sábado, 8 de abril de 2017

Un problema de huesos...

En este ejercicio clínico se presenta un caso que es discutido por un médico internista al que se le van proporcionando datos de la historia clínica en forma secuencial, y este analiza el cuadro a la luz de los nuevos elementos, de una manera análoga al proceso diagnóstico en la práctica real de la medicina.


PRESENTACIÓN DEL CASO
Una mujer de 60 años con diabetes mellitus tipo 1 se presentó a su médico para una evaluación preoperatoria antes de someterse a cirugía de catarata. Se había sentido bien excepto por una leve fatiga. En el examen físico, estaba afebril. La presión arterial era de 122/64 mm Hg, frecuencia cardíaca de 84 latidos por minuto, frecuencia respiratoria de 20 respiraciones por minuto y saturación de oxígeno del 97% mientras ella respiraba aire ambiente. Parecía saludable. Ella tenía cataratas en ambos ojos. Los hallazgos en el corazón, los pulmones, el abdomen, miembros, y los exámenes de ganglios linfáticos fueron normales. Su historia clínica incluía retinopatía diabética, hipertensión, hiperlipidemia, reflujo gastroesofágico y una fractura de estrés no traumático en su pie derecho. Sus medicamentos incluían insulina (administrada por bomba subcutánea), olmesartán, ezetimibe más sinvastatina, omeprazol y aspirina. También estaba tomando sulfato de hierro, que se había recetado ella misma para tratar los calambres en las piernas. Las pruebas de laboratorio preoperatorias revelaron un nivel de hemoglobina de 10,4 g por decilitro (el nivel había sido 12,0 g por decilitro 6 meses antes de las pruebas preoperatorias), un recuento de células blancas de 4200 por milímetro cúbico y un recuento de plaquetas de 286.000 por milímetro cúbico. Los niveles de electrolito sérico fueron normales y el nivel de glucosa fue de 129 mg por decilitro. El nivel de creatinina fue de 1,9 mg por decilitro (el nivel había sido 1,0 g por decilitro 3 años antes de las pruebas preoperatorias) y el nivel sérico de calcio 11,9 mg por decilitro (rango normal 8,4 a 10,2 mg por decilitro); 3 años antes de las pruebas preoperatorias, el nivel sérico de calcio había sido de 8,9 mg por decilitro. El nivel de albúmina fue de 4,6 g por decilitro y el nivel de proteína total de 7,4 g por decilitro (rango normal, 6,4 a 8,2); Los niveles de bilirrubina, aminotransferasas y fosfatasa alcalina fueron normales. El nivel de hemoglobina glicosilada fue de 7,1%. Una radiografía de tórax obtenida 18 meses antes de las pruebas preoperatorias mostró estructuras cardiomediastinales y hiliares normales sin anormalidades parenquimatosas y no se repitió.


PONENTE
La combinación de anemia, hipercalcemia y enfermedad renal es característica del mieloma múltiple, pero estas condiciones también podrían estar relacionadas de muchas otras maneras. La anemia puede ser una complicación de la enfermedad renal crónica, para la cual la hipertensión y la diabetes en esta paciente la ponen en riesgo. Alternativamente, la anemia y la lesión renal pueden ser manifestaciones de una microangiopatía trombótica, lupus eritematoso sistémico o hemólisis con nefropatía pigmentaria. La hipercalcemia también puede causar diabetes insípida nefrogénica y consiguiente deshidratación con lesión renal aguda. La hipercalcemia puede clasificarse como dependiente de la hormona paratiroidea (PTH) o independiente de la PTH; La última clasificación se explica generalmente por condiciones malignas, ingestión excesiva de vitamina D o calcio, enfermedad granulomatosa (por ejemplo, sarcoidosis, tuberculosis, histoplasmosis), uso de medicación o condiciones endocrinopáticas (por ejemplo, insuficiencia suprarrenal o hipertiroidismo).




EVOLUCIÓN
La paciente estaba al día con sus cribados respecto a cáncer de mama y a cáncer de cuello uterino y había tenido una colonoscopia negativa dentro de los 10 años anteriores. Su madre tenía diabetes mellitus y artritis reumatoide. Su padre había muerto de enfermedad cardíaca a los 70 años de edad. Era una recepcionista retirada, nunca fumaba y rara vez bebía alcohol. No tenía viajes recientes fuera del área de Portland, Oregón. Ella no tenía mascotas y no informó exposición a otros animales. Sus valores anormales de laboratorio no fueron evaluados inicialmente y se sometió a facoemulsificación y extracción extracapsular de catarata en su ojo derecho sin complicaciones.



PONENTE
En general, los problemas médicos agudos deben ser resueltos y los problemas médicos crónicos deben estar en un estado compensado (o debidamente controlados) antes de que se realice una operación electiva. Aunque las pruebas de laboratorio no se recomiendan rutinariamente antes de una operación de bajo riesgo, como la cirugía de cataratas, el nivel elevado de creatinina y la hipercalcemia habrían llevado a muchos médicos a aplazar la operación.



EVOLUCIÓN
La cirugía de catarata de la paciente no fue complicada. Ella fue vista 2 meses después de la cirugía por su endocrinólogo y reportó un leve empeoramiento de la fatiga y sudores ocasionales. También observó una pérdida de peso de 16 kg durante los 9 meses anteriores, lo que atribuyó a una mejor dieta y ejercicio. Ella no reportó dolor, fiebre, escalofríos o cambios en la función intestinal. El nivel de hemoglobina fue de 9,9 g por decilitro, con un volumen corpuscular medio de 97 fl; Los recuentos de glóbulos blancos y plaquetas eran normales. Los niveles de electrolitos séricos eran normales, el calcio 12,1 mg por decilitro,  fósforo 3,3 mg por decilitro (rango normal, 2,7 a 4,5 mg por decilitro), glucosa 181 mg por decilitro, nitrógeno ureico en sangre 40 mg por decilitro y creatinina 1,9 mg por decilitro. El nivel de fosfatasa alcalina fue de 49 UI por litro (rango normal, 32 a 110). El nivel de PTH intacto fue 11 pg por mililitro (rango normal, 14 a 72), y la proteína relacionada con PTH fue indetectable. El nivel de 25-hidroxivitamina D fue 27 ng por mililitro (rango normal, 30 a 100). La electroforesis en suero y proteína de orina fue normal y no hubo picos monoclonales. El nivel de tirotropina fue normal.



PONENTE
La fatiga, el sudor y la pérdida de peso de la paciente sugieren un trastorno sistémico. El bajo nivel de PTH excluye el hiperparatiroidismo. La hipervitaminosis D debida a la ingestión de colecalciferol o ergocalciferol está descartada por el nivel bajo de 25-hidroxivitamina D. Una enfermedad granulomatosa crónica (como sarcoidosis, histoplasmosis o tuberculosis) o un linfoma con producción endógena de 1,25-dihidroxivitamina D3 deben ser considerados; se debe medir el nivel de 1,25 vitamina D  y realizar radiografías de tórax para evaluar esta posibilidad. Su historia de diabetes mellitus tipo 1 aumenta la preocupación por otras enfermedades autoinmunes. El hipertiroidismo y la insuficiencia suprarrenal podrían causar pérdida de peso e hipercalcemia. La anemia perniciosa suele ser macrocítica, pero el volumen corpuscular medio puede estar dentro del rango normal si hay anemia con deficiencia de hierro concomitante.







EVOLUCIÓN
Un estudio esquelético mostró numerosas lesiones óseas con una apariencia mixta lítica y esclerótica a lo largo de la columna vertebral. El cráneo y los fémures bilaterales tenían  lesiones líticas más prominentes (Fig. 1).









Figura 1. Estudio radiográfico esquelético.
El panel A muestra una radiografía de cráneo y el panel B una radiografía de fémur. Las lesiones óseas líticas están indicadas por lucencias radiográficas (flechas) en el cráneo parietal y en el  fémur.





PONENTE
El hallazgo de lesiones líticas generalizadas en este paciente de mediana edad con hipercalcemia y pérdida de peso plantea preocupación con respecto a la enfermedad maligna metastásica. La hipercalcemia mediada por la proteína relacionada con la PTH está descartada por el nivel indetectable de la proteína. El mieloma múltiple es improbable cuando tanto el suero como los niveles de electroforesis de la proteína de orina son normales. La detección de paraproteínas se puede mejorar mediante la realización de inmunodifusión en orina y suero y ensayos en suero de cadena ligera. Un cáncer metastásico de sitio primario desconocido sigue siendo plausible. Aunque las lesiones óseas líticas pueden ocurrir en condiciones no malignas como la enfermedad de Paget, este paciente no tiene un nivel elevado de fosfatasa alcalina o hallazgos característicos de enfermedad avanzada incluyendo lesiones osteolíticas y escleróticas mixtas con hueso engrosado. Además de la evaluación de su enfermedad renal y anemia, está indicada una biopsia de  médula ósea o una lesión ósea accesible.






EVOLUCIÓN
Un oncólogo indicó una tomografía por emisión de positrones (TEP) con 18F-fluorodeoxiglucosa de cuerpo entero, que reveló innumerables lesiones óseas generalizadas, predominantemente líticas, en el cráneo, la columna vertebral, la pelvis, las costillas y el fémur proximal. Las lesiones líticas mostraron alta actividad metabólica, con valores de absorción estandarizados que oscilaron entre 3.9 y 7.5. Las lesiones aparecieron como áreas de alta actividad metabólica en las imágenes de exploradores y como áreas con intensidad de señal luminosa en imágenes coronales con atenuación corregida (Fig. 2), sobre todo a lo largo de la columna vertebral. También hubo evidencia de enfermedad pulmonar intersticial, la cual fue indicada por pequeños nódulos pulmonares bien definidos con actividad metabólica normal. Una tomografía computarizada reveló linfadenopatía hilar bilateral, con sólo el hilio derecho mostrando actividad metabólica. Un área de densidad nodular coalescente de 1,6 por 0,8 cm estaba presente en la región hiliar derecha, lo cual era sugestivo de adenopatía hipermetabólica. No se encontraron otras anomalías de los órganos viscerales.







Figura 2. Imagen inicial de PET-CT.
La proyección de intensidad máxima de una imagen tomográfica  computarizada (PET-TC) inicial muestra un aumento de la actividad metabólica que representa una mayor absorción de la fluorodeoxiglucosa 18F, que es más notable en toda la columna vertebral y en la pelvis, pero también se observa en el cráneo, y el fémur proximal derecho. La captación focal se observa en la región hilar derecha.










PONENTE
El mieloma múltiple no secretor, el linfoma y el cáncer de sitio primario desconocido siguen siendo posibles. La enfermedad intersticial pulmonar podría reflejar  diseminación linfangítica de alguna enfermedad maligna, particularmente dada la linfadenopatía prominente que se ve,  con linfoma y carcinoma como posibilidades. La enfermedad pulmonar intersticial y la linfadenopatía hilar con hipercalcemia también son compatibles con  sarcoidosis, al igual que las lesiones óseas.






EVOLUCIÓN
Una biopsia de médula ósea reveló fibrosis esclerótica con características citogenéticas normales. Una  guiado biopsia guiada por TC de dos lesiones líticas del ilion izquierdo reveló granulomas bien formados, no caseosos (Fig. 3). El análisis histológico, la tinción inmunohistoquímica y la citometría de flujo no identificaron poblaciones de células linfoides atípicas o monoclonales. No se identificó evidencia de deposición de amiloide después de la fluorescencia o el examen con microscopio polarizado. Las tinciones para micobacterias y hongos fueron negativas. Poco después de la biopsia de médula ósea, el paciente comenzó a recibir inyecciones subcutáneas de denosumab (un anticuerpo monoclonal contra el receptor activador del factor nuclear κB ligando [RANKL] que reduce la reabsorción ósea y el recambio óseo al inhibir el proceso de maduración de los osteoclastos), para el tratamiento de la hipercalcemia. Seis semanas más tarde, la paciente comenzó a experimentar molestias graves en el cuello después de una manipulación cervical por un miembro de la familia. La resonancia magnética de la columna cervical reveló un proceso infiltrativo en la médula ósea. Los cultivos micobacterianos y fúngicos de la muestra de médula ósea fueron negativos.







Figura 3. Biopsia de hueso.
Una biopsia de una lesión lítica a bajo aumento muestra granulomas epitelioides no caseosos bien formados (flechas) (hematoxilina –eosina)





PONENTE
Dado el perfil citogenético normal y la ausencia de hallazgos patológicos primarios en la médula ósea, es probable que la fibrosis sea fibrosis reactiva y no mielofibrosis primaria. Los granulomas no son únicos de la sarcoidosis, pero son altamente característicos de esta condición, al igual que la enfermedad pulmonar intersticial, la linfadenopatía hilar y la hipercalcemia que se observan en este paciente. La anemia probablemente se explica por una combinación de afectación de la médula ósea por los granulomas, enfermedad renal crónica y anemia de inflamación crónica. Los linfomas, especialmente el linfoma de Hodgkin, pueden tomar la forma de granulomas, pero no hubo evidencia de linfoma en los resultados de los estudios patológicos. Aunque la exclusión de infecciones micobacterianas o fúngicas es importante, la ausencia de fiebre, inmunocompromiso y la exposición conocida a esas infecciones hace que la sarcoidosis con afectación ósea sea el diagnóstico más probable.





EVOLUCIÓN
La paciente recibió 20 mg de prednisona diariamente y continuó recibiendo inyecciones de 120 mg de denosumab cada 6 semanas para  tratamiento de la sarcoidosis ósea. A los 2 meses del inicio del tratamiento, su nivel sérico de calcio se había normalizado a 9,6 mg por decilitro. Una repetición PET-TC 3 meses después no mostró actividad metabólica anormal y mostró además resolución de la linfadenopatía torácica (Fig. 4). A los 5 meses después del inicio del tratamiento, su nivel de creatinina había disminuido a 1,4 mg por decilitro y la dosis de prednisona se había reducido. Después de 10 meses, el denosumab se interrumpió y la prednisona se redujo hasta su interrupción. Tres meses después de finalizar el tratamiento, su nivel de calcio fue 9,4 mg por decilitro, hemoglobina 11,0 g por decilitro y creatinina 1,2 mg por decilitro y se sintió bien Y no tenía fatiga. La paciente permaneció en remisión (según determinaron los hallazgos clínicos y de laboratorio) sin tratamiento durante 2 años. Los resultados de las pruebas de laboratorio posteriores incluyeron un nivel sérico de calcio de 10,4 mg por decilitro y un nivel de creatinina de 1,6 mg por decilitro. Se recomendó metotrexato para una sospecha de brote de enfermedad, pero la paciente se sintió bien y rechazó esta terapia. Actualmente está siendo tratada con denosumab.






Figura 4. Imagen PET-CT después de 3 Meses de Tratamiento.
La proyección de intensidad máxima de una imagen de PET-TC después de 3 meses de tratamiento muestra una captación y apariencia normal de 18F-fluorodeoxiglucosa, con normalización de todas las lesiones metabólicamente activas previamente identificadas.




COMENTARIO
La combinación de hipercalcemia, enfermedad renal, anemia y lesiones líticas generalizadas es una presentación clásica de mieloma múltiple, y que el diagnóstico fue considerado inicialmente por los médicos clínicos. Los hallazgos de la PET-TC en este paciente fueron sugestivos de enfermedad maligna metastásica. Sin embargo, las pruebas de gammapatía fueron negativas y dos biopsias óseas revelaron granulomas no caseosos sin evidencia de enfermedad maligna o infección. La sarcoidosis se diagnosticó en base a la presencia de granulomas, hipercalcemia, linfadenopatía hilar bilateral y enfermedad pulmonar intersticial.
La sarcoidosis es una enfermedad granulomatosa multisistémica de causa desconocida que puede afectar a cualquier órgano. El pulmón es el órgano más común involucrado, y otros órganos que se afectan comúnmente incluyen la piel, los ojos, el hígado y los ganglios linfáticos periféricos. La sarcoidosis a menudo no causa síntomas y generalmente no se trata en estos casos. El tratamiento se prescribe generalmente si un paciente tiene síntomas o disfunción orgánica. Los glucocorticoides son los fármacos de elección para el tratamiento de la sarcoidosis. Su eficacia se ha demostrado en múltiples ensayos controlados con placebo, doble ciego, aleatorizados3. Se ha demostrado que otros medicamentos como los antipalúdicos (cloroquina e hidrocloroquina), metotrexato y azatioprina son eficaces en ensayos abiertos y series de casos.4 Los inhibidores del factor de necrosis tumoral infliximab y adalimumab también han sido reportados como efectivos en ensayos controlados aleatorios, ensayos abiertos y series de casos, 5-7 y son más comúnmente usados ​​como agentes ahorradores de glucocorticoides.8 La sarcoidosis ósea suele ser asintomática . Un estudio de la década de 1970 estimó que el 5% de los casos de sarcoidosis tenían una afectación ósea, más comúnmente en las manos y los pies.9 Sin embargo, entre el 30 y el 35% de los pacientes con sarcoidosis que se someten a TAC se encuentran lesiones óseas Se encuentran más comúnmente en la pelvis, las vértebras y las costillas.10,11 El tratamiento con prednisona y denosumab en este paciente dio como resultado una resolución de los síntomas y una correspondiente disminución de la actividad metabólica, tal como se muestra en los escáneres PET-TC, pero los efectos del tratamiento Sobre su arquitectura ósea y su resistencia a la tracción son inciertas. La sarcoidosis se caracteriza por la producción desregulada de 1,25-dihidroxivitamina D3 (calcitriol). En los macrófagos activados, la 25-hidroxivitamina D se convierte en calcitriol, y los niveles de PTH son suprimidos por los niveles elevados de calcitriol e hipercalcemia.12 Esto típicamente resulta en bajos niveles de 25-hidroxivitamina D, niveles normales a altos de 1,25- Dihidroxivitamina D3, y bajos niveles de PTH. La desregulación de la vitamina D inducida por sarcoidosis puede manifestarse como hipercalciuria, hipercalcemia, nefrolitiasis e insuficiencia renal. Se informa de hipercalcemia en aproximadamente el 10% de los pacientes con sarcoidosis; La hipercalciuria es más común, ocurriendo en aproximadamente un tercio de los casos.13 El camino para diagnosticar la sarcoidosis en el presente caso fue atípico. PET-TC escáner, que se ordenó para la búsqueda y estadificación de cáncer, no es una prueba de diagnóstico de sarcoidosis. Aunque la tomografía computarizada es más sensible que la radiografía de tórax para identificar las anomalías parenquimatosas y la linfadenopatía en sarcoidosis, la tomografía computarizada PET es costosa y expone al paciente a altos niveles de radiación, y la porción de PET es a menudo negativa cuando la tomografía computarizada es positiva. La prueba de imagen inicial de elección cuando se considera el diagnóstico de sarcoidosis es la radiografía de tórax, que muestra hallazgos anormales en el 90 al 95% de los casos. Una medida del nivel sérico de 1,25-dihidroxivitamina D3 se omitió en la evaluación de la hipercalcemia, pero puede haber sido informativa. Aunque la medición del nivel de 1,25-dihidroxivitamina D3 no es obligatoria en todos los casos de hipercalcemia, está indicada en un paciente con niveles bajos de PTH sérica y 25-hidroxivitamina D14. La detección de un nivel elevado de 1,25-dihidroxivitamina D3 Han dirigido la atención antes hacia las condiciones granulomatosas. En cambio, las lesiones líticas detectadas en la exploración PET-TC temprana y la hipercalcemia caracterizada de forma incompleta generaron sospecha de cáncer. En última instancia, una biopsia fue necesaria para hacer el diagnóstico. Una evaluación inicial más oportuna de su hipercalcemia y el inicio de la terapia con prednisona, una vez que los granulomas no caseosos fueron identificados en la biopsia fueron otras oportunidades para mejorar su atención, que fue transición de un endocrinólogo a un oncólogo a un reumatólogo y luego a un neumólogo. Los clínicos llegaron al diagnóstico final de sarcoidosis ósea a través de una evaluación extensiva.




Fuente: 

A Bare-Bones Approach

Karen Lavery, D.O., Daniel J. Gilden, M.D., Sanjay Saint, M.D., M.P.H., Marc A. Judson, M.D., and Gurpreet Dhaliwal, M.D.
N Engl J Med 2017; 376:1371-1376April 6, 2017DOI: 10.1056/NEJMcps1516629

References
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2. Baughman RP, Teirstein AS, Judson MA, et al. Clinical characteristics of patients in a case control study of sarcoidosis. Am J Respir Crit Care Med 2001; 164: 1885-9.
3. Judson MA. Corticosteroids in sarcoidosis. Rheum Dis Clin North Am 2016; 42: 119-35.
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11. Grozdic Milojevic I, Sobic-Saranovic D, Videnovic-Ivanov J, Saranovic D, Odalovic S, Artiko V. FDG PET/CT in bone sarcoidosis. Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis 2016; 33: 66-74.
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domingo, 2 de abril de 2017

GRANULOMA ANULAR

Hospital "Dr. Ángel Pintos" de Azul
Paciente femenina de 50 años, sin antecedentes personales de importancia, con lesiones asintomáticas de cinco meses de evolución en dorso de manos.






El diagnóstico clínico e histopatológico fue compatible con granuloma anular.





GRANULOMA ANULAR

El granuloma anular (GA) es una dermatosis inflamatoria benigna. T. Colcott Fox descrita por primera vez granuloma anular en 1895; sin embargo, no hasta 1902 hizo Radcliffe-Crocker etiquetarlo como granuloma anular.
El granuloma anular es relativamente enfermedad común que se produce en todos los grupos de edad, pero es raro en la infancia. Se caracteriza clínicamente por pápulas dérmicas y placas anulares (ver la imagen de abajo). La causa exacta es desconocida. El examen histológico revela focos de colágeno degenerativos asociada con la inflamación granulomatosa empalizada.
Las siguientes variantes clínicas se reconocen:
Granuloma anular



GRANULOMA ANULAR LOCALIZADO: Esta es la forma más común. Localizada granuloma anular se caracteriza por lesiones violáceas de hasta 5 cm de diámetro de color piel. Por lo general, la epidermis ha atenuado marcas superficiales. Puede haber formas anulares con pápulas o nódulos solitarios. Localizada granuloma anular tiene una predilección por los pies, los tobillos, las extremidades inferiores, y las muñecas.





Granuloma anular localizado








Granuloma anular localizado 

GRANULOMA ANULAR GENERALIZADO: Esta forma se produce predominantemente en los adultos. El tronco es a menudo involucrados, así como el cuello, las extremidades, cara, cuero cabelludo, palmas y plantas de los pies. Las lesiones van desde pápulas generalizadas, placas anulares a grandes parches, descoloridos con una variedad de coloración de amarillo a violáceo.


Granuloma anular generalizado

Granuloma anular generalizado


GRANULOMA ANULAR SUBCUTÁNEO:  [ 1 ] : Esta forma se produce predominantemente en los niños. El granuloma anular subcutáneo se caracteriza por la presencia de nódulos duros y firmes en la dermis profunda o tejidos subcutáneos, con lesiones aisladas que miden de 5 mm a 4 cm de diámetro. Son frecuentes en la región de la tuberosidad anterior de la tibia, tobillos, dorso de pies, glúteos, manos, cuero cabelludo, y  párpados.







GRANULOMA ANULAR PERFORANTE:  [ 2 ] : Esta forma es muy rara. El granuloma anular perforante, generalmente localizado en dorso de manos y  dedos pero puede ser generalizado en el tronco y las extremidades. Una variedad de pápulas umbilicadas superficiales desarrollar, con o sin supuración, que se curan con cicatrices.




ERITEMA DÉRMICO ARCUATO: Esta es una forma poco común de granuloma anular que se manifiesta como manchas eritematosas infiltradas que pueden formar anillos grandes, hiperpigmentados con centromás claro.
Algunas autoridades consideran granuloma actínico (AG) para ser un subconjunto de granuloma anular, pero otros lo ven como una entidad  separada,aunque relacionada. [ 3]





FISIOPATOLOGÍA
Los mecanismos patogénicos propuestos para granuloma anular incluyen la inmunidad mediada por células (tipo IV), vasculitis compleja inmune, y una anormalidad de los monocitos de tejido. Algunos otros mecanismos posibles incluyen degeneración primaria del tejido conjuntivo que conduce a inflamación granulomatosa,  reacción inmune mediada por linfocitos con  activación de macrófagos, y la degradación mediada por citoquinas de tejido conectivo.

EPIDEMIOLOGÍA
La frecuencia de granuloma anular en la población general es desconocida. El granuloma anular no tiene predominio en una determinada raza, etnia, o área geográfica.
El granuloma anular localizado es el más común entre los diversos subtipos. De todos los pacientes con granuloma anular, 9-15% tiene la variante generalizada. El  granuloma anular perforante se ha informado que tienen una prevalencia de 5% entre los subtipos de granuloma anular; Además, los informes sugieren que esta variante puede ser más común en las islas de Hawai.

SEXO
Las mujeres se ven afectadas por el granuloma anular doble de frecuencia que los hombres.

AÑOS

Granuloma anular localizado se encuentra más comúnmente en niños y en adultos menores de 30 años. Granuloma anular generalizado demuestra una distribución por edades bimodal, que ocurren en pacientes menores de 10 años y en pacientes de 30-60 años. A pesar de que el granuloma anular subcutáneo puede ocurrir en adultos, es predominantemente una enfermedad de los niños por lo demás sanos, que son típicamente de 2-10 años. Del mismo modo, perforando el granuloma anular más a menudo afecta a los niños.

PRONÓSTICO
La resolución espontánea de granuloma anular localizado ocurre dentro de 2 años en el 50% de los casos, aunque las lesiones pueden durar semanas a décadas. La recurrencia, a menudo en el mismo sitio, se observó en el 40% de los casos.
Granuloma anular generalizado tiene un curso más crónico, con resolución espontánea rara, mala respuesta al tratamiento, y  recaídas frecuentes.
Las lesiones granuloma anular subcutáneos a menudo regresan espontáneamente. Las recidivas locales o distantes se han reportado en 20-75% de los casos en los diferentes estudios.

PRESENTACIÓN CLÍNICA
Ambas lesiones,  localizadas y generalizadas de granuloma anular usualmente se manifiestan como lesiones cutáneas asintomáticas. Las lesiones pueden mejorar en invierno y en verano empeorar.
El granuloma anular subcuténeo más a menudo se manifiesta como una masa grande, asintomática de tejidos blandos. Aunque los nódulos son generalmente estables durante meses, es posible que se agranden rápidamente en el transcurso de semanas.

Los pacientes con granuloma anular localizado comúnmente se presentan con pápulas de 1 a 2 mm que van desde color  carne  a eritematosas, a menudo en una disposición anular sobre extremidades distales. Las lesiones agrupadas pueden expandirse en placas arciformes o anulares placas que miden 1-5 cm de diámetro. El centro de las lesiones puede ser ligeramente hiperpigmentada y relativamente deprimido en sus bordes, que pueden ser sólidos o compuesta de numerosas pápulas dérmicas. Las lesiones más comúnmente  se manifiestan en las superficies dorsales de los pies, las manos y los dedos, y en las superficies  de extensión de  brazos y  piernas. En raras ocasiones, las lesiones aparecen en la cara, el cuero cabelludo o el pene.
Los pacientes con granuloma anular generalizado característicamente se presentan con unas pocas a miles deunas pápulas onódulos de  1 a 2 mm  que varían del color de la carne a un tono  eritematoso e involucran múltiples regiones del cuerpo. Las lesiones pueden coalescer en placas anulares, que miden 3-6 cm de diámetro y que puede aumentar de tamaño en forma centrífuga durante semanas a meses. Aunque cualquier parte de la superficie cutánea puede estar involucrada, las lesiones tienden a estar dispuestas simétricamente sobre áreas acral y  tronco. En raras ocasiones, la cabeza, las palmas, plantas de los pies y las membranas mucosas están involucradas.
Los pacientes con granuloma anular subcutáneo se presentan con un nódulo duro, firme, no doloroso, de color carne a rosado sin  alteración de  la epidermis que las recubre. Las lesiones son típicamente solitarias, pero pueden ocurrir en grupos. El sitio más frecuente de participación es las extremidades inferiores (65% de los casos), a menudo en la superficie pretibial. Otros sitios típicos incluyen los dedos y las palmas y el dorso de los pies. Las nalgas, la frente y el cuero cabelludo son menos comúnmente afectadas. Los nódulos dérmicos profundas o nódulos subcutáneos en las extremidades están unidas a la fascia y a menudo son, por lo tanto, móviles, mientras que las lesiones en el cuero cabelludo se adjuntan al periostio subyacente y por lo tanto son fijas o sólo ligeramente móviles.
Los pacientes con  granuloma anular perforante presentan 1 a cientos de agrupado de pápulas agrupadas de 1 a 4 mm de color de la carne  a eritematosas que se extienden a menudo se unen para formar placas anulares. En algunos pacientes, las pápulas eritematosas pueden evolucionar a lesiones pustulosas amarillento que posteriormente exudan un líquido espeso y cremoso o transparente y viscoso, formando umbilicaciones, formación de costras o escamas que curan, dejando cicatrices hipopigmentadas o hiperpigmentadas atróficas. Las placas más grandes y más ulceradas son comunes en pacientes de mediana edad y ancianos. Las lesiones afectan a todas las áreas del cuerpo, pero tienen una predilección por las superficies extensoras de las extremidades y el dorso de las manos y los dedos.
El eritema dérmico arcuato  es una forma poco común de granuloma anular que se manifiesta como manchas eritematosas infiltradas que pueden formar anillos grandes, hiperpigmentadas con depresión central. Las pápulas son una característica menos prominente en esta variante. Los parches suelen aparecer en el tronco y pueden extenderse de forma centrífuga durante semanas o meses.
Los pacientes con lesiones anulares actínicas se presentan con 1-10 placas, que tienden a ser áreas anulares o serpiginosas con bordes eritematosos. Las lesiones pueden ser hipopigmentadas centralmente; la epidermis está respetada. Las placas se distribuyen normalmente en zonas expuestas al sol, como los brazos, el cuello, la cara y dorso de las manos. Aparte de por su posición en la piel al calor o dañada por el sol, las lesiones anular actínicas son difíciles de distinguir clínicamente de erupciones del granuloma anular.

CAUSAS
La etiología de granuloma anular es generalmente desconocida, y los mecanismos patogénicos, son poco conocidos. La gran mayoría de los casos de granuloma anular  se producen en pacientes que son por lo demás sanos. La gama de eventos predisponentes y enfermedades asociadas es diversa, y granuloma anular se cree que representan un patrón de reacción con muchos diferentes factores de iniciación.Se ha planteado la hipótesis de estar asociado con tuberculosis, picaduras de insectos, trauma, exposición al sol,  tiroiditis, vacunas, e infecciones virales, incluyendo el virus del VIH, virus de Epstein-Barr, virus de la hepatitis B, virus de la hepatitis C y el virus de herpes zoster. Sin embargo, estos factores etiológicos sugeridos no han sido comprobados.
Los casos familiares de granuloma anular observados en los gemelos y hermanos idénticos en varias generaciones, junto con una asociación de granuloma anular con fenotipos HLA, sugieren la posibilidad de un componente hereditario en algunos casos. El nivel de HLA-B8 ha sido informado de que aumentó en el granuloma anular localizado; se notifican que HLA-A29 y HLA-BW35  aumentan en el granuloma anular generalizado.
Algunos informes asocian al granuloma anular con el estrés crónico como desencadenante de la enfermedad. Granuloma anular también tiene cierta predilección por las zonas expuestas al sol y la piel dañada por el sol por lo que se ha inculpado a laluz ultravioleta. Se ha encontrado  asociación con la infección por VIH. Finalmente, se han descrito algunos casos de reacciones anular-como granuloma anular o granuloma después de la terapia con oro y  tratamientos con alopurinol, diclofenac, quinidina, calcitonina, amlodipina, inhibidores de la ECA, daclizumab, [ 4 ]  y los bloqueadores de los  canales de calcio.

RELACIÓN CON ENFERMEDADES SISTÉMICAS

Granuloma anular se ha asociado principalmente con la diabetes mellitus tipo I , pero está sólo en raras ocasiones asociada con diabetes mellitus tipo II y enfermedad de la tiroides, estos datos basados en un mayor número de pacientes en pequeñas series de casos. [ 5 ]
Pequeñas series de casos han informado también que granuloma anular a ocurrir en asociación con tumores malignos, SIDA y  herpes zoster. Aunque no hay patrones definidos relativos granuloma anular y  enfermedades sistémicas se ha sugerido que un histológico atípico (vasculopatía o neutrofilia extravascular) o la presentación clínica (apariencia inusual o ubicación) pueden indicar una enfermedad asociada. En el caso de malignidad, un estudio realizado en 2003 por Li et al revisó los casos clásicos de la literatura y no pudo encontrar ninguna relación clara entre el granuloma anular y las neoplasias malignas. [ 6 ]

RELACIÓN CON ENFERMEDADES MALIGNAS
Ciertos tumores malignos se acompañan de diferentes síndromes paraneoplásicos mucocutáneos. Las lesiones que imitan granuloma anular o están confirmados histológicamente como granuloma anular se han producido en asociación con las siguientes neoplasias:

  • Linfoma no Hodgkin
  • Linfoma de Hodgkin
  • Leucemia mielógena aguda
  • Leucemia linfocítica crónica
  • Leucemia mielomonocítica
  • Leucemia linfocítica granular grande
  • Síndrome mielodisplásico
  • Linfoma de células T
  • Linfoma folicular
  • Linfoma de Lennert
  • Los tumores sólidos ( mama, cáncer cervical, cáncer de colon, cáncer de pulmón, cáncer de próstata, tumores testiculares, cáncer de tiroides)


DIAGNÓSTICOS DIFERENCIALES:

  • Eritema anular centrífugo
  • Eritema elevatum diutinum
  • Liquen plano


ESTUDIOS DE LABORATORIO
Los estudios de laboratorio son en gran parte no contributivos en pacientes con granuloma anular (GA). Con una historia clásica y la exploración física anodina (distintos de la lesión de presentación [s]), sin tratamiento final adicional es necesaria.
Si, sin embargo, una historia completa no está disponible o enfermedad sistémica se considera probable, evaluaciones de laboratorio apropiadas se deben realizar para excluir otras posibilidades diagnósticas. Por ejemplo, en el granuloma anular subcutáneo, un hemograma, una velocidad de sedimentación de eritrocitos, y un estudio de factor reumatoide puede ayudar en la exclusión de otras causas posibles de nódulos.

HALLAZGOS HISTOLÓGICOS
Las lesiones del granuloma anular tempranas  intersticiales o incompleta muestran un patrón intersticial caracterizado por linfocitos alrededor de los vasos de los plexos superficiales y profundo y por  macrófagos esparcidos entre los haces de colágeno dérmico reticulares que están separados por mucina dentro del cual se pueden encontrar mastocitos. La mucina en el granuloma anular es  ácido hialurónico y es visible en las secciones teñidas con hematoxilina y eosina como material fibroso débilmente basófilo. Su presencia puede ser confirmada por tinción con hierro coloidal o azul Alcian a pH 2,5.
Las lesiones totalmente  evolucionadas de granuloma anular y los profundos nódulos granuloma anular subcutáneo muestran dermatitis granulomatosa empalizada o una  paniculitis septal y lobular, respectivamente. Los macrófagos rodean áreas necrobióticas acelulares en la que se adelgazan haces de colágeno, o que a veces tener una,, la apariencia de color azul claro homogéneo pálido, el último de los cuales es debido a la presencia de mucina.
En muchos casos de granuloma anular subcutáneo, y en algunos infiltrados dérmicos, los centros de los granulomas contienen colágeno en degeneraron homogénea y son profundamente eosinofílicos. En algunas secciones, pequeños vasos necróticas en los centros de focos empalizada están rodeadas de polvo nuclear. Presencia de fibrinógeno puede demostrarse por inmunofluorescencia directa en los centros de granulomas en empalizada. En la perforación de las lesiones, el material necrobiótico se extruye a través de perforaciones focales. La hiperplasia epidérmica en el borde de la perforación forma una pseudocanal que comunica con un granuloma necrobiótico subyacente.
También se describen casos raros de granuloma no necrobiótico, sarcoideo, o granuloma anular tuberculoide.


TRATAMIENTO

GRANULOMA ANULAR LOCALIZADO
No suele ser sintomático y tiene una tendencia a la resolución espontánea. Tranquilizar a lospacientes es a menudo todo lo necesario. Las lesiones dolorosas o desfigurantes han sido tratadas por diversos métodos, aunque el nivel de evidencia que apoya estos métodos es baja.
Las lesiones localizadas han sido tratados con corticosteroides tópicos potentes con o sin oclusión durante 4-6 semanas, así como con corticosteroides intralesionales con diferentes dosis total de esteroides.
La crioterapia con nitrógeno líquido u óxido nitroso como refrigerantes se ha demostrado en un ensayo prospectivo, no controlado para ser un tratamiento efectivo para el granuloma anular localizado. Discromia secundaria puede ser una complicación de la crioterapia. [ 10 ]
La terapia con láser, utilizando múltiples modalidades diferentes, incluyendo colorante pulsado y excimer, ha sido utilizado con éxito para ambos granuloma anular localizado y generalizado. [ 11 , 12 , 13 , 14 , 15 ]
Otros anécdotas de eficacia terapéutica en el granuloma anular tanto localizado como generalizado involucran  tacrolimus y pimecrolimus [ 16 , 17 , 18 , 19 , 20 , 21 ] y la crema imiquimod. [ 22 , 23 ]

GRANULOMA ANULAR GENERALIZADO
Granuloma anular generalizado tiende a ser más persistente y antiestético. El tratamiento de la enfermedad generalizada carece de opciones consistentemente eficaces. Durante los últimos 10-15 años, el éxito con el uso de los rayos ultravioleta B, sobre todo UVB de banda estrecha, un tratamiento relativamente inofensiva en comparación con las alternativas (UV), ha hecho que esta opción de primera línea para el granuloma anular generalizado. Varios grupos han descrito grupos individuales o pequeñas de los casos, [ 24 , 25 , 26 , 27 , 28 , 29 ] y, en 2015, se publicó un análisis retrospectivo de 13 casos de granuloma anular generalizado tratados con UVB de banda estrecha. [ 30 ]

La literatura disponible apoya el uso de la fototerapia con psoraleno oral y UVA (PUVA) como opciones de primera línea para el granuloma anular generalizado. [ 31 , 32 , 33 , 34 ] Sin embargo, los riesgos de malignidad cuando el tratamiento de una condición esencialmente benigna debe ser discutido.
Por último, la isotretinoína puede ser una opción de primera línea basado en muchos informes de casos. [ 35 , 33 , 34 , 36 , 37 , 38 , 39 , 40 , 41 ]
Piaserico et al informan de una terapia exitosa para la terapia fotodinámica de larga data granuloma anular generalizado el uso de aminolevulinato de metilo. [ 42 ] Weisenseel et al informaron de un éxito moderado con terapia fotodinámica utilizando ácido 5-aminolevulínico gel 20% (ALA). [ 43 ] Cazavara-Pinton et al informaron de respuestas en 9 de 13 pacientes. [ 44 ]
Informe Marcus et al en 6 pacientes con granuloma anular que era refractario al tratamiento estándar. Los pacientes fueron tratados con la terapia de combinación mensual incluyendo rifampicina a 600 mg, ofloxacina a 400 mg, y clorhidrato de minociclina en 100 mg mensuales durante 3 meses. Tres a 5 meses después del inicio del tratamiento, las placas se borran por completo. Hiperpigmentación postinflamatoria se informó por parte de algunos pacientes. Aunque el tratamiento fue exitoso, los autores sugirieron pueden ser necesarios más estudios para confirmar esta terapia de combinación como una opción exitosa para el granuloma anular recalcitrante. [ 45 ] Garg y Baveja también informaron de éxito del tratamiento de 5 casos de granuloma anular generalizado con los mismos tres antibióticos. [ 46 ]
Otros informes anecdóticos y series pequeñas describen el tratamiento sistémico exitoso con dapsona, [ 47 , 48 , 49 , 50 ] esteroides, pentoxifilina, antimaláricos, [ 51 , 52 ] ciclosporina, ésteres fumárico, [ 53 ] interferón-gamma, yoduro de potasio, nicotinamida, etanercept, [ 54 , 55 ] infliximab, [ 56 , 57 , 58 ] y adalimumab. [ 59 , 60 , 61 , 62 , 63 ]
Corticoides tópicos y aun sistémicos, retinoides han sifoutilizados


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Gentileza 
Dra. Carola Morón
Servicio de Dermatología 
Hospital Municipal de Azul