorragias córtico-subcorticales bilaterales (Figura 1 E y F). 
La leucoencefalopatía posterior reversible se caracteriza por edema cerebral en la sustancia blanca de localización predominantemente posterior (traducido por hiperintensidades en T2 de RMN), asociada comúnmente a la hipertensión arterial aguda (por ej eclampsia, encefalopatía hipertensiva), aunque se puede ver en otras situaciones como la que nos ocupa, y que tienen como sustrato patogénico común, la disfunción endotelial localizada, lo que produce una extravasación de líquido al intersticio cerebral. En este caso, la disfunción endotelial es producida por un mecanismo inflamatorio caracterizado por  un ataque del sistema inmune dirigido a la sustancia amiloide depositada en los vasos, y la traducción histopatológica del proceso es la inflamación vascular/perivascular.

Las convulsiones focalizadas o generalizadas son una manifestación neurológica prevalente en pacientes añosos, generalmente con un sustrato vascular patogénico, y en pacientes con demencia por enfermedad de Alzheimer. Asimismo, en la AAC las convulsiones se presentan con mayor frecuencia, aparentemente relacionadas con la localización subcortical de las microhemorragias observadas en esta entidad. La presencia de convulsiones en un paciente añoso debe siempre hacernos pensar en AAC, y la RMN especialmente dirigida a mostrar estas microhemorragias, utilizando técnicas de eco-gradiente, pueden evidenciar  más claramente el problema. De la misma forma, la presentación de cuadros de “ataques isquémicos transitorios”, sobre todo si las manifestaciones clínico-neurológicas son siempre las mismas, debe evocar la presencia de microhemorragias, sustratos patogénicos de cuadros comiciales que se expresan con sintomatología neurológica reversible periódica.

Dado la importante  prevalencia del problema, en la próxima entrada de este blog, se actualizará el tema de angiopatía amiloide cerebral.


Fuente

From the Departments of Neurology (S.M.G.), Radiology (O.R.), and Pathology (M.F.P.), Massachusetts General Hospital; and the Departments of Neurology (S.M.G.), Radiology (O.R.), and Pathology (M.F.P.), Harvard Medical School — both in Boston.

Referencias.

  1. Viswanathan A, Chabriat H. Cerebral microhemorrhage. Stroke 2006;37:550-555. [Free Full Text]

  1. Greenberg SM, Vernooij MW, Cordonnier C, et al. Cerebral microbleeds: a guide to detection and interpretation. Lancet Neurol 2009;8:165-174. [CrossRef][Web of Science][Medline]

  1. Blitstein MK, Tung GA. MRI of cerebral microhemorrhages. AJR Am J Roentgenol 2007;189:720-725. [Free Full Text]

  1. Topuz S, Kalelio lu I, Iyibozkurt AC, et al. Cranial imaging spectrum in hypertensive disease of pregnancy. Clin Exp Obstet Gynecol 2008;35:194-197. [Web of Science][Medline]

  1. Pettersen JA, Sathiyamoorthy G, Gao FQ, et al. Microbleed topography, leukoaraiosis, and cognition in probable Alzheimer disease from the Sunnybrook Dementia Study. Arch Neurol 2008;65:790-795. [Free Full Text]

  1. Eng JA, Frosch MP, Choi K, Rebeck GW, Greenberg SM. Clinical manifestations of cerebral amyloid angiopathy-related inflammation. Ann Neurol 2004;55:250-256. [CrossRef][Web of Science][Medline]

  1. Yamada M. Cerebral amyloid angiopathy: an overview. Neuropathology 2000;20:8-22. [Web of Science][Medline]

  1. Sarazin M, Amarenco P, Mikol J, Dimitri D, Lot G, Bousser MG. Reversible leukoencephalopathy in cerebral amyloid angiopathy presenting as subacute dementia. Eur J Neurol 2002;9:353-358. [CrossRef][Web of Science][Medline]

  1. Alcalay RN, Smith EE. MRI showing white matter lesions and multiple lobar microbleeds in a patient with reversible encephalopathy. J Neuroimaging 2009;19:89-91. [CrossRef][Web of Science][Medline]

  1. Kinnecom C, Lev MH, Wendell L, et al. Course of cerebral amyloid angiopathy-related inflammation. Neurology 2007;68:1411-1416. [Free Full Text]

  1. Liem MK, Lesnik Oberstein SA, Haan J, et al. Cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy: progression of MR abnormalities in prospective 7-year follow-up study. Radiology 2008;249:964-971. [Free Full Text]

  1. Ay H, Sahin G, Saatci I, Söylemezo lu F, Saribas O. Primary angiitis of the central nervous system and silent cortical hemorrhages. AJNR Am J Neuroradiol 2002;23:1561-1563. [Free Full Text]

  1. Arias M, Osorio X, Dapena D, Arias-Rivas S, Vazquez F. Recurrent leukoencephalopathy with microhemorrhages: gradient-echo MRI study diagnostic value in CNS primary angiitis. Mult Scler 2008;14:1139-1141. [Free Full Text]

  1. McKhann G, Drachman D, Folstein M, Katzman R, Price D, Stadlan EM. Clinical diagnosis of Alzheimer's disease: report of the NINCDS-ADRDA Work Group under the auspices of Department of Health and Human Services Task Force on Alzheimer's Disease. Neurology 1984;34:939-944. [Free Full Text]

  1. Vernooij MW, Ikram MA, Tanghe HL, et al. Incidental findings on brain MRI in the general population. N Engl J Med 2007;357:1821-1828. [Free Full Text]

  1. Cordonnier C, van der Flier WM, Sluimer JD, Leys D, Barkhof F, Scheltens P. Prevalence and severity of microbleeds in a memory clinic setting. Neurology 2006;66:1356-1360. [Free Full Text]

  1. Rosand J, Muzikansky A, Kumar A, et al. Spatial clustering of hemorrhages in probable cerebral amyloid angiopathy. Ann Neurol 2005;58:459-462. [CrossRef][Web of Science][Medline]

  1. Amatniek JC, Hauser WA, DelCastillo-Castaneda C, et al. Incidence and predictors of seizures in patients with Alzheimer's disease. Epilepsia 2006;47:867-872. [CrossRef][Web of Science][Medline]

  1. Rao SC, Dove G, Cascino GD, Petersen RC. Recurrent seizures in patients with dementia: frequency, seizure types, and treatment outcome. Epilepsy Behav 2009;14:118-120. [CrossRef][Web of Science][Medline]

  1. Oh U, Gupta R, Krakauer JW, Khandji AG, Chin SS, Elkind MS. Reversible leukoencephalopathy associated with cerebral amyloid angiopathy. Neurology 2004;62:494-497. [Free Full Text]

  1. Scolding NJ, Joseph F, Kirby PA, et al. Aβ-related angiitis: primary angiitis of the central nervous system associated with cerebral amyloid angiopathy. Brain 2005;128:500-515. [Free Full Text]

  1. Bartynski WS. Posterior reversible encephalopathy syndrome, part 1: fundamental imaging and clinical features. AJNR Am J Neuroradiol 2008;29:1036-1042. [Free Full Text]

  1. Hinchey J, Chaves C, Appignani B, et al. A reversible posterior leukoencephalopathy syndrome. N Engl J Med 1996;334:494-500. [Free Full Text]

  1. Vermeer SE, Prins ND, den Heijer T, Hofman A, Koudstaal PJ, Breteler MM. Silent brain infarcts and the risk of dementia and cognitive decline. N Engl J Med 2003;348:1215-1222. [Free Full Text]

  1. Haglund M, Englund E. Cerebral amyloid angiopathy, white matter lesions and Alzheimer encephalopathy -- a histopathological assessment. Dement Geriatr Cogn Disord 2002;14:161-166. [Web of Science][Medline]

  1. Kimberly WT, Gilson A, Rost NS, et al. Silent ischemic infarcts are associated with hemorrhage burden in cerebral amyloid angiopathy. Neurology 2009;72:1230-1235. [Free Full Text]

  1. Nicoll JA, Wilkinson D, Holmes C, Steart P, Markham H, Weller RO. Neuropathology of human Alzheimer disease after immunization with amyloid-beta peptide: a case report. Nat Med 2003;9:448-452. [CrossRef][Web of Science][Medline]

  1. Orgogozo JM, Gilman S, Dartigues JF, et al. Subacute meningoencephalitis in a subset of patients with AD after Aβ42 immunization. Neurology 2003;61:46-54. [Free Full Text]

  1. Salloway S, Sperling R, Gilman S, et al. A phase 2 multiple ascending dose trial of bapineuzumab in mild to moderate Alzheimer disease. Neurology 2009;73:2061-2070. [Free Full Text]

  1. Greenberg SM, Vonsattel JP. Diagnosis of cerebral amyloid angiopathy: sensitivity and specificity of cortical biopsy. Stroke 1997;28:1418-1422. [Free Full Text]

  1. Braak H, Braak E. Neuropathological staging of Alzheimer-related changes. Acta Neuropathol (Berl) 1991;82:239-259. [CrossRef][Medline]

  1. Hyman BT, Trojanowski JQ. Consensus recommendations for the postmortem diagnosis of Alzheimer disease from the National Institute on Aging and the Reagan Institute Working Group on diagnostic criteria for the neuropathological assessment of Alzheimer disease. J Neuropathol Exp Neurol 1997;56:1095-1097. [Web of Science][Medline]

  1. Vernooij MW, van der Lugt A, Ikram MA, et al. Prevalence and risk factors of cerebral microbleeds: the Rotterdam Scan Study. Neurology 2008;70:1208-1214. [Free Full Text]