martes, 28 de junio de 2011

Una Ventana de Oportunidad.

En este ejercicio clínico se presenta un caso que es discutido por un médico internista al que se le van proporcionando datos de la historia clínica en forma secuencial, y este analiza el cuadro a la luz de los nuevos elementos, de una manera análoga al proceso diagnóstico en la práctica real de la medicina



Una mujer de 62 años se presentó al departamento de emergencias por dolor epigástrico y cuadrante superior derecho del abdomen. El dolor había comenzado insidiosamente cinco días antes y era constante, severo, y exacerbado por la inspiración profunda. También refería anorexia, náuseas, fatiga, sudoración nocturna, y escalofríos, pero no tenía fiebre, vómitos, diarrea, melena, hematoquecia, ictericia o pérdida de peso.

Varios elementos de la historia clínica son útiles al momento de enfocar una lista de diagnósticos diferenciales de dolor abdominal agudo. El dolor de la colecistitis aguda se localiza comúnmente tanto en epigastrio como en hemiabdomen superior;  la enfermedad ulcerosa péptica y la pancreatitis aguda frecuentemente se localizan en el epigastrio, y el dolor causado por la distensión hepática se siente típicamente en el cuadrante superior derecho. Las alteraciones pulmonares pueden también inicialmente  referirse al abdomen superior. La obstrucción del tracto biliar puede estar caracterizada por episodios de aumento de la intensidad del dolor, a menudo asociado a sudoración y  náuseas. El cólico biliar alcanza su máxima intensidad rápidamente, y puede mantenerse en forma sostenida; igual que  el dolor de la úlcera péptica, el cólico biliar puede despertar al paciente del sueño. En este punto me preocupa principalmente un trastorno hepatobiliar. 




La paciente tenía como antecedentes artritis reumatoidea, estenosis espinal, hipotiroidismo, y EPOC leve. Su medicación incluia prednisona (5 mg/día), lanzoprazol, levotiroxina, y bajas dosis de naproxeno. Ella había dejado de fumar 18 años antes, y refería ingesta ocasional de alcohol.




Las manifestaciones gastrointestinales son comunes en pacientes con artritis reumatoidea. Aunque menos comunes que en otras enfermedades reumáticas, la vasculitis necrotizante de los vasos mesentéricos, puede ocurrir, y complicarse con colecistitis, apendicitis, y pancreatitis. En pacientes con hipotiroidismo, tanto el tránsito intestinal como la contractilidad de la vesícula pueden estar alterados. La prevalencia de enfermedad ulcerosa péptica está aumentada en pacientes con EPOC, independientemente de su condición actual de fumador. El uso de corticosteroides puede enmascarar la fiebre, y suprimir la inflamación, y el uso concomitante de AINES, también aumenta el riesgo de ulceración gastrointestinal.




En el examen la paciente estaba afebril y sin dolor intenso ni malestar general. La presión arterial era de 92/50 mmHg, su frecuencia cardíaca de 105 por minuto, y la frecuencia respiratoria de 16 por minuto. El examen de los pulmones era normal. El abdomen era obeso, no distendido, con ruidos intestinales normales. Había marcado dolor a la palpación de epigastrio y cuadrante superior derecho, sin reacción peritoneal. El examen rectal no mostraba alteraciones, y la investigación de sangre oculta era negativa. No había ictericia. El resto del examen físico, incluyendo piel y aparato neurológico eran normales.
El laboratorio mostraba: recuento de glóbulos blancos 10.700/mm3, hemoglobina 12,7 g/dl, recuento de plaquetas 297.000/mm3, KPTT 30,8 seg y in RIN de 1,2, creatinina sérica 1,8 mg/dl, urea 25 mg/dl, aspartato aminotransferasa 1659 U/L, y alanino aminotransferasa de 1386 U/L, fosfatasa alcalina de 650 U/Lcon una bilirrubina total de 2.0 mg/dl y una bilirrubina directa de 1,9 mg/dl. Los electrolitos séricos, amilasa, y lipasa estaban normales. La Rx simple de abdomen y el electrocardiograma era normal.



El nivel de aspartato aminotransferasa de más de 1000 U/L se ven típicamente en pacientes con injuria hepática isquémica, viral, o inducida por tóxicos, aunque los pacientes con hepatitis autoinmune ocasionalmente se presentan con marcadas elevaciones de las aminotransferasas. A pesar de la hipotensión relativa, la paciente no parece tener suficiente reducción de la tensión arterial como para conducir a una hepatitis isquémica. La obstrucción al flujo venoso hepático (síndrome de Budd-Chiari), una forma de injuria isquémica que ocurre predominantemente en pacientes con enfermedades neoplásicas de base, también se ha descripto en pacientes con artritis reumatoidea. El dolor abdominal y la ascitis son las manifestaciones iniciales más comunes; la hepatomegalia puede estar ausente. La infección con virus de hepatitis A o de hepatitis B, con o sin coinfección con virus de la hepatitis D, es más probable que produzcan este grado de elevación del nivel de aminotransferasas que la infección con hepatitis C. La injuria hepática asociada a drogas, incluyendo la hepatotoxicidad asociada a hierbas medicinales, debe ser considerada en todo paciente con este grado de elevación de aminotransferasas, pero el dolor abdominal es infrecuente en esos casos. Los síntomas iniciales de la obstrucción biliar aguda pueden darse con elevaciones importantes de las aminotransferasas aunque transitorias. La injuria hepática colestática, se caracteriza por una relación de alanino-aminotransferasa/fosfatasa alcalina de 2 o menos, mientras que una relación de 5 o más, sugiere la presencia de un patrón mixto de injuria colestásica/hepatocelular.



La paciente fue admitida al hospital, con diagnóstico presuntivo de colecistitis aguda, o colangitis ascendente. Fue agresivamente hidratada y recibió levofloxacina, metronidazol, y dosis anti-stress de hidrocortisona, famotidina, y meperidina.  Una ecografía abdominal reveló un pequeño cálculo en el cuello de la vesícula. La vesícula, era por otro lado normal, y no había dilatación biliar. Una TAC de abdomen y pelvis sin contraste EV reveló engrosamiento focal mural del antro gástrico con posible constricción de la luz, inflamación peripancreática adyacente, y múltiples ganglios linfáticos retroperitoneales. El hígado era macroscópicamente normal.





Los hallazgos son atípicos para colecistitis aguda o colangitis ascendente, y esos diagnósticos no son apoyados por los estudios radiológicos ni por el laboratorio. La ausencia de dilatación de la vía biliar en la ecografía, es una fuerte evidencia en contra de colédocolitiasis, aunque la obstrucción puede ser intermitente, o demasiado reciente para se haya producido dilatación aún. Una ultrasonografía con Doppler de las venas hepáticas sería de ayuda para descartar síndrome de Budd-Chiari; el hallazgo de la TAC  sin utilización de sustancia de contraste es a menudo inespecífica en pacientes con enfermedades hepatobiliares. Me preocupa la presencia de la anormalidad antral, por lo que recomendaría una endoscopía digestiva alta para descartar úlcera gástrica o cáncer gástrico, aunque no explicarían las marcadas alteraciones del laboratorio. A propósito, yo seguiría monitoreando esas alteraciones de laboratorio y trataría de determinar si existe un empeoramiento de la función hepática, si aparece una prolongación del tiempo de protrombina que puedan contraindicar una biopsia hepática, o si existe un aumento de la hiperbilirrubinemia.




Se llevó a cabo una endoscopía de esófago, estómago, y duodeno el segundo día de internación, que mostró esófago normal, hernia hiatal, pliegues gástricos edematosos sin masas o ulceración. El duodeno impresionaba normal. Posteriormente, la paciente fue sometida a  una colangiopancreatografía retrógrada endoscópica (CPRE), que mostró anatomía biliar intra y extrahepática normal. El conducto cístico se llenaba bien, y la pancreatografía fue normal.




El resultado normal de la CPRE descarta causas extrahepáticas de colestasis tales como colédocolitiasis, y restringe las posibilidades diagnósticas a las causas intrahepáticas de colestasis. Una biopsia percutánea puede en este momento brindar información útil, considerando que esta paciente tiene un patrón mixto de injuria hepática colestásica/hepatocelular, pero la necesidad de llevar a cabo la biopsia debería ser tomada en el contexto de la tendencia de las anormalidades bioquímicas del hepatograma y del resultado de los tests serológicos para virus y de hepatitis autoinmune. Dado la preocupación de que la paciente presente un síndrome de Budd-Chiari, yo llevaría a cabo un eco Doppler, o una TAC de abdomen con contraste EV.






En el tercer día de internación, el dolor abdominal de la paciente empeoró y comenzó a presentar emisión de heces blandas con hilos de sangre, apareciendo disnea e hipoxemia. El abdomen se distendió más y se tornó ictérica. El nivel de aspartato aminotransferasa fue de 5564 U/L, y la alanino aminotransferasa de 2979 U/L, con bilirrubina de 4,3 mg/dl. Su recuento de glóbulos blancos fue de 1200/mm3, con una hemoglobina de 10,8 g/dl y un recuento de plaquetas de 127.000/mm3. El tiempo parcial de tromboplastina y el tiempo de protrombina estaban moderadamente elevados. Los tests para antígeno de superficie de hepatitis B, IgG e IgM anti core de hepatitis B,  IgM anti hepatitis A, y anti C fueron todos negativos.




La paciente tiene signos de injuria hepática progresiva. A menudo la biopsia hepática no puede ser llevada a cabo en pacientes con fallo hepático agudo y coagulopatía, y no está claro si la ventana de la oportunidad para llevar a cabo este estudio, ya está cerrada. Hay que hacer todos los esfuerzos para obtener una muestra de biopsia hepática, ya sea en forma percutánea o trasvenosa, administrando concomitantemente plasma fresco congelado si fuera necesario, y hacer esto cuanto antes, ya que la coagulopatía está empeorando. Aunque los pacientes con infección con hepatitis B  serán positivos para el antígeno de superficie por varias semanas, hasta la mitad de aquellos con fallo hepático agudo asociado a infección por virus B, tienen un clearence viral rápido, de modo que la posibilidad  de infección por hepatitis B no ha sido excluída. La pancitopenia puede ocurrir en la hepatitis B aguda y en otras infecciones virales; citomegalovirus, virus de  Epstein-Barr, y virus del herpes simplex (HSV) 1, 2 y 6 han estado todos ellos implicados como causales de hepatitis aguda severa. La hepatotoxicidad asociada a drogas (incluyendo acetaminofen), terapias herbarias, o ingestión de hongos deben ser aún consideradas en el diagnóstico diferencial.  El empeoramiento del dolor abdominal, diarrea, y hematoquezia, sugieren la ocurrencia de insuficiencia venosa mesentérica, aumentando otra vez la posibilidad de síndrome de Budd-Chiari. SI durante las siguientes 24 horas, existiera mayor deterioro de la condición de la paciente, debiera gestionarse la derivación de la paciente a un centro de transplante hepático.




Líquidos intravenosos y antibióticos de amplio espectro fueron continuados por el dolor abdominal de causa desconocida. Una biopsia de mucosa gástrica reveló sólo inflamación crónica leve. Una revisión del frotis de sangre periférica mostró una anemia normocítica normocrómica;  neutropenia con granulaciones tóxicas, y trombocitopenia leve. Se comenzó a disminuir la dosis de corticosteroides.

En el cuarto día de internación hospitalaria, desarrolló acidosis metabólica progresiva e hipotensión, y fue transferida a la unidad de terapia intensiva donde requirió intubación de la vía aérea.  Ella se puso letárgica y se despertaba sólo con estímulos. Su nivel de aminotransferasas continuó aumentando, y apareción una insuficiencia renal progresiva, con marcada elevación de los tiempos de protrombina y de tromboplastina parcial. Se le administró bicarbonato intravenoso, medicación vasopresora, acetilcisteína empíricamente, y hemoderivados según necesidad, transfiriendo a la paciente a un centro de cuidados terciarios en otro hospital.




Dado que su hepatitis aguda severa se acompaña de coagulopatía y encefalopatía, ella reúne los criterios de fallo hepático agudo. La presencia de fallo multiorgánico y acidosis metabólica, implica un pronóstico pobre, aún si el proceso hepático primario comenzara a recuperarse. Una evaluación para transplante hepático debe rápidamente ser llevada a cabo. Aunque la experiencia con sistemas (devices) de soporte hepático es limitada (lo era al menos al momento de desarrollarse esta historia), ellos podrían proveer un puente  hasta que exista un órgano disponible, o se produzca la recuperación espontánea (improbable en este caso). Yo agregaría empíricamente aciclovir a régimen terapéutico para cubrir una hepatitis por HSV, una causa potencialmente reversible de fallo hepático agudo, mientras se espera los resultados de los tests virales adicionales.




La paciente permaneció hipotensa a pesar de la terapia vasopresora. Se tornó estuporosa, y su examen neurológico reveló hiperreflexia y clonus. Tenía un abdomen distendido y tenso con equimosis en piel. En el hospital de referencia, los hijos de la paciente revelaron que la paciente había estado tomando medicamentos herbarios de origen desconocido para su artritis reumatoidea dos semanas antes del inicio de su enfermedad. Los niveles en sangre de salicilato y acetaminofen fueron indetectables. Una ecografía de abdomen reveló un parénquima hepático heterogéneo, ascitis, y engrosamiento de la pared vesicular con barro biliar y pequeños cálculos pero sin dilatación de la vía biliar.



La hepatotoxicidad por hierbas debiera considerarse como causa potencial de hepatitis aguda severa, que ha progresado a fallo hepático. Aunque el dolor abdominal es reportado como una de las manifestaciones clínicas por ejemplo de hepatotoxicidad por chaparral (arbusto que crece en climas mediterráneos), el severo dolor presentado por esta paciente me lleva a pensar en otras causas de fallo hepático. Su condición clínica es tal, que dudo que un transplante hepático sea útil en este momento. A pesar de los cuidados intensivos, y del uso empírico de aciclovir (basado o apoyado por una  pancitopenia probablemente inducida por enfermedad viral) las chances de sobrevida son escasas. Debiera informarse a la familia la seriedad del pronóstico.



A pesar de los cuidados de sostén, la encefalopatía, la coagulopatía, la hipotensión, y la acidosis, progresaron, y se consideró que la paciente no era candidata a transplante hepático. En el quinto día de internación, ocurrió asístole y la paciente no pudo ser resucitada.  En el momento de la muerte, las causas de su fallo hepático se consideraron consecuencia de exposición a hierbas o a síndrome de Budd-Chiari.




Cuál es el diagnóstico?






En la autopsia, su hígado estaba congestivo y tenía extensa colestasis. Microscópicamente había necrosis amplia y hemorragia, así como inclusiones virales consistentes con la presencia de hepatitis herpética fulminante. (Figura 1 y Figura 2). El día después de su muerte, se recibieron los tests de anticuerpos  IgM e IgG contra HSV informados como positivos.   

Figura 1.

Hepatocitos Multinucleados con Inclusiones Intranucleares (Flechas) en una Muestra de Hígado Obtenida en Autopsia. (Hematoxilina-Eosina x 20)







Figura 2.

Mayor Magnificación de Hepatocitos Multinucleados con Inclusiones Intranucleares (Flecha) después de Inmunotinción con Anticuerpos contra Proteína del Virus de Herpes Simplex.

Comentario.

El fallo hepático agudo es infrecuente, y considerado que afecta aproximadamente 2000 personas en los EEUU anualmente. (1) La mortalidad global entre pacientes con fallo hepático agudo no inducido por acetaminofen es de 80% (2), aunque esta tasa está declinando por el uso creciente del transplante hepático, así como las medidas de soporte intensivas utilizadas en estos pacientes. (1) Debe ponerse énfasis por lo tanto, en identificar las causas potencialmente reversibles (por ejemplo hepatitis autoinmune, toxicidad inducida por acetaminofen, enfermedad de Wilson, síndrome de Budd-Chiari, y hepatitis por HSV) y transferir rápidamente a todo paciente con fallo hepático agudo  a centros de transplante hepático, si la condición se deteriora y se augura un mal pronóstico.

En el momento de la presentación de esta paciente, sus médicos sospecharon enfermedad biliar extrahepática, basados en el dolor en cuadrante superior derecho del abdomen, y al alto nivel de fosfatasa alcalina, aunque el marcado aumento del nivel de aminotransferasas era más consistente con la presencia de injuria hepatocelular que con colestasis extrahepática. En pacientes con obstrucción biliar extrahepática, el nivel de aminotransferasas es casi invariablemente menor de 1000 U/L, (3) aunque en la obstrucción biliar aguda puede superar ampliamente este valor, en forma transitoria, y siempre acompañada de colestasis. Niveles mayores  de 1000 U/L generalmente indican la presencia de marcada injuria hepatocelular secundaria a medicamentos o toxinas, virus, o isquemia; menos comúnmente, la hepatitis autoinmune, el síndrome de Budd-Chiari, y la enfermedad de Wilson. (1,4)  Como señaló el médico que discutió el caso, la presencia de injuria hepatocelular predominante debe obligar a la búsqueda inmediata de causas de enfermedad hepatocelular.

Varios hallazgos que finalmente fueron irrelevantes, desviaron la atención del enfoque clínico. La TAC mostró una anormalidad antral, que condujo a una endoscopía alta innecesaria. El antecedente de exposición herbaria condujo a los clínicos a presumir que una reacción idiosincrásica a drogas era responsable del cuadro de fallo hepático.  Muchas medicaciones herbarias han estado implicadas en injuria hepática aguda, incluyendo chaparral, germander, kava, camelia sinensis etc. (4) Dado que medicamentos y toxinas se han transformado  en causas más frecuentes de fallo hepático agudo, (1) esta presunción era correcta.

Aunque la hepatitis por HSV es rara (con aproximadamente 300 casos descriptos en la literatura), varias pistas en esta paciente debieron sugerir este diagnóstico mucho antes. La alteración de la inmunidad celular aumenta la probabilidad de diseminación del HSV, y los corticosteroides pueden promover un curso más fulminante de una hepatitis por HSV. (6,7) La mayoría de los adultos con infección por HSV diseminada,  están inmunodeprimidos o son embarazadas. (8) Tanto el uso de corticosteroides como la enfermedad autoinmune,  pudo por lo tanto, predisponer a esta paciente a infección por HSV diseminada.  Los elementos clínicos de la hepatitis herpética son inespecíficos. (5,8) La fiebre está presente en 75 a 82% de los pacientes, pero es menos común en los pacientes inmunocomprometidos. (8,9) El médico que discutió el caso identificó apropiadamente la pancitopenia de la paciente como sugestiva de enfermedad de causa viral.  A pesar de la presencia de niveles de aminotransferasas marcadamente elevados, hasta el 90% de los pacientes afectados pueden estar anictéricos, (10) y, como en esta paciente, las lesiones mucocutáneas pueden estar ausentes en 31 a 67% de los pacientes. (5,9,120,11)

El diagnóstico de hepatitis herpética fue realizado ante-morten en menos del 25% de los casos publicados. (6,8) El diagnóstico definitivo de hepatitis  por  HSV,  se basa en la biopsia hepática, que muestra necrosis parenquimatosa, inclusiones virales características, y cambios nucleares.  El HSV puede también ser identificado  por estudios de PCR y cultivos de sangre y lesiones mucocutáneas, cuando tales lesiones están presentes.  En pacientes inmunocomprometidos, la hepatitis por HSV puede ocurrir como parte de reactivación de la infección, pero en inmunocompetentes, la infección es generalmente primaria (primoinfección por HSV) (5) Dado que los tests para anticuerpos IgM contra HSV pueden ser negativos en pacientes con reactivación de la infección, y tempranamente en la infección primaria, los datos serológicos pueden ser utilizados para apoyar el diagnóstico, pero no para excluirlo.  En ausencia de lesiones mucocutáneas, la biopsia hepática llevada a cabo eficientemente, más probablemente conduzca al diagnóstico.  Aunque el médico que discutió el caso enfatizó el rol de  la biopsia hepática precoz en el curso de la enfermedad, en realidad, la necesidad de la biopsia no fue reconocida hasta el momento en que la coagulopatía la contraindicaba.

Sin terapia antiviral, la tasa de mortalidad de la hepatitis herpética fulminante excede el 80%. (10) Estudios no controlados retrospectivos, reportan tasas de sobrevida entre 62 y 80% con el uso de aciclovir. (5,10,12,13) Entre los pacientes que recibieron  aciclovir, los factores asociados con la mayor sobrevida fueron el menor nivel inicial de aminotransferasas, y el embarazo. (13) El diagnóstico temprano, facilitado por un completo examen mucocutáneo generalizado, y el examen de cualquier lesión sospechosa, así como la biopsia hepática transyugular, pueden aumentar la sobrevida. (11) Dado el probable beneficio del tratamiento temprano, se puede argumentar que el tratamiento empírico con aciclovir debiera haberse aplicado a esta paciente, aún en ausencia de un diagnóstico.

Retrospectivamente, la ventana de oportunidad  para diagnosticar  y tratar una infección por HSV en esta paciente, fue estrecha, y el diagnóstico no fue considerado hasta el momento en que ya el pronóstico era malo.  La hepatitis fulminante por HSV debe ser considerada en pacientes que están embarazadas o inmunocomprometidas, si su nivel de aminotransferasas está marcadamente elevado, en ausencia de ictericia, o si su enfermedad es acompañada por fiebre, lesiones mucocutáneas, leucopenia, o trombocitopenia. Sólo entonces puede, un diagnóstico apropiado y una intervención terapéutica acorde, cambiar la evolución del paciente antes que la ventana de oportunidades se cierre.




Traducción de: “A Window of Opportunity

Autores: Sandra J. Bliss, M.D., Richard H. Moseley, M.D., John Del Valle, M.D., and Sanjay Saint, M.D., M.P.H.

“The New England Journal of Medicine”




Conclusiones del Caso.

El fallo hepático agudo es un cuadro dramático al que a veces nos enfrentamos los internistas, caracterizado por una severa injuria hepática, alteraciones de la función sintética, y encefalopatía dentro de las ocho semanas de comenzado el cuadro, en personas que previamente tenían un hígado normal o que tenía una hepatopatía previa compensada. También a esto se lo llama fallo hepático fulminante, para diferenciarlo del fallo hepático subfulminante, que es aquel que se instala más lentamente en el término de seis meses de comenzado el cuadro.

De esta manera, nos ubicamos en una entidad, que afecta a pacientes en cualquier etapa de su vida, y que generalmente estaban sanos hasta pocos días antes de comenzar sus síntomas. Es una situación que se desarrolla rápida y abrumadoramente, frente a los ojos del médico, y de los familiares del paciente.

Las preguntas que nos formulamos ante esta situación son varias, pero la que inicialmente surge es: cuál es la etiología del proceso. En este sentido debemos decir que los factores etiológicos son variados, pero para no olvidar ninguno de los más importantes es útil la regla mnemotécnica del A,B,C,D,F.




A         Acetaminofeno. Hepatitis A. Hepatitis Autoinmune.

B         Hepatitis B.

C         Hepatitis C. Criptogenética.

D         Hepatitis D.

E         Causas Esotéricas como Enfermedad de Wilson, y el síndrome de Budd-Chiari.

F          Fatty infiltration (infiltración grasa), como se ve en el hígado graso agudo del embarazo y en el síndrome de Reye.






Más allá de un correcto diagnóstico sindrómico, una estadificación pronóstica de cada caso, así como la indicación del lugar más adecuado para su manejo (generalmente unidades de cuidados intensivos), debemos en estos pacientes pensar en dos cosas. La primera es establecer desde el primer día, una comunicación fluida con un centro de transplante hepático, al que el paciente deberá ser derivado de acuerdo a la evolución.  La segunda es, preguntarnos qué causas de falla hepática fulminante pueden ser modificadas en su evolución con un tratamiento específico. Muchos de estos tratamientos específicos tendrían indicación empírica mientras se espera la confirmación de la sospecha  diagnóstica.

En esta discusión se mencionan como causa de falla hepática fulminante de potencial reversibilidad con tratamiento específico, a la toxicidad por acetaminofen (paracetamol), la hepatitis autoinmune, la enfermedad de Wilson, el síndrome de Budd-Chiari, y la hepatitis por virus del herpes simplex, que fue la causa de muerte del caso presentado.

Por lo tanto, hay que estar atentos a estos probables diagnósticos, sospecharlos siempre, y tener un bajo umbral para indicación de tratamientos empíricos, especialmente cuando los potenciales beneficios, superen a los riesgos de la terapia en si misma.

El uso de acetilcisteína cuando no puede descartarse con seguridad la ausencia de ingesta intencional o por error de paracetamol en dosis altas, los corticosteroides en caso de que el paciente (más comúnmente LA paciente) tenga elementos de hepatitis autoinmune, el aciclovir si se sospecha hepatitis por herpes simplex, sobre todo en el contexto de inmunodepresión o embarazo, la diuresis forzada y la utilización de carbón activado si existe sospecha de ingesta del hongo amanita phaloides, la indicación de antivirales análogos de nucleósidos si la sospecha es de hepatitis B, o la colocación de un TIPS si se logra confirmar por imágenes un síndrome de Budd-Chiari.

Saber por último, que muchas de estos cuadros pueden tener reversibilidad espontánea, y un excelente pronóstico desde el punto de vista de la recuperación hepática, pero que las complicaciones agudas durante el período de estado de fallo hepático hacen que muchos pacientes fallezcan de complicaciones como sepsis, hipertensión endocraneana, coagulopatía, insuficiencia renal, alteraciones metabólicas y  del medio interno etc. Por lo tanto, es crucial brindar a estos pacientes la mejor calidad de atención, a la espera de la resolución espontánea del cuadro, o de un eventual transplante hepático.

 

Bibliografía.

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La resolución del caso se publicará el 01/07/2011


jueves, 23 de junio de 2011

Mujer de 50 Años con Púrpura en Miembros Inferiores.


Figura 1

Una mujer de 50 años consulta para evaluación de una erupción cutánea de aspecto vasculítico en miembros inferiores, de un tiempo de evolución desconocido.
Sus antecedentes médicos tabaquismo severo y EPOC.

En el examen físico se observó una paciente caquéctica que impresionaba tener una edad mayor. El examen cutáneo reveló una erupción purpúrica, con hiperqueratosis perifolicular en extremidades inferiores (Figura 1). En el laboratorio se observaba una anemia megalobástica, bajos niveles de folato sérico, y alteraciones leves en el hepatograma. (1)

Se obtuvo una biopsia de piel.
La biopsia con punch de un área comprometida reveló un infiltrado inflamatorio linfocitario perifolicular y perivascular (Figura 2)

Figura 2. Biopsia con punch que muestra eritrocitos extravasados. Hematoxilina-eosina x 40).
Los eritrocitos extravasados están presentes en una distribución perifolicular, y hay hiperqueratosis en las regiones de los folículos. Los cortes de tejido más profundos, mostraron una forma "en tirabuzón" en un pelo de un folículo (Figura 3).

Figura 3. Biopsia con punch mostrando un pelo con aspecto "en tirabuzón".
Hematoxilina-eosina x 20.
Cuál es el Diagnóstico?

El elemento clínico clave en este caso es la púrpura, y de lo que se trata, es de hacer el diagnóstico diferencial en esta mujer con antecedentes de tabaquismo severo. La caquexia de la paciente sugiere que no se alimenta adecuadamente.
El diagnóstico diferencial de púrpura incluye vasculitis, erupción por drogas, y coagulopatías. Distinguir entre esas condiciones requiere entre otras cosas, una biopsia de piel.
La biopsia con punch de un área comprometida reveló un infiltrado inflamatorio linfocitario perifolicular y perivascular (Figura 2)
Los eritrocitos extravasados están presentes en una distribución perifolicular, y hay hiperqueratosis en las regiones de los folículos. Los cortes de tejido más profundos, mostraron una forma en tirabuzón en un pelo de un folículo (Figura 3).

En esta paciente, los niveles de vitamina C fueron indetectables, confirmando el diagnóstico de escorbuto.

Los adultos con escorbuto, típicamente manifiestan pápulas hiperqueratósicas perifoliculares y pelos con la apariencia “en tirabuzón”. El tratamiento del escorbuto requiere grandes dosis de vitamina C, lo cual produce una rápida mejoría de los hallazgos.
Comentario.
Los humanos y otros primates deben consumir ácido ascórbico (vitamina C) de diversas fuentes tales como frutas y vegetales frescos, debido a la imposibilidad de sintetizar esta vitamina en forma endógena. El escorbuto es causado por deficiencia de vitamina C, y raramente se encuentra en países desarrollados.

Los adultos normales requieren 60 a 90 mg de vitamina C por día; los fumadores requieren más (110 a 125 mg/día), debido al aumento del stress oxidativo (2). La vitamina C es un cofactor de la lisil hidroxilasa, una enzima esencial en la hidroxilación de la prolina y residuos de lisina, en la formación de enlaces cruzados de colágeno. Los factores de riesgo para padecer escorbuto incluyen enfermedades psiquiátricas, alcoholismo, abuso de drogas, dietas inadecuadas, y alergia a drogas (3,4).
Las manifestaciones de deficiencia de ácido ascórbico no comienzan típicamente hasta 8 a 12 semanas después de que comienza la ingesta inadecuada. Los pacientes generalmente con frinoderma (hiperqueratosis folicular), petequias perifoliculares, sangrado gingival, y pelos “en tirabuzón”, aunque la presentación clínica varía.

Hematomas, equímosis, osteopenia sacra, lesiones óseas radiológicas, debilidad, hipertrofia gingival, y anemia son vistos frecuentemente (5).
El diagnóstico de escorbuto se hace midiendo los niveles de vitamina C en sangre. Esto puede realizarse utilizando uno de los dos métodos disponibles: dosaje de ácido ascórbico sérico, o dosaje de ácido ascórbico en los góbulos blancos. El dosaje en glóbulos blancos es considerado el método más preciso, ya que no varía con la dieta (6).
Si la piel aparece hiperqueratósica en el examen físico, el escorbuto debe ser considerado en la lista de diagnósticos diferenciales y debe solicitarse un dosaje de vitamina C.
Una vez que se diagnostica escorbuto, se debe instituir tratamiento rápidamente. La dosis de ácido ascórbico recomendada para adultos es de 1 a 2 gramos los primeros 2 a 3 días. Después seguir con 500 mg diarios durante semana siguiente. Posteriormente seguir con 100 mg diarios 1 a 3 meses (7).
El tratamiento debe estar dirigido no sólo a elevar los niveles de ácido ascórbico sérico sino a replecionar los depósitos. El reemplazo farmacológico debe ser acompañado por modificaciones en la dieta, además de diagnosticar y tratar las causas que llevaron a la deficiencia nutricional.

Fuente.
JAMA Clinical Challenge
JAMA. 2011;305(18):1911-1912. doi: 10.1001/jama.2011.567
Lower Extremity Purpura

1.         Huan J. Chang, MD, MPH



Conclusiones del Caso.

En el examen de un púrpura petequial, además de una historia completa clínica que incluya antecedentes personales, familiares, tóxicos, ambientales, y patológicos, a la vez de realizar un examen físico exhaustivo, es importante el examen semiológico de las petequias. Se trata de ver si se trata de lesiones que hacen relieve sobre la superficie de la piel (“púrpura palpable”) o si no la hacen. En el caso de estar frente a una púrpura petequial no palpable, el paso siguiente es el estudio de la hemostasia, ya que muy frecuentemente obedecen a trombocitopenia, y no es necesario llevar a cabo una biopsia de las lesiones. En el caso de que la petequia sea palpable, en general las causas obedecen a vasculitis por lo que la biopsia puede aportar datos de interés para el diagnóstico.

En el caso de la paciente presentada en esta oportunidad, los elementos claves en los que se basó la sospecha diagnóstica fueron la caquexia asociada a carencias nutricionales múltiples, y tabaquismo intenso.  

En el caso del escorbuto, puede presentarse una púrpura petequial palpable, que sin embargo no se traduce en vasculitis en la biopsia, sino que esta púrpura palpable “falsa positiva” está ocasionada por la hiperqueratosis parafolicular que se ve en esta enfermedad carencial.

El ácido ascórbico (vitamina C), y sobre todo su carencia, el escorbuto, tienen un rol prominente en la historia de la humanidad. Las manifestaciones clínicas del escorbuto fueron descriptas en la antigüedad por los Egipcios, Griegos, y Romanos. Fue el ecorbuto, uno de los grandes responsables de la morbi-mortalidad  entre los habitantes del norte de Europa durante la llamada la “Gran hambruna Irlandesa de la papa”  (“great potato famine”), producida por un hongo que destruía la papa, uno de los alimentos más importantes de la época. Esto hizo que entre los años 1845 y 1849, miles de Irlandeses migraran sobre todo a Inglaterra, Estados Unidos, Canadá, y Argentina, en lo que se llamó la “diáspora Irlandesa”.


Figura.

The “Great Potato Famine”


También el escorbuto azotó a los Estados Unidos durante la guerra civil, a los exploradores del Polo Norte, y de la fiebre del oro Californiana. El capitán James Cook fue uno de los primeros en demostrar que los marinos que pasaban meses en el mar, podían evitar el escorbuto ingiriendo una dieta rica en vegetales.  James Lind, un cirujano de la armada Británica, publicó sus experiencias y estudios en escorbuto durante sus viajes por mar en un  libro titulado “Tratado del Escorbuto” (Treatise of the Scurvy) (1).

Durante los años 1928 y 1931, Szent-Gyorgyi, aislaron el ácido hexurónico, posteriormente llamado vitamina C, y encontraron que prevenía el desarrollo de escorbuto (2,3).

Las fuentes alimenticias más importantes de vitamina C están en los cítricos, tomates, papa, repollitos de bruselas, coliflor, brócoli, frutillas, repollo y espinaca (4).

La vitamina C se absorbe en el intestino delgado distal, y la cantidad necesaria es de aproximadamente hasta 100 mg/día (5).

El ácido ascórbico es un reductor biológico reversible interviniendo en un número de reacciones bioquímicas donde intervienen el hierrro y el cobre (6). Dado esta propiedad de reductor tiene una fuerte acción antioxidante como cofactor en una variedad de reacciones y procesos metabólicos. Provee electrones necesarios para reducir el oxígeno molecular. Esta capacidad antioxidante también estabilizan un número de compuestos, incluyendo la vitamina E, y el ácido fólico. Es un cofactor para la reducción de folato a dihidro y tetrahidrofolato (6).  

Interviene en el transporte de ácidos grasos de cadena larga a través de la membrana mitocondrial, proceso dependiente de la carnitina, ya que la síntesis de carnitina requiere ácido ascórbico como cofactor enzimático (7).

La síntesis de colágeno requiere la hidroxilación enzimática de dos aminoácidos, la prolina y la lisina. El ácido ascórbico actúa como cofactor de la enzima propil hidroxilasa, que cataliza la reacción de hidroxiprolina a hidroxilisina (8). El fallo en este paso de la síntesis de colágeno resulta en un defecto en la cicatrización de las heridas, en la formación de los dientes y en la función osteoblástica y fibroblástica.

También en la síntesis de la norepinefrina a través de la dopamina por la enzima dopamina-beta-mono-oxigenasa interviene el ácido ascórbico como cofactor (9), y por lo tanto interviene en la síntesis de neurotransmisores.

En el metabolismo de las prostaglandinas y de las prostaciclinas, el ácido ascórbico tiene un rol, participando de esta manera en la respuesta inflamatoria sistémica y aún en el síndrome de sepsis (10). Recientemente ha surgido una nueva área de interés en la investigación de la relación entre el ácido ascórbico y el óxido nítrico, un potente vasodilatador (11).

El escorbuto es un síndrome clínico producido por la deficiencia de ácido ascórbico, el cual es un nutriente esencial aportado obligatoriamente por la dieta, caracterizado fundamentalmente por una alteración de la síntesis de colágeno, con una resultante de mala calidad de tejido conectivo.

Los síntomas, que ocurren al menos tres meses después de una dieta carenciada, incluyen equimosis, gingivorragias (figura) petequias, pelos espiralados (“en tirabuzón”), hiperqueratosis (figura).

 Figura. Anormalidades Gingivales en el Escorbuto.

La inflamación gingival y el color oscuro justo por encima de la pieza dentaria indica hemorragia en la encía de este paciente con mala dentición. 


Figura. Alteraciones Perifoliculares en el Escorbuto.

En este ejemplo, las pápulas perifoliculares hiperqueratósicas son muy prominentes, con hemorragias que la rodean. Esas lesiones han sido mal interpretadas como “púrpura palpable”, lo que ha conducido a diagnósicos erróneos de “vasculitis”.


Síndrome de Sjögren, artralgias, y mala cicatrización de heridas son frecuentes de ver en escorbuto.

Hay generalmente síntomas sistémicos como debilidad, malestar, inflamaciones articulares, edema, depresión e inestabilidad vasomotora (6).

Se ve principalmente en paciente severamente malnutridos, alcohólicos o drogadictos, o en aquellos pacientes que viven en condiciones de pobreza extrema (12). En los lactantes, la leche materna provee adecuadas cantidades de  ácido ascórbico. En los viejos institucionalizados suele verse asociado a la ingesta carenciada, o en pacientes crónicamente enfermos (13).  

Los síntomas de escorbuto ocurren generalmente cuando las concentraciones plasmáticas son menores de 0,2 mg/dl (14). Las recientes ingestas de vitamina C pueden normalizar las concentraciones plasmáticas aún si los tejidos tienen deficiencias de la vitamina, y por lo tanto, la medida de ácido ascórbico en los leucocitos es la mejor medida de los depósitos corporales, aunque esta metodología no está ampliamente disponible.

El tratamiento del escorbuto es lógicamente la suplementación con vitamina C, y en la reversión de las condiciones que llevaron a la deficiencia. En el adulto la dosis requerida es 300 a 1000 mg diarios durante un mes. (15,16).

Muchos de los síntomas constitucionales mejoran dentro de las 24 horas del tratamiento, pero las equimosis y las gingivorragias se resuelven en unas semanas.


El Rol de la Vitamina C como Profiláctica.
Varios roles terapéuticos y profilácticos han sido descriptos con el ácido ascórbico.

Rol de la Vitamina C en la Aterosclerosis.

En la pasada década, se le ha dado un firme sostén a la teoría de que la oxidación de las lipoproteínas de baja densidad (LDL), atrapadas en el endotelio vascular, tienen un lugar destacado en el desarrollo de aterosclerosis (17).  Como resultado de ello, una cantidad de ensayos de prevención primaria y secundaria, han evaluado el rol de los antioxidantes en la enfermedad coronaria. La mayoría de los ensayos realizados con vitamina C y E en prevención secundaria mostraron reducción en la enfermedad coronaria. La  American Heart Association, recomienda una dieta balanceada, haciendo énfasis en aquellas dietas ricas en frutas y vegetales antioxidantes (17).

Rol de la Vitamina C en la Prevención del Cáncer.

El rol del ácido ascórbico en la prevención del cáncer ha sido surgido de las revisiones de los grandes estudios epidemiológicos en los que se vio un aumento de la incidencia en poblaciones deficientes y en modelos animales. (18, 19,20). El ácido ascórbico teóricamente bloquea o previene algunos de los procesos que pueden conducir a la producción de carcinógenos. Sin embargo, los beneficios de la suplementación no han sido claramente establecidos en ensayos controlados.

Rol de la Vitamina C en el Resfrío Común.

Numerosos ensayos doble ciego, controlados contra placebo han examinado si el ácido ascórbico puede afectar la incidencia del resfrío común. La evidencia no parece respaldar esta propiedad.

Toxicidad.

Un número de efectos adversos han sido reportados con el ácido ascórbico. Usando grandes cantidades de ácido ascórbico puede verse resultados falsos positivos en el test de guayaco para investigación de sangre oculta en materia fecal (95), y se ha asociado a diarrea y distensión abdominal. Hay controversia en la literatura sobre si el exceso de vitamina C puede producir producción de oxalato aumentada y nefrolitiasis (21,22,23,24). Los pacientes con predisposición a formar cálculos de oxalato o aquellos en hemodiálisis crónica deben evitar el uso excesivo de vitamina C.

La ingestión de grandes cantidades de vitamina C han estado raramente asociada a arritmias cardíacas fatales en pacientes con sobrecarga férrica, presumiblemente debido a injuria oxidativa (25) Es aconsejable aconsejar a estos pacientes evitar los suplementos de ácido ascóbico, pero no hay razón para desaconsejarles el consumo de frutas y vegetales ricos en vitamina C.

Requerimientos.

Los requerimientos diarios de ácido ascçorbico son de 75 mg por día para la mayoría de las mujeres y 90 mg para los hombres; en el embarazo y lactancia los requerimientos aumentan a 120 mg por día. En los fumadores los requerimientos aumentan 40% (101).


Por último digamos que el escorbuto no es una enfermedad de la historia de la medicina, y que el clínico debe conocer sus maneras de manifestarse, y así, sospechar su presencia en un contexto adecuado, que es, generalmente, el paciente con múltiples carencias, y por lo tanto, es difícil hoy en día, que se presente como un cuadro “puro”, tal como se describe en los textos de medicina.


Referencias.

1)     Carpenter, KJ. The History of scurvy and vitamin C. Cambridge University Press, New York 1986.

2)     Szent-Gyorgyi, A, The function of hexuronic acid in the respiration of the cabbage leaf. Biochem J 1931; 90:385.

3)        Svirbely JL, Szent-Györgyi A. The chemical nature of vitamin C. Biochem J 1933; 27:279.

4)     Food and Nutrition Board-Institute of Medicine. Dietary reference intakes. Thiamin, riboflavin, niacin, vitamin B6, folate, vitamin B12, pantothenic acid, biotin, and choline, National Academy Press, Washington DC 1998. Available at www.nap.edu (accessed June 6, 2008).

5)        Kallner A, Hornig D, Pellikka R. Formation of carbon dioxide from ascorbate in man. Am J Clin Nutr 1985; 41:609.

6)     Jacob, R. Vitamin C. In: Modern nutrition in health and disease, Shils, M, Olson, J, Shike, M, Ross, AC (Eds), Lippincott, Philadelphia 2000. p.467.

7)       Rebouche CJ. Renal handling of carnitine in experimental vitamin C deficiency. Metabolism 1995; 44:1639.

8)     Ronchetti, IP, Quaglino, D Jr, Bergamini G. Ascorbic acid and connective tissue. In: Subcellular biochemistry Ascobic acid: Biochemistry and biomedial cell biology, Harris, JR (Ed), Plenum Press, New York 1996. p.41.

9)     Katsuki, H. Vitamin C and nervous tissue In: Ascorbic acid and connective tissue. In: Subcellular biochemistry Ascobic acid: biochemistry and biomedial cell biology. Harris, JR (Ed), Plenum Press, New York 1996. p.293.

10) Horrobin, DF. Ascorbic acid and prostaglandin synthesis. In: Ascorbic acid and connective tissue. In: Subcellular biochemistry Ascorbic acid: biochemistry and biomedial cell biology. Harris, JR, (Ed), Plenum Press, New York 1996. p.109.

11) Millar J. The nitric oxide/ascorbate cycle: how neurones may control their own oxygen supply. Med Hypotheses 1995; 45:21.

12)   Reuler JB, Broudy VC, Cooney TG. Adult scurvy. JAMA 1985; 253:805.

13) Monget AL, Galan P, Preziosi P, et al. Micronutrient status in elderly people. Geriatrie/Min. Vit. Aux Network. Int J Vitam Nutr Res 1996; 66:71.

14) Food and Nutrition Board - Institute of Medicine. Dietary reference intakes for Vitamin C, Vitamin E, Selenium, and Carotenoids, National Academy Press, Washington DC 2000. Available at www.nap.edu (accessed April 7, 2009).

15)    Hirschmann JV, Raugi GJ. Adult scurvy. J Am Acad Dermatol 1999; 41:895.

16)    Weinstein M, Babyn P, Zlotkin S. An orange a day keeps the doctor away: scurvy in the year 2000. Pediatrics 2001; 108:E55.

17) Tribble DL. AHA Science Advisory. Antioxidant consumption and risk of coronary heart disease: emphasison vitamin C, vitamin E, and beta-carotene: A statement for healthcare professionals from the American Heart Association. Circulation 1999; 99:591.

18) Hathcock JN. Vitamins and minerals: efficacy and safety. Am J Clin Nutr 1997; 66:427.

19)    Glatthaar BE, Hornig DH, Moser U. The role of ascorbic acid in carcinogenesis. Adv Exp Med Biol 1986; 206:357.

20)   Watson RR, Leonard TK. Selenium and vitamins A, E, and C: nutrients with cancer prevention properties. J Am Diet Assoc 1986; 86:505.

21)    Urivetzky M, Kessaris D, Smith AD. Ascorbic acid overdosing: a risk factor for calcium oxalate nephrolithiasis. J Urol 1992; 147:1215.

22)    Block G. Vitamin C and cancer prevention: the epidemiologic evidence. Am J Clin Nutr 1991; 53:270S.

23)   Hatch GE. Asthma, inhaled oxidants, and dietary antioxidants. Am J Clin Nutr 1995; 61:625S.

24) Seddon JM, Ajani UA, Sperduto RD, et al. Dietary carotenoids, vitamins A, C, and E, and advanced age-related macular degeneration. Eye Disease Case-Control Study Group. JAMA 1994; 272:1413.

25) McLaran CJ, Bett JH, Nye JA, Halliday JW. Congestive cardiomyopathy and haemochromatosis--rapid progression possibly accelerated by excessive ingestion of ascorbic acid. Aust N Z J Med 1982; 12:187.

26) Smith JL, Hodges RE. Serum levels of vitamin C in relation to dietary and supplemental intake of vitamin C in smokers and nonsmokers. Ann N Y Acad Sci 1987; 498:144.