sábado, 19 de diciembre de 2009

Síncope Hipoglucémico en un paciente de 79 años.

Un hombre de 79 años con antecedentes de fibrilación auricular que está actualmente tomando warfarina, se presenta al departamento de emergencias (DE) después de 2 episodios de síncope. Cada episodio se presentó sin ningún síntoma prodrómico. Su primer episodio de síncope ocurrió cuando estaba sentado en el baño mientras se afeitaba, por la mañana. Él recuperó el conocimiento en el piso del baño después de un tiempo indeterminado, y fue capaz de arrastrarse hasta la cocina y tomar un vaso de jugo de naranja lo cual mejoró su estado. Evaluado posteriormente por su cardiólogo después de este primer episodio de síncope; el cardiólogo suspendió la medicación antihipertensiva (amlodipina/benazepril e hidroclorotiazida/triamtereno) interpretando el episodio como ortostatismo.
La mañana siguiente, el paciente sufrió un segundo episodio sincopal, por lo que se encuentra en el DE.
En ese momento, el paciente fue encontrado en estado comatoso sin respuesta, en el piso de su habitación por sus familiares. En la evaluación por el servicio médico de emergencias, el paciente presentó una glucemia de 20 mg/dl, por lo que se le administró una ampolla de glucosa al 50%, con lo que inmediatamente recobró el estado de conciencia, no recordando nada de lo sucedido.







Figura 1













El paciente no tenía antecedentes de diabetes, enfermedad hepática, ni alteraciones de la función renal. Niega consumo actual de tabaco ni alcohol. El paciente ha estado perdiendo peso sin proponérselo. De hecho, dice el paciente que ha estado comiendo más que de costumbre pero que aún así, ha bajado de peso. Su medicación actual incluye ezetimibe, propafenona, lobastatin, atenolol, diacepan, doxasosina, aspirina, amlodipina/benazepril, hidroclorotiacida/triamtereno, y warfarina. También toma ácido fólico, aceite de pescado, zinc, y vitamina E.
En el examen físico, el paciente está en relativo buen estado general. Los signos vitales revelan: temperatura 37ºC, pulso 83 por minuto, TA 128/70 mmHg, sin ortostatismo, frecuencia respiratoria 20 por minuto, saturación de oxígeno 100% respirando aire ambiente. Hay hipoventilación y matidez a la percusión en la base pulmonar izquierda. Los ruidos cardiacos se escuchan irregularmente. En piel se observan múltiples zonas equimóticas en tronco y extremidades. La materia fecal es positiva para sangre oculta. El resto del examen físico es normal.
La Rx de tórax muestra una masa en la base del hemitórax izquierdo (Figura 1). La TAC de tórax revela una masa de 16,4 x 11,4 x 10,4 cm en la base del hemitórax izquierdo compatible con hematoma versus tumor (Figura 2).

El electrocardiograma muestra fibrilación auricular a 77 latidos x minuto. El ecocardiograma revela insuficiencia aórtica leve a moderada, con una fracción de eyección de más de 60% sin alteraciones en la motilidad parietal.




Figura 2














El laboratorio muestra los siguientes datos:
Los valores normales están entre paréntesis.
* Hemoglobina 9.0 g/dl (normal 13 a 14g/dl)
* Hematocrito 26,9% (normal 34-46%).
* Enzimas cardiacas normales.
* Electrolitos normales.
* Glucemia en ayunas 40 mg/dl (normal de 60 a 120 mg/dl).
* Insulina menos de 2 uUI/ml ( normal de 6 a 29 uUI/ml)
* Péptido C 0,2 ng/ml (normal 0,9 a 7,1 ng/ml).
* Hormona de crecimiento (GH) 0,22 ng/ml (normal 0,01-0,97 ng/ml).
* Cortisol basal 18,9 ug/dl (4-22 ug/dl).
* Cortisol postestimulo con ACTH 45 ug/dl (normal al menos al doble del basal).
* Insulin-like growth factor (IGF)-I 34 ng/ml (normal 59-177 ng/ml).
* IGF-II 410 ng/ml (normal 288-736 ng/ml).
* IGF Binding protein-3 1,6 ug/ml (normal 2,5-5,1 ug/ml).
* T4 libre 1,01 ng/dl (normal 0,8-1,8 ng/dl).
* Hormona Luteinizante 20,1 mUI/ml (normal3,1- 34,6 mUI/ml).
*Hormona Folículo Estimulante 20,8 mUI/ml (normal 1,4-18,1 mUI/ml).
* Prolactina 12,4 ng/ml (2,1-17,1 ng/ml).

El paciente fue internado. Durante su internación, requiere infusión de glucosa en forma continua para mantenerse euglucémico.

Cuál es el diagnóstico y la causa de los episodios recurrentes de síncope?

A) Insulinoma.
B) Tumor Fibroso Solitario.
C) Insuficiencia Adrenal.
D) Hipoglucemia Facticia.

Respuesta Correcta B. Tumor Solitario Fibroso.

La lista de diagnósticos diferenciales en pacientes que se presentan con síncope es completamente amplia. Los tests de laboratorios y otros tests clínicos dirigidos a determinar la causa de síncope no siempre identifican la causa.
Un posible hematoma en la pared torácica fue sugerida por la interpretación inicial de la TAC, ya que era una hipótesis atractiva, capaz de explicar la anemia del paciente y un posible efecto sobre la esfera cardiopulmonar (debido a su localización); sin embargo este diagnóstico no explica la hipoglucemia. La anemia del paciente más probablemente sea explicada por sangrado digestivo complicado con anticoagulación. En la evaluación cardíaca, sus enzimas cardíacas, su ECG, y el ecocardiograma no revelan ningún proceso agudo o anomalías de conducción.
La tríada de Whipple (síntomas hipoglucémicos, bajos niveles de glucosa en sangre, y alivio de los síntomas con la administración de dextrosa) era evidente. Durante la internación se retiró el anticoagulante y el paciente no tuvo signos de sangrado digestivo activo.
Revisando los datos endócrinos, la presencia de bajos niveles de insulina son incompatibles con el diagnóstico de insulinoma. El nivel plasmático de péptido-C están apropiadamente suprimidos en respuesta a niveles bajos de glucemia en ayunas. Su función pituitaria fue evaluada y reveló una levemente elevada hormona folículo estimulante, pero, hormonas tiroideas, prolactina y cortisol normales. Se descartó insuficiencia adrenal dado la combinación de cortisol matutino normal, y test de estimulación con ACTH normal. Es importante también excluir la posibilidad de insuficiencia renal o hepática, ya que ambas pueden ser causa de hipoglucemia recurrente. La hipoglucemia facticia no fue sospechada en este paciente, y además quedó descartada con los niveles de insulina y de péptido C. No estaba tomando ninguna medicación capaz de producir en forma iatrogénica hipoglucemia.>




Fig 3





El diagnóstico más probable es un tumor no de islotes productor de hipoglucemia (non-islet cell tumor) (NICT).

El paciente se presentó con síntomas hipoglucémicos y un examen anormal de tórax, que se correlacionó con una masa en la TAC. Se hizo una consulta con cirugía para realizar una biopsia de la masa. Una TAC de abdomen y pelvis fue obtenida para descartar enfermedad metastásica, siendo esta negativa. La biopsia de la masa (Figura 3) mostró células ahusadas con apariencia reticulada (Figura 4) que condujeron al diagnóstico de tumor fibroso solitario de origen mesenquimático. El tumor fue extirpado, midiendo 17,2 x 13,2 x 9,9 cm de tamaño.




Figura 4








Este gran tumor mesenquimático explica todos los síntomas del paciente incluyendo la hipoglucemia. (1,2).
Los NICT son una causa rara pero bien descripta de hipoglucemia de ayuno (3).
Esos tumores extrapancreáticos son generalmente de origen mesenquimático o de origen epitelial. Los tumores mesenquimáticos representan el 50% de todos los casos de NICT. Ellos incluyen mesoteliomas, fibrosarcomas, rabdomiosarcomas, leiomiosarcomas, y hemangiopericitomas. Los carcinomas representan otro 25% de los NICT e incluyen hepatomas, carcinomas adrenocorticales, y tumores carcinoides. El restante 25% de NICT asociados a hipoglucemia incluyen hipernefromas, tumor de Wilms, carcinoma de próstata, carcinomas cervicales, carcinomas de mama, leucemias, linfomas, y mielomas. (4)
Los síntomas neuroglucopénicos son los síntomas clínicos más comunes asociados a hipoglucemia relacionada con NICT. Esos síntomas incluyen obnubilación, confusión, alteraciones conductuales. (4)

El estudio diagnóstico de elección es la TAC seguida de biopsia de tejido tumoral.
En este paciente, el gran tumor mesenquimático identificado en el área torácica produjo síntomas neuroglucopénicos como la obnubilación y pérdida de conocimiento que mejoraban con la administración de glucosa en forma continua hasta la resección del tumor.
Se ha propuesto que los NICT median su efecto a través de factor de crecimiento insulina-like II (insulin-like growth factor (IGF)–II. En circunstancias normales, IGF-II es producido por el hígado como una molécula de 7,5 kilodaltons (kD). La mayoría de los Factores de Crecimiento (IGF) forman subsecuentemente un complejo terciario de 150-kD con la IGF-binding ptotein (IGFBP)-3 y una glicoproteína ácida-lábil. Estos grandes complejos son retenidos en la circulación y conducidos a los tejidos, donde interactúan con receptores tisulares que promueven el crecimiento local. Normalmente, los complejos terciarios de IGF-II no interactúa con receptores insulínicos, y por lo tanto no producen hipoglucemia. (3,6)
En contraste a la fisiología normal, los NICT producen un IGF-II de alto peso molecular (high molecular weight) (MW), también conocido como IGF-II “grande” (“big” IGF-II). Este IGF-II “grande” tiene 11 a 18 kD, y constituye hasta el 50-75% del IGF-II circulante en los pacientes con NICT(6). El IGF-II grande no forma complejos terciarios, pero en lugar de ello, forma complejos binarios con IGFBP menos restrictivas, tales como la IGFBP-2. Este complejo binario de 50 kD permite cruzar atravesar los capilares a los IGF-II grandes hasta los receptores de insulina, principalmente en el músculo esquelético, donde su biodisponibilidad aumentada lleva al aumento de la utilización de la glucosa, y consecuentemente a la hipoglucemia. Es decir que estas IGF-II grandes, al unirse a proteínas de unión menos restrictivas (IGFBP-2) hace que no sean retenidos en la circulación, e interactúen con receptores insulínicos sobre todo en músculo esquelético produciendo hipoglucemia. El IGF-II “grande” también se une a receptores insulínicos en el hígado, donde inhibe la gluconeogénesis y la glucogenólisis, potenciando la respuesta hipoglucémica. (4) El aumento en la biodisponibilidad de IGF-II también lleva ala supresión de la insulina y de la hormona de crecimiento, así como a la disminución de la producción de IGF-I, IGFBP-3, y de la subunidad ácida lábil, mientras aumenta la producción de IGFBP-2.
El tratamiento de la hipoglucemia en pacientes con NICT es sintomática hasta que la resección del tumor sea llevada a cabo.
Durante toda su internación, este paciente requirió infusión continua de dextrosa y monitoreos permanentes de glucemia. La resolución completa de sus síntomas hipoglucémicos después de la resección del tumor confirmó el diagnóstico de hipoglucemia inducida por NICT. Bajos niveles de hormona de crecimiento, IGF-I, y IGFBP-3 también sostuvieron la hipótesis de que IGF-II era la causa de la hipoglucemia. Aunque no se identificaron niveles elevados de IGFÍI, es bien conocido que los niveles de IGF-II pueden estar normales o elevados. (7) En la hipoglucemia asociada a NICT, el IGF-II puede causar hipoglucemia aún en niveles séricos normales como resultado de procesamiento alterado y aumento de su biodisponibilidad. (4) El paciente fue afortunado ya que el tumor que tenía era benigno y no requirió quimioterapia ni radioterapia posterior.
Debe destacarse que la presentación hipoglucémica de este paciente difiere sustancialmente de los clásicos episodios hipoglucémicos. Los síntomas hipoglucémicos típicamente incluyen síntomas hiperadrenérgicos y síntomas neuroglucopénicos; sin embargo, este paciente no refirió tales síntomas previos al síncope.

Los pacientes con hipoglucemias tumorales usualmente tienen caídas graduales en el nivel de glucemia. Esta lentitud en la instalación no dispara los mecanismos de respuesta hiperadrenérgicos, instalándose directamente los síntomas neuroglucopénicos que pueden progresar a la confusión y coma, a veces precedidos por convulsiones sin ser reconocidos por el paciente. Adicionalmente, es altamente inusual que los pacientes con hipoglucemia se despierten espontáneamente de un estado comatoso, sobre todo en los casos de hipoglucemia medicamentosa. Sin embargo, en los casos de hipoglucemia de origen tumoral, es probable que los mecanismos contra-regulatorios sean capaces de proveer una respuesta y llevar a la glucemia a niveles razonables llevando a veces a la recuperación de la conciencia sin intervención farmacológica.

Autores:
Peggy Nelson, MD
Peggy Nelson, MD, Fellow, Endocrinology, Michigan State University; Resident Physician, Endocrinology, Sparrow Hospital, MI


Ved V. Gossain, MD
Ved V. Gossain, MD, Swartz Professor of Medicine, Department of Medicine; Chief, Division of Endocrinology and Metabolism, Michigan State University, East Lansing, MI


Conclusiones del caso


El síncope es definido como una “pérdida transitoria o fugaz de la conciencia, con incapacidad de mantener el tono postural y seguido por recuperación espontánea”.
El paciente presentado en este caso, ¿tuvo síncope? Si nos atenemos a la definición, evidentemente sí tuvo un síncope. Sin embargo la definición de síncope tiene un agregado en el sentido de exclusión de otros trastornos: “el término excluye convulsiones, coma, shock, u otros estados de alteración de la conciencia”. Además, aunque la mayoría de las definiciones de síncope (no hay una sola) no hablan de pérdida “súbita” o “brusca” de conocimiento, el concepto que casi todos tenemos de síncope es que se trata de un fenómeno que se instala súbitamente, y que no demora varios minutos en hacerlo.
Creemos que este paciente presentó un coma hipoglucémico con recuperación espontánea, probablemente precedido de síntomas neuroglucopénicos por un período de tiempo desconocido, no percibidos por el paciente y no recordados después de la recuperación de la conciencia.
Más allá de esta disquisición semántica, es intereseante la patogenia de las hipoglucemias paraneoplásicas que esta presentación aborda, sin pretensiones de agotar el tema.
Además de las hipoglucemias producidas por los clásicos tumores productores de insulina (insulinomas), hay una serie de tumores que pueden producir hipoglucemias por secreción de sustancias llamadas factores de crecimiento insulina-like tipo I y tipo II o IGF-I e IGF-II (de insulin like growth-factor). Los IGF son polipéptidos de una secuencia de aminoácidos similar a la insulina. Forman parte de un sistema constituido por dos IGF ligandos, los ya mencionados IGF-I e IGF-II, sus correspondientes receptores específicos IGF-IR e IGF-IIR, y una familia de seis proteínas transportadoras (binding proteins o BP) IGF-BP 1 a 6), así como enzimas que degradan a estas proteínas transportadoras llamadas genéricamente proteasas.
El IGF-I es secretado principalmente por el hígado como resultado de la estimulación por la hormona de crecimiento (GH), y juega un rol en la regulación tanto de procesos fisiológicos como patológicos, incluyendo el cáncer. Es un factor fundamentalmente de crecimiento, a través del estímulo de la proliferación y de la inhibición de la muerte celular (apoptosis).
El IGF-II también es un factor de crecimiento pero en etapas tempranas del desarrollo fetal (aunque también existe en el adulto), mientras que IGF-I es requerido para lograr el máximo desarrollo del individuo adulto.
Casi todas las células del cuerpo humano son afectadas por IGF-I, especialmente músculo, cartílago, hueso, hígado, riñón, nervios, y pulmones.
Dada su similitud molecular con la insulina, los IGF-I e IGF-II además de sus efectos en el crecimiento, tienen las mismas acciones que la insulina incluyendo sus efectos sobre la glucemia. Es interesante que los efectos de IGF-II sobre el metabolismo de la glucosa (hipoglucemia) en los tumores, son producidos no siempre por el exceso de su secreción, sino a través del doble mecanismo explicado en el artículo: 1º: una molécula grande (“big” IGF-II) molecularmente diferente, y 2º: esta característica molecular la hace más proclive a unirse y ser transportada por IGF-II-BP2 y no a la IGF-II BP3. La proteína transportadora IGF-II BP2 es más permisiva en cuanto a lograr el acceso del IGF-II a los receptores insulínicos tisulares sobre todo a nivel muscular haciendo que produzca un efecto hipoglucemiante. La IGF-II BP3 en cambio, mantiene al IGF-II en la circulación permitiendo su acción estimulante del crecimiento y proliferación a nivel de determinados tejidos. Por eso, tampoco es necesario que los niveles de IGF-II estén altos para que se produzcan hipoglucemias. Es de hacer notar también que el efecto “insulínico” del IGF-II, productor de hipoglucemia no es solo por efecto a través de receptores a nivel muscular, sino que también a nivel hepático desarrolla el mismo efecto que la insulina, es decir disminución de la gluconeogénesis y de la glucogenólisis.

Los tumores no de los islotes (no insulinomas) que con más frecuencia producen hipoglucemias son los mesoteliomas, pero, también tumores como fibrosarcomas, rabdomiosarcomas, leiomiosarcomas, tumores suprarrenales, de riñón, hepatomas etc. La característica común de estos tumores no de los islotes pancreáticos productores de hipoglucemias es generalmente su gran tamaño, a veces de más de 1 o 2 kg de peso, en localización retroperitoneal, abdominal o torácicos.
En una época creíamos que la hipoglucemia asociada a estos tumores se debía a consumo de glucosa por tejidos de alto índice mitótico (decíamos “el tumor se come toda la glucosa”). Si bien este mecanismo de aumento de consumo de la glucosa por parte del tumor no está perimido, hoy conocemos estos mediadores de tipo citoquinas que explican más “elegantemente” el mecanismo de las hipoglucemias asociadas a cáncer.
Es interesante la forma de presentación clínica que presentan las hipoglucemias asociadas a tumores. En ellas predominan los síntomas neuroglucopénicos sobre los de liberación simpática, los cuales pueden no estar presentes, haciendo difícil a veces el diagnóstico. Los pacientes pueden presentarse con síntomas como obnubilación, confusión, y alteraciones de conducta que pueden no hacer sospechar su real causa si no se tiene un alto índice de sospecha.
Por último, digamos que cuando la tríada de Whipple está presente (niveles bajos de glucosa en sangre, síntomas de hipoglucemia asociados, y corrección de la sintomatología con la corrección de la hipoglucemia), y los niveles de insulina y péptido C están bajos,colocar a los tumores no de los islotes dentro del approach de diagnóstico diferencial de las mismas e incluir en el plan de estudio al IGF-I e IGF-II.


Bibliografía.



1) Chang JC, Su KY, Chao SF, Hsu YH, Yang GG, Chang BS. Hypoglycemia in a patient with a huge malignant solitary fibrous tumor of the pleura. Pathol Int. 2007;57:791-3.
2) Gorden P, Hendricks CM, Kahn CR, Megyesi K, Roth J. Hypoglycemia associated with non-islet-cell tumor and insulin-like growth factors. N Engl J Med. 1981;305:1452-5.
3) Hizuka N, Fukuda I, Takano K, Asakawa-Yasumoto K, Okubo Y, Demura H. Serum high molecular weight form of insulin-like growth factor II from patients with non-islet cell tumor hypoglycemia is O-glycosylated. J Clin Endocrinol Metab. 1998;83:2875-7.
4) Larsen PR, Kronenberg HM, Melmed S, Polonsky KS, eds Williams Textbook of Endocrinology. 10th ed. Philadelphia, PA:Saunders;2003:177–279.
5) Sato R, Tsujino M, Nishida K, et al. High molecular weight form insulin-like growth factor II-producing mesenteric sarcoma causing hypoglycemia. Intern Med. 2004;43:967-71.
6) Schweichler M, Hennessey JV, Cole P, Perdue JF, Le Roith D. Hypoglycemia in pregnancy secondary to a non-islet cell tumor of the pleura and ectopic insulin-like growth factor II hormone production. Obstet Gynecol. 1995;85:810-3.
7) Wakami K, Tateyama H, Kawashima H, et al. Solitary fibrous tumor of the uterus producing high-molecular-weight insulin-like growth factor II and associated with hypoglycemia. Int J Gynecol Pathol. 2005;24:79-84.



domingo, 13 de diciembre de 2009

Paciente Varón de 43 años con Fatiga, y Lesiones en Pituitaria y Cerebelo.


Un hombre de 43 años, fue visto en una clínica neuro-oncológica debido a fatiga, lesión en hipófisis y cerebelo detectados en una radiografía.
Él había estado bien hasta hacía 9 años, cuando comenzó a tener sed, insomnio, fatiga y artralgias. En una evaluación en otro centro, se le hizo diagnóstico de diabetes insípida, y se le prescribió desmopresina. Los síntomas se resolvieron; sin embargo, durante los años siguientes, él, y su esposa fueron incapaces de concebir un segundo hijo. Aproximadamente 3 años antes, él comenzó con insomnio, fatiga, y los dolores articulares recidivaron, asociados ahora con intolerancia al frio. La evaluación no demostró evidencias de apnea del sueño. Los resultados de los tests de laboratorio se muestran en la Tabla 1.









Tabla 1. Análisis hematológicos y resultado de tests químicos.

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La RMN de cerebro reveló una masa supraselar con realce nodular que comprometía el tallo pituitario superior y el hipotálamo y un nódulo que realzaba con el contraste en el hemisferio cerebeloso izquierdo. La TAC de tórax, abdomen y pelvis mostró focos escleróticos en la cabeza humeral derecha, varias vértebras torácicas, y las crestas ilíacas, con llenado correcto del sistema colector renal. Los resultados de la TAC fueron por otra parte normales.
Se le administró sulfato ferroso, levotiroxina, y testosterona transdérmica con lo que sus síntomas desaparecieron.
Dos años antes de la evaluación actual, el paciente fue visto en un hospital local debido a episodios de síncope; el examen físico fue normal, y no había hipotensión ortostática. La TAC de cabeza y cuello, llevada a cabo sin contraste, reveló engrosamiento mucoso en el seno frontal derecho y los senos etmoidales, y áreas escleróticas dentro del cráneo. La RMN mostró una lesión supraselar de aproximadamente 4 mm por 6 mm, por 9 mm que afectaba el tallo pituitario y el hipotálamo; una lesión en la sustancia blanca cerebelosa profunda, se 1,2 cm de diámetro; y leve engrosamiento mucoso del seno maxilar derecho y del seno etmoidal anterior.
En una visita de seguimiento por un neurólogo, se le realizaron un electroencefalograma y un examen oftalmológico que no mostraron anormalidades.
Una TAC de tórax y abdomen superior, llevada a cabo después de la administración de sustancia de contraste, mostró leve prominencia de ambos riñones, sin linfadenopatías. Una pequeña cantidad de líquido se observó alrededor de la aorta en el retroperitoneo y tórax, y se observaron focos escleróticos en múltiples vértebras.
Una ecografía de ambos riñones mostró que el riñón derecho media 12,1 cm y el izquierdo 10,9 cm de largo, con hidronefrosis bilateral grado 2; no había masas renales, quistes, ni litiasis. La TAC de pelvis reveló edema leve rodeando ambos riñones y un posible cálculo de menos de 3 mm de diámetro en el uréter distal. La punción lumbar y el examen del estudio del líquido cefalorraquídeo fueron normales; no había bandas oligoclonales y el nivel de acetilcolinesterasa estaba normal. Los resultados de los tests de laboratorio se muestran en la Tabla 1.
Se administró prednisona 80 mg/día por sospecha de sarcoidosis.
Un mes más tarde del comienzo de la terapia con prednisona, otra RMN de cerebro fue obtenida después de la administración de gadolinio, que reveló que las lesiones cerebelosas y neurohipofisarias habían disminuido de tamaño con respecto al estudio de RMN previo. Una pielografía retrógrada y una cistoscopia mostró agrandamiento difuso de los cálices y no se observaron litiasis ni evidencias de obstrucción. El paciente se sentía mejor, y la fatiga y los dolores articulares se habían resuelto. La prednisona fue gradualmente disminuida, pero los síntomas reaparecieron cuando se redujo la dosis a menos de 40 mg por día.
Dos RMN de cráneo obtenidas 18 meses y 12 meses antes de la evaluación actual no mostró cambios. Aumento de peso, acné, e hipertensión arterial (130/104 mmHg) aparecieron en la evolución. La prednisona se descendió a 10 mg/día.
Un año antes de la actual evaluación, el paciente fue visto por un neuro-oncólogo en este hospital. Él refería fatiga, ansiedad, dificultades en el sueño, debilidad proximal en miembros inferiores, alteraciones del equilibrio e intolerancia al frio. No tenía cefalea, rash cutáneo, úlceras genitales, derrame articular, uretritis, diarrea, o síntomas visuales; la función eréctil era normal. Él vivía con su esposa e hijo y trabajaba en una oficina. No fumaba, y raramente consumía alcohol. Su padre tenía diabetes y enfermedad de Alzheimer, su madre se había sometido a una tiroidectomía por enfermedad tiroidea, un tío había muerto de un tumor cerebral, y su hija tenía un síndrome de Tourette; sus 3 hermanos estaban sanos. Su medicación incluía prednisona (10 mg), desmopresina, atenolol, levotiroxina, y testosterona tópica.
En el examen, su tensión arterial era de 132/80 mmHg, y el pulso de 80 por minuto; su frecuencia respiratoria de 16 por minuto. Su status mental era normal. Sus campos visuales eran normales, y la agudeza visual era de 20/30 bilateralmente, no había rasgos acromegálicos ni cushingoides. La cabeza estaba inclinada hacia la derecha, y la pupila izquierda estaba mínimamente agrandada (1 mm) cuando se la comparaba con la derecha, con una sutil ptosis del párpado izquierdo. Su cara era simétrica, con movimientos oculars normales, y campos visuales normales, y papilas normales.
La fuerza en brazos y piernas era normal. Rápidos movimientos alternantes del brazo y pierna derechos, y el paciente no podía mantenerse parado sobre su pie derecho. Los reflejos eran simétricos y 2+, con respuestas plantares flexoras. El resto del exmen era normal. El test para anticuerpos contra SSA(Ro), SSB (La), Smith (Sm), y RNP eran negativos; otros resultados se muestran en la Tabla 1.
El examen oftalmológico mostró cámaras anterior y posterior limpias, campos visuales normales, y un resultado normal en el examen con la lámpara de hendidura.
Tres semanas más tarde, se discontinuó la prednisona; sin embargo, la fatiga y la intolerancia al frio empeoraron, y recurrieron los dolores articulares. Se comenzó tratamiento con hidrocortisona a una dosis de 10 mg 2 veces por día.
Ocho meses antes de la actual evaluación, una RMN obtenida después de la administración de gadolinio, mostró un proceso expansivo que realzaba, y que comprometía el receso infundibular del tercer ventrículo y el tallo pituitario; una lesión redondeada con leve realce, redondeada, de 1,7 cm de diámetro, en la zona medial del cerebelo izquierdo; y un foco esclerótico sin realce en hueso frontal y parietal izquierdos.
Se llevó a cabo una punción lumbar; el análisis del líquido cefalorraquídeo no mostró aumento de leucocitos, tenía un nivel normal de proteínas, glucosa y acetilcolinesterasa. El análisis citológico no mostró células tumorales malignas; la citometría de flujo no mostró evidencias de población de células-B monoclonal o inusual población de células T. Otros tests de laboratorio se muestran en la Tabla 1.
Cinco meses antes de la actual evaluación, una RMN de cerebro no mostró cambios.
Se realizó una biopsia transesfenoidal de la glándula pituitaria en este hospital.
El examen histopatológico reveló una glándula pituitaria anterior normal, sin evidencias de granulomas ni inflamación; la inmunotinción para hormonas pituitarias mostró una población mixta de células. El paciente no estuvo de acuerdo en realizar una craneotomía, que se le propuso para realizar una biopsia más amplia.
La fatiga, somnolencia y la dificultad en la coordinación y el equilibrio empeoraron. Tres meses antes de la actual evaluación, una RMN no mostró cambios.
Un mes más tarde, una densitometría ósea mostró osteoporosis de la columna lumbar y una osteopenia leve de cuellos femorales. Los resultados de los tests de laboratorio se muestran en la Tabla 1. La dosis de hidrocortisona se aumentó a 40 mg/día y se inició alendronato (70 g/semana) y carbonato de calcio (600 mg/día).
La fatiga disminuyó, y la dosis de hidrocortisona se bajó a 30 mg/día.
El paciente regresó por consultorio externo de neuro-oncología clínica, donde fue visto por un segundo neurooncólogo.
El paciente refirió insomnio, fatiga, tos ocasional, humor depresivo, dolor en músculos y articulaciones, palabra arrastrada, y dificultad en el equilibrio y la coordinación, sin vértigo ni caídas.
Su esposa dijo que en los dos años previos su palabra se había vuelto más lenta y más difícil de comprender. Su medicación incluía carbonato de calcio, desmopresina, sulfato ferroso, alendronato, hidrocortisona, y levotiroxina. En el examen el peso era de 88,6 kg, la presión arterial de 148/82 mmHg, el pulso de 92 por minuto, la frecuencia respiratoria de 18 por minuto, y la temperatura de 36,3C. Su palabra era disártrica y había leve dismetría en el test dedo/nariz-dedo del lado izquierdo. La marcha en tandem era levemente insegura. El resto del examen era normal. Los resultados de los tests de coagulación fueron normales, así como el nivel de electrolitos, glucosa, calcio, bilirrubina, proteínas totales, albúmina y globulinas; los tests de función renal y hepática eran normales; otros tests se muestran en la Tabla 1.
Otra RMN de cerebro reveló un crecimiento leve de la lesió cerebelosa izquierda (diámetro máximo de 1,8 cm) y el resto estaba sin cambios. Los tests de anticuerpos séricos para virus de HIV. Borrelia burgdorferi y toxoplasma (IgG e IgM) fueron negativos.
Una TAC de tórax, abdomen y pelvis con contraste endovenoso reveló densidad de partes blandas en una zona que se extendía desde el origen de la arteria subclavia izquierda a través de la aorta descendente y la aorta abdominal (grosor aproximado de 5 a 10 mm; densidad 75 unidades Hounsfield) y rodeando los riñones (grosor aproximado 5 mm), con leve hidronefrosis bilateral y leve engrosamiento de las suprarrenales. Focos escleróticos fueron vistos en la cabeza humeral, varios cuerpos vertebrales, y los ilíacos. No había masas, nódulos pulmonares ni linfadenopatías.


Un procedimiento diagnóstico fue llevado a cabo.


Diagnóstico diferencial

Este hombre comenzó entre los 30 y 40 años con un cuadro de diabetes insípida. El resultado de los tests endocrinológicos de ese momento no están disponibles, pero él respondió a la administración de vasopresina. La diabetes insípida es causada por trastornos que afectan ya sea la región infundibular del hipotálamo como el cuello pituitario. Varios años más tarde, aparecieron dolores articulares, intolerancia al frío, y trastornos del sueño, y los estudios endocrinos documentaron hipotiroidismo, y un bajo nivel de testosterona sérica, lo cual apunta al compromiso de la hipófisis en si misma o a alteración de la estimulación de la pars anterior de la hipófisis por las hormonas hipotalámicas. El nivel de hormona prolactina no estaba elevado, indicando que el sistema portal hipotálamo-hipofisario estaba funcionando. Las imágenes cerebrales demostraron lesions en la region del tallo pituitario y el cerebelo.
Un año antes del procedimiento diagnóstico, la paciente vio a un oncólogo en este hospital quien encontró evidencias de leve disfunción del tercer par craneal y del cerebelo. Podemos ver los estudios de imágenes del cerebro?
Dr. R. Gilberto Gonzalez: Las RMN de cerebro fueron obtenidas durante un período de 4 años, tanto en otro hospital como en este. Todas mostraron anormalidades en la señal centradas en el receso infundibular en el piso del tercer ventrículo (Figura 1 A)


Figura 1. RMN de cerebro.

Una imagen sagital en T1 con técnica de supresión supresión grasa y obtenida después de la administración de material de contraste, 5 meses antes de la actual evaluación, muestra una masa que realza en el receso infundibular del piso del tercer ventrículo y en el extremo del infundíbulo (Panel A, flecha). Hay una masa que realza con contraste en el hemisferio cerebeloso izquierdo en T1 obtenida después de la administración de contraste (Panel B, flecha). Ambas anormalidades permanecieron estables en un período de 2 años precediendo a una exploración más reciente, en la que se vió que la lesión del hemisferio cerebeloso izquierdo, hubo un leve aumento del tamaño de la lesión cuando se la compara con un hallazgo 3 meses previo(Panel C flecha).



Una serie de RMN de cerebro, fueron obtenidas a lo largo de un período de 4 años, tanto en establecimientos fuera como en el servicio de radiología de este hospital. Todos estos estudios mostraron anormalidades centradas en el receso infundibular, en el piso del tercer ventrículo y en la punta del infundíbulo (Figura 1A). La glándula pituitaria parece normal. Una segunda anormalidad fue una masa que realza con contraste en el hemisferio cerebeloso izquierdo (Figura 1B); en T2, la masa era hipointensa y tenía un anillo de hiperintensidad, sugiriendo edema. Ambas lesiones realzan después de la administración de contraste. Ambas lesiones se mantuvieron estables en un período de 4 años hasta que en el último examen, en el que se vió que la lesión en el hemisferio cerebeloso izquierdo se agrandó levemente comparado con un estudio realizado 3 meses antes.
Hipopituitarismo

Alguna de las muchas causas de hipopituitarismo (Tabla 2) pueden ser descartadas con razonable certeza en este caso. La presencia de una masa en el área infundibular, así como los hallazgos de lesiones adicionales en el pedúnculo cerebeloso, descarta la mayoría de los tumores, excepto algunos tipos de germinomas (1) y un linfoma primario de sistema nervioso central. La ausencia de cefalea y un curso prolongado hacen a estos diagnósticos improbables. La granulomatosis de Wegener puede ser descartada por la ausencia de erosión ósea en el área de la silla turca, ya que la enfermedad habitualmente invade la fosa pituitaria desde los senos paranasales. (2)








Tabla 2
Posibles causas de Diabetes Insípida.













El curso es muy largo para ser una paquimeningitis tuberculosa. El resultado normal de los tests en líquido cefalorraquídeo descartan la mayoría de los procesos infecciosos, excepto la enfermedad de Whipple. La deficiencia de hierro de causa oscura fue una manifestación clínica temprana en este paciente, y puede ser la primera pista que oriente hacia la presencia de malabsorción como resultado de una enfermedad de Whipple, pero este paciente no tenía otros signos de malabsorción. Además, las alteraciones cognitivas y conductuales (hallazgos cardinales de casi todos los casos de enfermedad de Whipple que afectan el sistema nervioso central (3) ), no están presentes. No hay evidencias de amiloidosis o hemocromatosis extracraneal.
La hipofisitis linfocitaria o autoinmune es una enfermedad que ocurre en mujeres en el período periparto.
Un raro trastorno granulomatoso que pueda afectar la región neurohipofisaria, en ambos sexos, que presenta diabetes insípida, y que puede ser dificultoso de diferenciar, aún en el examen histopatológico, nos lleva a considerar dos posibles diagnósticos: la sarcoidosis y una variante de histiocitosis sistémica.

Sarcoidosis:

La neurosarcoidosis fue el diagnóstico más atractivo desde el principio. La diabetes insípida es una forma de presentación en alrededor del 40% de los casos. (5) La presencia de lesiones aisladas en otra región del cerebro y particularmente el hallazgo de disfunción del tercer par craneal provee un mayor sostén a este diagnóstico. Sin embargo, en la neurosarcoidosis existe en al menos 90% de los pacientes, manifestaciones extracraneales de la enfermedad. En este caso, no existían síntomas aparentes de compromiso extracraneal. Un examen oftalmológico fue normal. Los estudios de TAC de tórax y abdomen no mostraron anormalidades. Una leve hidronefrosis y un tejido perinéfrico de partes blandas vistas en la TAC de abdomen fueron considerados no diagnósticos.
El tratamiento primario de la sarcoidosis de sistema nervioso central son los glucocorticoides. (6) Este paciente recibió tratamiento con 80 mg de prednisona por un período de al menos 4 meses, y en algún momento se agregó azatioprina. La fiebre y los sudores nocturnos desaparecieron, pero las lesiones cerebrales no se resolvieron. Los hallazgos radiológicos de la sarcoidosis de sistema nervioso central, usualmente mejoran o desaparecen con la terapia glucocorticoidea, aunque la endocrinopatía raramente mejora. (5) Aunque no hay una evidencia clara de enfermedad intraselar, fue llevada a cabo una biopsia transesfenoidal, que mostró solo tejido pituitario anterior normal. La biopsia del área infundibular a través de la craneostomía fue rechazada por el paciente.
Algunos meses más tarde, aparecieron alteraciones de la palabra con una palabra arrastrada y trastornos del equilibrio en la marcha. Otra RMN mostró que las lesiones del cerebelo habían aumentado de tamaño. Aún así, la sarcoidosis de sistema nervioso central siguió siendo la presunción diagnóstico más firme, y aunque el paciente no tuvo en ningún momento de su enfermedad síntomas respiratorios, se solicitó una TAC de tórax de alta resolución buscando evidencias de enfermedad extracraneal.


Imágenes
La TAC de tórax llevada a cabo en este hospital, mostró una densidad de partes blandas que se extendía desde el origen de la arteria subclavia izquierda hasta el abdomen, rodeando circunferencialmente a la aorta, de un grosor que iba de los 5 a los 10 mm (Figura 2A). En el abdomen (Figura 2B), este tejido rodeaba la aorta y las arterias renales y terminaba justo antes de la bifurcación de la aorta. El tejido rodeaba los riñones, que tenían hidronefrosis leve. Había focos escleróticos en el húmero, cuerpos vertebrales (Figura 2B), y los huesos ilíacos. Yo revisé las tomografías llevadas a cabo en otro hospital y encontré evidencias de tejidos anormales alrededor de la aorta y los riñones 4 y 2 años antes, aunque los hallazgos no eran tan notables como se observa en las imágenes actuales.



Figura 2 TAC de Tórax y Abdomen.
Una TAC con contraste de tórax a nivel de la carina (Panel A) muestra una anomalía de partes blandas que rodea la aorta ascendente, con un grosor de 5 a 10 mm (flecha blanca). Una lesión esclerótica está localizada en la cara dorsal de un cuerpo vertebral (flecha negra). Una TAC con contraste a nivel de los riñones muetra una densidad de partes blandas que rodea la circunferencia de la aorta, las arterias renales, y los riñones (Panel B, flecha blanca); una lesión esclerótica está localizada en la cara ventral de un cuerpo vertebral (flecha negra)




En este momento, el diagnóstico diferencial de las manifesatciones radiográficas incluia fibrosis retroperitoneal y posiblemente una forma de periaortitis.
El linfoma fue también considerado, pero la ausencia de masas y adenopatías hicieron que este diagnóstico fuera considerado improbable. No había hallazgos sugestivos de sarcoidosis. Un hallazgo radiográfico adicional fue la presencia de varios focos escleróticos en cráneo, cabeza humeral, cuerpos vertebrales, y pelvis. Esos focos no fueron evaluados y no se obtuvieron radiografías de huesos largos.

Fibrosis Retroperitoneal:


La fibrosis retroperitoneal puede explicar la hidronefrosis vista tanto en los estudios iniciales como en las actuales TAC, y la fibrosis retroperitoneal puede afectar el mediastino también. Sin embargo, la fibrosis retroperitoneal no rodea la total circunferencia de la aorta y usualmente afecta los urétres. (7) Además, las lesiones del sistema nervioso central no podrían ser explicados por este trastorno.


Aortitis


Las aortitis del tipo del Takayasu, pueden afectar la aorta y sus ramas en jóvenes o en adultos; sin embargo, la disminución de los pulsos periféricos y la claudicación, que son comunes en este trastorno, no están presentes en este caso. Aunque las vasculitis del sistema nervioso central pueden considerarse para explicar los síntomas neurológicos y endócrinos de este paciente, los hallazgos radiográficos y clínicos, son atípicos para esta condición. La aortitis de Takayasu puede estar asociada a isquemia cerebral debido a compromiso de las arterias carótidas, pero no afecta los vasos intracraneales.
Otras formas de aortitis asociadas con enfermedades del tejido conectivo, tales como el síndrome de Behcet, o la policondritis recidivante, son improbables debido a la ausencia de otras manifestaciones clínicas. Las causas infecciosas incluyen la sífilis, que sería improbable que afecta la aorta en toda su extensión, y la periaortitis granulomatosa por hongos. Finalmente, una forma de periaortitis puede ocurrir en la enfermedad aterosclerótica severa, que es considerada una reacción autoinmune a componentes del proceso aterosclerótico. La periaortitis generalmente es parcheada o parcelar, pero puede envolver toda la aorta. Sin embargo, ninguna forma de periaortitis puede explicar el sorprendente revestimiento de toda la aorta, y ni la fibrosis retroperitoneal ni la peiaortitis explicarían el infiltrado perinéfrico.

Histiocitosis


La histiocitosis de células de Langerhans, la mejor caracterizada de las histiocitosis, es una neoplasia de origen en las células dendríticas, que puede causar disfunción pituitaria debido a compromiso del infundíbulo, forma conocida como enfermedad de Hand-Schüller-Christian. (8) Los pacientes con esta condición, a menudo tienen lesiones craneales, huesos largos, y costillas, y lesiones escleróticas reportadas en múltiples huesos, como se vieron en este paciente en TAC y RMN. Sin embargo, las lesiones óseas en la histiocitosis de células de Langerhans son típicamente osteolíticas más que escleróticas; los pacientes afectados usualmente son más jóvenes que este paciente en el inicio de la enfermedad y la presencia de densidad de partes blandas rodeando la aorta y el tejido perirenal serían muy inusuales.

Los hallazgos radiográficos más remarcables, la envoltura e revestimiento externo circunferncial de la aorta es patognomónico de la enfermedad de Erdheim-Chester, una histiocitosis sistémica no Langerhans. (9,10)
Este raro trastorno se manifiesta típicamente por dolor y lesiones escleróticas de los huesos largos, particularmente las diáfisis, pero el compromiso extraesquelético, incluyendo la órbita, el área de la silla turca, pituitaria e hipotálamo, el retroperitoneo y los tejidos periaórticos, los pulmones, y el corazón, son comunes. Las lesiones escleróticas vistas en los huesos en este paciente pueden representar lesiones de enfermedad de Erdheim-Chester, y el patrón del sistema nervioso central es típico. Desafortunadamente, la enfermedad es usualmente progresiva en forma constante, con la muerte que sobreviene en alrededor de la mitad de los casos debido a compromiso cardíaco o pulmonar.
Una biopsia de partes blandas del tejido que rodea a los riñones es el procedimiento indicado para confirmar el diagnóstico.


Diagnóstico presuntivo
Enfermedad de Erdheim–Chester .



Discusión Patológica:

El procedimiento diagnóstico fue una biopsia con aguja guiada por TAC de las partes blandas perinéfricas. En una primera revisión de la muestra de biopsia con aguja realizada en este hospital, se vieron histiocitos espumosos, inflamación crónica, y fibrosis fueron descriptos, sin evidencias de granulomas o vasculitis. No se realizó, en esta primera observación de la muestra ningún diagnóstico específico. Varios meses más tarde, el paciente vió al Dr. Mills, quien sugirió el diagnóstico de enfermedad de Erdheim-Chester, y los slides de la anatomía patológica fueron enviados al Dr. Ronald Jaffe, un experto en trastornos histiocíticos. Yo invité al Dr. Jaffe a discutir a este ateneo los hallazgos anatomo-patológicos.

Una biopsia con aguja del riñón, y del tejido perinéfrico contenía fragmentos de riñón normal. La grasa perirrenal contenía un infiltrado de células de apariencia histiocitaria, mezcladas con linfocitos (Figura 3A). Alguno de los histiocitos eran xantomatosos con citoplasma espumoso; otros tenían citoplasma eosinofílico más compacto. (Figuras 3 B y 3C). Células gigantes, en particular células tipo Touton con un núcleo central, estaban ausentes. No había hallazgos citológicos sugestivos de cáncer, y no había evidencias de células en huso.



Figura 3. Hallazgos anatomopatológicos del infiltrado perirrenal.
Una biopsia con aguja del riñón y tejidos perirrenales muestran un infiltrado celular reemplazando la grasa perirrenal (Panel A, hematoxi
lina-eosina). Mayor magnificación revela que las células son predominantemente histiocitos con núcleos blandos y abundante citoplasma, con pocos linfocitos y células plasmáticas dispersos entre ellos. (Panel B, hematoxilina-eosina). En otras áreas, histiocitos con citoplasmas espumosos están presentes. En la tinción con inmunoperoxidasa, las células son positivas para CD14(no mostrado), CD68 (Panel D), y CD163 (Panel E), que es característico de la mayoría de los macrófagos, y para factor 13ª (Panel F) y fascina (no mostrado), que es más típico de células dendríticas intersticiales. Las células son negativas para S100, langerina, y CD1a (no mostrada), que es característica de las células de Langerhans,





El diagnóstico diferencial anatomo-patológico de un infiltrado histiocítico de partes blandas retroperitoneal, incluye enfermedades granulomatosas, enfermedad de Whipple, malacoplaquia, y pielonefritis xantogranulomatosa, así como inflamación inespecífica, neoplasias histiocíticas, e histiocitosis.
La sarcoidosis, y los procesos infecciosos caracterizados por granulomas bien formados pueden ser descartados. El diagnóstico de pielonefritis xantogranulomatosa no puede ser sostenido por las imágenes renales. La ausencia de células en huso y hallazgo de células cancerosas descarta histiocitoma fibroso inflamatorio y fibrosarcoma inflamatorio, y la fibrosis retroperitoneal tiene un infiltrado inflamatorio linfocitaro más pronunciado. Este proceso de exclusión, nos deja con las únicas posibilidades de un proceso inflamatorio inespecífico, o una histiocitosis sistémica. Los histiocitos no tienen los hallazgos morfológicos de las células de Langerhans, que tienen núcleos estriados.
La presencia de histiocitos en una muestra de biopsia de retroperitoneo, combinado con los hallazgos clínicos, sugiere fuertemente el diagnóstico de enfermedad de Erdheim-Chester(11). El diagnóstico fue confirmado por los distintos fenotipos del infiltrado histiocitario (12). Esas células expresan tres moléculas comunes a los macrófagos: CD14 (un receptor monocítico-macrofágico que se fija a lipopolisacáridos), CD68 (principalmente unlisosoma macrosiálico) (Figura 3D), y CD13 (un receptor scavenger de hemoglobina-haptoglobina) (Figura 3E). Además, las células expresaban factor 13ª (una transglutaminasa tisular) (Figura 3F) y fascina (una proteína actina de envoltura), ambas de las cuales son típicas de células dendríticas interdigitantes. Estos histiocitos carecen de S100, CD1a, y langerina, todos ellos marcadores de células de Langerhans. Este inusual inmunofenotipo es compartido por todos los miembros de la familia de histiocitos xantogranulomas. (Tabla 3 y Figura 4) Yo creo que la combinación de los hallazgos clínicos. Los hallazgos morfológicos característicos, y el inmunofenotipo, son diagnósticos de enfermedad de Erdheim-Chester en este paciente.





Tabla 3. Hallazgos Clínicos de los Trastornos Relacionados con la Jóven Familia Xantogranuloma













Figura 4. Esquema Hipotético de el Origen de los Histiocitos y las Células Dendríticas de los Precursores Mieloides.
Un sistema mieloide común da lugar a tres líneas de histiocitos y células dendríticas. Los monocitos de la sangre dan origen a los histiocitos tisulares (células intersticiales y macrófagos) que procesan los antígenos y los presentan a las células T. Los precursores de las células de la sangre dan origen a un grupo de células presentadoras de antígenos que incluyen las células intraepiteliales de Langerhans, células en velo, células dendríticas interdigitantes, que se encuentran en los ganglios linfáticos y otros tejidos.
Otros precursores de la sangre dan origen a las células dendríticas plasmocitoides productoras de interferon, también encontradas en ganglios linfáticos y otros tejidos; in vitro, esos precursores pueden ser inducidos con interleukina-3 y CD40 ligando (CD40L) para diferenciarlo de las células dendríticas.




Los histiocitos xantogranulomatosos son distintos de las células de la histiocitosis de las células de Langerhans, aunque tienen muchas similitudes. (13) En ambos trastornos, ha habido debate sobre si son procesos neoplásicos o procesos conducidos por citoquinas, y ambos tienen un amplio rango de agresividad clínica, desde la lesión cutánea aislada, hasta una enfermedad diseminada fatal, que no pueden ser predichos por los hallazgos anatomo-patológicos. La clonalidad ha sido confirmada en algunos casos de enfermedad de Erdheim-Chester. (14,15,16) Han sido descriptos casos raros, en que los pacientes con esta enfermedad, también tienen enfermedad de histiocitosis de células de Langerhans clásica en otrso sitios (9) o tienen células de Langerhans dentro de una lesión típica de enfermedad de Erdheim-Chester. (17)



 La enfermedad de Erdheim-Chester no responde típicamente a la terapia con glucocorticoides. Se ha descripto el mejoramiento o estabilización de la enfermedad conirradiación y altas dosis de quimioterapia con rescate con stem-cell. Muchas combinaciones de agentes se han probado sin mucho éxito, pero la cladribina puede ser algo más efectiva que otras drogas. Recientemente, dos series de casos mostraron regresión de enfermedad radiológica y mejoramiento de de las manifestaciones clínicas con interferon alfa-2ª. (18,19) Desde la aparición de estos agentes, el tratamiento parece ser más efectivo que otros tratamientos, aún en pacientes en los que otras terapias han fallado, y ha sido propuesto como primera línea de tratamiento en la enfermedad de Erdheim-Chester.(19) Nosotros comenzamos el tratamiento de este paciente con interferon alfa pegylado, a una dosis de 150 ug/semana.

 El paciente tenía severa fatiga y depresión, y nosotros redujimos la dosis de interferon a 50 ug/semana. Seis meses después del comienzo del tratamiento con interferon, los signos y síntomas neurológicos, así como las imágenes permanecían sin cambios.

Parece que este caso nos da una lección a radiólogos, patólogos, e internistas. Dr Mills, ya que la mayoría de nosotros somos internistas, qué aprendizaje podemos sacar de este caso, y como debemos mejorar nuestra destreza para diagnosticar antes este tipo de procesos?

Yo conocía esta enfermedad debido a que mi orientación es vasculitis, y especialemente aortitis. La apariencia radiográfica de la enfermedad de Erdheim-Chester que afecta la aorta a menudo plantea diagnósticos diferenciales con aortitis. Yo he visto varios pacientes con enfermedad de Erdheim-Chester, los cuales me fueron derivados con diagnóstico de aortitis, como lo fue este paciente. Si uno no acude a la literatura, es muy difícil arribar al diagnóstico. Yo pienso que la repetición de las imágenes de tórax y abdomen deberían haberse hecho antes, dado que la presencia de neurosarcoidosis progresiva sin evidencias de compromiso extracraneal es muy inusual. Cuando yo espero algo y no lo encuentro en el primer momento, es una buena idea hacer una segunda búsqueda.

Este paciente vió internistas, neurólogos, oftalmólogos, en su ciudad, y en este hospital vió a dos neurólogos, un neuroendocrinólogo, y un onco-hematólogo (debido a la sospecha de linfoma). Él también vió a otro reumatólogo después de que estuviera el informe de la biopsia y antes de ver al Dr. Mills. Un patólogo experimentado no consideró el diagnóstico cuando vió la biopsia. El Dr. Mills sospechó el diagnóstico con las imágenes y estudios de varios años atrás.
Unas radiografías obtenidas recientemente, que muestran agrandamiento simétrico y esclerosis heterogénea del fémur distal con engrosamiento perióstico, todos ellos consistentes con enfermedad de Erdheim-Chester.
Esta experiencia nos dice que el diagnóstico de histiocitosis puede ser remarcablemente dificultoso, aún con toda nuestra experiencia y tecnología.
Diagnóstico Anatómico:
Enfermedad de Erdheim-Chester.



Traducción de:
Case 25-2008 — A 43-Year-Old Man with Fatigue and Lesions in the Pituitary and Cerebellum
John A. Mills, M.D., R. Gilberto Gonzalez, M.D., Ph.D., and Ronald Jaffe, M.D.

CASE RECORDS OF THE MASSACHUSETTS GENERAL HOSPITAL
Volume 359:736-747 August 14, 2008 Number 7



Síntesis y conclusiones del Ateneo


En este paciente de 43 años se arribó a un diagnóstico de una entidad sumamente infrecuente, que probablemente nunca veamos en nuestra práctica. Sin embargo, a modo de ejercicio de síntesis, puede servir el tratar de abarcar, las diversas manifestaciones clínicas, de laboratorio y de imágenes con que este proceso se presentó a la consulta, además de refrescarnos el concepto a veces olvidado de las llamadas histiocitosis X.
Los elementos claves de la historia son: diabetes insípida, en relación a masa supraselar que afectaba el hipotálamo y el tallo hipofisario, así como también, masa en hemisferio cerebeloso izquierdo, que comienza 9 años antes, seguida de un panhipopituitarismo con afectación predominante en la esfera sexual, tiroides, y suprarrenal (evidenciado sólo después de la prueba de estimulación con ACTH), asociado esto a la presencia de lesiones óseas condensantes difusas, y de un tejido con densidad radiológica de partes blandas descripto en alguna parte de la Historia Clínica como “fibrosis”, que abarca todo el trayecto de la aorta torácica, desde el origen de la subclavia izquierda, aorta abdominal, retroperitoneo, englobando ambos riñones, y produciendo una hidronefrosis bilateral obstructiva, y probablemente infiltrando en el mismo proceso a ambas suprarrenales.
De entrada se presenta la dificultad de interpretar los componentes que llamaremos “intracraneales” (hipotálamo-hipofisarios, y cerebelosos) de los que llamaremos “extracraneales” (mediastino, retroperitoneo, huesos) como expresión de un mismo proceso, o considerarlas como dos enfermedades independientes.
Lógicamente, nuestro criterio unicista nos obliga a pensar en una causa que explique todas las manifestaciones (Ley de Occam), lo cual no es sencillo en este caso.
El primer síntoma que presentó el paciente fue diabetes insípida, a lo que se agregó posteriormente un hipopituitarismo parcial como dijimos.
La diabetes insípida (DI) es un trastorno producido por una deficiencia absoluta o relativa de vasopresina (ADH), o por resistencia a su efecto (DI nefrogénica).
La DI central es causada por trastornos que afectan ya sea la región infundibular (lesión más caudal) del hipotálamo, el tallo pituitario, o la hipófisis posterior, ya que la ADH es sintetizada en los núcleos supraóptico y paraventricular hipotalámicos, y es depositada en la neurohipófisis a través de axones que viajan por el tallo pituitario terminando en la neurohipófisis.
Las causas de DI de origen central, si bien son múltiples, no son una lista muy grande.


*La causa más frecuente de DI no traumática es la idiopática, que se asocia a un proceso autoinmune caracterizado por infiltración linfocitaria del hipotálamo, del tallo pituitario y de la hipófisis posterior. Pueden verse asociados a este proceso de inmunidad celular, anticuerpos dirigidos contra la ADH que son predictores del desarrollo de DI.
*Otra causa es la posoperatoria (considerada traumática), sobre todo aquella que sigue a la resección transesfenoidal de un adenoma hipofisario, en los que 10 a 20% pueden presentarla, aunque en la resección de tumores grandes este porcentaje puede elevarse a 60 a 80%. Esta DI es transitoria y al cabo de 3 meses solo 8% siguen con el trastorno.

*El traumatismo craneal severo puede presentar DI en alrededor de 15% de los individuos.

*Los tumores intracraneales que causan DI incluyen el craniofaringioma, los tumores pineales, y los tumores de células germinales extragonadales supraselares o pineales.

*Otras causas neoplásicas causantes de DI incluyen las metástasis de cáncer de mama y pulmón, así como infiltración por linfomas y leucemias.
*Las enfermedades infiltrativas como las histiocitosis X, la sarcoidosis, la hemocromatosis y la amiloidosis.

*Las enfermedades infecciosas que pueden dar DI incluyen todas aquellas que puedan dar una paquimeningitis basal como la tuberculosis, histoplasmosis y la sífilis entre otras. En esta categoría de infecciosas se puede incluir a la enfermedad de Whipple.

*Algunas vasculitis como la granulomatosis de Wegener.

*En misceláneas se pueden incluir a las malformaciones arteriovenosas o aneurismas que provocan síntomas compresivos en infundíbulo hipotalámico o tallo pituitario, y la anorexia nerviosa.

En este caso, la DI está dada por la masa supraselar hipotalámica, que afectaba también el tallo pituitario y el hemisferio cerebeloso izquierdo, con lo que queda establecido el diagnóstico anatómico de lesión.
En cuanto al diagnóstico etiológico, es lo que se intentó hacer con la primera biopsia transesfenoidal, que no mostró elementos categóricos (seguramente porque la masa no era intraselar), por lo que se propuso una craneotomía con nueva biopsia, a lo que el paciente “sabiamente” se niega. Decimos “sabiamente” porque, de considerar la enfermedad intra y extra craneal como un mismo proceso, es mucho más accesible una biopsia de tejidos perirrenales, que es lo que finalmente se hizo.
Después de analizar todos los diagnósticos diferenciales, sobre lo que no nos detendremos porque ya fue desarrollado extensamente en el ateneo, sólo se mantienen dos diagnósticos que pueden explicar este cuadro clínico, la sarcoidosis y las histiocitosis X. La primera descartada rápidamente por la ausencia de adenomegalias en las tomografías sobre todo de mediastino.
Aún con la biopsia retroperitoneal no se arribó a un diagnóstico de certeza, hasta que fue consultado un experto, a quien la presencia de histiocitos xantomatosos asociados a linfocitos, en una biopsia de retroperitoneo, en un contexto clínico e imagenológico como el que este paciente presentaba, evocaron rápidamente el diagnóstico de esta rara forma de histiocitosis.

Nadie diagnostica lo que no conoce. A este paciente, como bien dice la historia lo vieron varios internistas, oftalmólogos, neurólogos, endocrinólogos, reumatólogos, neuro-oncólogos, onco-hematólogos, que desconocían la enfermedad. Y cuando lo que se ve, no tiene una representación mental en forma de un cuadro clínico conocido, uno puede limitarse a describir lo que encuentra, que es lo que hicieron los médicos que vieron a este paciente, incluyendo el anatomo-patólogo que analizó la biopsia. Es así como se describen las nuevas enfermedades. Solo que esta, ya estaba descripta.
Los histiocitos son células pertenecientes al sistema monocito-macrofágico (antiguamente llamado sistema reticuloendotelial). Son macrófagos tisulares grandes de citoplasma eosinofílico, con una cantidad variables de lisosomas, que tienen su origen en la stem-cell de la médula ósea, desde donde, viajando por la sangre encuentra su lugar definitivo de residencia en un determinado tejido, no volviendo a migrar. Su membrana plasmática alberga receptores para opsoninas, tales como IgG, y el fragmento C3b del complemento. Expresan antígeno común leucocitario, CD45, CD14, CD33, y CD4 (también expresados por las células T Helper).
Las células de Langerhans son un tipo de histiocitos de la epidermis, llamadas también células dendríticas, que tiene la particularidad, a diferencia de la mayoría de los histiocitos tisulares, de poder migrar hacia órganos linfáticos secundarios como por ejemplo los ganglios linfáticos. La célula dendrítica es una célula capaz de captar antígenos bacterianos en las infecciones de piel, procesarlos en su interior, y comportarse como célula presentadora de antígeno. A medida que procesa el antígeno para presentarlo se diferencia y se transforma en una célula capaz de interactuar con las células T naive.
O sea que los histiocitos son parte del sistema inmune, que cumplen fundamentalmente 2 funciones, la fagocitosis, cumplida por los macrófagos, y la presentación de antígenos, función ejercida por las células dentríticas o de Langerhans. Tanto los macrófagos, como las células dendríticas derivan de las mismas células precursoras en la médula ósea, sometiéndose a diferenciación, bajo la influencia de varios factores ambientales y de crecimiento, tales como GM-CSF, TNF, e IL4. Las varias categorías de histiocitos, se diferencian por su morfología, por su fenotipo, y por su tamaño. Los macrófagos son altamente variables en tamaño, su citoplasma tiene numerosos lisosomas cargados con fosfatasa ácida, en relación a su capacidad fagocítica. Las células dendríticas tienen un núcleo indentado, con forma de poroto, y un citoplasma con finas prolongaciones (de ahí el término dendrítica). Su principal función, como dijimos es presentar antígenos.
Las histiocitosis son un grupo de diversos trastornos con un evento primario común, que es la acumulación e infiltración de monocitos, macrófagos, y células dendríticas en los tejidos afectados. Tal descripción excluye a las enfermedades en las que la infiltración de esas células ocurre en respuesta a una patología primaria de base (“histiocitosis secundaria”). La presentación clínica de estas enfermedades tiene un rango completamente variable, desde formas leves, hasta enfermedades que ponen en riesgo la vida.
En los últimos años ha habido nuevas clasificaciones para estos cuadros, dividiéndoselas en histiocitosis de células de Langerhans, que inicialmente incluia tres entidades: granuloma eosinófilo, enfermedad de Hand-Schüller-Chrstian, y la enfermedad de Letterer-Siwe, dependiendo del tipo y severidad, y las granulomatosis de células no Langerhans, dentro de las cuales está la enfermedad de Erdheim-Chester.

Para terminar, analizemos si podríamos haber sospechado el diagnóstico de histiocitosis en este paciente con los datos suministrados en la Historia Clínica.
Cuando uno analiza un caso clínico, trata de buscar para ordenar su diagnóstico diferencial lo que llamaremos “datos pesados”, que bien podríamos llamarlos de cualquier otra forma (signo o síntoma guía, sintoma o signo principal, etc). Como definir “dato pesado”?, creo que es aquel dato con relativa especificidad, que nos ayuda a acotar nuestra búsqueda. Debe ser un dato específico, y que en lo posible, sea expresión de un número limitado de diagnósticos diferenciales. Por ejemplo, casi nunca el decaimiento, la astenia, el adelgazamiento, van a ser datos pesados porque la cantidad de situaciones en que estos pueden verse es tan amplia, que no contribuyen a estrechar nuestro universo de causas. Si tenemos la “suerte” de que nuestro paciente tiene un dato de alta especificidad en su cuadro clínico, no tenemos más que analizar las causas descriptas en la bibliografía, para posteriormente someter a cada una de ellas al “tamizaje”, que es fácil para algunas causas, y no tan fácil para otras.
En este caso, el paciente tiene un dato pesado que es la diabetes insípida(DI). No es muy grande la lista de diagnósticos diferenciales de DI. Si uno después de analizar las causas realiza un tamizaje en base a clínica, tiempo evolutivo, datos de laboratorio e imágenes, se queda con muy pocas. Si se piensa cuales son las causas de DI que puedan además presentar panhipopituitarismo, y que además tengan manifestaciones en otra región no relacionada anatómicamente con la región hipotálamo-hipofisaria (en este caso el cerebelo), la lista se estrecha notablemente.
Si a esta acotada lista la sometemos al tamizaje de: cuáles entidades de las que quedaron analizando sólo las manifestaciones “intracraneales” del proceso, pueden dar manifestaciones extracraneales, afectando huesos, y ocasionando una infiltración de la región periaórtica desde el mediastino hasta el retroperitoneo, vemos que siguen en pie una, dos o a lo sumo tres entidades, como la sarcoidosis, los linfomas y las histiocitosis X.
De acá en adelante, ya los clínicos tenemos que escuchar a los patólogos, que con suerte, estrecharán la lista hasta quedarse con un solo diagnóstico posible que será el definitivo.
Sin embargo, hoy en día, con el advenimiento de los marcadores de membrana, del inmunofenotipo, etc, el diagnóstico definitivo se ha complejizado de tal forma, que ni siquiera la anatomía patológica la tiene tan fácil, y la quimera del diagnóstico a través del microscopio es parte ya de la Historia de la Medicina.




Fuente
From the Rheumatology, Allergy, and Immunology Division (J.A.M.) and the Department of Radiology (R.G.G.), Massachusetts General Hospital, Boston; the Departments of Rheumatology (J.A.M.) and Radiology (R.G.G.), Harvard Medical School, Boston; and the Department of Pathology, University of Pittsburgh School of Medicine, Pittsburgh (R.J.).
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miércoles, 9 de diciembre de 2009

Siempre recordar el A, B, C...

En este ejercicio clínico se presenta un caso que es discutido por un médico internista al que se le van proporcionando datos de la historia clínica en forma secuencial, y este analiza el cuadro a la luz de los nuevos elementos, de una manera análoga al proceso diagnóstico en la práctica real de la medicina.

Durante una hospitalización por neumonitis recurrente, una mujer de 40 años con síndrome de Down, enfermedad de Crohn, trastorno convulsivo, y enfermedad renal crónica en tratamiento hemodialítico comenzó a presentar dolor ocular bilateral.

No hay nada que un nefrólogo, como yo, pueda asociar específicamente el fallo renal con dolor ocular bilateral. La conjuntivitis mineral, característica del fallo renal, con ojos rojos, ocurre cuando una diálisis inadecuada resulta en una elevada relación calcio/fósforo con la consiguiente calcificación metastásica en ojos como en cualquier otro órgano; esta complicación, es muy rara ya de verse, sobre todo en un centro moderno de diálisis. La enfermedad de Crohn puede tener iritis y uveitis como manifestación extraintestinal; una consulta oftalmológica ayudaría en aclarar el diagnóstico. No estoy seguro si el síndrome de Down puede explicar problemas oculares, por mi escasa experiencia con pacientes con dicho síndrome; creo que cabría una consulta con especialista, con experiencia en este área.

Una semana antes, la paciente había tenido el mismo síntoma, de dolor ocular bilateral, por lo que fue vista en un sistema de emergencia por un oftalmólogo. El diagnóstico presuntivo en ese momento fue el de conjuntivitis infecciosa, y se medicó con antibióticos tópicos.

Las entidades comunes, ocurren comúnmente, y la conjuntivitis infecciosa es frecuentemente bilateral. Estoy sorprendido que los antibióticos no hayan mejorado el cuadro después de una semana. La neumonitis recurrente sugiere que puede tratarse de una paciente con inmunodeficiencia, que quizás tenga ahora una infección fúngica complicando la terapia antibiótica. La conjuntivitis viral puede ser también responsable. Una tinción de Gram y cultivo de cualquier exudado serían importantes para hacer un correcto diagnóstico.

La paciente había estado tratada con hemodiálisis en los últimos 3 años pero no se había sentido bien. Por varios meses, ella había estado comiendo pocos alimentos sólidos. Durante sus sesiones de diálisis, que realizaba 3 veces por semana, ella había estado recibiendo nutrición parenteral; se le administraba también Nephro-Vite, una preparación de vitaminas hidrosolubles. Su diarrea, atribuida a enfermedad de Crohn, fue controlada con esteroides y antiespasmódicos, y sus convulsiones, controladas con difenilhidantoina.

La paciente ciertamente es un huésped inmunocomprometido, con malnutrición asociada a esteroides. No solo ella está comiendo poco, sino que hay agregado un insulto catabólico asociado a la diálisis, y, quizás algo de malabsorción por la enfermedad de Crohn. La malnutrición es una sustancial amenaza para pacientes en diálisis, dado que su nivel de albúmina está directamente relacionado con su sobrevida. Aún con nutrición parenteral, y vitaminas hidrosolubles, ella probablemente esté mal nutrida, y por lo tanto inmunodeficiente; la terapia con esteroides estaría exagerando esta deficiencia. Yo estaría preocupado acerca de alguna infección oportunista.

En el examen, la paciente impresionaba severamente mal nutrida, con piel seca y característica de papel de lija. Tenía disnea de reposo, pero estaba afebril. Sus ojos estaban inflamados, y las conjuntivas inyectadas; existía un severo dolor en los ojos al movimiento de los párpados.
El examen del tórax, revelaba rales en lóbulo inferior izquierdo. La Rx de tórax demostró un infiltrado en lóbulo inferior izquierdo, por lo que se comenzó el tratamiento con cefalosporinas con diagnóstico de neumonía. Un segundo oftalmólogo examinó a la paciente, y su interpretación fue que los antibióticos tópicos habían producido una reacción de conjuntivitis alérgica, y sugirió interrumpir la administración de los mismos. Él recomendó compresas con solución salina solamente.

Los antibióticos tópicos pueden causar una reacción alérgica, y suspenderlos, ciertamente parece apropiado; el clínico depende de la recomendación del especialista consultado, y lógicamente debe acatar la sugerencia. La característica de la piel, descripta como “papel de lija” aporta evidencia adicional de que la malnutrición y la deficiencia de vitaminas son un elemento importante en esta paciente. Los pacientes con largo tiempo de tratamiento dialítico tienen la piel seca, pero los hallazgos en esta paciente parecen más severos. Quizás lo que está ocurriendo en su piel, está ocurriendo en sus ojos.

Después de 3 días de hospitalización, la disnea se resolvió, y fue dada de alta con instrucciones de completar un curso de antibióticos orales. Sin embargo, el dolor ocular persistió. La paciente fue vista por un tercer oftalmólogo, quien estuvo de acuerdo con el diagnóstico de conjuntivitis alérgica. Cuatro semanas después del alta hospitalaria fue readmitida por dolor ocular que había empeorado, y había comprometido su visión.

Cuál es el diagnóstico?



Aún sospecho que la infección no es la única explicación para el problema ocular de esta paciente. Puede ser que ella haya traumatizado sus ojos por lesión de rascado, o puede haber estado sometida a desecación por cierre incompleto de sus párpados. La malnutrición puede, ciertamente, contribuir al problema en alguna forma. Ella está recibiendo solo vitaminas hidrosolubles, lo que hace que la deficiencia de vitaminas liposolubles sea aún posible. La deficiencia de vitamina A es causa de ceguera, aunque nunca he visto un caso, aún en pacientes severamente desnutridos.

En el examen, la paciente tenía los ojos casi cerrados por la inflamación. El dolor era tan severo, que evitaba cualquier exposición a la luz. Su visión estaba marcadamente disminuida, y había úlceras corneales además de la inyección conjuntival. Se obtuvieron muestras para cultivos, y se comenzó a colocar gotas de anfotericina por temor a una infección por hongos. Un cuarto oftalmólogo quedó impresionado por la sequedad de los ojos de la paciente y demostró la ausencia de células caliciformes en un estudio citológico realizado en una toma de conjuntiva. Él pensó que esos hallazgos, asociados al estado nutricional de la paciente y las características de la piel, eran virtualmente diagnósticos de deficiencia de vitamina A.

El diagnóstico de esta paciente eludió las sospechas clínicas por un largo tiempo, pero esta situación no es sorprendente a la luz de cuán frecuentemente nosotros, como clínicos, pasamos por alto estas situaciones de carencia nutricional. Su manejo de diálisis debe ser replanteado, ya que la inadecuada eliminación de la urea, así como la de otros derivados nitrogenados pueden contribuir a la anorexia y a la pobre ingesta oral; esas condiciones, pueden a veces ser no reconocidas, dado que a veces aceptamos que un valor bajo de concentración de urea en suero, es sinónimo de diálisis adecuada, aunque pueda haber signos claros de desnutrición. La medida de la cinética de la urea puede ayudar a identificar pacientes en quienes la malnutrición es un problema.

La concentración de vitamina A fue de 6 ug/litro, un valor marcadamente bajo. La paciente fue tratada con preparaciones de vitamina A parenteral; dentro de los 10 días, las lesiones curaron completamente, y su visión volvió a ser totalmente normal.



Comentario:

Los errores en el razonamiento clínico son casi la regla cuando no se hace una lista completa de diagnósticos diferenciales en el intento de explicar un complejo sintomático. El médico que analizó el caso, un nefrólogo, reconoció los límites de su conocimiento acerca de problemas oculares en una paciente con síndrome de Down, por lo que buscó la ayuda de un oftalmólogo.
El médico consultado, debe tener una apropiada visión del conjunto del paciente, en base a una rigurosa historia clínica, y a una descripción detallada del clínico que le deriva el paciente. Muy frecuentemente, cuando un paciente tiene un curso clínico complejo, el consultante enfoca en forma limitada el problema.
Para obtener el mayor rédito de la consulta con el especialista, debe hacerse una discusión con él, antes y después del examen del paciente. Hay razones para creer que los primeros 3 oftalmólogos que vieron a esta paciente, no estaban en conocimiento de los complejos antecedentes que poseía, y restringieron su análisis y comentarios exclusivamente al ojo.
El médico nefrólogo que analizó el caso, en cambio, aludió a aspectos especiales del cuidado de una paciente con síndrome de Down, pero ninguno de esos datos clínicos le revelaron alguna asociación entre este síndrome y problemas oculares. Él puntualizó un aspecto importante para los clínicos que tratan adultos, sin embargo, ahora que muchos pacientes con enfermedades congénitas o hereditarias, que antiguamente morían durante la niñez, están llegando a la edad adulta. En tales pacientes, un diagnóstico temprano y cuidados preventivos han permitido el reconocimiento y el tratamiento de complicaciones de situaciones que antes llevaban a muerte temprana. El síndrome de Down, la drepanocitosis, y la fibrosis quística, son ejemplos de tales trastornos. (1,2,3)
Frecuentes episodios de neumonía complicaron el curso de esta paciente, y el médico enfatizó correctamente la necesidad de considerarla como un huésped inmunocomprometida debido a malnutrición. Él no mencionó el hecho de que los pacientes con síndrome de Down están especialmente propensos a las infecciones respiratorias debido a varios factores, incluyendo alteración de la función neutrofílica, (4) anormalidades en la anatomía de segmentos de la tráquea, (5) y alteración de la función muscular en la vía aérea. (6)
El ojo puede ser un blanco para el daño en el síndrome de Down, por el desarrollo de queratocono, una alteración en “tienda” de la córnea. Esta condición es a menudo causada por excesivo rascado de los ojos por estos pacientes con blefaritis y pueden complicarse con edema corneal, que puede evolucionar a la ceguera(7); en tales casos, una visión borrosa y ectasia de la córnea es acompañada de dolor, enrojecimiento, y epífora. Como dijo el médico que analizó el caso, el trauma autoinducido debe ser considerado en los problemas oculares de estos pacientes.
La pista que condujo al nefrólogo a considerar deficiencia de vitamina A como explicación de la casi ceguera de esta paciente, fue el deplorable estado nutricional y la restricción dietética, asociado a la ausencia de vitamina A en el complejo de vitaminas hidrosolubles que se le administraban como suplemento. Todos los médicos que la vieron, fallaron en reconocer la importante asociación que existía entre su malnutrición y la pérdida progresiva de la visión. La contribuciónde la deficiencia de vitamina A al problema de su ojo no fue considerada, dado que esta causa común de ceguera en paises del Tercer Mundo, es rara en los EE UU. El nefrólogo mencionó haber visto pacientes severamente desnutridos en diálisis, pero que nunca había visto deficiencias de vitamina A. De hecho, los niveles de vitamina A están usualmente elevados en los pacientes en diálisis (8). Más probablemente, la combinación entre enfermedad de Crohn, y una dieta carenciada explique el desarrollo de deficiencia de vitamina A. De hecho, la deficiencia de vitamina A está descripta como complicación nutricional de pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal. (9)
El correcto, aunque retrasado diagnóstico fue hecho por un oftalmólogo en base al examen de los ojos de la paciente. La deficiencia de vitamina A produce un reemplazo de las células secretoras de moco (células caliciformes), por células productoras de queratina en todos los tejidos del cuerpo. La xeroftalmia (ojos secos) ocurre después de que las células caliciformes productoras de moco han desaparecido de la conjuntiva, (11) sobreviniendo irritación secundaria y, a menudo, infección. La descripción de ceguera nocturna podría haber sido una pista temprana que orientara a la causa, pero el retardo mental de la paciente probablemente dificultó su reconocimiento. Retrospectivamente, al menos, hubo suficientes pistas en la historia, que podrían haber orientado hacia déficit nutricional, y de vitaminas. Su ingesta calórica, era insuficiente, y este dato era conocido por los médicos tratantes que agregaron suplementos de nutrición parenteral durante las sesiones de diálisis. La deficiencia de vitamina A es una complicación tardía de la nutrición parenteral, (12) y es un problema frecuente en pacientes con enfermedad de Crohn. El rash, junto a la sensación de piel como”papel de lija” es también característica; la dificiencia de vitamina A causa foliculitis hiperqueratósica con atrofia de glándulas sebaceas y sudoríparas, que lleva a obstrucción de los folículos pilosos, y a piel de carácter rugoso. El médico que analizó el caso estuvo correcto en especular que el problema de la piel y de los ojos tuvieran el mismo origen.
Comjuntivitis infecciosa fue el diagnóstico original, y la infección puede bien haber estado presente como complicación de la xeroftalmia. Además, de la pérdida de las barreras epiteliales normales, los pacientes con deficiencias de vitamina A, también pueden tener varias alteraciones en sus defensas por alteraciones en la inmunidad humoral y celular. (13) A la vitamina A se la conoce desde siempre como la vitamina “anti-infecciosa”, en base al notable aumento del número de infecciones observadas en pacientes y animales con deficiencia de vitamina A.
La experiencia con este paciente puede parecer mera curiosidad, una rara causa de ceguera en el mundo occidental. De una manera similar, la deficiencia de tiamina como contribuyente a la acidosis láctica puede escapar al reconocimiento; un equipo médico tratante de pacientes con síndrome de inmunodeficiencia adquirida pueden pasar por alto la contribución que la deficiencia de tiamina produce en una demencia asociada a HIV. (15) La prevalencia de la encefalopatía de Wernicke en autopsias excede la tasa de reconocimientos de este trastorno durante la vida; en solo 20% de los pacientes de los pacientes con este trastorno, el diagnóstico se hizo antes de la muerte. (16) La pelagra es de manera análoga poco reconocida por los clínicos, ya que la triada clásica de dermatitis, diarrea, y demencia está presente solo en 20% de los pacientes con deficiencia probada de niacina. (17) Aún con las tremendas herramientas diagnósticas disponibles hoy día en la clínica moderna, algo tan elemental e importante como la deficiencia de vitaminas puede eludir nuestra capacidad diagnóstica. (18)




Enseñanzas del caso:


Creo que este caso contribuye a nuestra educación médica continua, por lo menos en dos puntos:

1) Nos refresca la a veces olvidada función de una vitamina, cuya utilidad conocíamos más hace muchos años cuando estudiábamos Fisiología Médica, que después de varios años de práctica de la Medicina. Y agrega un aspecto no muy difundido de sus propiedades “antiinfecciosas” a las más “populares” xerostomía, xerodermia, xeroftalmia, y nictalopía (ceguera nocturna).


2) Un aspecto muy importante de la práctica diaria que es la Interconsulta Médica con un Especialista, y la importancia no sólo de solicitarla oportunamente, sino de conversar con el colega “antes y después de la misma”, yo agregaría, si es posible durante la misma. Es a través de esta práctica, como se puede sacar el mayor rédito a la opinión especializada, porque aporta datos importantes de la Historia Clínica no siempre bien explicitados en la misma ni desarrollados adecuadamente, y contextualiza el pedido de la opinión de un especialista en un determinado punto evolutivo de la enfermedad.

Seguramente este segundo punto es por todos conocido, y no siempre fácil de llevarlo a cabo, ya que los tiempos en la práctica de la Medicina no siempre lo permiten. Sin embargo, si tenemos en cuenta el costo/beneficio, probablemente ahorremos tiempo futuro en la toma de decisiones, y en arribar más rápidamente al diagnóstico. Lógicamente esta práctica no es necesaria en todos los casos, pero sí, es importante por lo menos en los casos que como este, en los que la presentación es compleja, y el diagnóstico esquivo.


Traducción de:
Remembering the ABC's
Thomas P. Duffy
Clinical Problem-Solving
Volume 331:551 August 25, 1994 Number 8
The New England Journal of Medicine.
Fuente
From Yale University School of Medicine, 333 Cedar St., New Haven, CT 06510, where reprint requests should be addressed to Dr. Duffy.
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domingo, 6 de diciembre de 2009

Imágenes de la Sala. Reacción por Drogas con Eosinofilia y Síntomas Sistémicos ("DRESS") asociado a Minociclina.

Se presenta una paciente internada en la Sala de Clínica Médica del Hospital Pintos de Azul, quien consultó por un cuadro interpretado como: Reacción por Drogas con Eosinofilia y Síntomas Sistémicos asociado a Minociclina. Este síndrome se lo conoce en la literatura Inglesa como DRESS (drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms syndrome).

Presentación del Caso:



Una paciente de 25 años, en tratamiento por acné severo con minociclina 200 mg diarios presentó al cabo de 20 días de la administración del antibiótico: fiebre, rash morbiliforme pruriginoso generalizado asociado a malestar general, poliadenopatías, poliartralgias, eosinofilia y aumento de transaminasas.
A pesar de la suspensión del agente ofensor en forma inmediata al sospecharse la asociación, los síntomas no remitieron por lo que se interna para tratamiento parenteral.

Examen físico:
Paciente en mal estado general, con prurito generalizado severo, subfebril, (37,6ºC) edema facial con eritema difuso, TA 105/60 mmHg, frecuencia cardíaca 100 por minuto, frecuencia respiratoria 18 por minuto. Refiere poliartralgias en codos hombros y rodillas, así como lumbalgia baja. No se objetivó artritis en ninguna de las articulaciones mencionadas.
Se observa a nivel de piel, rash generalizado de tipo morbiliforme con leve componente purpúrico en región anterior de muslos.
Se palpan adenomegalias en regiones supraclaviculares, laterocervicales, submentonianas, axilares, e inguinales, algunas de más de 1 cm de diámetro, moviles, y exquisitamente dolorosas.

El hígado impresiona levemente aumentado de tamaño y sensible a la palpación. No hay esplenomegalia.





















Laboratorio:
GR 4450000, Hto 39%, VCM 87 u3, Hb 11 g/dl. GB 16900 Neutrófilos 50% (8450/mm3) Eosinófilos 15% (2535/mm3) Basófilos 0% Linfocitos 31% (5239), Monocitos 4% (676/mm3).
Urea 18 mg/dl, creatinina 0,8 mg/dl.
TGO 66 (VR hasta 30) TGP 305 (VR hasta 30) FAL 417 (VR hasta 250).
Eritrosedimentación 10 mm.
Sedimento de orina normal, aunque con un notable aumento de la celularidad. Al no disponer de la técnica de Hansel, no podemos saber si había predominancia de eosinófilos en el sedimento.
FAN, Latex AR, CMV, EBV, negativos.
Ecografía abdominal normal. ECG normal.
Rx de tórax, normal
La paciente fue medicada con prednisona 1 mg/kg de peso asociado a antihistamínicos H1 Y H2 con mejoría del cuadro en el término de 3 o 4 días, en relación a disminución del eritema, pero persistían al cabo de 1 semana.

Debido al franco mejoramiento del estado general, y a la no evolución a formas más graves de dermopatía (dermatitis exfoliativa, síndrome de Stevens-Johnson la paciente se externa para seguimiento ambulatorio. En el último control de laboratorio, hubo una pequeño aumento de las enzimas hepáticas






















Presentamos un caso de DRESS asociado a minociclina, que es un antibiótico derivado semisintético de tetraciclina, usado muy frecuentemente en dermatología para el tratamiento del acné vulgaris.
La minociclina produce efectos colaterales bien conocidos comunes a otras tetraciclinas. Esos síntomas incluyen: malestar gastrointestinal, fotosensibilidad, hiperpigmentación, rash, síntomas vestibulares, fiebre y eosinofilia. Reacciones menos comunes incluyen el síndrome de hipersensibilidad, lupus inducido por drogas, y reacción de tipo "enfermedad del suero-like".
El síndrome de hipersensibilidad, también llamado reacción por drogas con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS) es un raro efecto adverso del uso de minociclina, que consiste en fiebre, erupción cutánea, y compromiso de órganos internos dentro de las 8 semanas de comenzado el tratamiento.


Reaccion por Drogas con Eosinofilia y Síntomas Sistémicos.(Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms (DRESS))


Definición:

Se refiere a una respuesta severa de hipersensibilidad idiosincrásica manifestada por rash cutáneo de tipo pápulo-pustular o eritematoso que a veces puede evolucionar a dermatitis exfoliativa, con fiebre, linfadenopatía, y compromiso visceral, pudiendo ocasionar hepatitis, neumonitis, miocarditis, pericarditis, y nefritis. Las alteraciones hematológicas son también características con eosinofilia en 90% de los casos, y mononucleosis en 40% de los casos.
La incidencia es variable pero es cercana a 1/5000 exposiciones a drogas que se mencionan en etiología.


Etiología y Factores de Riesgo:


Por definición, las drogas son los agentes causales. Anticonvulsivantes, sulfonamidas, dapsona, allopurinol, minociclina y sales de oro son las drogas más frecuentemente implicadas en el desarrollo de este síndrome.

En la patofisiología del cuadro se han implicado defectos en la detoxificación de estas sustancias, así como factores hereditarios. Los acetiladores lentos son los pacientes que presentan el mayor factor de riesgo de evolucionar a DRESS cuando se los expone a alguna de las drogas mencionadas. Se ha sospechado que una co-infección viral puede ser la causa cuando se le asocia una de estas drogas (específicamente la reactivación del herpes virus HHV6).

Pronóstico:
El DRESS es una condición que potencialmente puede poner en riesgo la vida. La mortalidad es cercana al 10% El rash y la hepatitis pueden persistir semanas a meses.

Tratamiento:

Período Agudo:
El DRESS debe ser reconocido rápidamente y suspender inmediatamente las drogas culpables. El período entre la administración de la droga y la iniciación del cuadro es clásicamente entre 2 y 6 semanas.
Los corticoides sistémicos son usados frecuentemente (0,5 a 1 mg/kg de peso) Esta terapia mejora rápidamente los síntomas y las alteraciones de laboratorio, aunque su impacto a largo plazo en el curso de la enfermedad no es conocido. Se carece de ensayos controlados. Cuando se comienza a descender la dosis de corticosteroides pueden reaparecer el rash y la hepatitis. Estas recidivas pueden estar explicadas por una activación crónica del HHV6.
A la espera de mejor evidencia se recomienda actualmente usar corticoides solo para pacientes con manifestaciones viscerales severas tales como nefritis o neumonitis. En casos más leves, los esteroides tópicos mejoran las manifestaciones de piel. El interferon ha sido usado en algunos casos de DRESS. Sin embargo, no hay suficiente evidencia para recomendar su uso.
Cuando el rash cutáneo resulta en una dermatitis exfoliativa, los cuidados de sostén consisten en mantener una temperatura ambiente adecuada y uso de antisépticos y corticoides tópicos. Si la eritrodermia es severa, el flujo sanguíneo está significativamente aumentado, y en algunos pacientes, sobre todo ancianos, puede sobrevenir un fallo cardíaco.

Prevención de la recurrencia.
Debe ser documentado con exactitud cuál fue la droga culpable realizando una detallada historia clínica que contemple todas las drogas utilizadas, y el “timing” de la administración de las mismas, así como la relación de su uso y la aparición de los síntomas.
Cuando las drogas utilizadas son varias, a veces es dificultoso saber cuál es la causante. Los tests cutáneos con desafíos de drogas en pequeñas concentraciones así como tests de linfocitos in vitro han sido utilizados en estos casos pero la sensibilidad y especificidad de estos tests es variable.
Pueden existir reacciones cruzadas entre los tres principales anticonvulsivantes aromáticos (fenitoína, carbamazepina, fenobarbital), y los tres deben ser evitados cuando uno de ellos está implicado en el cuadro. En esos casos puede ser dificultoso encontrar una terapia anticonvulsiva alternativa.
Como para otras reacciones graves por drogas (NET, síndrome de Stevens-Johnson), los familiares en primer grado de estos pacientes deben estar alertas cuando se utilice la misma droga.


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