miércoles, 2 de diciembre de 2009

Varón de 64 años con dolor abdominal, náuseas, y elevación de la creatinina sérica.

Un hombre de 64 años fue admitido al hospital debido a dolor abdominal, náuseas, y elevación de la creatinina sérica. El paciente había estado en buen estado de salud hasta 4 meses antes, momento en el que fue internado en un hospital por 10 días debido a dolor abdominal. Se diagnosticó en ese momento pancreatitis aguda y gastritis por Helicobacter Pylori. Sus síntomas mejoraron mínimamente después de tratamiento con amoxicilina, metronidazol, y un inhibidor de la bomba de protones asociado a una dieta blanda.
Durante los siguientes 2 meses, fue evaluado repetidamente por gastroenterólogos, visitó el departamento de emergencias en varias oportunidades por dolor abdominal, y fue, entonces readmitido al hospital por 5 días. Los hallazgos de la eco-endoscopía fueron sugestivos de dilatación del conducto pancreático; la biopsia de la mucosa gástrica fue negativa para H. pylori. Dieciocho días más tarde, una colangiopancreatografía retrógrada (CPRE) no mostró dilatación del conducto pancreático. El dolor abdominal disminuyó gradualmente.
Aproximadamente 1 mes antes de la internación actual, el paciente notó sangre en su materia fecal, e intermitentemente en el papel higiénico. Un examen abdominal y rectal llevado a cabo por su médico clínico 2 semanas más tarde (11 días antes de la actual internación) fue normal; fue detectada sangre oculta en materia fecal. Una semana antes de la internación el paciente refirió dolor epigástrico similar al dolor que había experimentado antes, asociado a síntomas de reflujo. Anorexia, nauseas, y vómitos ocasionales desarrollaron y persistieron a pesar de la disminución de la ingesta oral.
Cuatro días antes de la actual internación se realizó una colonoscopía que reveló hemorroides externas no sangrantes de menos de 1 cm de diámetro; el resto del examen fue normal.
Durante los siguientes 3 días, el paciente dejó de comer y de tomar líquidos, pero el dolor abdominal y las arcadas empeoraron. Por ello concurrió al departamento de emergencias de este hospital donde quedó internado.


En la internación, el paciente describió el dolor como inicialmente epigástrico, irradiándose al cuadrante superior derecho y flanco derecho, de una intensidad de 6 en una escala de 1 a 10, donde 10 representa el dolor más severo.

Él tenía antecedentes de enfermedad por reflujo gastroesofágico, hipertensión, hipertrofia prostática benigna, cefalea histamínica, y lumbalgia crónica por enfermedad articular lumbar degenerativa, con canal medular estrecho y espondilosis generalizada.
Tres años antes había sido sometido a una colonoscopía donde se visualizaron pólipos colónicos. Los antecedentes quirúrgicos incluian una resección de paladar blando por carcinoma hacía más de 10 años, escisión de un lipoma en el cuello, reparación de un hidrocele, y cirugía artroscópica de rodilla izquierda. No había tomado antiinflamatorios no esteroides, y no refería antecedentes de viajes recientes o exposición infecciosa.
La medicación incluia esomeprazol y nifedipina diarios, y oxycodona (10 mg) según necesidad. No refería alergias medicamentosas. Había trabajado de maquinista pero había abandonado el trabajo por lumbalgia crónica. Había nacido en el sudeste de los EE UU, era divorciado y estaba involucrado en una relación heterosexual monogámica. No tenía antecedentes de enfermedades de transmisión sexual. Tenía una historia de fumador (20-pack-year), pero había dejado 15 años antes. También había sido un bebedor de grandes dosis de alcohol en el pasado pero había suspendido el hábito 7 meses antes. No usaba drogas ilícitas. Su madre había muerto a los 80 años de enfermedad cardíaca, su padre había muerto en un accidente automovilístico, y tenía una hermana hipertensa. Sus seis hijos eran sanos.
En el examen en el departamento de emergencias, su temperatura era de 36,4ºC, la presión arterial de 178/88 mmHg, el pulso 54 por minuto, la frecuencia respiratoria de 18 x minuto, y la saturación de oxígeno de 100% mientras el paciente respiraba aire ambiente. La piel estaba sudorosa. La úvula estaba ausente, y el paladar era asimétrico. El rango de movimientos del cuello estaba disminuido; las venas yugulares estaban distendidas a 7 cm. El abdomen era plano, con ruidos intestinales activos, timpanismo normal, y dolor a la palpación del hemiabdomen derecho y región suprapúbica. El borde hepático era liso y se palpaba 3 a 4 cm debajo del reborde costal. El tono rectal era normal, y no había sangre en la materia fecal. Los reflejos estaban presentes y no había clonus. El resto del examen era normal.

El recuento de plaquetas, el recuento de glóbulos blancos, los estudios de coagulación, y los tests hepáticos y la función tiroidea, así como la glucemia, proteínas, globulinas y albúmina eran normales. Las enzimas cardíacas eran normales. Otros resultados de laboratorio se muestran en las Tablas 1 y 2.











Tabla 1.
Datos de laboratorio



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Tabla 2.
Análisis de orina.


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Una Rx de tórax reveló una densidad linear en la región periférica del lóbulo superior derecho que fue interpretado como atelectasia.
Un ECG reveló agrandamiento auricular izquierdo con bradicardia sinusal.
Una ecografía abdominal mostró un hígado una leve disminución de la ecoestructura sugestiva de edema, sin dilatación de vía biliar intra ni extrahepática, una vesícula normal, un colédoco de 5 mm de diámetro, un páncreas difusamente hipoecoico, y un bazo normal. El riñón derecho medía 12,7 cm de largo, y el el izquierdo 10,7 cm. Había un quiste renal de 1,4 cm de diámetro del lado izquierdo, sin hidronefrosis ni cálculos. Se le prescribió ácido acetilsalicílico, morfina (4 mg)sulfato de magnesio, ranitidina, nitroglicerina y 4 litros de líquido intravenoso en las primeras 12 horas de internación en el departamento de emergencias. El gasto urinario fue de 650 ml en esas 12 horas y desarrolló edema periférico.
El paciente fue admitido al hospital 12 horas después de su internación en emergencias.
Los resultados de los tests de laboratorio durante los siguientes 8 días se muestran en la Tabla 1.
La electroforesis de proteínas fue normal, y un test para anticuerpos antinucleares fue negativo. Un screening para toxinas reveló opiáceos en orina; el resto de las sustancias testeadas dieron resultados negativos. Los anticuerpos para H pylori eran de 1,90 (un valor mayor de 1,09 se considera positivo), y una muestra de antígeno de H pylori en materia fecal fue negativa. Un test para HIV fue negativo y no se detectaron proteínas de Bence Jones en orina.
Una nueva ecografía abdominal realizada el tercer día de internación mostró dilatación del conducto pancreático principal nueva, y riñones de tamaño normal, sin evidencias de estenosis de la arteria renal. Un urocultivo mostró desarrollo de bacilos gram negativos, de la especie proteus, y probables enterococos; se administró amoxicilina-clavulánico y levofloxacina por 7 días.
En el 5º día de internación hospitalaria, se administraron líquidos intravenosos y furosemida.
Los tests de laboratorio del 6º día de internación se muestran en Tabla 1 y Tabla 2.
El 7º día de internación se llevó a cabo una RMN del páncreas, que reveló un páncreas normal, con una mínima dilatación del árbol biliar intrahepático proximal, una adenoma adrenal derecho de 1,2 cm de diámetro, y algunos quistes hepáticos que impresionaban benignos. Al día siguiente, los cultivos de sangre y orina eran estériles. Los niveles séricos de vitamina B12 y folato fueron normales; los resultados de otros tests de laboratorios se muestran en las Tablas 1 y Tabla 2.
Un procedimiento diagnóstico fue llevado a cabo el día 11º de internación.



Cuál es el diagnóstico?



Dr. Theodore I. Steinman: Este hombre de 64 años con síntomas gastrointestinales persistentes ingresó al hospital con una injuria renal aguda, sobreimpuesto a un deterioro basal previo de su función renal. Usando la fórmula de enfermedad renal modificada por la dieta (Modification of Diet in Renal Disease o MDRD), basada en el nivel de creatinina sérica, la edad, sexo, y raza para calcular la tasa de filtración glomerular (1), encontramos que este paciente tenía un filtrado glomerular basal de 54 ml/minuto/1,73 m2 de área de superficie corporal tanto 4 meses como 2 meses antes de la internación actual. Esta tasa de filtrado glomerular indica insuficiencia renal crónica en estadio 3. El estadio 1 es definido por una tasa mayor de 90 ml por minuto/1,73 m2, estadio 2, de más de 60 hasta 90 ml/minuto/1,73 m2, estadio 3, de más de 30 a 60 ml/minuto/1,73 m2, estadio 4 más de 15 a 30 ml/minuto/1,73 m2, y estadio 5 menos de 15 ml/minuto/1,73 m2 (2).
Tiene relación la injuria renal aguda con el proceso gastrointestinal, o son problemas separados? No hay relación entre la infección por H pylori y la injuria renal aguda, pero qué otras posibilidades existen?
Primero quisiera ver el resultado de los estudios radiológicos.

Dr. Anthony E. Samir: El examen ultrasónico (Figura 1A) llevado a cabo 4 meses antes de la internación actual, para visualizar el páncreas, muestra riñones normales con un páncreas de difícil visualización por gases intestinales interpuestos. Los riñones son menos ecogénicos que el hígado, lo cual es normal. La ultrasonografía abdominal obtenida durante su internación actual (Figura 1 B), sin embargo, mostró hiperecogenicidad de los riñones comparada con la del hígado. Los riñones permanecieron de tamaño normal, sin evidencias de uronefrosis, y se veian hiperecoicos en relación al páncreas así como al hígado, con una dilatación borderline del conducto pancreático. La velocidad de las arterias renales era normal.





Figura 1. Ultrasonografía renal.
Una imagen ultrasónica del riñón derecho obtenida 4 meses antes de la internación actual no muestra hidronefrosis y existe una ecogenicidad renal normal (hipoecoico respecto del hígado) (Panel A, flecha). Una imagen del riñón derecho obtenida en la internación actual no muestra hidronefrosis, pero existe una hiperecogenicidad difusa de nueva aparición, cuando se la compara con el hígado adyacente. (Panel B, flecha)

Azotemia prerrenal:


Dr. Steinman: El paciente pudo haber tenido azotemia prerrenal debido a deshidratación. Había contracción de volumen presumiblemente al ingreso, dado que el paciente presentó varios días de náuseas y vómitos con disminución de la ingesta oral. No hay informe del peso del paciente al ingreso, o después de su internación, y aunque la piel está descripta como diaforética, no se menciona la turgencia de la misma. Su presión arterial estaba elevada (178/88 mmHg) pero no están documentados cambios posturales de la misma.

Existe un dato de evidencia fuerte en contra de la azotemia prerrenal que es el hecho que el nivel elevado de creatinina sérica no cambió sustancialmente después de la administración de 4 litros de líquidos para expansión de volumen.
Además, el volumen urinario no aumentó después de la expansión con líquidos. Con las muestras de orina y sangre obtenidas al ingreso es posible calcular la fracción excretada de sodio, potasio, y la relación de creatinina urinaria/plasmática. (3) Esos cálculos han sido usados para diferenciar la azotemia prerrenal de la necrosis tubular aguda y otras causas de injuria renal intrínseca. (Tabla 3) La fracción excretada de sodio era de 2,3%, potasio 15,2% y la relación orina/plasma de la creatinina fue de 23. El nivel de sodio era de 78 mmol por litro. No hay datos de la urea urinaria en la internación, por lo que la fracción excretada de urea no puede ser calculada. Esos valores no sostienen el diagnóstico de azotemia prerrenal asociada a contracción de volumen.






Tabla 3.
Guias generales para el uso de valores químicos urinarios y la fracción excretada de sodio y nitrógeno ureico en el diagnóstico diferencial del fallo renal agudo
.











Injuria renal aguda post renal


A pesar de los antecedentes de hipertrofia prostática benigna, y un limitado gasto urinario después de la expansión con volumen, la ultrasonografía renal no mostró uronefrosis y los riñones estaban de tamaño normal. La uropatía obstructiva puede ocurrir con hallazgos negativos en la radiología en el caso de que ambos uréteres estén ocluidos en el espacio retroperitoneal debido a fibrosis retroperitoneal o metástasis de del cáncer de paladar blando 10 años antes. Ni la ultrasonografía ni la historia sostiene tales diagnósticos.


Enfermedad renal intrínseca:


La ausencia de proteinuria, como lo demostró el test de dipstick y cuantificado por microalbuminuria, y hallazgos repetidamente normales en el examen del sedimento de orina, argumentan tanto contra una necrosis tubular aguda como contra una injuria glomerular. La presión arterial estaba elevada 177/88 mmHg. Puede este paciente tener hipertensión maligna, y tener la presión más baja de lo esperado para ese trastorno debido a la contracción de volumen? No se detallan los resultados del examen del fondo de ojo. El estudio de RMN el 7º día de internación reveló un adenoma suprarrenal derecho. El hiperaldosteronismo primario sería improbable que cause fallo renal agudo, a menos que esté presente la hipertensión maligna, y en ningún momento se documentó hipokalemia. La fracción excretada de potasio, 15,2%, valor normal, argumenta contra un hiperaldosteronismo fisiológicamente significativo. Por lo tanto dicha posibilidad queda excluida.
Puede una pielonefritis aguda causar injuria renal aguda? Un cultivo de orina fue positivo. No fueron reportados hemocultivos inicialmente, pero en el 8º día de hospital, después del tratamiento con levofloxacina y amoxicilina clavulánico, tanto los hemo como el urocultivo fueron reportados negativos. Una pielonefritis aguda, usualmente no causa fallo renal agudo a menos que haya sepsis sobre una enfermedad renal preexistente. (4) El sedimento de orina normal, la ausencia de fiebre, y la ausencia de evidencias de sepsis, argumentan contra esta posibilidad.


Fallo renal agudo y pancreatitis:


Puede una injuria renal aguda estar relacionada con trastornos gastrointestinales? El fallo renal agudo, la necrosis cortical bilateral, y el síndrome urémico hemolítico pueden ocurrir en pacientes con severa pancreatitis, pero la vasta mayoría de tales pacientes tienen factores de riesgo mayores, incluyendo enfermedades crónicas preexistentes y pancreatitis severa, así como ictericia y fallo multiorgánico, antes del inicio de la fallo renal agudo. (5,6,7,8) El nivel de bilirrubina sérica era normal, y el diagnóstico de pancreatitis aguda no fue confirmado: él tenía un esfínter normal en la colangiopancreatografía endoscópica retrógrada, y no tenía un patrón de dolor típico, niveles de amilasa ni lipasa elevados más de tres veces el valor normal, así como tampoco tenía alteraciones en las imágenes. (7)

Nefritis intersticial aguda por Inhibidores de Bomba de Protones:


Cuatro meses antes de la internación, el paciente comenzó a tomar un inhibidor de la bomba de protones (esomeprazol). Los inhibidores de la bomba de protones han estado asociado con el desarrollo de nefritis intersticial aguda. (9,10,11,12) El intervalo promedio entre el comienzo del tratamiento con la medicacióny el diagnóstico de nefritis intersticial aguda es de 2 a 3 meses. La mayoría de los pacientes recuperan la función renal normal después de suspender la medicación, y el manejo es suspender el inhibidor de bomba y posiblemente el uso de corticosteroides. Sin embargo, la exposición continuada a la droga debido a un fallo en el reconocimiento de la asociación, puede resultar en un fallo renal crónico. (13)
La tríada clásica de fiebre, rash y eosinofilia vista en pacientes con nefritis intersticial inducida por drogas, no es tan común cuando la droga productora de la nefritis intersticial es un inhibidor de la bomba de protones.

Los hallazgos de laboratorio incluyen hematuria, proteinuria, piuria y anemia. El sedimento urinario frecuentemente contiene algunas células rojas y algunas células blancas, con eosinofiluria. No se observaron eosinófilos en la orina del paciente examinada en dos ocasiones. El nivel de proteína C reactiva y la eritrosedimentación están frecuentemente elevados. Aparentemente, tales tests de laboratorio inespecíficos no fueron llevados a cabo. Aunque algunos hallazgos de este caso sugieren nefritis intersticial aguda debida a exposición a inhibidores de la bomba de protones, dado los hallazgos negativos del laboratorio, creo que esta no es la causa de su injuria renal aguda.


Nefropatía debido a Solución de Fosfato Sódico Oral:

Este paciente se sometió a una colonoscopía 4 días antes de su internación. La preparación para la colonoscopía puede incluir la administración de solución de fosfato sódico oral; la dosis standard contiene 11.250 mg de fósforo. Cada dosis de 45 ml de fosfato de sodio oral causa una pérdida de 1.0 a 1.8 litros de líquido hipotónico, y a veces ocurre depleción de volumen e hipernatremia.

La administración de solución de fosfato de sodio oral puede resultar en una hiperfosfatemia aguda asociada a hiperfosfaturia; el nivel de fósforo sérico puede subir desde un valor normal hasta un valor de 15 mg por decilitro dentro de 1 a 2 días después de la administración de la solución. Hacia el 4º o 5º día después de la administración de la solución, los niveles de fósforo vuelven a sus valores normales. La hiperfosfatemia puede ser aún mayor, si el paciente tiene un deterioro previo de su función renal y un bajo flujo urinario. En un paciente tal como este, con un deterioro previo de su función renal, y una contracción de volumen debido a ingesta oral disminuida y vómitos, puede desarrollar una nefropatía aguda por fosfatos, también conocida como nefrocalcinosis, (14) por deposición difusa en la luz tubular de fosfato de calcio. (15,16)

El nivel normal de fósforo sérico en este paciente no descarta el diagnóstico, dado que existe un período de 6 días desde que se administró la solución y la medición del nivel de fósforo sérico.
Los factores de riesgo para la nefropatía aguda por fosfatos incluyen, enfermedad renal preexistente, hipertensión arterial, edad avanzada, sexo femenino, depleción de volumen, y uso de inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, diurético o antiinflamatorios no esteroides. Los trastornos de la motilidad intestinal (que permiten que la solución esté en el lugar por largos períodos de tiempo) pueden también aumentar su toxicidad. (14,15,17,18) Aunque este paciente tenía hipertensión, no tomaba inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina; también tenía una enfermedad renal previa. La precipitación de fosfato de calcio se ve favorecida en presencia de alcalosis metabólica. Aunque no se reportan la medición de gases en sangre en este paciente, los vómitos persistentes que presentó pueden haberlo llevado a un estado de alcalosis metabólica.
En suma, yo creo que este paciente probablemente tomó una solución de fosfato sódico oral que lo llevó a una nefropatía aguda por fosfatos; el procedimiento que se utilizó en este caso diagnóstico debe haber sido una biopsia renal. Las chances de recuperación son limitadas; después de producido el fallo renal, cabe esperar algún grado de recuperación con el tiempo, pero la recuperación de la función renal a niveles anteriores al fallo renal son raras, debido a que la deposición de fosfato de calcio conduce a fibrosis y pérdida de nefronas. (14,19) La insuficiencia renal crónica terminal desarrolla en tanto como hasta 1/3 de los pacientes.

Dr. Nancy Lee Harris (Patología): Dr. Schopick, podría comentarnos que pensaron ustedes en el momento del procedimiento diagnóstico?

Dr. Emily L. Schopick (División Nefrología, Brigham and Women's Hospital): El paciente tenía una manera vaga de describir cronológicamente su historia médica. Él no nos dijo que se le había practicado recientemente una colonoscopía. Para complicar más aún el cuadro, él tenía dos historias clínicas, la de internación y la ambulatoria. En la ambulatoria figuraba la realización de la colonoscopía, y lamentablemente nosotros no tuvimos acceso a ella.
Dado el antecedente de mala ingesta oral de liquidos, vómitos, y sospecha de pancreatitis, nosotros inicialmente indicamos hidratación adicional. Sin embargo, desarrolló edema por expansión del extracelular, a pesar de lo cual sus niveles de creatinina siguieron persistentemente elevados. Los resultados de los tests de laboratorio no eran sugestivos de nefritis intersticial aguda ni de un proceso glomerular de ningún tipo, y los hallazgos de la ultrasonografía y la diuresis conservada argumentaban contra causas post renales obstructivas. Nosotros creimos que el paciente tenía una necrosis tubular aguda, a pesar del sedimento de orina normal. Sin embargo, no estábamos convencidos del diagnóstico y decidimos llevar a cabo una biopsia renal.


Dr. Harris: Dr. Rubin, Quiere hacer algún comentario?


Dr. Nina Tolkoff-Rubin (Medicina Interna): Aunque este paciente no tenía evidencias de pancreatitis, el dolor abdominal persistió a lo largo de toda su internación, y fue difícil asociar que el dolor pudiese ser la pista de su fallo renal.

Dr. Peter Banks (Medicina, Brigham and Women's Hospital): Hay una tendencia a sobrediagnosticar pancreatitis aguda. Como apuntó correctamente el Dr Steinman, un umbral, o un corte razonable para diagnosticar pancreatitis aguda es el aumento del nivel sérico de amilasa (o lipasa) de al menos tres veces por encima del límite superior normal, asociado a una historia de dolor característica. Si la amilasa (o la lipasa) no alcanzan este umbral, es mejor no hacer diagnóstico de pancreatitis aguda, a menos que una TAC o una RMN revelen cambios característicos de la pancreatitis aguda. Una vez que el diagnóstico de pancreatitis aguda es escrito en la historia clínica, como en este caso, hay una tendencia por parte de los médicos a aceptarlo.

Dr. Steinman: En la historia clínica que se me suministró, figuraban la colonoscopía y la preparación con solución oral de fosfato de sodio, lo cual me dió una ventaja sobre los médicos que atendieron al paciente.



Diagnóstico Clínico:
Necrosis tubular aguda debido a deshidratación.

Diagnóstico del Dr Thedore Steinman:
Nefropatía aguda por fosfato debido a la ingestión de solución oral de fosfato de sodio
.



Discusión Patológica.
Dr. Lynn D. Cornell: Una biopsia renal fue llevada a cabo. Los túbulos renales mostraban signos de injuria aguda, con dilatación, vacuolización epitelial, y aplanamiento y pérdida del ribete en cepillo. En la coloración con hematoxilina-eosina muchas luces tubulares contenían calcificaciones redondeadas basófilas (Figura 2A y 2B) que eran positivas en la tinción de von Kossa (Figura 2C); las calcificaciones no eran reflejadas por la luz polarizada. No se visualizaron calcificaciones de la membrana basal tubular. Las calcificaciones pueden también ser vistas en la microscopía electrónica (Figura 2D).






Figura 2. Biopsia renal.
Pueden verse muchas calcificaciones dentro de múltipl
es luces tubulares, y un glomérulo normal puede ser visto (Panel A, hematoxilina-eosina). A mayor aumento, calcificaciones luminales son vistas como rodeando concreciones basófilas. (Panel B, hematoxilina-eosina). Las calcificaciones tubulares son positivas en la tinción con coloración de von Kossa (Panel C, áreas negras), indicando que están compuestas por fosfato de calcio. Una micrografía electrónica muestra que la luz tubular contiene calcificaciones electrón-densas (Panel D) La escala indica 10 um.


El calcio es depositado en el riñón como oxalato de calcio o fosfato de calcio. Los cristales de oxalato de calcio aparecen translúcidos en la coloración con hematoxilina-eosina y son refractados bajo la luz polarizada. En contraste, los cristales de fosfato de calcio, vistos en este caso, son basófilos en la tinción con hematoxilina-eosina, no son refractados por la luz polarizada, y son positivos en la tinción de von Kossa. Los estudios de inmunofluorescencia no mostraron depósitos de inmunocomplejos en el riñón. Los glomérulos y arteriolas mostraron cambios compatibles con los antecedentes del paciente de historia previa de hipertensión arterial. Había leve enfermedad tubulointersticial; fibrosis intersticial y atrofia tubular afectando aproximadamente 10% de la muestra cortical.
Estos hallazgos son diagnósticos de nefropatía aguda por fosfatos. Aunque el término “nefrocalcinosis” ha sido usado para esta condición, la utilización actual del término “nefrocalcinosis” se reserva para condiciones caracterizadas por fibrosis intersticial, atrofia tubular, y deposición de fosfato de calcio dentro del parénquima renal, que generalmente se socian a condiciones que causan hipercalcemia, tales como el hiperparatiroidismo, cáncer, intoxicación por vitamina D, sarcoidosis, y síndrome de leche y álcalis. La nefropatía aguda por fosfatos, en contraste, se caracteriza por fallo renal agudo después de la ingestión oral de fosfato de sodio, y no se asocia a hipercalcemia. Histológicamente, la injuria aguda es vista en todos los segmentos de los túbulos renales, pero la deposición de fosfato de calcio está restringida a los túbulos distales y túbulos colectores. (19)
La hiperfosfatemia (20,21) resulta en un producto calcio-fósforo elevado. Este producto de calcio por fósforo dentro de los túbulos distales, aunque no medibles, son los determinantes de si el fosfato de calcio precipita o no. El asa de Henle no es permeable a los fosfatos, mientras que en la fina asa descendente son permeables al agua; así, el fosfato es retenido en el túbulo, mientras que el agua es removida, lo que da por resultado un mayor producto intratubular de fósforo por calcio en el túbulo distal comparado con el proximal. (22) Un alto producto calcio-fosfato es exacerbado por la depleción de volumen.

Más del 80% de los casos de nefropatía aguda por fosfatos que se diagnostican en la biopsia renal se deben a la ingesta de soluciones orales de fosfato de sodio. (15)

Aunque no es común que la ingesta de soluciones orales de fosfato de sodio ocasionen nefropatía aguda por fosfatos, su ocurrencia, la mayoría de las veces no es reconocida. Aún aunque los niveles de creatinina aumenten rápidamente después de la administración de fosfato de sodio oral, esta elevación puede no ser reconocida hasta mucho tiempo después, aún meses después de la colonoscopía, y en ese momento es difícil pensar en la asociación. (15)


Dr. Harris: Dr. Schopick, puede usted decirnos como manejaron a este paciente?

Dr. Schopick: Después de recibir los resultados de la biopsia renal, se conversó nuevamente con el paciente, quien reveló el antecedente de una colonoscopía reciente. Ahí nos percatamos de la existencia de dos historias clínicas. Los niveles de parathormona y de vitamina D fueron normales. Al alta, 2 días después de la biopsia, la creatinina sérica era de 2,2 mg/dl. Dos semanas más tarde, en una visita de seguimiento por el servicio de nefrología, era de 1,8 mg/dl y la última visita, 6 semanas después del alta era de 1,4 mg/dl. Él continuó teniendo dolores epigástricos intermitentes los que fueron atribuidos a reflujo gastroesofágico.

Dr. Harris: Dr. Steinman, usted indicó que este paciente tenía enfermedad renal crónica estadio 3 antes de la administración de fosfato, pero los niveles de urea y creatinina estaban dentro de los rangos de referencias normales de nuestro laboratorio, y en el momento que el paciente fue visto, nuestro laboratorio no había implementado el cálculo de la tasa de filtrado glomerular calculado con la ecuación MDRD. Que guias deben seguir los gastroenterólogos para decidir como preparar a sus pacientes para una colonoscopía?

Dr. Steinman: La mayoría de los laboratorios tienen un amplio rango de valores de referencia normales para la creatinina sérica, debido a que esos valores tienen relación con la masa muscular en adultos. Un nivel típico de creatinina en un hombre es de 0,7 a 0,8 mg/dl; en una mujer es de 0,6 a 0,7 mg/dl. Si el paciente tiene un nivel sérico del doble del límite superior normal, por ejemplo de 0,8 a 1,6, significa que el filtrado glomerular ha caido aproximadamente al 50% del valor normal.
Cuando el nivel de creatinina sérico es medido, una estimación de la filtración glomerular basada en la ecuación de MDRD es ahora reportada por la mayoría de los laboratorios, incluyendo el de este hospital. La ecuación de MDRD puede subestimar la tasa de filtrado glomerular en los ancianos, en aquellos con pesos extremos, altos o bajos, y aquello con enfermedades crónicas entre otros. Como con todos los otros valores de laboratorio la tasa de filtración glomerular debe ser interpretada en el contexto de otras informaciones clínicas. Así y todo, yo creo que es beneficioso saber esta tasa, porque puede llamar la atención de una posible anormalidad de la función renal que puede aumentar el riesgo de eventos adversos cuando un paciente es expuesto a un agente que puede ser nefrotóxico.

En Mayo de 2006, la Food and Drug Administration advirtió acerca del potencial peligro de fallo renal agudo luego de la ingesta de solución oral de fosfato de sodio. Por ello, las soluciones de fosfato de sodio no deben usarse más en la preparación de los pacientes para la colonoscopía.


Diagnóstico anatómico:
Nefropatía aguda por fosfatos debida a la ingestión de solución de fosfato de sodio oral.




Conclusiones del Ateneo:

Se puede sospechar el diagnóstico de nefropatía aguda por fosfatos antes de los resultados de los procedimientos diagnósticos, en este caso la biopsia renal? De hecho el médico que analizó el caso lo hizo. Cuales fueron los elementos de la historia clínica que lo llevaron a suscribir ese diagnóstico y no otro?
Creo que las claves en este caso, surgen del interrogatorio, seguramente mal realizado por los médicos de la sala (ellos también se equivocan) en el que existe el antecedente de una colonoscopía realizada días antes de que se produjera la injuria renal aguda. Más allá que los médicos de la sala se defienden diciendo que el interrogatorio era dificultoso (nadie se olvida de que le realizaron una colonoscopía 4 días antes), y de la existencia de 2 historias clínicas, este dato es de un valor insoslayable.
El médico que analiza el caso creo hace este razonamiento, primero hace abstracción del dolor abdominal que motivó su sintomatología desde los últimos 4 meses, y se centra en la injuria renal aguda, por el aumento notable de la creatinina desde un valor basal de 1,4 mg/dl 4 meses antes, hasta un valor de 3,5 mg/dl en la internación y durante el transcurso de la misma, con valores de urea normales. Descarta rápidamente las causas pre-renales y la post-renales (obstructivas) en base a datos clínicos, de respuesta a expansión y de imágenes, y se aboca a analizar causas parenquimatosas de injuria renal aguda. Descarta fácilmente la necrosis tubular aguda por un sedimento totalmente anodino, y también por la falta de proteinuria, aumento de células, cilindros, piuria eosinofiluria descarta patología a nivel glomerular, y la nefritis intersticial aguda. La carencia de datos de HTA severa lo llevan a descartar patología a nivel de los vasos renales, y por descarte queda el sector tubular (la luz tubular)como única fuente posible de fracaso renal agudo. Eso sumado a la supuesta ingesta de sales de fosfato de sodio en un contexto de vómitos y de deshidratación lo llevan a pensar en depósito agudo de fosfatos a nivel tubular como causa patofisiológica del cuadro.
En otras palabras: injuria renal aguda, se descartan causas pre y post renales quedando las causas parenquimatosas. Dentro de las causas parenquimatosas hay cuatro sectores que pueden ser causa del fracaso renal agudo:

1) sector glomerular.
2) sector intersticial.
3) sector tubular.
4) sector vascular.

El sector glomerular, como dijimos, se descarta fácilmente por la ausencia de sedimento alterado con proteinuria, hematuria, cilindros hemáticos etc.
El sector intersticial comprometido puede dar un cuadro de insuficiencia renal aguda por medio de la nefritis intersticial aguda, que puede ser medicamentosa, infecciosa(por ej leptospirosis) o por algunas colagenopatías (síndrome de Sjögren, LES, etc). En esta entidad suele verse fiebre, rash cutáneo, eosinofilia y eosinofiluria, con aumento de celularidad en el sedimento, piuria, y proteinuria a veces en rangos que pueden confundir con causas glomerulares. Nada de eso se vió en este paciente.
El sector vascular se puede descartar fácilmente también ya que el paciente no cursa ninguna de las entidades de afectación de este sector (HTA maligna, esclerodermia, microangiopatías trombóticas, síndrome antifosfolipídico, aneurisma de aorta abdominal etc).
Por último, queda el sector tubular dentro del cual, la necrosis tubular aguda es la causa más frecuente de insuficiencia renal aguda de causa parenquimatosa. En este caso se puede descartar sin dificultad, basados en la ausencia de cilindros pigmentarios granulosos ni hialinos, así como ausencia de aumento de celularidad en el sedimento (sedimento “sucio”). Por lo tanto queda la posibilidad de que la afectación del sector tubular sea por obstrucción tubular (por ej hemoglobina en reacciones transfusionales, u otras causas de hemólisis intravasculares, proteinas, cadenas livianas, ácido úrico como en el síndrome de lisis tumoral agudo, o fosfato de calcio, u oxalato de calcio en la nefrocalcinosis). Por los antecedentes de ingesta de sales de fosfato en la preparación para la colonoscopía, este diagnóstico es el que más explica un cuadro de insuficiencia renal aguda parenquimatosa con un sedimento casi normal.

Visto retrospectivamente no es imposible seguir ese curso de razonamiento y llegar a esa conclusión.
Respecto del dolor abdominal, no existe un diagnóstico de causa por lo que se desprende de la historia, mas allá de que se lo quiera atribuir a reflujo gastroesofágico? (un reflujo gastroesofágico no dá dolores de 6 en una escala de 10). Tampoco se habla de las características de la personalidad del paciente, dado que una personalidad pusilánime con umbral bajo de tolerancia al dolor, y algún componente de hipocondría podrían haber explicado un poco la sintomatología.
Pudo el depósito agudo de fosfatos en la luz tubular haberse comportado como un "cólico renal intratubular bilateral" y haber agregado un componente doloroso diferente?
Finalmente no creo que sea fácil descartar definitivamente origen pancreático del dolor, dado las características y la localización del mismo, la presencia de un ducto biliar dilatado en la eco-endoscopía y un aumento de leve, pero no explicado por otra causa de la amilasa sérica, más allá que la CPRE no haya mostrado alteraciones anatómicas de la vía, y que el nivel de amilasa no alcance el valor de una pancreatitis aguda. (Pancreatitis crónica?)

Fuente
From the Renal Division, Beth Israel Deaconess Medical Center (T.I.S.); the Departments of Radiology (A.E.S.) and Pathology (L.D.C.), Massachusetts General Hospital; and the Departments of Medicine (T.I.S.), Radiology (A.E.S.), and Pathology (L.D.C.), Harvard Medical School — all in Boston.

Traducción de:
A 64-Year-Old Man with Abdominal Pain, Nausea, and an Elevated Level of Serum Creatinine
Theodore I. Steinman, M.D., Anthony E. Samir, M.D., and Lynn D. Cornell, M.D.
Volume 359:951-960 August 28, 2008 Number 9
CASE RECORDS OF THE MASSACHUSETTS GENERAL HOSPITAL
The New England of Medicine.




Bibliografía:
1) Levey AS, Bosch JP, Lewis JB, Greene T, Rogers N, Roth D. A more accurate method to estimate glomerular filtration rate from serum creatinine: a new prediction equation. Ann Intern Med 1999;130:461-470. [Free Full Text]
2) Levey AS, Coresh J, Balk E, et al. National Kidney Foundation practice guidelines for chronic kidney disease: evaluation, classification, and stratification. Ann Intern Med 2003;139:137-147. [Erratum, Ann Intern Med 2003;139:605.] [Free Full Text]
3) Carvounis CP, Nisar S, Guro-Razuman S. Significance of the fractional excretion of urea in the differential diagnosis of acute renal failure. Kidney Int 2002;62:2223-2229. [CrossRef][ISI][Medline]
4) Schrier RW, Wang W. Acute renal failure and sepsis. N Engl J Med 2004;351:159-169. [Free Full Text]
5) Kes P, Vucicevi Z, Ratkovi -Gusi I, Fotivec A. Acute renal failure complicating severe acute pancreatitis. Ren Fail 1996;18:621-628. [CrossRef][ISI][Medline]
6) Tran DD, Oe PL, de Fijter CW, van der Meulen J, Cuesta MA. Acute renal failure in patients with acute pancreatitis: prevalence, risk factors, and outcome. Nephrol Dial Transplant 1993;8:1079-1084. [Free Full Text]
7) Baker S. Diagnosis and management of acute pancreatitis. Crit Care Resusc 2004;6:17-27. [Medline]
8) Ljutic D, Piplovi -Vukovi T, Raos V, Andrews P. Acute renal failure as a complication of acute pancreatitis. Ren Fail 1996;18:629-633. [CrossRef][ISI][Medline]
9) Geevasinga N, Coleman PL, Webster AC, Roger SD. Proton pump inhibitors and acute interstitial nephritis. Clin Gastroenterol Hepatol 2006;4:597-604. [CrossRef][ISI][Medline]
10) Simpson IJ, Marshall MR, Pilmore H, et al. Proton pump inhibitors and acute interstitial nephritis: report and analysis of 15 cases. Nephrology (Carlton) 2006;11:381-385. [CrossRef][Medline]
11) Myers RP, McLaughlin K, Hollomby DJ. Acute interstitial nephritis due to omeprazole. Am J Gastroenterol 2001;96:3428-3431. [CrossRef][ISI][Medline]
12) Torpey N, Barker T, Ross C. Drug-induced tubulo-interstitial nephritis secondary to proton pump inhibitors: experience from a single UK renal unit. Nephrol Dial Transplant 2004;19:1441-1446. [Free Full Text]
13) Choudhury D, Ahmed Z. Drug-associated renal dysfunction and injury. Nat Clin Pract Nephrol 2006;2:80-91. [CrossRef][ISI][Medline]
14) Heher EC, Rennke HG, Humphreys BD. Nephrocalcinosis, oral sodium phosphate solution, and phosphate nephropathy. Nephrology Rounds. Vol. 5. No. 2. February 2007. (Montreal: SNELL Medical Communication.) (Accessed August 1, 2008, at http://www.nephrologyrounds.org/crus/nephUS_0207.pdf.)
15) Markowitz GS, Stokes MB, Radhakrishnan J, D'Agati VD. Acute phosphate nephropathy following oral sodium phosphate bowel purgative: an underrecognized cause of chronic renal failure. J Am Soc Nephrol 2005;16:3389-3396. [Free Full Text]
16) Gonlusen G, Akgun H, Ertan A, Olivero J, Truong LD. Renal failure and nephrocalcinosis associated with oral sodium phosphate bowel cleansing: clinical patterns and renal biopsy findings. Arch Pathol Lab Med 2006;130:101-106. [ISI][Medline]
17) Rose M, Karlstadt RG, Walker K. Renal failure following bowel cleansing with a sodium phosphate purgative. Nephrol Dial Transplant 2005;20:1518-1519. [Free Full Text]
18) Aasebø W, Scott H, Ganss R. Kidney biopsies taken before and after oral sodium phosphate bowel cleansing. Nephrol Dial Transplant 2007;22:920-922. [Free Full Text]
19) Markowitz GS, Nasr SH, Klein P, et al. Renal failure due to acute nephrocalcinosis following oral sodium phosphate bowel cleansing. Hum Pathol 2004;35:675-684. [CrossRef][ISI][Medline]
20) Ainley EJ, Winwood PJ, Begley JP. Measurement of serum electrolytes and phosphate after sodium phosphate colonoscopy bowel preparation: an evaluation. Dig Dis Sci 2005;50:1319-1323. [CrossRef][ISI][Medline]
21) Mishra R, Kaufman D, Mattern J III, Dutta SK. Severe hyperphosphatemia and hypocalcemia caused by bowel preparation for colonoscopy using oral sodium phosphate in end-stage renal disease. Endoscopy 2005;37:1259-1260. [Medline]
22) Brenner BM. Brenner & Rector's the kidney. 7th ed. Philadelphia: Saunders, 2004.

martes, 1 de diciembre de 2009

Heterocromía. Síndrome de Horner.

Una mujer de 35 años se presentó al departamento de emergencias con una crisis hipertensiva y confusión. En el examen se notó que tenía color diferente en sus ojos (heterocromía) y miosis en ojo izquierdo. (Figura 1). La paciente reportó que sus ojos eran de diferente color desde su niñez.




Figura 1. Esta mujer de 35 años tuvo diferentes colores de ojos desde su niñez. El ojo derecho es de color marrón, y el iris del ojo izquierdo es de un color cercano al verde. Su pupila izquierda es más chica que la derecha. Esto es consistente con síndrome de Horner




Aunque algunos pacientes tienen cambios pigmentarios que afectan solo 1 segmento del iris (heterocromía iridum segmentaria), (1) nuestra paciente tiene todo su ojo afectado (heterocromía iridium completa). La heterocromía iridium es rara afectando con una incidencia de 1/200.000 personas. (2) Aunque es raro en humanos, es común en gatos, perros, y caballos.

El color de los ojos es determinado por la concentración y distribución de melanina en el iris. Factores genéticos y fisiológicos afectan la determinación y el mantenimiento del color del iris. La mayoría de los casos de heterocromía humana son esporádicos y benignos y ocurren sin ninguna enfermedad de base detectable.
La heterocromía congénita ocurre en una variedad de síndromes, incluyendo el síndrome de Sturge-Weber, el síndrome de Waardenburg y de Parry-Romberg (Tabla 1).




Tabla 1. Causas congénitas de heterocromía.



Los factores adquiridos que pueden producir heterocromía incluyen: trauma ocular, cuerpos extraños (siderosis ocular), infiltración melanocítica (nevus o melanoma difuso del iris), y disminución del tono simpático que lleva a hipo o hiperpigmentación de 1 ojo.
El uso de latanoprost, un análogo de la prostaglandina F2 alfa usada en el tratamiento del glaucoma (el cual no fue usado en nuestra paciente), ha estado asociado con color en el color de los ojos en hasta 1/3 de las personas que usan la droga por más de 5 años. (3)
La interrupción de la estimulación simpática de los melanocitos en el estroma superficial del iris (especialmente en la niñez) puede llevar a la heterocromía.
El síndrome de Horner secundario a alteración simpática unilateral produce un cuadro de ptosis, miosis, un retraso en la dilatación pupilar, enoftalmos (impresión de “ojo hundido” y anhidrosis facial unilateral (disminución de la sudoración en un lado de la cara). La heterocromía adquirida en adultos por síndrome de Horner es rara.
En adultos con heterocromía adquirida y miosis deben considerarse como diagnósticos diferenciales la uveitis heterocrómica de Fuchs, y la heterocromía simpática.
Las lesiones unilaterales de los nervios simpáticos tales como el neurilemoma paravertebral y el neuroblastoma deben considerarse.
La paciente del caso presentado no tenía elementos de ningún elemento para sospechar esas dos entidades. Se sospechó heterocromía simpática, pero las investigaciones de laboratorio, incluyendo catecolaminas urinarias y centelleograma con MIBG (iodo-131-meta-iodobenzilguanidina) no revelaron exceso de secreción de catecolaminas ni tumor simpático respectivamente.
La presión arterial fue manejada con medicación adecuada y fue dada de alta con normalización de su estado confusional que se interpretó como encefalopatía hipertensiva.
No se siguió investigando la alteración del color de su ojo.




Bibliografía
1) Gladstone RM. Development and significance of heterochromia of the iris. Ann Neurol 1969;21:184-91.
2) National Institutes of Health, Office of Rare Diseases. Rare diseases and related terms. Available: http://rarediseases.info.nih.gov/asp/diseases/diseases.asp?this=H#toplist (accessed 2008 Jul 10).
3) Alm A, Schoenfelder J, McDermott J. A 5-year, multicenter, open-label, safety study of adjunctive latanoprost therapy for glaucoma. Arch Ophthalmol 2004;122:957-65.[Abstract/Free Full Text]

lunes, 30 de noviembre de 2009

Imágenes de la Sala.


Se muestran imágenes de 3 pacientes internados actualmente en el Servicio de Clínica Médica del Hospital Pintos.
Paciente femenina de 58 años de edad, con recidiva pulmonar de granulomatosis de Wegener. Había interrumpido el tratamiento inmunosupresor comenzando nuevamente con fiebre, tos, expectoración mucohemoptoica y disnea, asociado a compromiso de vías aéreas superiores.
Se pueden apreciar nódulos pulmonares múltiples, y velamiento de senos paranasales





















































Paciente varón de 70 años con antecedentes de etilismo crónico y múltiples carencias vitamínicas por alimentación insuficiente que consultó por diarrea de 10 días de evolución (que no había respondido a una serie de ensayos terapéuticos con antibióticos), eritema y ardor en piernas que se exacerbaban con la exposición solar.


Se comenzó tratamiento con complejo vitamínico B, con lo cual desapareció la diarrea en el término de 24 horas, y las lesiones cutáneas se apagaron rápidamente. Se observó curación de las lesiones de piel acompañadas por descamación (fotos)

El cuadro fue interpretado como pelagra. En cuello se puede apreciar el collar de Casal en las zonas expuestas a la luz solar.





















































Paciente con sepsis estafilocóccica (staphilococcus aureus)a punto de partida de foco probable en piel, que presentó múltiples colonizaciones metastásicas en piel, articulación esternoclavicular, región subconjuntival etc.



Vasculitis séptica en dedo dordo de pie (lesión indolora), presentó además hemorragias en astilla dolorosas en lechos subungueales de manos y pies (no mostradas)










Hemorragia conjuntival
(presenta además subictericia debido a que presentó descompensación hepática de su cirrosis alcohólica durante el proceso séptico)

Tumefacción dolorosa en región esternoclavicular izquierda que debió ser drenada quirúrgicamente.











TAC de tórax donde se aprecia colección en relación a articulación esternoclavicular izquierda con procidencia sobre estructuras intratorácicas produciéndose imagen de compresión extrapleural (signo de la embarazada)







Rx de tórax que muestra aumento de densidad radiológica a nivel de la articulación esternoclavicular izquierda




Se descartó endocarditis bacteriana.

La evolución del paciente fue buena con tratamiento médico.

jueves, 26 de noviembre de 2009

Trabajo inconcluso.

En este ejercicio clínico se presenta un caso que es discutido por un médico internista al que se le van proporcionando datos de la historia clínica en forma secuencial, y este analiza el cuadro a la luz de los nuevos elementos, de una manera análoga al proceso diagnóstico en la práctica real de la medicina.



Una mujer de 27 años tuvo hipertensión severa e hirsutismo durante el último trimestre de un embarazo normal. En el sexto mes después del parto, notó aumento de la pigmentación de la piel, continuó ganando peso, y desarrolló diabetes insulino requirente.
Su peso antes del embarazo era de 73 kg, y su peso seis meses después del parto era de 109 kg. Su estado de salud previo era excelente, y no presentaba antecedentes familiares de enfermedades endocrinas ni de obesidad. No fumaba.



Yo veo pacientes con hipertensión, hirsutismo, y diabetes mellitus asociada a la ganancia de peso en mi consultorio frecuentemente. Esos hallazgos se van instalando insidiosamente en un período de pocos años, y más a menudo se asocian a síndrome metabólico de resitencia a la insulina (antiguamente llamado síndrome X). Este síndrome se manifiesta por obesidad central, hipertensión, dislipemia, diabetes mellitus, y sobreproducción de andrógenos ováricos. Sin embargo, el inicio abrupto de esos hallazgos en una mujer joven, durante y después de un embarazo normal sugiere algo diferente como sería una hipersecreción adrenal de esteroides.

El examen reveló un aspecto "cushingoide" en una mujer con piel fina y estrías en sus brazos, abdomen, caderas y flancos. Los pliegues de la piel, nudillos, y codos estaban hiperpigmentados. Su presión sanguínea era de 175/128, su peso era de 107 kg y tenía edema pretibial bilateral 1+.



La paciente tiene signos clínicos inequívocos de exceso de cortisol. Ellos incluyen su aspecto general, la piel fina y las estrías. La severa hipertensión asociada con edema indica un exceso de mineralocorticoides. La pigmentación de los plieques cutáneos, nudillos y codos puede ser un signo de acantosis nigricans, una lesión de piel que frecuentemente acompaña a la resistencia insulínica. Más probablemente, la hiperpigmentación es debida a hipersecreción de corticotrofina (ACTH), que es también causa de hipercortisolismo. El diagnóstico clínico debe ser confirmado bioquimicamente. La medida de la excreción urinaria de cortisol en 24 hs debe confirmar el diagnóstico, y la medida de la ACTH plasmática debe distinguir el síndrome de Cushing dependiente de ACTH del independiente de ACTH.



La evaluación inicial de laboratorio reveló un recuento de glóbulos blancos de 5300/mm3 con 78% de polimorfonucleares, 4% en banda, 10% de linfocitos, y 6% de monocitos. Su hemoglobina era de 11.7 g/dl y su recuento de plaquetas de 175.000/mm3. La orina contenía 2+ de glucosa, vestigios de proteínas, y era por lo demás, normal. El nivel de sodio era de 142 meq/l; potasio 3,3 meq/l; y la glucemia en ayunas era de 437 mg/dl. Una muestra de orina de 24 hs contenía 59 mg de 17-hidroxicorticosteroides, 60 mg de 17 cetosteroides, y 2850 mg de cortisol. El nivel de cortisol en una muestra de plasma al azar era de 99 mg/dl; el nivel de ACTH plasmática era de 300 pg/ml. Una Rx de tórax era normal, y un ECG era normal, excepto por una disminución de amplitud de la onda T.



Esta paciente tiene hipercortisolismo masivo, asociado con moderadamente severa hiperglucemia e hipokalemia leve. La elevación de la ACTH confirma que tiene un proceso de hipercortisolismo dependiente de ACTH. La hiperglucemia de ayunas es resultado de severa resistencia a la insulina asociada a marcado hipercortisolismo. La combinación de hipertensión e hipokalemia confirma que tiene exceso de mineralocorticoides. El mineralocorticoide en juego probablemente sea el cortisol. El cortisol tiene la misma afinidad que la aldosterona por los receptores de mineralocorticoides en el riñón. Esos receptores estan usualmente protegidos del cortisol por la 11 beta-hidroxiesteroid dehidrogenasa, que convierte el cortisol a su metabolito metabolicamente inerte, la cortisona. Sin embargo, la severa hipercortisolemia, como tenía esta paciente, puede sobrepasar este sistema de inactivación; el cortisol acumulado puede, entonces activar los receptores renales de mineralocorticoides. El resultado es la retención de sodio y agua, pérdida de potasio, e hipertensión severa.

El síndrome de Cushing dependiente de ACTH es usualmente causado por un pequeño tumor pituitario secretor de ACTH, pero, hay varios hallazgos en esta paciente que sugieren que la causa no es un adenoma secretor de ACTH: el rápido inicio del cuadro, la magnitud del aumento tanto de la ACTH como de la secreción de cortisol, la hipokalemia, y el edema, sugieren que ella tiene un tumor secretor de ACTH no pituitario, el llamado síndrome de ACTH ectópico.


Tradicionalmente los tests de supresión con baja y alta dosis de dexametasona, han sido usados para distinguir entre ambas posibilidades. Sin embargo, toma 4 días llevar a cabo las pruebas de dexametasona, y en una paciente con severa alteración metabólica como esta, sería demasiada pérdida de tiempo. Seguramente cualquiera fuesen los resultados de los tests de dexametasona no harían cambiar la abrumadora probabilidad de que se trate de un tumor ectópico secretor de ACTH. Mi plan diagnóstico en este momento incluiría una cuidadosa revisión de la Rx de tórax y una TAC de tórax, dado que las neoplasias secretoras de corticotrofina ectópica se encuentran habitualmente allí. Si ambas son normales, yo procedería a tomar una muestra de corticotrofina (ACTH) del seno petroso inferior después de estimular con factor liberador de corticotrofina (corticotropin-releasing hormone) o CRH para confirmar que el origen de la ACTH no es la hipófisis.



La paciente se sometió a un test de supresión con altas dosis de dexametasona, en el que se le administraron 8 mg de dexametasona a las 11 p.m. El cortisol plasmático a las 8 hs de la mañana siguiente era de 72 mg/dl Se llevó a cabo una toma de muestra plamática del seno petroso inferior con la administración de CRH. La concentración plasmática de ACTH en el seno petroso inferior derecho e izquierdo fueron de 175 pg/ml en ambos, y no hubo diferencia entre las concentraciones de ACTH entre esas localizaciones y la medida en la vena cava inferior. Después de la administración de CRH, no hubo aumento en las concentraciones de ACTH en los senos petrosos derecho e izquierdo, ni en la periferia. La concentración plasmática de cortisol no varió a lo largo de todo el estudio.


Cuál es el diagnóstico?


La toma de sangre del seno petroso inferior es una técnica relativamente simple, y una forma rápida de determinar el origen de la hipersecreción de ACTH. No es sorprendente que no haya habido gradiente hipofisario-periférico de ACTH en esta paciente, confirmando la sospecha clínica de que el tumor secretor de ACTH no está en la hipófisis. El principal desafío ahora es localizar el tumor. La mayoría de los tumores secretores de ACTH ectópica son carcinomas, particularmente de pulmón, y alrededor de 5% son carcinoides bronquiales; sin embargo, muchos otros tumores neuroendocrinos pueden causar este síndrome.



Un estudio de resonancia magnética (RMN) fue llevado a cabo; no se encontraron lesiones en la hipófisis, tórax, ni en la cavidad abdominal, aunque había agrandamiento adrenal bilateral, con la glandula adrenal izquierda considerablemente mayor que la derecha.




La RMN de tórax tiene mayor sensibilidad que la TAC para localizar pequeños carcinomas secretores de ACTH y tumores carcinoides bronquiales. (En el año en que se desarrolló esta discusión no existía la tomografía por emisión de positrones o PET que hubiese sido una estrategia diagnóstica de alto valor en este punto). El agrandamiento adrenal asimétrico no es infrecuente en situaciones con severa hipersecreción ectópica de ACTH, y puede estar indicando hiperplasia nodular, o, aún, enfermedad metastásica. Yo no profundizaría en la investigación de este hallazgo.




Una cateterización retrógrada de la vena adrenal fue llevada a cabo para determinar si la glándula adrenal izquierda podría ser el origen de la producción ectópica de ACTH. Las concentraciones de ACTH en las venas adrenal izquierda y derecha fueron iguales, y similares a la concentración de la vena cava superior. La excreción de catecolaminas urinarias era normal, y una serie de tests para marcadores tumorales, incluyendo calcitonina, péptido intestinal vasoactivo (VIP), neurotensina, antígeno carcinoembrionario (CEA) y alfa-fetoproteína fueron todos negativos.




Yo pienso que el estudio de las adrenales fue innecesario. Aunque el feocromocitoma puede ser causa de síndrome de ACTH ectópico, la excreción urinaria normal de catecolaminas y la ausencia de síntomas de exceso de catecolaminas debe excluir este diagnóstico. Además, los feocromocitomas usualmente aparecen con una señal hiperintensa en T2 de la RMN.
Esta mujer tiene un tumor ectópico secretor de ACTH oculto que puede no encontrarse por muchos años. En este punto, yo la trataría con agentes adrenostáticos o le realizaría una adrenalectomía bilateral necesarios para corregir el hipercortisolismo.





La paciente fue tratada con varios agentes antihipertensivos, así como con metirapona y aminoglutetimida. El ketoconazol reemplazó a la aminoglutetimida cuando la paciente desarrolló rash cutáneo. Los síntomas de síndrome de Cushing disminuyeron. Sin embargo desarrolló necrosis aséptica de cadera izquierda y rodilla derecha. En Julio de 1992 se llevó a cabo una adrenalectomía bilateral, después de haber desaparecido las manifestaciones clínicas de síndrome de Cushing. La paciente está tomando actualmente prednisona 7,5 mg/día, y fludrocortisona 0,1 mg/día.
No se detectó hasta ahora el origen de la secreción ectópica de ACTH.




La terapia médica del síndrome de Cushing es siempre dificultosa. Desafortunadamente, debido a los efectos colaterales y al costo de la terapia, los agentes adrenostáticos son dificultosos de usar y muy a menudo se requiere cirugía. Yo creo que esta paciente tiene un carcinoide bronquial que se hará detectable en tres a cinco años.
Los pacientes con este grado de hipercortisolismo están en riesgo de infecciones oportunistas. La neumonía por Pneumocystis jiroveci puede ocurrir cuando la secreción de cortisol es disminuida ya sea médica o quirúrgicamente. Yo usualmente trato a estos pacientes profilacticamente con trimetoprima-sulfametoxazol para evitar complicaciones que pongan en peligro la vida del paciente.



Discusión:





El primer objetivo cuando en un paciente se sospecha síndrome de Cushing es determinar rápidamente si el diagnóstico es correcto. Esta tarea no siempre es tan fácil, como llamativamente ocurrió en esta paciente. Generalmente no hay problema en distinguir un paciente con síndrome de Cushing de un paciente completamente sano, pero la dificultad se presenta en diferenciar un paciente obeso, hirsuto, hipertenso con síndrome de Cushing, de un paciente obeso, hirsuto, hipertenso con obesidad cushingoide pero sin síndrome de Cushing. Este problema es claramente ilustrado en la Tabla 1, que muestra la prevalencia de algunos elementos en pacientes con síndrome de Cushing, comparado con pacientes quienes tienen obesidad cushingoide. (1,2)



Tabla 1.
Prevalencia de Signos, Síntomas, y Datos de Laboratorio seleccionados en el síndrome de Cushing y en la obesidad cushingoide


La mayoría de los signos clásicos, incluyendo obesidad central, hirsutismo, hipertensión, y tolerancia anormal a la glucosa, ocurren apenas un poco más en pacientes con síndrome de Cushing que entre aquellos con obesidad cushingoide; así, la presencia de esos hallazgos es de valor limitado al momento de distinguir entre estas dos entidades clínicas. Los signos de catabolismo, sin embargo, incluyendo osteoporosis, miopatía, y equímosis, e indicadores de exceso de mineralocorticoides son útiles en diferenciar ambas condiciones.
Aunque la obesidad central no es muy útil en distinguir estas entidades, la obesidad generalizada tiende a excluir síndrome de Cushing.

Dado que la superposición de las manifestaciones de síndrome de Cushing y obesidad cushingoide, son a menudo tan grandes, frecuentemente es necesario un test de supresión nocturna con dexametasona para diferenciar entre esas dos situaciones.
El clínico que discutió el caso es un experimentado endocrinólogo con una orientación especial a enfermedades del eje hipófiso-adrenal. Él vé a diario muchas mujeres con hipertensión, obesidad central, hirsutismo, resistencia a la insulina, e intolerancia a la glucosa o diabetes mellitus franca (síndrome metabólico o síndrome X). Él, rápidamente reconoció que esta paciente tenía síndrome de Cushing, y no obesidad cushingoide, debido a que el rápido inicio, la rápida progresión, y los múltiples datos clínicos y de laboratorio sostenían el diagnóstico de síndrome de Cushing.
Una vez que el diagnóstico de síndrome de Cushing es sospechado, el segundo objetivo es confirmar la sospecha. Por conveniencia, en forma clásica, una prueba de supresión con dexametasona es llevada a cabo. Un miligramo de dexametasona es administrado a las 11 p.m., y el cortisol plasmático es medido al día siguiente a las 8 a.m (3,4). La medida de la excreción de cortisol en orina de 24 hs es más específica (5), pero es menos conveniente.
Aunque el test de supresión nocturna es muy sensible e identifica virtualmente todos los pacientes con síndrome de Cushing, su carencia de especificidad significa que muchos pacientes en quienes la producción de cortisol no es suprimida (esto es, aquellos que tienen niveles mayores de 5 ug/dl la mañana siguiente) no tienen síndrome de Cushing.
Esta carencia de especificidad es ilustrada por un análisis Bayesiano en la Tabla 2.



Tabla 2.

Uso de las Reglas de Bayes para interpretar los resultados del Test de Supresión con 1 mg de Dexametasona Nocturna.




Este análisis está basado en asumir lo siguiente: primero, la prevalencia de síndrome de Cushing es de 5 por millón; segundo, 30% de la población adulta es obesa, y 1% de esos pacientes tienen obesidad cushingoide (30 por ciento x 1 por ciento = 3000 por millón); tercero, todos los pacientes (100 por ciento) con síndrome de Cushing no tienen supresión de cortisol después de la administración de dexametasona la noche anterior; y cuarto, 12 por ciento de los pacientes con obesidad cushingoide no tienen supresión de cortisol con dexametasona. Dado el likelihood ratio de 8,3 para la no supresión en el test de dexametasona (100 dividido por 12) y la importante diferencia de prevalencia de los dos trastornos (la obesidad cushingoide es 600 veces más prevalente que el síndrome de Cushing) (3000 dividido 5), el valor predictivo positivo de la no-supresión es de 0,014. Esto es, solo 1,4 por ciento de aquellos que no tienen supresión de cortisol en el test de dexametasona, tendrán finalmente síndrome de Cushing. Por otro lado, dado la extremada rareza de que un paciente con síndrome de Cushing tenga supresión con 1 mg de dexametasona, la supresión virtualmente descarta síndrome de Cushing.

El tercer objetivo en el estudio de un paciente con síndrome de Cushing es determinar si el síndrome es dependiente o independiente de ACTH (6,7,8) y entonces, si este es ACTH dependiente, diferenciar si esto es debido a un adenoma hipofisario secretor de ACTH (enfermedad de Cushing) o es debido a secreción ectópica de ACTH (9,10).

El médico que discutió el caso claramente estuvo orientado en esta línea de pensamiento, solicitando inicialmente un dosaje de ACTH plasmática. Los pacientes con síndrome de Cushing quienes tienen bajos niveles de ACTH plasmática, tienen adenoma o carcinoma adrenal, o toman subrepticiamente glucocorticoides. La diferenciación de un exceso hipofisario de corticotrofina (que define a la enfermedad de Cushing) de un origen ectópico es fácil cuando el paciente tiene un cáncer conocido. Pero puede ser dificultoso, sin embargo, cuando el origen de la ACTH ectópico está oculto, debido a que el test de supresión con altas dosis de dexametasona carece tanto de sensibilidad como de especificidad para distinguir entre un origen hipofisario y un origen ectópico de ACTH, particularmente cuando el origen ectópico es un carcinoide bronquial (,11). El test de supresión con altas dosis, se lleva a cabo por la administración de 2 mg de dexametasona cada 6 horas por dos días y medición de la excreción urinaria de cortisol o 17-hidroxicorticosteroides durante el 2º día. Una disminución de más de 50% en la excreción urinaria de cortisol o 17-hidroxicorticosteroides es considerado indicador de supresión, y es la respuesta esperada en la enfermedad de Cushing. Sin embargo, no todos los pacientes con enfermedad de Cushing tienen secreción de ACTH supresible; hay un 10% que no se suprimen con altas dosis(7), y en estos pacientes en quienes se sospecha síndrome de secreción ectópica de ACTH el diagnóstico diferencial puede ser hecho por una muestra del seno petroso.

Un problema mas serio aún, es que aproximadamente 20% de los pacientes con síndrome de secreción ectópica de ACTH, tienen supresión de cortisol en el test de con altas dosis de dexametasona. Debido a que la prevalencia del exceso de secreción hipofisaria es 4 a 5 veces mayor que la secreción ectópica de ACTH, sin embargo, solo aproximadamente 5% de los pacientes que tienen supresión con el test de altas dosis de dexametasona y que en realidad tienen síndrome de secreción ectópica de ACTH pueden ser mal rotulados como enfermedad de Cushing. Tanto la sensibilidad como la especificidad del test de supresión con altas dosis de dexametasona pueden ser aumentadas usando la medida tanto cortisol como de 17 hidroxicorticosteroides. Se produce una supresión de la excreción de cortisol urinario en 90% y supresión de excreción de 17 hidroxicorticosteroides urinarios en más de 64% (7). Si se usan esos criterios, ningún paciente con síndrome de secreción ectópica de ACTH puede ser mal clasificado.
El paciente discutido en este caso, se sometió a un test de supresión con altas dosis de dexametasona modificado (6). Este test difiere del tradicional descrito más arriba, en que una única dosis de 8 mg de dexametasona es administrado a las 11 p.m. y el cortisol plasmático es medido a las 8 a.m. de la mañana siguiente. La supresión se define como una disminución de 50% en el cortisol plasmático y es la respuesta esperada en pacientes con enfermedad de Cushing (adenoma hipofisario secretor de ACTH) pero no en el síndrome de secreción ectópica de ACTH. La experiencia con este test es limitada (11). En una comparación de los dos tests en el mismo paciente, el test de supresión con altas dosis modificado (una sola dosis la noche anterior de 8 mg de dexametasona) tiene una mayor sensibilidad y especificidad que el test de supresión clásico con altas dosis con dexametasona (11).
Entre esos pacientes, ninguno de los que tenía secreción ectópica de ACTH tuvo supresión del cortisol plasmático con la única dosis de dexametasona, mientras que el 33% tuvo supresión con el test tradicional. El test de dosis única es más rápido, menos caro, y puede ser más preciso.

El médico que discutió el caso, sospechó fuertemente que este paciente tenía producción ectópica de ACTH, y su sospecha fue confirmada por los hallazgos de valores extremadamente altos de cortisol urinario y plasmático, así como valores extremadamente altos de ACTH plasmática; elevaciones de esa magnitud son muy raros en pacientes con enfermedad de Cushing por adenoma hipofisario.
Él también comprendió las limitaciones de el test de supresión tradicional con dexametasona, y por esa razón requirió una muestra del seno petroso inferior (12). Este estudio ahorra tiempo, ya que identifica claramente si el origen de la ACTH es pituitario. (9,10) Cuando es combinada con la administración de hormona liberadora de ACTH (CRH), puede identificar confiablemente los raros pacientes en quienes un tumor extrahipofisario oculto está produciendo CRH y no ACTH (13). La concentración de ACTH en el seno petroso inferior en este paciente fue la misma que la que se dosó en la vena cava inferior, indicando que la hipófisis no era el origen de la ACTH; más aún, después de la administración de CRH, que libera ACTH de la hipófisis, no hubo aumento de la concentración de ACTH en el seno petroso inferior, confirmando así que el origen de la ACTH en esta paciente no era la hipófisis (una pieza crítica en la información). La importancia de un diagnóstico preciso es capital; la cirugía exploradora transesfenoidal para el tratamiento de una enfermedad de Cushing presunta puede ser un desastre si el paciente en realidad tiene producción ectópica de ACTH.

Una vez aclarado que el paciente es portador de un síndrome de secreción ectópica de ACTH, el desafío es encontrar el origen; esto no es siempre tarea sencilla. La mayoría de los pacientes con producción ectópica de ACTH tienen cáncer, tal como cáncer de pulmón de tipo “oat cell”, pero en esta paciente, el curso prolongado, los típicos hallazgos cushingoides, y la ausencia de un tumor obvio sugirió que la paciente tenía una lesión benigna con secreción ectópica de ACTH, la mayoría de los cuales son carcinoides bronquiales. (14) El fallo en detectar una anormalidad en la RX de tórax, en la TAC y en la RMN creó una sensación de inseguridad en cuanto al diagnóstico. Entre los pacientes con síndrome de secreción ectópica de ACTH causado por carcinoide bronquial, el tumor no puede ser identificado en aproximadamente 10% de los casos. (14) Esos tumores son pequeños (0,5 a 1,5 cm) y usualmente se localiza en el tercio medio del pulmón, adyacente al bronquio y la vasculatura pulmonar (15). El seguimiento a largo plazo es esencial, debido a que pueden pasar tanto como 15 años hasta que el tumor sea identificado. (16)
La elección del tratamiento para la paciente en este caso fue dificultosa. El hipercortisolismo necesitó ser corregido, particularmente debido a su severidad, pero fue frustrante no ser capaces de remover el origen del exceso de secreción de ACTH. La opción médica (control del exceso de producción de cortisol con drogas que inhiben la síntesis de esteroides adrenales) tuvo la ventaja que pudo hacer posponer la opción menos deseable, que es la adrenalectomía bilateral, y mantener viva la esperanza de encontrar mientras tanto el origen del foco ectópico de secreción de ACTH. Las desventajas de este approach fue el costo de las medicaciones, sus frecuentes efectos colaterales, y la duración indefinida de la terapia. En esta paciente, el costo anual de los inhibidores de la síntesis de esteroides prescriptos fue de U$S 5400 a 6700 U$S, independiente del costo de otras drogas tales como agentes antihipertensivos y diuréticos, costos de atención médica, y costos de laboratorio. La adrenalectomía bilateral hubiese corregido rápidamente el hipercortisolismo y podría ser menos costosa. Su principal desventaja es que puede sustituir una enfermedad por otra, la insuficiencia adrenal, que no solo requeriría terapia hormonal de reemplazo de por vida sino que puede interferir con la calidad de vida del paciente.

Una nota final: nuestros elegantes estudios diagósticos nos permitieron determinar con precisión que una hormona específica estaba siendo producida en cantidades sustanciales. Nuestra capacidad para ubicar el origen con precisión comparable y eliminar el problema, no fue tan precisa. A veces debemos recurrir a recursos no tan elegantes como la adrenalectomía. A pesar de nuestros esfuerzos y los progresos realizados, nuestros instrumentos diagnósticos todavía necesitan mejorarse.

Traducción de:
“Half a Loaf”
Robert Kreisberg
Clinical Problem-Solving
The New England Journal of Medicine
Volume 330:1295-1299 May 5, 1994 Number 18







Fuente
From the University of Alabama, Birmingham, School of Medicine.
Bibliografía
1) Nugent CA, Warner HR, Dunn JT, Tyler FH. Probability theory in the diagnosis of Cushing's syndrome. J Clin Endocrinol Metab 1964;24:621-627.
2) Ross EJ, Linch DC. Cushing's syndrome -- killing disease: discriminatory value of signs and symptoms aiding early diagnosis. Lancet 1982;2:646-649.[Medline]
3) Cronin C, Igoe D, Duffy MJ, Cunningham SK, McKenna TJ. The overnight dexamethasone test is a worthwhile screening procedure. Clin Endocrinol (Oxf) 1990;33:27-33.[Medline]
4) Connolly CK, Gore MBR, Stanley N, Wills MR. Single-dose dexamethasone suppression in normal subjects and hospital patients. BMJ 1968;2:665-667.[Medline]
5) Eddy RL, Jones AL, Gilliland PF, Ibarra JD Jr, Thompson JQ, MacMurry JF Jr. Cushing's syndrome: a prospective study of diagnostic methods. Am J Med 1973;55:621-630.[Medline]
6) Tyrrell JB, Findling JW, Aron DC, Fitzgerald PA, Forsham PH. An overnight high-dose dexamethasone suppression test for rapid differential diagnosis of Cushing's syndrome. Ann Intern Med 1986;104:180-186.[Medline]
7) Flack MR, Oldfield EH, Cutler GB Jr, et al. Urine free cortisol in the high-dose dexamethasone suppression test for the differential diagnosis of the Cushing syndrome. Ann Intern Med 1992;116:211-217.[Medline]
8) Meikle AW. A diagnostic approach to Cushing's syndrome. Endocrinologist 1993;3:311-20.
9) Findling JW, Kehoe ME, Shaker JL, Raff H. Routine inferior petrosal sinus sampling in the differential diagnosis of adrenocorticotropin (ACTH)-dependent Cushing's syndrome: early recognition of the occult ectopic ACTH syndrome. J Clin Endocrinol Metab 1991;73:408-413.[Abstract]
10) Oldfield EH, Doppman JL, Nieman LK, et al. Petrosal sinus sampling with and without corticotropin-releasing hormone for the differential diagnosis of Cushing's syndrome. N Engl J Med 1991;325:897-905.[Abstract]
11) Kaye TB, Crapo L. The Cushing syndrome: an update on diagnostic tests. Ann Intern Med 1990;112:434-444.[Medline]
12) Findling JW. Eutopic or ectopic adrenocorticotropic hormone-dependent Cushing's syndrome? A diagnostic dilemma. Mayo Clin Proc 1990;65:1377-1380.[Medline]
13) Carey RM, Varma SK, Drake CR Jr, et al. Ectopic secretion of corticotropin-releasing factor as a cause of Cushing's syndrome: a clinical, morphologic, and biochemical study. N Engl J Med 1984;311:13-20.[Abstract]
14) Doppman JL. The search for occult ectopic ACTH-producing tumors. Endocrinologist 1992;2:41-6.
15) Limper AH, Carpenter PC, Scheithauer B, Staats BA. The Cushing syndrome induced by bronchial carcinoid tumors. Ann Intern Med 1992;117:209-214.[Medline]
16) Findling JW, Tyrrell JB. Occult ectopic secretion of corticotropin. Arch Intern Med 1986;146:929-933.[Abstract]

domingo, 22 de noviembre de 2009

Mujer de 26 años con cefalea y cambios conductuales.

Una mujer de 26 años de edad fue admitida en el hospital por presentar cefalea, cambios conductuales, movimientos anormales, e incapacidad para comunicarse.

La paciente habìa estado bien, excepto por migrañas ocasionales, hasta 7 semanas antes. A partir de allí, comienza con cefalea difusa generalizada. Ésta era más intensa en la región occipital, con rigidez de nuca asociada, fonofobia, visión borrosa intermitente, nauseas y vómitos. No hubo síntomas prodrómicos o escotomas visuales, que refería asociados a sus episodios repetidos de migrañas, y además, el dolor no respondió al tratamiento habitual de sus migrañas.
Durante los siguientes 10 días, ella fue vista múltiples veces en departamentos de emergencia de otros hospitales.

Una TAC de cerebro obtenida sin la administración de sustancia de gadolinio fue informada como cambios inflamatorios en senos maxilar izquierdo y etmoidales, siendo el resto del estudio normal.
Los medicamentos que usaba eran butalbital, oxycodona, hydrocodona, ibuprofeno, sumatriptan, indometacina, acetaminofen, y cafeína, los cuales fueron administrados, obteniéndose un alivio parcial del dolor. En la evolución aparecieron somnolencia, alteraciones del humor, alteraciones de la memoria a corto plazo, confusión, agitación, y síntomas de despersonalización.


Cinco meses y medio antes de la internación, presentó alteraciones visuales, interpretadas como alucinaciones visuales, con un aumento de la confusión.
Fue evaluada en un departamento de emergencias, donde se le realizaron análisis de laboratorio tendientes a descartar enfermedad de Lyme y sífilis, los cuales fueron negativos.

Fue admitida a un hospital psiquiátrico.
La paciente tenía antecedentes de migrañas, obesidad, asma, y alergias estacionales. Fumaba y bebía hasta seis vasos de bebidas alcohólicas los fines de semana.
Varios días antes del inicio de los síntomas, ella había concurrido a una fiesta, y había consumido cocaina, metanfetamina, éxtasis, y posiblemente salvia.
En su internación en el hospital psiquiátrico, su lenguaje, que inicialmente era fluido y apropiado, se transformó en incomprensible e incoherente; comenzó a desarrollar movimientos anormales, que incluian hiperextensión de los brazos, y movimientos de la boca. La medicación antipsicótica que se le administró incluia haloperidol, risperidona, benzotropina, lorazepan, olanzapina, ácido valproico, y quetiapina. Con toda esta medicación no mostró síntomas de mejoría. Comenzó a presentar fiebre, asociada a elevación de CPK.


El 5º día de internación fue transferida a otro hospital, con diagnóstico presuntivo de síndrome neuroléptico maligno.

Una punción lumbar fue llevada a cabo; los resultados del análisis del líquido se muestran en la Tabla 1.















Tabla 1
Análisis del líquido cefalorraquídeo.
Clickear sobre la imagen para ampliarla.












Un test de embarazo fue negativo. Se le administró naloxona, ceftriaxona, ampicilina y aciclovir sin mejoría.
Una TAC de cerebro fue informada como normal. El siguiente día, presentó un episodio de convulsiones tónico-clónicas generalizadas, asociado a bradiacardia (30 a 39 latidos por minuto). Se intubó la tráquea y se le administró fenobarbital y fosfenitoina por vía intravenosa.
Los resultados de los tests de laboratorio se muestran en la Tabla 2









Tabla 2. Resultados de tests hematológicos, suero y orina.









Una nueva TAC de cerebro fue informada como sin cambios con respecto a la anterior.
Al día siguiente fue transferida a la unidad de terapia intensiva de otro hospital.
En el examen, la paciente estba intubada y sedada, y no respondía a estímulos verbales o dolorosos. Sus pupilas eran iguales y con reflejos pupilares a la luz, lentos, sin seguimiento de la mirada. Los reflejos eran positivos 3/4 en brazos y 2/4 en piernas, con un movimiento compatible con clonus en pie izquierdo; las respuestas plantares eran flexoras.
Se repitió la punción lumbar. Los resultados de la misma, así como los resultados de los análisis de laboratorio se muestran en la Tabla 1 y Tabla 2.
Una Rx de tórax se informó como consolidación focal, consistente con neumonía o atelectasia. Los resultados de un test toxicológico reveló la presencia de barbituratos, tetrahidrocanabinol, y alcohol.
El segundo día, un monitoreo electroencefalográfico fue informado como sugestivo de status epilépticus no convulsivo; más tarde, otro registro EEG, no mostró evidencias de actividad convulsiva. Una TAC de cerebro, obtenida después de la administración de material de contraste no había cambiado respecto a las anteriores. Un test en orina para metales pesados fue negativo.


Durante los siguientes 3 días, la paciente dejó de mostrar respuesta a los estímulos dolorosos, con pupilas puntiformes; no había signos de foco neurológico. Un monitoreo EEG prolongado se informó como alteraciones inespecíficas compatibles con encefalopatía tóxica o metabólica, enfermedad neurodegenerativa, o encefalopatía crónica.
El resultado de un ecocardiograma transtorácico fue normal.
Cultivos de sangre y de esputo fueron estériles; en una muestra de orina desarrollaron hongos, por lo que recibió tratamiento.
Una RMN de cerebro con angio RMN de cerebro, llevada a cabo en el día 14, no mostró anormalidades. Se le administró lorazepan y propofol para sedación; intentos de extubación provocaron estados de agitación y alteraciones del ritmo respiratorio. Entre los días 17º y 21º, en cuatro de seis hemocultivos desarrolló staphylococcus coagulasa-negativos. El ecocardiograma transesofágico mostró una fracción de eyección de 60%, una posible masa en la válvula aórtica, y una ecodensidad en la valva coronariana derecha. El régimen antibiótico se rotó a vancomicina y doxiciclina.
La paciente desarrolló diarrea; se le realizó un test para Clostridium difficile que fue negativo. Se le realizó una esofagogastroduodenoscopía, se le colocó por vía percutánea un tubo de gastrostomía para alimentación, y se le practicó una traqueostomía.
La paciente continuó estando intermitentemente febril y agitada, y su estado mental no mejoró. Siete semanas después del comienzo de los síntomas, fue transferida a la unidad de cuidados intensivos neurológicos de este hospital.
En los últimos 2 años tests para HIV habían sido informados como negativos en 2 oportunidades.
La paciente había visitado California 11 meses antes, había viajado a Nueva Inglaterra y a Florida periódicamente, y había realizado trabajos al aire libre, donde había estado expuesta a permetrina, cipermetrina, insecticida metomil, solución de ácido cítrico, y amonio anhidroso. Había estado trabajando en un depósito donde se habían visto roedores. No había estado expuesta a animales exóticos. Su padre tenía esclerosis múltiple, y ella había sido adoptada; su historia familiar era desconocida. Su abuelo materno había tenido artritis reumatoidea, y había muerto de cáncer de pulmón, su abuela materna tenía linfoma, hepatitis autoinmune, y aneurisma subaracnoideo, un tío materno había tenido parálisis cerebral y un trastorno convulsivo. La medicación de la paciente consistía en vancomicina, doxiciclina, levetiracetam, midazolan, difenhidramina, olanzapina, pantoprazol, fentanilo, oxycodona, albuterol en nebulizaciones, potasio, infusiones de Ringer, propofol, y norepinefrina (ajustadas a su hipotensión) La paciente era alérgica a las sulfas y a benztropina.
En el examen, la paciente estaba intubada; estaba alerta pero no comunicativa, e intermitentemente agitada, con flushing facial, diaforesis, y aleteo nasal. Su presión sanguínea era de 160/80 mmHg, y el pulso 115 por minuto; sus respiraciones de 18 a 22 por minuto e irregulares; su saturación de oxígeno era de 96%. El tórax estaba claro a la auscultación; había un soplo cardíaco hiperdinámico. El abdomen era el correspondiente a un obeso, y estaba blando, sin dolor ni distensión. Los ruidos intestinales estaban presentes. Los ojos de la paciente estaban abiertos, con la mirada conjugada y movimientos oculares en todas direcciones, movimientos conjugados sacádicos rápidos, más frecuentes cerca de la línea media. Ella no seguía los comandos, no hacía contacto visual, no seguía con la mirada los sonidos, ni reaccionaba a los estímulos dolorosos. Había muecas continuas con disquinesias orales, ceñimiento de la frente, elevación de las cejas, los párpados casi cerrados, y movimientos de cabeza y cuello. No había conversación fluida. Sus pupilas eran pequeñas, reactivas puntiformes; los reflejos corneales estaban intactos, y había protrusión hacia adelante de la lengua. Sus brazos no se movían espontaneamente ni en respuesta a estímulos; había movimientos espontáneos rotatorios y de flexoextensión en las piernas. Los reflejos eran vivos y simétricos, y las respuestas plantares eran flexoras. El resultado de los tests de laboratorio se muestran en la Tabla 2. Se administró propofol y dexmedetomidina por el estado de agitación, sin mejoría. Se administró fentanilo, oxycodona, y lorazepan; el propofol fue discontinuado gradualmente, agrgándose clonazepan. Su agitación desapareció.
En el tercer día, una RMN de cerebro obtenida después de la administarción de gadolinio reveló engrosamiento de la mucosa sinusal, un quiste mucoso de retención en el seno maxilar izquierdo, y una opacificación líquida parcial de las células aéreas mastoideas. El resto estaba normal. Una TAC de cerebro, obtenida antes de la administración de material de contraste, con angio TAC de cabeza y cuello, obtenida después de la administración de material de contraste, no mostró hemorragia intracraneal, con arterias carótidas, verebrales, y arterias cerbrales normales.
Una TAC de tórax, obtenida en busca de embolia pulmonar, reveló colapso completo de lóbulo inferior izquierdo, por un tapón mucoso, así como colapso parcial del lóbulo inferior derecho.
Una TAC de abdomen y pelvis, obtenida después de la administración de contraste endovenoso, reveló múltiples áreas periféricas en cuña de disminución del realce de contraste en ambos riñones que eran de tamaño normal. También reveló una lesión de 1,6 cm de diámetro en el ovario izquierdo que contenía grasa y calcificaciones, consistente con quiste dermoide.
Un ecocardiograma transtorácico y transesofágico mostró una hipertrofia ventricular izquierda. Ventrículo izquierdo hiperquinético, y derrame pleural; los resultados eran por lo dmás normales.
La electroforesis de proteínas reveló un patrón normal, y una moderada disminución de gama-globulina de 477 mg/dl (normal de 614 a 1295). No había proteínas de Bence Jones ni componente M. Otros tests de laboratorio son mostrados en la Tabla 2.
Los niveles de CPK y sus isoenzimas, troponina T, TSH, cobre, ceruloplasmina, y anticuerpos contra células de los islotes (GAD y IA-2), contra canales de potasio dependientes de voltaje, y antiperoxidasa eran normales; los resultados de los tests de anticuerpos antineuronales nucleares, y anticuerpos contra Ma2 y CV2 fueron negativos. El 5º día, una punción lumbar fue llevada a cabo. Los rsultados se muestran En la Tabla 1. En el 10º día, una ultrasonografía de pelvis reveló un foco hiperecogénico, de 1,9 cm por 2,4 cm, en el ovario izquierdo que contenía grasa y calcificaciones, consistente con quiste dermoide. Se comenzó tratamiento con metilprednisona 1000 mg/día por 5 días. Un test para HIV fue negativo.
Se llevó a cabo un procedimento diagnóstico.

Diagnóstico diferencial: 

IMÁGENES

La TAC de tórax, abdomen y pelvis muestra atelectasias del lóbulo inferior izquierdo debido a tapón mucoso, con atelectasia parcial del lóbulo inferior derecho. Hay múltiples áreas con forma de cuña de atenuación del realce en ambos riñones (Figura 1 A) Esta apariencia es más comúnmente vista en la pielonefritis. Otras posibles causas son los infartos renales o la enfermedad microvascular, así como linfoma, aunque los linfomas son menos probables, debido a que no hay adenopatías y el tamaño de los riñones es normal. El ovario izquierdo tiene una pequeña mas conteniendo grasa y calcio, consistente con quiste dermoide. (Figura 1 B). Una ecografía pélvica transvaginal muestra una mas hiperecogénica conteniendo grasa en un ovario izquierdo por otro lado normal, que es también característico con quiste dermoide de ovario. (Figura 1 C)

Figura 1. TAC de abdomen y pelvis.
Una TAC de abdomen después de la administración de material de contraste (Panel A) muestra múltiples áreas grandes, con forma de cuña, de hipo realce en ambos riñones (flecha). Una imagen de la pelvis (Panel B) muestra una masa conteniendo grasa y calcio en el ovario izquierdo (flecha), hallazgos consistentes con quiste dermoide. Una ultrasonografía transvaginal de pelvis (Panel C) muestra una masa hiperecoica (entre las flechas) correspondiente a una masa visible en la TAC en el ovario izquierdo.



Importantes hallazgos de la historia


Esta joven mujer, comenzó con cambios ominosos en el patrón de sus comunes cefaleas migrañosas. El dolor no encontraba alivio a pesar de las múltiples visitas a los departamentos de emergencias durante un período de 10 días. Somnolencia, alteraciones del humor, dificultad con la memoria de corto plazo, despersonalización, alucinaciones, lenguaje incoherente, y movimientos involuntarios.
Una variedad de psicofármacos, fallaron en aliviar sus síntomas.
La fiebre y la elevación de la CPK disparó la sospecha de síndrome neuroléptico maligno. Convulsiones tónico-clónicas con marcada bradicardia, fueron seguidas por varios días de falta de respuesta y pupilas puntiformes.
El cuadro clínico fue entonces complicado a partir de allí por infecciones y efectos colaterales de drogas, como sucede frecuentemente con este tipo de pacientes en el ámbito de cuidados intensivos.
En el ingreso al hospital, un desequilibrio autonómico fue manifestado por flushing facial, diaforesis, taquicardia, alteraciones del ritmo respiratorio, y pupilas puntiformes. La paciente tenía movimientos conjugados sacádicos agudos rápidos, muecas faciales, disquinecias orales, y rotación y flexión involuntarias de las piernas. Aunque sus ojos estaban abiertos, ella no respondía a una variedad de estímulos ambientales. Sus reflejos eran vivos, pero la respuesta plantar era flexora. El análisis del líquido cefalorraquídeo mostró un modestamente elevado nivel de proteínas, pleocitosis linfocitaria, y bandas oligoclonales. EL EEG mostró anormalidades difusas.



Localización


El proceso era de amplia distribución aunque no difuso, con ausencia de déficits elementales, síndromes de localización cortical, signos de pares craneales, ni signos de lateralización.
Los trastornos conductuales y de memoria implican afectación del sistema límbico, y otros signos sugieren afectación de la sustancia reticular del tronco encefálico. Esta combinación localiza el proceso al sistema límbico y al tronco cerebral, donde los cambios del humor, considerados secuenciales, las anormalidades autonómicas pueden acompañar a los trastornos posturales primitivos y trastornos del movimiento de la cara, ojos y miembros. Una enfermedad que se extienda simétricamente a través de distancias longitudinales sustanciales entre esas estructuras, sin afectar las vías de sustancia blanca vecinas debe ser altamente selectiva para neuronas que puedan ser posteriormente especificadas por sinapsis o canales.


La paciente tuvo convulsiones con bradicardia, lo cual es consistente con origen límbico, ya que esta porción de la corteza tiene el umbral convulsivo más bajo para convulsiones. El curso fluctuante de la enfermedad argumenta contra un gran número de procesos desmielinizantes, vasculares, y neoplásicos agresivos.
La información finalmente provista en la historia permite arribar a un diagnóstico específico. Aún así me permitiré evaluar algunos diagnósticos diferenciales.


Infecciones virales:


La encefalitis límbica aguda es vista en pacientes con infección por virus del herpes simplex, pero esos pacientes tienen un inicio agudo, con fiebre, cambios conductuales, y meningismo.
La RMN muestra inflamación, a menudo asociada a hemorragia, bilateral pero asimétrica en los lóbulos temporales, giro cingulado, ínsula, o áreas subfrontales.
El virus, usualmente no puede ser cultivado del líquido cefalorraquídeo, pero el análisis por PCR (polymerase-chain-reaction) para DNA viral es confiablemente positivo después de 2 a 3 días, y en este caso, el resultado de la PCR fue negativo.
El herpes virus humano 6 puede causar una encefalitis límbica más indolente, pero está usualmente limitado a pacientes con inmunosupresión. Ninguna de otras encefalitis virales comunes con cambios conductuales tienen un inicio gradualmente progresivo, tal como en este caso.


Enfermedades autoinmunes o síndromes vasculíticos:


En una mujer joven, el lupus eritematoso sistémico podría ser una consideración primaria en estas situaciones.
Los síntomas neuropsiquiátricos del lupus eritematoso sistémico, con cambios conductuales y signos cognitivos, ocurren como forma de presentación en alrededor de 20% de los casos. Puede haber una variedad de trastornos de humor, y problemas cognitivos, junto a convulsiones, cefalea, coreoatetosis, stroke, mielopatía, y parálisis de pares craneales. Aunque el lupus eritematoso sistémico puede explicar las manifestaciones neuropsiquiátricas en esta paciente, como también los hallazgos normales de la RMN, y la pleocitosis en el líquido cefalorraquídeo con bandas oligoclonales, el rápido curso de los trastornos de conciencia sin signos ni síntomas de lateralización serían muy inusuales. Esta paciente no tenía manifestaciones extraneurológicas, o criterios de la enfermedad, y los tests de laboratorio tendientes a descartarla fueron negativos.

Encefalopatía de Hashimoto:


La mayoría de los pacientes con enfermedad de Hashimoto son mujeres, y los pacientes con este trastorno tienen función tiroidea normal cuando se presenta la encefalopatía. Un inicio subagudo de deterioro cognitivo con convulsiones o movimientos mioclónicos multifocales pueden llevar equivocadamente al diagnóstico de enfermedad por priones. La forma de inicio abrupta con episodos símil stroke puede iniciar la enfermedad y puede ser recurrente. Aunque los resultados de la TAC son a menudo normales, en la RMN pueden verse alteraciones de la señal en la sustancia blanca en la mitad de los pacientes. No hay usualmente pleocitosis en el líquido cefalorraquídeo, y el diagnóstico puede ser confirmado por la presencia de anticuerpos anti-tiroglobulina y anti-microsomales.
Esta paciente no tenía antecedentes de tiroiditis ni de hipotiroidismo.
El síndrome de Sjögren puede producir pleocitosis del líquido cefalorraquídeo con bandas oligoclonales y deterioro cognitivo. En contraste con esta paciente, los pacientes con síndrome de Sjögren a menudo tienen episodios agudos de hemiplejia, ataxia, neuritis óptica, o mielopatía, la última es más consistente con lesión de sustancia blanca más que lesiones en sustancia gris. Los hallazgos no-neurológicos del síndrome de Sjögren no están presentes en este caso.


Enfermedad de Whipple:


La enfermedad de Whipple, que es causada por el bacilo Tropheryma whipplei, está usualmente asociado a dolor abdominal, diarrea, y pérdida de peso.
Cuando el sistema nervioso es invadido , una demencia progresiva, con prominente pérdidad de memoria, convulsiones, y movimientos involuntarios faciales y oculares pueden aparecer.
Esta paciente tenía disquinesias y movimientos oculares multidireccionales, y movimientos conjugados de los ojos que parecían ser opsoclonus. En la enfermedad de Whipple el fenómeno diagnóstico es llamado mioritmia oculomasticatoria (bruscos y rápidos movimientos de contracción de la cara simultánea con movimientos convergentes de los ojos).
Los pacientes con enfermedad de Whipple no tienen una declinación tan rápida de su nivel de conciencia como tuvo esta paciente. Más aún, esta es una enfermedad varones de edad media.


Encefalitis límbica inflamatoria:
La encefalitis inflamatoria límbica autoinmune se caracteriza por desarrollo relativamente rápido (en un período de días o semanas) de dificultades con la memoria a corto plazo y síntomas psiquiátricos, similares a los que tuvo esta paciente. También se caracteriza por inflamación, usualmente centrada en la parte media de los lóbulos temporales, pero a menudo afectando el tronco cerebral, y una variedad de otras localizaciones.
La encefalitis límbica es clásicamente un síndrome paraneoplásico en el que un tumor ubicado fuera del sistema nervioso, que contiene antígenos normalmente presentes en el sistema nervioso precipita un ataque autoinmune al tejido neural.
(1)
Los autoanticuerpos pueden atacar antígenos intracelulares (anticuerpos anti-Hu, Ma2, y CV2/CRMP-5, asociados a cáncer de pequeñas células pulmonar, tumores de células germinales, y timomas) y causar la muerte celular, o pueden atacar los componentes de la membrana celular (canales de potasio disparados por voltaje, asociado con timomas, y receptores N-metil-D-aspartato) (NMDAR) asociados con teratomas) y causar pérdida reversible de la función. (2)


El hallazgo de un quiste dermoide de ovario en este caso, es pues, importante para arribar a un diagnóstico final específico. Los quistes dermoides están asociados a encefalitis límbica de varias maneras, y se asocian a anticuerpos NMDAR en sangre y líquido cefalorraquídeo. (3,4)

Los pródromos consisten en severa cefalea con rigidez de nuca y mal estado general en una mujer joven. Cambios en el humor son seguidos por trastornos del pensamiento y la ideación, lenguaje incomprensible, confusión, y alucinaciones. Hay convulsiones y disminución del nivel de conciencia. Un estado de mirada fija sin respuesta, tal como presentó esta paciente, ha sido observado; esto es llamado catatonía en los servicios de Psiquiatría, y mutismo akinético en los servicios de Neurología. Ocurren episodios de aumento del tono muscular, asociados a disquinesias faciales, y alteraciones posturales patológicas en los miembros, mimetizando el síndrome neuroléptico maligno, como en este caso. Sin tratamiento, evoluciona a fallo respiratorio y muerte.


El EEG muestra enlentecimiento difuso o actividad epileptiforme en casos de encefalitis límbica.
La RMN o el PET pueden mostrar anormalidad de la señal en la región media de los lóbulos temporales, confirmando el diagnóstico, pero tales imágenes son negativas la mayoría de los casos, como pasó en esta paciente. Las imágenes negativas o normales sirven, sin embargo, para descartar otras patologías. El líquido cefalorraquídeo muestra aumento de la celularidad, elevación de proteínas, y bandas oligoclonales, como se vió en este caso, y anticuerpos anti-NMDAR.

La reversión de esta horrenda situación puede ocurrir con inmunoterapia, pero los resultados más dramáticos ocurren con la remoción del tumor.


El tumor contiene tejido neural primitivo, que presumiblemente provee los antígenos responsables de la presencia de anticuerpos-NMDAR. Algunos pacientes se recuperan sin tratamiento. (5)


Dr. Sims, usted vió a esta paciente en el ingreso? Que fue lo que pensó entonces?


Cuando la paciente arribó, nuestra primera consideración fue la de descartar una encefalitis infecciosa, particularmente una encefalitis herpética. Ella inicialmente tuvo un test positivo para el virus, que terminó siendo un resultado falso positivo.
Nosotros estuvimos desorientados, como también lo estuvo el Dr Sabin, por la discrepancia entre la severidad de los hallazgos clínicos y los resultados del laboratorio y los estudios de imágenes, así como del EEG. Rápidamente entonces, comenzamos a considerar procesos paraneoplásicos, así como una variedad de enfermedades metabólicas, y esperamos los resultados de los tests ordenados para descartar dichas patologías.

Cuál fue el procedimiento diagnóstico?

El manejo standard de un quiste dermoide ovárico es la cistectomía laparoscópica. Sin embargo, con la cistectomía, existe el riesgo de dejar algo de tejido de la pared del quiste. En vista de la inestabilidad clínica, yo quise asegurarme de no dejar restos del quiste, por lo que opté por una salpingoooforectomía laparoscópica, la cual fue llevada a cabo sin complicaciones.

Diagnóstico Clínico:
Probable encefalitis límbica paraneoplásica.



Diagnóstico del Dr Thomas D.Sabin:

Encefalitis límbica inflamatoria, asociada con teratoma ovárico conteniendo tejido neural y con anticuerpos anti-NMDAR en suero y líquido cefalorraquídeo.


Discusión patológica:

En el examen macroscópico, el ovario medía 2,8 cm, y estaba ampliamente reemplazado por una masa quística y sólida que contenía pelos, y un material amarillo caseoso. En el examen histológico, había tejido maduro derivado de las tres capas embrionarias. (Figura 2 A) El diagnóstico de teratoma quístico maduro (quiste dermoide), el más común de los tumores de ovario, da cuenta del 60% de las neoplasias benignas de ovario. (6) Los teratomas son encontrados incidentalmente; sin embargo, la torsión, infección, o la ruptura con peritonitis pueden ocurrir. Mucho más raramente, esos tumores están asociados con síndromes paraneoplásicos, incluyendo anemia hemolítica autoinmune, (7) retinopatía, (8) vasculitis urticariana inducida por ejercicio, (9) poliartritis, (10) y encefalitis límbica. (3,4)





Figura 2. Teratoma maduro de ovario (Quiste Dermoide) y resultados de los tests para anticuerpos anti NMDAR.




Una amplia variedad de tejido maduro es identificado (Panel A, hematoxilina-eosina).
Los tejidos derivados del ectodermo incluyen piel con pelo y glándulas sebáceas (no mostradas) y abundante tejido neuroepitelial (flechas azul claro). Los elementos derivados del mesodermo incluyen cartílago (flechas azul oscuro), hueso (flecha amarilla), grasa y diente en desarrollo. Los tejidos derivados del endodermo incluyen epitelio respiratorio (flechas verdes), y glándulas seudomucinosas, así como folículos tiroideos (flecha roja). La parte de corteza de ovario no afectada es vista a la izquierda de la imagen (flecha negra). A mayor aumento (Panel A en recuadro) raras células sugestivas de neuronas pueden ser vistas en tejidos neuroepiteliales (flechas).
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Para testear anticuerpos anti receptor N-metil-D-aspartato (NMDAR), el líquido cefalorraquídeo diluido con 5% con suero de cabra (dilución 1:10) es incubado con secciones de cerebro de rata; el hallazgo de anticuerpos anti-NMDAR es mostrado por el agregado de anticuerpos antigamaglobulina humana, seguidos por marcación con inmunoperoxidasa avidina-biotina, y tinción con hematoxilina (Panel B, tinción marrón).
Hay predominante inmunomarcación del hipocampo, un área con alto nivel de expresión de NR1/NR2B heterómero de NMDAR (Panel B).
Una vista a gran aumento de alto poder de un corte (Panel B en recuadro) muestra reactividad de los anticuerpos con procesos contenidos en la capa molecular del hipocampo, adyacente a las células granulares del giro dentado.
Un cultivo de neuronas de hipocampo de rata (una neurona es mostrada en el Panel C) fue incubada con el líquido cefalorraquídeo del paciente; la unión del anticuerpo anti-NMDAR (punteado brillante) fue mostrado por el agregado de anticuerpos anti-gamaglobulina humana marcado con fluoresceina.
El análisis de anticuerpos fue llevado a cabo por Josep Dalmau, M.D., Ph.D., Department of Neurology, University of Pennsylvania.


Muestras del suero del paciente, y líquido cefalorraquídeo conteniendo anticuerpos que reaccionaron con seciones del hipocampo de rata (Figura 2B), un área de cerebro rica en heterómeros NR1/NR2B de NMDAR, se unieron a la superficie de neuronas cultivadas de hipocampo de rata (Figura 2C), y se unieron a las células embrionarias de riñón humano transfectadas con subunidades NR1 y NR2B de NMDAR.


Esos resultados confirmaron el diagnóstico de encefalitis paraneoplásica mediada por anticuerpos anti-NMDAR asociado a teratoma ovárico.

El rol del teratoma en estimular la producción de anticuerpos es sugerida en un estudio por la presencia de tejido neural maduro en los tumores, la demostración de la reactividad de los autoanticuerpos del paciente y los anticuerpos comerciales anti-NR2 con el teratoma, mejoramiento clínico (usualmente una recuperación completa) con una caida de el título de anticuerpos en casi todos los pacientes después de la remoción del teratoma, la muerte de 3 pacientes quienes no fueron tratados quirúrgicamente, y la recurrencia de los síntomas neurológicos asociados con la recurrencia del teratoma. (3)

Dr. Scott, puede decirnos que pasó con la paciente?

Dentro de las 48 horas después de la operación, la paciente fue capaz de contestar preguntas básicas en forma corrrecta y escribir su nombre. Se retiró el tubo de traqueotomía el día 3. Ella hizo una continua recuperación neurológica hasta el día 6, cuando volvió a presentar un cuadro de agitación y temblor generalizado, expresó desconfianza del staff médico y de sus familiares, y tuvo alucinaciones visuales, como había ya presentado al comienzo de su enfermedad antes de comenzar el tratamiento.
Gamaglobulina (400 mg por kg de peso en dosis diarias por un período de 5 días) se le administraron en forma endovenosa, comenzando el día 10 del posoperatorio en un intento de interrumpir la encefalopatía secundaria a anticuerpos circulantes. La intensa ansiedad y la paranoia disminuyeron durante el tratamiento, y terminaron resolviéndose en forma completa pocos días después de recibir la última dosis.
Fue dada de alta a un centro de rehabilitación el día 35 de su internación.
En una visita de seguimiento a los 2 meses, la paciente estaba viviendo en su casa con sus padres. Sus amigos y familiares la describieron como “introvertida” y con desinterés por las cosas que antes le producían placer. Se quejaba de cefalea moderada y dormía 15 a 18 horas por día. Se comenzó una terapia con antidepresivos.
A los 6 meses, en otra visita de seguimiento, la paciente había vuelto a conducir y trabajaba 40 horas diarias en el mismo trabajo que tenía antes de su enfermedad.
Su afectividad habían vuelto a lo normal, pero continuaba presentando fatiga, y había aumentado 31,8 kg de peso en 4 meses entre las visitas. No tenía deterioro cognitivo. Los tests neuropsicológicos revelaron memoria intacta pero cierto grado de desatención, dificultad en el cálculo, y lentitud en el procesamiento.




Diagnóstico anatómico:


Encefalitis límbica paraneoplásica mediada por anticuerpos anti-NMDAR asociados a teratoma ovárico


Anti-NMDAR antibody–mediated paraneoplastic limbic encephalitis associated with ovarian teratoma.



Traducción de:
“A 26-Year-Old Woman with Headache and Behavioral Changes”
Thomas D. Sabin, M.D., Jeffrey A. Jednacz, M.D., and Paul N. Staats, M.D.
CASE RECORDS OF THE MASSACHUSETTS GENERAL HOSPITAL
The New England of Medicine
Volume 359:842-853. August 21, 2008. Number 8


Fuente
From the Department of Neurology, Tufts Medical Center (T.D.S.); the Departments of Radiology (J.A.J.) and Pathology (P.N.S.), Massachusetts General Hospital; the Department of Neurology, Tufts University School of Medicine (T.D.S.); and the Departments of Radiology (J.A.J.) and Pathology (P.N.S.), Harvard Medical School — all in Boston.
References
1) Darnell RB, Posner JB. Paraneoplastic syndromes involving the nervous system. N Engl J Med 2003;349:1543-1554. [Free Full Text]
2) Dalmau J, Rosenfeld MR. Paraneoplastic syndromes of the CNS. Lancet Neurol 2008;7:327-340. [CrossRef][ISI][Medline]
3) Dalmau J, Tüzün E, Wu H, et al. Paraneoplastic anti-N-methyl-D-aspartate receptor encephalitis associated with ovarian teratoma. Ann Neurol 2007;61:25-36. [CrossRef][ISI][Medline]
4) Vitaliani R, Mason W, Ances B, Zwerdling T, Jiang Z, Dalmau J. Paraneolastic encephalitis, psychiatric symptoms, and hypoventilation in ovarian teratoma. Ann Neurol 2005;58:594-604. [CrossRef][ISI][Medline]
5) Iizuka T, Sakai F, Ide T, et al. Anti-MNDA receptor encephalitis in Japan: long-term outcome without tumor removal. Neurology 2008;70:504-511. [Free Full Text]
6) Tavassoli FA, Devilee P, eds. Pathology and genetics of tumours of the breast and female genital organs. Vol. 5 of World Health Organization classification of tumours. Lyon, France: IARC Press, 2003.
7) Payne D, Muss HB, Homesley HD, Jobson VW, Baird FG. Autoimmune hemolytic anemia and ovarian dermoid cysts: case report and review of the literature. Cancer 1981;48:721-724. [CrossRef][ISI][Medline]
8) Suhler EB, Chan C, Caruso RC, et al. Presumed teratoma-associated paraneoplastic retinopathy. Arch Ophthalmol 2003;121:133-137. [Free Full Text]
9) Di Stefano F, Siriruttanapruk S, Di Gioacchino M. Exercise-induced urticarial vasculitis as a paraneoplastic manifestation of cystic teratoma. Rheumatology (Oxford) 2003;42:1418-1419. [CrossRef][Medline]
10) Wiese W, Alansari H, Tranchida P, Madrid FF. Paraneoplastic polyarthritis in an ovarian teratoma. J Rheumatol 2004;31:1854-1857. [Free Full Text]