ATENEO HOSPITAL PINTOS 21/05/2014. PENFIGOIDE AMPOLLAR.

 Paciente masculino de 67 años de edad

Hospital " Dr Ángel Pintos" de Azul

MOTIVO DE INTERNACIÓN: Ingresa el 18/02 por deshidratación y pérdida de peso

ANTECEDENTES DE ENFERMEDAD ACTUAL: 

Inicia a principios de enero con aftas orales, múltiples y dolorosas. Consultas al Servicio de Odontología recibiendo buches y analgésicos sin respuesta, en varias oportunidade
El 31/01 consulta a su médico de cabecera que interpreta las lesiones como faringoamigdalitis y cumple tratamiento con amoxicilina/ácido clavulánico 500/125 mg cada 8 hs por 7 días, sin respuesta
En los 15 días previos a la consulta agrega astenia, hiporexia, odinofagia importante qe le impide la alimentación a sólidos, seleccionando solo los blandos y líquidos. MEG

•         Antec: HTA (hidroclorotiazida 25 mg día y enalapril 10 mg día), ex tabaquista, ACV isquémico (2005), prostatismo (tamsulosina 0.4 mg dia), artrosis con consumo de DAINES. FR++ interpretado como AR sin aparente tratamiento.

•         Reconsulta  por guardia el 18/02 por acrecentarse los síntomas:

▫         Deterioro del estado general

▫         Pérdida de peso

▫         Odinofagia

▫         Lesiones en cavidad oral

Laboratorio: GB 5000, Hto33, Hb11, plaquetas 290000, urea 98, creatinina 2.12, ionograma 124/4.56/92, TyCP 13” 100%. Colesterol 145, TG 82

            Toma de biopsia del carrillo izquierdo

Se interna para diagnóstico y tratamiento

EXAMEN FÍSICO:

•         El  paciente se encontraba en regular estado general, adelgazado, afebril, hipotenso, con signo de pliegue ++

•         En cavidad oral: mal estado dentario, nunca uso prótesis. Presentaba lesiones ulceradas algunas blanquecinas de tipo leucoplásica (que no se eliminan con el raspado), ubicadas en piso de la boca, labio inferior y ambos carrillos. Dificultosa evaluación de región amigdalina y retrofaringe limitada por el dolor y el edema.

•         A nivel del cuello presentaba pequeños ganglios linfáticos no adenomegálicos de consistencia fibroelástica no adheridos a planos profundos, bilaterales en región yugulocarotideas.

•         R1R2 en 4 focos hipofoneticos silencios libres

•         BEAB con roncus aislados, Sat de O2 95%

•         Abdomen BDI con RHA +, sin visceromegalias, diuresis y catarsis conservada

EVOLUCION:

•         El 20/02 agrega tos que moviliza secreciones mucopurulentas, inicia tratamiento con Ceftazidime

•         Lab: ERS 150

•         Diagnósticos diferenciales:

▫         Penfigo ampollar

▫         Penfigoide cicatrizal

▫         Carc de cél escamosas de cavidad oral

▫         Liquen plano

▫         Otras: Lupus discoide, Shogren, etc

▫         En vista de los diagnósticos diferenciales planteados se solicitan estudios complementarios

•         Solicita TAC cabeza cuello y torax

•         Rx de ambas manos: erosiones y signos de osteopenia

•         Se solicita en alta complejidad: AntiCCP, C3, C4, CH50, FAN, Proteinograma electroforético, PSA

•         Por sospecha de lesión ampollar en cavidad oral:
Pénfigo Vs Penfigoide

•         Inicia tto con corticoesteroides a altas dosis
dexametasona 8 mg cada 12 hs ev

  24 DE FEBRERO

Franca mejoría de las lesiones, se pasa corticoides  a vía oral deltisona 60 mg día

•         Anatomía Patológica: aftoides bucales de mecanismo penfigoide

•         TAC cabeza cuello tórax:

▫         En lób parietal posterior izquierdo área hipodensa sin efecto de masa, ni refuerzo con cte, sugerente de secuela vascular

▫         Imag ganglionares de aspecto reactivo y en rango no adenomeg de localización yugulo carotidea bilaterales

▫         Imagen subpleural LSD de 1.6 cm, imagen fibrótica basal izquierda. Derrame pleural

Se realiza IC con neumonología quien sugiere pequeña condensación LSD, completar ATB y realizar TC de torax control por consultorios externos

El 27/02 impresiona que las lesiones recrudecen

Se aumenta corticoesteroides vía oral a Deltisona 80 mg/día

El 04/03 debido a buena evolución se otorga alta hospitalaria

Se cita a control todos los viernes, para supervisar tratamiento

•         Se recibe laboratorio de alta complejidad:

▫         AntiCCP 26.70U/ml (+débil)

▫         C3, C4 y CH50 Normal

▫         FAN -

▫         Proteinograma electroforético: leve descenso de las proteínas totales

▫         PSA 2.86 ng/ml

DIAGNÓSTICOS DIFERENCIALES DE LESIONES ULCERADAS EN MUCOSA ORAL

Diagnósticos diferenciales de lesiones ulceradas en mucosa oral

•         Liquen plano oral

•         Pénfigo

•         Penfigoide

•         Carcinoma cavidad oral

LIQUEN PLANO ORAL

•         Enfermedad muco-cutánea crónica

•         Etiología desconocida

•         Representa una reacción autoinmune, mediada por los linfocitos T y dirigida contra los queratinocitos basales

•         Se ha reportado asociación con infecciones virales (hepatitis C), fármacos, alérgenos de contacto, neoplasias internas y stress

•         Relación hombre mujer 1: 3-4

CLINICA:

•         Lesión papular blanquecina, circunscrita, de pequeño tamaño

•         Se pueden agrupar en racimos, estrías o placas

•         El epitelio puede llegar a atrofiarse, haciéndose susceptible a la ulceración por roces o traumatismo, originando áreas de eritema y erosiones

•         Afecta la mucosa oral, labios, zona gingival, suelo de la boca y paladar (en orden de frecuencia)

•         El liquen plano erosivo es una variante dolorosa que conduce a deterioro severo por dolor persistente. Permanece por años, la remisión espontánea escasa, y el tratamiento insatisfactorio

HISTOPATOLOGIA

•         Hiperqueratosis (aumento del espesor de la capa cornea)

•         Acantosis (aumento del número de capas de cél granulares donde se disponen a modo de dientes de sierra

•         Degeneración hidrópica del estrato basal (degeneración de los queratinocitos basales, relacionada con la patogenesis). Cuerpos de Civatte

•         Infiltrado inflamat subepitelial en banda, a expensas de linf T

TRATAMIENTO

•         El tratamiento va enfocado a eliminar las úlceras, aliviar los síntomas y reducir el riesgo de una posible malignización

•         Eliminar los factores traumáticos próximos a la lesión, tales como restos radiculares, aristas cortantes, ganchos de prótesis

•         Eliminar los factores irritantes locales como el tabaco, alcohol y especias

•         La higiene bucal minuciosa eliminando los depósitos de sarro

•         Los glucocorticoides siguen siendo los fármacos de elección en el caso de la variante atrófico-erosiva.

PENFIGO VULGAR

•         Enfermedad autoinmune, ampollare, de carácter crónico

•         Donde las lesiones en la mucosa oral pueden anteceder a las lesiones cutáneas

•         El odontólogo asume un papel importante en la identificación de las lesiones

•         Incidencia de 0.1-0.5 por 100000habit año

•         Afecta a amos sexos por igual.

•         Pico incidencia 40-60 años

•         El comienzo y desarrollo del pénfigo depende de la interacción entre los factores genéticos predisponentes y factores inductores, que condicionan una rta inmunológica del individuo contra los desmosomas epidérmicos

Clínica:

•         Es la forma de comienzo alrededor del 50-70 % de los casos, con lesiones mucosas.

•         Es muy característica y frecuente, siendo un hecho casi constante que aparece en la evolución del PV.

•         De ellas, la mucosa oral es la más frecuentemente involucrada, y en ocasiones marca el comienzo de la enfermedad.

•         Estas lesiones suelen ser dolorosas y resistentes al tratamiento sint.

•         Son lesiones en forma de erosiones irregulares, grandes y extensas, que dejan al descubierto una mucosa hiperémica, o a veces cubiertas de lesiones blanquecinas

•          En los labios erosiones y costras con un collarete descamativo o con restos epidérmicos

Histopatología

•         Edema intercelular que se localiza en las capas más inferiores de la epidermis, con desaparición de los puentes intercelulares: fenómeno de acantolisis

•         Cuando progresa da lugar a la ampolla intraepidérmica suprabasal cuyo suelo está formado por una hilera de células basales, que se disponen como una «hilera de lápidas sepulcrales», y cuyo techo se encuentra constituido por el resto de la capa espinosa, las capas granulosas y la córnea

•         En el interior de la ampolla se suelen encontrar queratinocitos acantolíticos, aislada o en grupos

•         La demostración del depósito intercelular de IgG alrededor de los queratinocitos por inmunofluorescencia directa en piel perilesional es una prueba sensible y específica que confirma el diagnóstico de pénfigo

•         El título de Ac IgG circulantes del suero de la mayoría de los enfermos está en relación con la extensión y la actividad de la enfermedad, y es un marcador evolutivo que, junto con la remisión clínica, se utiliza para valorar la eficacia del tratamiento

Tratamiento:

•         Los corticoides son el tratamiento de primera elección.

•         Se utilizan dosis de 1-3mg/kg día de prednisona oral dependiendo de la gravedad del cuadro, durante 6-10 semanas.

•         Cuando remite el brote se bajan dosis paulatimanente hasta llegar a un mantenimiento de 10-40mgr cada 48 horas. Si es posible se elimina la corticoterapia o se mantiene con dosis mínima para evitar la recidiva.

•         Inmunosupresores. Se utilizan con el fin reducir la dosis de corticoides o cuando el paciente no tolera el tratamiento con ellos.

•         Se utiliza Metotrexato, Ciclofosfamida a dosis de 100mgr/día, Azatioprina  a dosis de 1-2mgr/kg/día

Analgésicos y antisépticos. Dieta blanda y lidocaina antes de las comidas cuando tenga lesiones que impidan comer.

PENFIGO PARANEOPLÁSICO

•         Variante de pénfigo asociada a neoplasia oculta o previa/ diag. Casi siempre corresponde a un trastorno linfoproliferativo de linf B

•         44% asoc a LNH, 19% a LLC, 16% a Enf de Castelman (hiperplasia folicular gigante)

•         Severa estomatitis dolorosa, persistente y refractaria al tratamiento

•         Se manifiesta como erosiones, úlceras, lesiones liquenoides y necróticas que afectan cualquier porción de la orofaringe. Siendo característico el compromiso de bordes laterales de la lengua y extensión hacia los labios

•         Se diferencia del pénfigo vulgar  por el compromiso más severo y la refractariedad a todo tipo de tratamiento inmunosupresor

PENFIGOIDE

•         Enfermedad ampollar cutaneomucosa crónica
de carácter autoinmune y benigna

•         También llamado Penfigoide cicatrizal, vesículo-ampollar sub-epidérmica

•         Aparece en las mucosas del cuerpo (bucal, ocular y genital) con menor frecuencia en la piel. En un 80% de los casos está afectada la mucosa bucal

•         Edad media 60 años (40-80 años)

•         Predominio sexo femenino 2:1

CLINICA

•         Dentro de la cavidad oral las localizaciones preferentes de aparición son:

▫         Encías

▫         Paladar

▫         Mucosa yugal

▫         Infrecuente su presentación en la lengua

▫         Las lesiones son de < tamaño que las del pénfigo, con menor tendencia a la hemorragia y con ampollas más resistentes a la rotura.

•         La ampolla es la lesión elemental, permanece intacta unas 24-48 horas gracias a su grueso techo, una vez que se rompe deja una erosión cubierta por una membrana blanca friable.

•         Las lesiones en la mucosa ocular son habituales. Secuelas cicatriciales,e incluso ceguera

Hay 6 variantes clínicas de penfigoide cicatrizal

•         Penfigoide cicatrizal con anticuerpos anti-laminina- 5. Los pacientes padecen ampollas y cicatrices en las mucosas oral y ocular y en algunos de estos, el penfigoide  es paraneoplásico.

•         Penfigoide cicatrizal con afectación ocular exclusivamente: Los autoAc van dirigidos contra la subunidad β4 de la integrina (proteínas transmembrana), en su mayor parte de dominio extracelular de los hemidesmosomas de la unión dermo-epidérmica.

•         Penfigoide cicatrizal con lesiones cutáneas y mucosas

•         Penfigoide cicatrizal con lesiones orales exclusivamente

•         Penfigoide cicatrizal con afectación de varias mucosas, pero sin afectación cutánea

•         Penfigoide cicatrizal de Brunsting-Perry: Cursa con lesiones cutáneas localizadas en cara, cuero cabelludo y parte alta del tronco, pero sin afectación de mucosas.

HISTOPATOLOGIA:

 Ampolla subepidérmica, con un moderado a  denso infiltrado inflamatorio superficial constituido principalmente por neutrófilos, tanto en la dermis superficial como en el interior de la cavidad

DIAGNOSTICO:

•         Los estudios de IFD en las biopsias de penfigoide cicatricial demuestran un  depósito lineal de IgG y C3 a lo largo de la zona de la membrana basal

•         Los de IFI sólo detectan Ac circulantes anti-membrana basal en el 20% de los pacientes

•         La mayoría de los pacientes muestran fijación de inmunoglobulinas en el lado epidérmico de la ampolla, excepto los pacientes con penfigoide cicatricial anti-laminina 5, que muestran fijación en el lado dérmico, porque la laminina 5 está situada en la lámina densa, debajo de la lámina lúcida.

TRATAMIENTO

•         Los corticoides sistémicos constituyen el tratamiento de elección.

•         Se  administrar prednisona, a una dosis inicial de 40-60 mg/día, durante 2-3 semanas y luego reducirla gradual/.

•         Habitual/ es necesario dejar una dosis de mantenimiento de 10 mg/día.

•          La combinación de prednisona y dapsona son la mejor terapéutica para el control de la enfermedad. Dapsona (50-200mgr/día).

•         Otra alternativa: prednisona 0,5mg/Kg. Con bajas dosis de azatioprina (100mgr/día)

•         Todos estos tratamientos pueden ser eficaces para remitir los brotes, pero el peligro es la cicatrización y las secuelas en la mucosa ocular, que en brotes sucesivos pueden ocasionar erosiones y sinequias y acabar con ceguera del paciente

CARCINOMA ESCAMOSO CAVIDAD ORAL

•         El cáncer oral ocupa, a nivel mundial, el 8ª lugar de incidencia en hombres y 14ª en mujeres

•         Representando el 3% de todos los cánceres en el mundo

•         Tasa mundial de mortalidad de 8,3 por 100.000

•         Corresponde en un 94% a carcinoma epidermoide, localización más frecuente en labio inferior

•         Principales fact de riesgo:

▫         Alcohol

▫         Tabaco

▫         Infección por HPV de alto riesgo oncogénicos 16 y 18

•         El orden de frecuencia decreciente, que se encontró para los carcinomas intraorales es:

▫         Lengua

▫         Encía

▫         Piso de la boca

▫         Paladar duro

▫         Carrillo

•         Media de 50 años

•         Relación hombre-mujer 4:1

•         El motivo de consulta de la mayoría de los pacientes es: una lesión tumoral indurada, de varios centímetros de diámetro, con ulceración central, coexistencia de placas blancas (leucoplasia) pueden observarse en la adyacenciadel carcinoma

•         Lo que confirma que el diagnóstico, se realiza en etapas avanzadas en un número importante de casos.

•         Síntomas asociados: otalgia, halitosis, dificultad al hablar, al abrir la boca,trismus, odinofagia, pérdida de peso, deterioro del estado general

•         Un gran tamaño tumoral de presentación, se asocia a alto riesgo de recurrencia local, metástasis en ganglios linfáticos cervicales y pobre sobrevida

•         La mayoría posee un grado de diferenciación moderado. Hay publicaciones que han encontrado hasta un 90% de carcinomas orales y orofaríngeos moderadamente diferenciados

•         En etapas iniciales y loco-regionalmente avanzadas pero resecables, el abordaje terapéutico inicial es quirúrgico

•         Y las metas son dos:

▫         la remoción completa del tumor primario con márgenes suficientes en forma tridimensional, manteniendo siempre un equilibrio entre la seguridad oncológica, la funcionalidad y la calidad de vida

▫         además de lograr una adecuada estadificación histopatológica que nos permita diferenciar entre pac con riesgo moderado y con riesgo elevado de recurrencia para que se decida el tratamiento oncológico adyuvante (únicamente radioterapia o asociación de quimioterapia-radioterapia concomitantes).

•         Tiene gran capacidad de enviar metástasis ganglionares en fase temprana, principal/ a los primeros relevos, considerados los localizados en los niveles submentoniano, submaxilares, yugulares superiores y yugulares medios

•         La tasa de metástasis clínicas y ocultas depende del tamaño del tumor y oscila entre 30% y 70%

•         Debido a la elevada tasa de metástasis ganglionares cervicales de ésta neoplasia, en el tratamiento quirúrgico inicial se debe incluir además de la resección del tumor primario, la linfadenectomía cervical

Presentó

Dra. María Josefina Rodríguez Kelly                           

Residente de Clínica Médica de 3° año.

Hospital “Ángel Pintos” de Azul. 

MANIFESTACIONES CUTÁNEAS DE LA LEPRA

CLASIFICACIÓN DE LAOMS
PB: paucibacilar.
MB: multibacilar

Engrosamiento del nervio aurículo temporal en la lepra

Lepra tuberculoide  generalmente una o dos máculas hipopigmentadas o eritematosas anestésicas con margen bien definido y elevado. Ocasionalmente placas descamativas. 

Tuberculoide borderline máculas abruptamente definidas, a veces como lesiones en blanco de tiro o target con centro claro. Las lesiones son más numerosas que en la lepra tuberculoide y usualmente están en un lado del cuerpo. Tanto la lepra tuberculoide como la tuberculoide borderline son consideradas paucibacilares en la clasificación de la OMS.

Lesiones intermedias entre borderline  hacia la forma lepromatosa consideradas multibacilares por la clasificación de laOMS.  Pueden recordar a la lepra lepromatosa o a la tuberculoide borderline con pocos o varios lesiones en sacabocados a menudo anestésicas 

Lepra lepromatosa borderline consisten en máculas eritematosas, pápulas y o nódulos distribuidas simétricamente en el cuerpo. Las áreas de piel normal son vistas entre las lesiones pero los márgenes de las lesiones son a menudo difusos más que bien definidos. Las lesiones más grandes sean máculas o placas tienen distribución asimétrica.

Lepra lepromatosa  son usualmente generalizadas al momento del diagnóstico y pueden consistir en máculas eritematosas pápulas y o nódulos. Los hallazgos característicos de la enfermedad incluyen alopecia especialmente de las cejas y pestañas y engrosamiento de los lóbulos de las orejas (badajo de campana). A veces lalepra lepromatosa se presenta como infiltración palpable  de toda lapiel. La invasión de la mucosa de la nariz puede simular un resfrío y voz nasal. Puede perforarse el tabique o colapsar la nariz por destrucción del cartílago (nariz en silla de montar) a menos que se trate. Puede haber bacteriemia intermitente en la lepra lepromatosa durante las cuales M leprae puede desarrollar lesiones focales en varios órganos. Por lo tanto ocasionalmente el organismo puede ser observado en el hígado o en biopsias de médula ósea llevadas a cabo en el contexto de un cuadro febril de origen desconocido. Puede afectar testículos (con hipogonadismo), o laringe 

Lepra lepromatosa

Lepra indeterminada usualmente se presenta como pequeñas máculas hipopigmentadas o eritematosas con alteraciones de la sensibilidad. En algunos casos esas infecciones no progresan . Raramente se encuentran bacilos en la biopsia. Si la lesión no se resuelve puede evolucionar a cualquier tipo de las formas mencionadas. 

Otra lepra indeterminada

Eritema nodoso leproso. A veces se hacen pústulas o se ulceran. 

Quemaduras por anestesia en dedos. A veces se ven severas mutilaciones. 

VARÓN DE 51 AÑOS HIV POSITIVO CON PROTEINURIA Y EDEMA.

Un hombre de 51 años con antecedentes de infección por HIV y hepatitis C (HCV), fue visto en el servicio de nefrología por proteinuria, edema e hipertensión.

El paciente había estado en su estado habitual de salud hasta 4 semanas antes, al comienzo de la primavera cuando comenzó con cefalea, congestión nasal, sensación de presión retroocular y tos no productiva que atribuyó a alergia estacional. Su médico de atención primaria le prescribió loratadina. Una semana después refirió cefalea, congestión nasal y visión borrosa intermitente. La presión sanguínea era de 154/100 mm Hg, el pulso 100 por minuto, el peso era de 106,8 kg y la altura 170 cm. Había acumulación grasa en la región posterior del cuello. El abdomen era prominente y el resto del examen físico era normal. Los resultados de laboratorio obtenidos cuando el paciente no estaba en ayunas revelaron un hemograma normal, electrolitos, calcio, fósforo fosfatasa alcalina, y lipasa normales; el recuento de CD4 era de 279/mm3 y la carga viral HIV de menos de 50 copias/ml. Otros resultados se muestran en la tabla 1. La dosis de lisinopril que tomaba para la hipertensión se aumentó. Dos semanas más tarde refirió persistencia de la visión borrosa. La presión arterial era de 140/100 mm Hgen el brazo derecho y de 142/98 en el izquierdo. El paciente vio a un oftalmólogo. Los niveles de hemoglobina glicosilada y bilirrubina eran normales; otros análisis de sangre y orina se muestran en la tabla 1. Fue derivado a un nefrólogo.

Tabla 1. Datos de Laboratorio.

El paciente reportó aumento de la frecuencia urinaria sin disuria así como orina espumosa. El paciente había tenido dos episodios de nefrolitiasis (asociado a la administración de indinavir); en dos ocasiones, 10 y 11 años antes separados por 18 meses, había tenido proteinuria en los análisis de orina (2+ y 3+ respectivamente). Dos años más antes, una ultrasonografía de riñones fue informada como normal. Él había tenido hipertensión arterial durante 5 a 10 años. Un diagnóstico de infección por  HIV y HCV 12 años antes durante una internación por endocarditis tricuspídea por Staphylococcus aureus asociada al abuso de drogas intravenosas. Una biopsia hepática llevada a cabo 3,5 años antes de la evaluación actual mostró hepatitis crónica activa leve con score de fibrosis de 2 en una escala de 0 a 6 con 6 indicando el mayor grado de fibrosis; el nivel de HCV RNA era mayor a 700.000 UI/ml. Una RMN del hígado dos años antes de esta internación reveló infiltración grasa difusa.

El paciente roncaba intensamente y tenía sudoración nocturna crónica, cefalea y rigidez articular (para lo que tomaba ibuprofeno), enfermedad arterial coronaria (con antecedentes de infarto de miocardio 6 años antes), regurgitación tricuspídea secundaria a endocarditis, obesidad, depresión, condilomas acuminados, intolerancia a la glucosa, hiperlipemia, gota, deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa y hemorroides. Estaba casado y tenía dos hijos, vivía en una ciudad y trabajaba en una oficina. Era de raza negra, había sido adoptado y su información sobre su biología familiar era escasa. Su madre había tenido enfermedad tiroidea, su abuela había tenido una enfermedad en los riñones y sus hermanas eran sanas. Había dejado de fumar cigarrillos después de su infarto de miocardio y no abusaba de drogas desde su diagnóstico de infección por HIV. Tomaba alcohol y fumaba cigarros ocasionalmente. La medicación que tomaba incluía amlodipina, antirretrovirales (efavirenz, emtricitabina, tenofovir, y raltegravir), lisinopril, metoprolol, pantoprazol, allopurinol, colchicina, trazodone, aspirina, loratadina, vardenafil, L-glutamina, multivitaminas, aceite de pescado omega 3, suplementos de fibras dietéticas e ibuprofeno. Era alérgico a la quinina. 

En el examen la presión arterial era de 130/90 mm Hg en ambos brazos, el pulso de 130/90 mm Hg y el pulso de 88 latidos por minuto, la altura 170 cm y el peso de 107 kg.Pequeñas adenopatías se palpaban en la región cervical  y epitroclear izquierda.El cuello era grueso más prominente en el área submentoniana. Los ruidos respiratorios estaban difusamente disminuidos. El primero y segundo ruidos cardiacos eran normales y había un soplo holosistólico grado 3/6 en el ápex. No se palpaba el choque de la punta. Había edema 2+ en las rodillas. El resto delexamen era normal.   

La electroforesis sérica mostró un nivel de IgG de 1392 mg/dl (normal de 614 a 1295); los niveles de IgA, IgM y complemento (C3 y C4) eran normales. La inmunofijación mostró dos componentes M  de cadenas IgG kappa (0,17 g/dl 7 0,12g/dl), y un componente M IgG lambda (0,08 g/dl) en la región gama. Un test de ANCA fue negativo. La electroforesis de proteínas en la orina mostró grandes cantidades de albúmina, alfa y beta globulinas y probablemente inmunoglobulinas intactas; tres componentes M en la misma localización que las bandas vistas en la electroforesis de proteínas séricas; y no había proteínas de Bence-Jones (en orina que estaba concentrada por un factor de 50). Un test para anticuerpos antinucleares fue positivo a una dilución de 1:40 y 1:160 con un patón moteado. El nivel sérico de ácido úrico era normal; otros tests de laboratorio se muestran en la Tabla 1.  Al paciente se le aconsejó que suspendiera amlodipina y las drogas antiinflamatorias no esteroides (AINES); se le prescribió furosemida y acetaminofén para el dolor de acuerdo a necesidad.

Un mes más tarde una ultrasonografía reveló tamaño normal de los riñones el derecho  de 11,7 cm y el izquierdo 11,4 cm con ecogenicidad difusamente aumentada, sin evidencia de hidronefrosis o masas. Un estudio de sueño reveló un índice de apnea/hipopnea (número de episodios de apnea e hipopnea por hora de sueño), de 97 (apnea o hipopnea leve va de 5 a 15, moderada de 15 a 30 y severa más de 30). La severa apnea hipopnea del sueño estaba en este caso asociada a despertares y desaturaciones de oxígeno de 81% que mejoraban con la administración de presión positiva continua de la vía aérea (CPAP).

Diez semanas después de la evaluación inicial el paciente volvió al nefrólogo. Refirió  que había dejado absolutamente de tomar AINES. El edema había mejorado subjetivamente y la orina era espumosa intermitentemente. La presión arterial era de 142/100mm Hg y el peso de 111 kg, había edema 1+ en las piernas; el resto del examen no había cambiado. El nivel sérico de cadenas livianas kappa era de 44,8 mg/litro (normal 3,3 a 19,4), y la cadena liviana lambda libre era de 49,6 mg/litro (normal 5,7 a 26,3).  No había crioproteínas en el suero y los niveles de electrolitos, calcio y fósforo eran normales; otros tests se muestran en la Tabla 1.  Durante las siguientes 8 semanas el paciente comenzó a usar CPAP, y su sueño mejoró. En el seguimiento con el nefrólogo; la presión arterial 125/80 mm Hg, el pulso de 100 por minuto y el peso de 112 kg; el resto del examen físico no presentaba cambios.

Se llevó a cabo un procedimiento diagnóstico.

Diagnóstico Diferencial

Un mes después de la presentación un estudio ultrasonográfico de riñones (Figura 1) mostró ecogenicidad  difusamente aumentada de ambas cortezas renales hallazgo consistente con enfermedad renal médica. Los riñones eran de tamaño normal (11,7cm el derecho, 11,4 cm el izquierdo), sin hidronefrosis ni masas sólidas.

Figura 1. Ultrasonografía de Riñones

Imágenes de ultrasonografía de riñón derecho (Panel A) y de riñón izquierdo (PanelB) muestran ecogenicidad leve cortical difusa. Los riñones son de tamaño normal. No hay hidronefrosis ni masas. 


La resolución del caso el miércoles 04/06/2014

En síntesis este paciente de 51 años con infecciones por  HIV y HCV, síndrome metabólico y apnea obstructiva del sueño que se presentó con empeoramiento de la hipertensión arterial, leve insuficiencia renal, proteinuria en rango nefrótico, microhematuria e hiperlipemia. Hay dos fases de su enfermedad: un antecedente de proteinuria  10 años antes sin seguimiento posterior y un reciente inicio de síndrome nefrótico.

El diagnóstico diferencial de enfermedad glomerular en pacientes con infecciones por HCV y por HIV es amplia (Tabla 2)

           

Tabla 2. Diagnóstico Diferencial de Enfermedades Glomerulares en este Paciente con Infección por HCV y HIV

Enfermedad Glomerular Relacionada con HCV.

Este paciente está infectado con HCV. La infección con HCV se asocia a glomerulonefritis (membranoproliferativa, membranosa, o fibrilar), (1) y por lo tanto, la glomerulonefritis es una importante consideración en este caso. La presentación clínica de la glomerulonefritis incluye la combinación de proteinuria, microhematuria, insuficiencia renal e hipertensión todos los cuales estaban presentes en este caso. La forma clásica es la glomerulonefritis membranoproliferativa. (2,3) La glomerulonefritis membranoproliferativa relacionada al HCV se asocia a crioglobulinemia mixta (4,5), en la cual una IgM monoclonal con actividad de factor reumatoideo forma complejos inmunes que son depositados en los vasos sanguíneos incluyendo capilares glomerulares y desencadenando una respuesta inflamatoria. La crioglobulinemia mixta puede tener síntomas sistémicos inespecíficos, púrpura palpable, hepatoesplenomegalia e hipocomplementemia (típicamente C4 bajo). El sedimento urinario es típicamente nefrítico (glóbulos rojos, cilindros hemáticos y proteinuria). La insuficiencia renal es una importante complicación. (6) Evidencias de enfermedad hepática están usualmente presentes pero son habitualmente leves (como en este caso), o clínicamente ausentes. Este paciente tenía tres pequeños componentes M pero no tenía crioglobulinas y tampoco tenía evidencias de vasculitis sistémica ni hipocomplementemia.

El HCV se ha asociado a glomerulonefritis membranosa en un pequeño número de pacientes en reporte de casos (7), pero esta asociación es controversial. En un estudio la prevalencia d positividad de HCV en pacientes con glomerulonefritis membranosa no fue más alta que en pacientes con nefropatía diabética. (8) Por ello el diagnóstico de glomerulonefritis membranosa es improbable en este caso.

La glomerulonefritis fibrilar y las cercanamente relacionadas glomerulonefritis inmunotactoides son formas de enfermedad glomerular inmunomediada. (9) No hay patrones clínicos específicos que puedan predecir la existencia de esas lesiones; el diagnósticose hace por microscopía electrónica. Esas entidades raramente se han descripto asociadas a HCV. (10)   No obstante en este paciente con infección por HCV y sin evidencias de crioglobulinemia, las glomerulonefritis fibrilares puede ser una posibilidad.

Enfermedad Glomerular Asociada a HIV.

¿Puede este paciente tener glomerulopatía asociada a HIV? En la era previa a la terapia antirretroviral, la nefropatía asociada a HIV tenía un comienzo abrupto con síndrome nefrótico, lesiones glomerulares colapsantes en las biopsias renales y una rápida progresión al fallo renal o muerte. (11) El paciente es de raza negra y la nefropatía asociada a HIV se ve predominantemente en pacientes con ascendencia Africana. En blancos con enfermedad renal asociada a HIV, la enfermedad por complejos inmunes es predominante con una glomerulonefritis “lupus like” o nefropatía por IgA. (12) En la era de la terapia antirretroviral de gran actividad (TARGA), ha habido un desvío de la epidemiología de la enfermedad glomerular asociada al HIV, al punto que los pacientes con niveles de carga viral de menos de 400 copias tienen más probablemente nefrosclerosis hipertensiva que nefropatía asociada a HIV. (13) En este paciente, la infección por HIV estaba bien controlada haciendo que la nefropatía asociada al HIV fuese muy improbable; sin embargo, la nefrosclerosis hipertensiva puede ser probable preocupación dado los antecedentes de hipertensión e hiperlipemia.

El paciente tenía antecedentes de drogadicción por vía intravenosa. Hasta un tercio de drogadictos que son HIV + están coinfectados con HCV como estaba este paciente. (14) ¿Qué implicancias tiene el hecho de que un paciente esté infectado con ambos virus (HIV, y HCV)? En un pequeño estudio de pacientes con enfermedad renal relacionada con HCV y coinfectados con HIV casi el 80% tenían glomerulonefritis membranoproliferativa y 20% tenían nefropatía membranosa. El curso clínicose caracerizaba por progresión rápida a insuficiencia renal o muerte en un promedio de 5,8meses. (15)

Otras Posibilidades Diagnósticas.

Este paciente tiene otro factor de riesgo incluyendo el uso frecuente de AINES. Los AINES, causa usualmente nefritis intersticial pero  han estado implicaos también en enfermedad glomerular. La enfermedad de cambios mínimos con o sin infiltrado inflamatorio intersticial ha sido reportado como también la nefropatía membranosa. Con la enfermedad de cambios mínimos hay usualmente rápida remisión del síndrome nefrótico al suspender la droga lo cual no sucedió en este paciente. (16)

Este paciente también tenía obesidad. Coincidiendo con el brusco aumento de la prevalencia de obesidad en la población norteamericana ha habido un aumento de una nueva entidad  llamada glomerulopatía relacionada con la obesidad. Los pacientes se presentan con proteinuria (típicamente sin llegar a un síndrome nefrótico completo). La biopsia renal muestra glomerulomegalia con lesiones de glomeruloesclerosis focal y segmentaria; la sobrevida a 5 años es mayor dl 80%. Es posible que este paciente pueda tener glomerulopatía relacionada a la obesidad pero eso no explicaría el desarrollo de un síndrome nefrótico. (17)

Resumen

En este paciente que tiene coinfección por virus HCV y HCV que tuvo un reciente comienzo de síndrome nefrótico, el diagnóstico más probable es el de enfermedad renal asociada a HCV, ya sea una glomeulonefritis membranoproliferativa o la menos frecuente glomerulonefritis fibrilar. Una biopsia renal debe ser llevada a cabo para  establecer el diagnóstico.

Diagnóstico Clínico:

Enfermedad renal relacionada a HCV ya sea glomerulonefritis membranoproliferativa o glomerulopatía fibrilar.

Discusión Anatomopatológica.

Dos muestras de tejido de corteza renal que mostraban 12 glomérulos cada uno fueron evaluados; uno estaba globalmente esclerótico uno tenía esclerosis y adhesión. Todos los glomérulos mostraban leve hipercelularidad mesangial y aumento de material extracelular eosinofílico que se veía mejor en cortes de 1  µm de espesor (Figura 2A). Las membranas basales glomerulares aparecen normales a la microscopía de luz. Los glomérulos no tenían semilunas, colapso, ni inflamación. Los túbulos tenían gotitas de reabsorción proteica indicativas de proteinuria masiva así como pocos cilindros proteináceos. La fibrosis y atrofia tubular afecaba al 20% de la corteza en una distribución parcelar. No se incluyeron arterias en el corte.

Figura 2. Corte de Biopsia Renal

Un corte de  1-µm de grosor de un glomérulo (Panel A), muestra expansión mesangial,membrana basal normal, y adherencias segmentarias (flechas). La microscopía electrónica (Panel B),muestra randomizadamente orientadas fibrillas no periódicas en el mesangio, que ocasionalmente se extienden a la membrana basal glomerular (flecha). Ellos recuerdan al amiloide pero son más grandes y no se tiñen con Rojo Congo . Las fibrillas miden 15 a 16 nm de diámetro (Panel C asterisco) y parecen sólidas. Una micrografía por inmunofluorescencia (Panel D), muestra prominentes depósitos teñidos de IgG (3+) y teñidos igualmente de cadenas livianas kappa y lambda (no mostrados). Los depósitos mesangiales tiñen fuertemente para IgG 1 pero no para IgG2, iGg3, o IgG4.

La microscopía electrónica de un glomérulo mostró acomodamiento randomizado de fibrillas en el mesangio que penetran segmentariamente la membrana basal glomerular (Figura 2B). Las fibrillas medían 15 a 16 nm d diámetro y parecían sólidas más que tubulares (Figura 2C). Los podocitos mostraban extenso despegamiento del pie de los mismos. La membrana basal glomerular estaba levemente engrosada con depósitos fibrilares segmentarios. El endotelio no mostraba alteraciones. No había estructuras túbulo-intersticiales como podría esperarse con un proceso HIV activo y no había evidencias de mitocondriopatías que pudiesen estar relacionadas con la terapia antirretroviral. No fueron detectadas fibrillas en la membrana basal tubular.

La enfermedad glomerular con abundantes depósitos fibrilares (18), puede ser distinguido por la presencia o ausencia de depósitos de inmunoglobulinas. En este caso, los depósitos contenían predominantemente IgG (3+),primariamente en el mesangio, con C3 (2+), IgM (2+), y trazas deC1q. Un Fibrinógeno IgA no fue detectado. Esto y la pérdida de periodicidad descarta el grupo de no inmunoglobulinas del diagnóstico. El rojo Congo fue negativo en este caso descartando la posibilidad de depósitos de amiloide. Tanto las cadenas livianas kappa como lambda estaban presentes descartando la enfermedad por depósito de inmunoglobulinas monoclonales. Los resultados de la microscopía electrónica no son típicos de la crioglobulinemia en los que las fibrillas están dispersas en un contexto de depósitos electrón densos amorfos más que un material fibrilar denso visto en este caso. 

Estamos en este punto en el diagnóstico diferencial entre enfermedad glomerular fibrilar y la inmunotactoide. La glomerulopatía inmunotactoide se caracteriza por frecuentes cadenas livianas monotípicas, agregados tubulares organizados vistos en la microscopía electrónica y enfermedad linfoproliferativa coexistente. (9,19) Este caso llena criterios de glomerulopatía fibrilar: las fibrillas tienen 15 a 16 nm de largo (usual 15 a 25), y randomizadamente dispuestas de aspecto sólido, y no hay cadenas livianas monotópicas. Un hallazgo común que distingue la glomerulonefritis fibrilar es la presencia de isotipo IgG4 en los depósitos. (9,19,20) En este caso, IgG1 (Figura 2D) fue el isotipo predominante con sólo trazas de IgG4. Este patrón ha sido reportado en una minoría de casos de glomerulonefritis fibrilar. (9,20)

El diagnóstico en este paciente es glomerulonephritis fibrilar asociada a HCV. Si existe una relación causal entre el HCV y los depósitos de IgG es desconocido. La glomerulonefritis fibrilar es vista raramente en pacientes con HIV excepto que están coinfectados con HCV (9,10,23), mientras que la glomerulopatía inmunotactoide ha sido reportada en pacientes HIV en ausencia d coinfección por HCV. (23,25,26)

La patogénesis de la glomerulonefritis fibrilar es un misterio. Los estudios de microscopía inmunoelectrónica han mostrado que las fibrillas contienen IgG y componente P de amiloide sérico, (27) que está también presente en los depósitos amiloides. Si hay otras sustancias, antígenos, o o components normales de la matriz no se conoce. El mecanismo más probable es que una respuesta immune aberrante conduzca al agregado monoclonal u oligoclonal de agregados de moléculas de inmunoglobulinas en forma fibrilar quizás promovidos por el componente P del amiloide sérico. Cualquier rol especial que la IgG4 pueda tener en elproceso  es desconocido. (19) De los isotipos IgG en la circulación, sólo 1 a 5% son IgG4. Aunque es un isotipo menor, IgG4 tiene propiedads antiinflamatorias . (28) Co el caso lo ilustra muy bien no es necesario  IgG4 para la formación de fibrillas.

La glomerulonefritis fibrilar  tiene muchas variantes morfológicas que son de significación pronóstica. La varianta proliferativa mesangial que este paciente tiene se asocia a una progresión de tiempo promedio hata laevolución a insuficiencia renal terminal de 80 meses, a diferencia con 44 y 20 meses para la variante membranoproliferativa y difusa respectivamente. (9) Desafortunadamente no existen Buenos anticuerpos para detectar HCV en los depósitos

Diagnóstico Anatómico:

Glomerulonefritis fibrilar asociada a infección por HCV

CONCLUSIONES DEL CASO.

Este paciente de 51 años se presentó a la consulta  con síndrome nefrótico que presentó proteinuria masiva, siendo en un momento de casi 18 gramos en 24 horas. Cuando un síndrome nefrótico se presenta en un adulto, el 70% de los casos son consecuencia de nefropatías primarias tales como enfermedad de cambios mínimos, glomeruloesclerosis focal y segmentaria y nefropatía membranosa, y  el 30 por ciento restante es consecuencia de nefropatías secundarias como diabetes, amiloidosis o lupus eritematoso sistémico entre otras. Ahora, cuando un síndrome nefrótico se presenta en un paciente infectado con los virus de la hepatitis C o el virus del SIDA se requiere tener un conocimiento de las glomerulopatías que estos dos virus son capaces de generar. Si agregamos que la obesidad extrema parece ser un factor de riesgo independiente de padecer una glomerulopatía, el abordaje de diagnósticos diferenciales se complejiza aún más.

Hay tres mecanismos de proteinuria conocidos, la proteinuria glomerular, la tubular y la proteinuria de hiperflujo. La proteinuria del síndrome nefrótico es siempre de origen glomerular, es el evento inicial del proceso y explica el resto de las manifestaciones del síndrome (hipoproteinemia, edema, hiperlipemia y lipiduria). La pérdida de proteínas del síndrome nefrótico se caracteriza por filtración aumentada de macromoléculas a través de la pared capilar glomerular. Las diferencias de potencial eléctrico generadas por el flujo transglomerular puede modular el flujo de macromoléculas a través de la pared del capilar glomerular aunque existen otras teorías. Los podocitos parecen ser el mayor blanco de la injuria en la enfermedad que causa síndrome nefrótico idiopático en adultos y niños (nefropatía membranosa, nefropatía de cambios mínimos y glomeruloesclerosis focal y segmentaria). La proteína que más se pierde es la albúmina generando hipoalbuminemia que a su vez dispara el aumento de su síntesis hepática explicada en parte por la hiopooncosis, la que a su vez aumenta la expresión del gen de albúmina. La baja presión oncótica tiene un segundo efecto clínicamente importante que es el aumento de la síntesis hepática de lipoproteínas lo que a su vez genera hiperlipemia. No se entiende bien cómo pacientes con proteinurias de 6 a 7 gramos por día no son compensados por un aumento de la síntesis hepática equivalente. Pareciera ser que existe un freno a la síntesis hepática de albúmina generada por citoquinas del tipo de factor de necrosis tumoral e interleuquina-1 que suprimen la síntesis de albúmina en la glomerulopatía de cambios mínimos o la nefropatía membranosa. Sin embargo en algunas formas de glomeruloesclerosis focal  y segmentaria secundarias, por ejemplo las  ocasionadas por nefropatía por reflujo tienen poca o ninguna hipoalbuminemia. 

El edema se explica en el síndrome nefrótico por la disminución de la presión oncótica del plasma. Sin embargo, en la mayoría de los pacientes existe una caída de la concentración de la proteína del espacio intersticial y poco cambio en el gradiente transcapilar. El edema entonces parece estar mediado por retención de sodio en los túbulos colectores en los canales de sodio epiteliales y la ATPasa Na-K. Es importante la ausencia de hipovolemia  en la terapia diurética ya que permite remover líquido en exceso sin depleción de volumen.

La hipercolesterolemia y la hipertrigliceridemia  son alteraciomnes lipídicas más frecuentes en el síndrome nefrótico y parecen ser generados a través de la disminución de la presión oncótica lo cual estimula la síntesis hepática de lipoproteínas. La lipiduria finalmente son lípidos atrapados en los cilindros que se ven en el sedimento urinario encerrados por las membranas plasmáticas de las células epiteliales degeneradas (cuerpos ovales) o libres en la orina (Figura 1A y 1B).

Figura 1A. Sedimento de orina que muestra cilindros grasos. Las gotas de grasa (o glóbulos de grasa) pueden ser diferenciados fácilmente de los glóbulos rojos (que también tienen aspecto redondeado), por su tamaño variable (desde mucho más chicos a mucho más grandes que un glóbulo rojo), los bordes más oscuros y por la aparición de la cruz de malta cuando se los mira con luz polarizada. 

Figura 1B Sedimento de orina que muestra cilindros grasos en la luz polarizada. Las gotas de grasa tienen el aspecto de cruz de malta cuando se los mira con microscopio de luz polarizada.

Si bien el anasarca es la complicación más clásica y conocida del síndrome nefrótico, otras complicaciones probablemente tengan más importancia clínica, tal el caso de la mal nutrición proteica (con pérdida de la masa magra y balance nitrogenado negativo a veces empeorado por anorexia náuseas y vómitos dados por el edema en el tubo digestivo), hipovolemia (en pacientes con menos de 1,5 g/dl de albúmina), la injuria renal aguda (sobre todo en glomerulopatía de cambios mínimos y profunda hipoalbuminemia causando edema intersticial renal o nefrosarca, injuria tubular isquémica y el uso de AINES), la pérdida urinaria de hormonas, la hiperlipemia que potencialmente predispone a la aterosclerosis, una tendencia a la trombosis arterial o venosa (particularmente TVP y trombosis de las venas renales con tromboembolismo pulmonar por mecanismos no muy aclarados), y la susceptibilidad a las infecciones especialmente  neumocóccicas (por mecanismos no totalmente conocidos pero relacionados con bajos niveles séricos de IgG por pérdidas urinarias), lo que obliga a administrar vacuna antineumocóccica a todo paciente con síndrome nefrótico.

Otras complicaciones menos frecuentes como disfunción tubular proximal (con glucosuria, aminoaciduria, fosfaturia, bicarbonaturia y deficiencia de vitamina D asociado a acidosis tubular renal proximal), disminución de las proteínas transportadoras de tiroxina que puede alterar los análisis de laboratorio del perfil tiroideo pero con pacientes eutiroideos, y la anemia relacionada con alteración de la síntesis de eritropoyetina.

El paciente analizado en este ejercicio presentó una causa poco frecuente de síndrome nefrótico relacionado con su infección crónica por el virus de la hepatitis C, la glomerulonefritis fibrilar que fue extensamente tratada en el transcurso de la discusión y cuya patogenia es todavía desconocida. En ella, estas fibrillas depositadas en el glomérulo contienen IgG y componente P de amiloide sérico.

 Fuente

From the Division of Nephrology, Department of Medicine, Columbia University Medical Center, New York (J.R.); and the Departments of Radiology (R.N.U.) and Pathology (R.B.C.), Massachusetts General Hospital; and the Departments of Radiology (R.N.U.) and Pathology (R.B.C.), Harvard Medical School — both in Boston.

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