viernes, 14 de junio de 2013

Ateneo Hospital Pintos 05/06/2013. Fractura Vertebral por Convulsión Hipoglucémica.

Hospital "Ángel Pintos" de Azul

Sexo: masculino.
Motivo de Consulta:
Dolor intenso en ambas piernas

Enfermedad Actual:
Mientras conducía su automóvil percibe sensación de hipoglucemia (ya le ha pasado en otras oportunidades), ingiere caramelos, con lo que cede el síntoma. Al descender del auto nota intenso dolor en ambas piernas, que le impide deambular. Cuando es ayudado a llegar a su domicilio, la esposa constata trastornos del sensorio como ha presentado en otras oportunidades después de episodios convulsivos. El paciente no recuerda haber perdido el conocimiento. 
Asistido posteriormente se medica con analgésicos, orales e inyectables, pese a lo cual los síntomas empeoran, requiriendo internación para manejo del dolor. 
El dolor lo refiere de tipo calambre y localizado principalmente en ambas pantorrillas. No cede con el reposo. Comienza en la región lumbar irradiándose a ambos miembros. Clínicamente impresiona de tipo radicular.


Examen Físico:
Lúcido, afebril, pulso 80/m regular.TA 130/80 mmHg. Cabeza, cuello, tórax y abdomen no revelan alteraciones al examen físico.
Pulsos femorales , poplíteos, tibiales y pedios conservados.
Sensibilidad superficial y profunda conservada en ambos miembros inferiores al que los reflejos patelares y aquilianos. La exploracion de la fuerza muscular es dificultosa por el dolor, si bien tiene los movimientos conservados.
El signo de Laségue es positivo y la maniobra de Valsalva exacerba el dolor, en ambos miembros inferiores.
El paciente persiste con intensísimo dolor durante la internación a pesar de medicación analgésica parenteral en infusión continua (corticosteroides, AINES, opiáceos) Refiere sólo analgesia incompleta. 
Se solicitan imágenes radiológicas y laboratorio:



Rx de columna lumbar frente y perfil
mostrando fractura L5



Fractura aplastamiento de L5

Proyección de Ferguson para visualizar mejor L5. 



Antecedentes patológicos:
Diabetes mellitus tipo 1, con excelente control (paciente obsesivo en sus controles). Hipotiroidismo. Asma Bronquial. Crisis convulsivas no claramente asociadas con hipoglucemias.
Trastorno depresivo ansioso.

Consideraciones Diagnósticas: 
En este punto se barajaron los siguientes diagnósticos diferenciales.
  • Síndrome de compresión radicular bilateral
  • Espondilodiscitis
  • Hernia discal
  • Fractura vertebral (traumática, patológica)
  • Neuropatía (diabética, neoplásica, otras)

Se realizan interconsulta con Neurología, solicita RMN de columna que muestra lesión de L 5 (5 a. vértebra lumbar).
Se realiza interconsulta con traumatología que indica evaluar la lesión presumiblemente secundaria a  espondilitis o infiltración neoplásica.
Se solicitan análisis de laboratorio completos; hemocultivos, proteinograma, eritosedimentacion, PCR, PSA, estudio del metabolismo fosfocálcico siendo los resultados normales.
Se realiza TC de cuello, tórax y abdomen sin hallarse lesiones sugestivas de tumores.
RMN de columna dorsolumbar (Figuras 3 y 4)

Figura 3. RMN corte coronal


RMN vista lateral. 



Informe RMN





Se indicó biopsia de vértebra.
Se realiza Biopsia de la vértebra  afectada no mostrando lesiones ni infecciosas ni neoplásicas.


Se solicita una TC localizada de la quinta lumbar en cortes axiales (Figura 6)


Figura 6. Tomografía computada de L5. 


Con esta imagen el radiólogo hace diagnóstico de fractura vertebral traumática por el signo del puzzle (signo del rompecabezas), en el cual la vértebra fracturada en varios fragmentos se puede “reconstruir” en el imaginario ya que los múltiples componentes son bien individualizados y de bordes netos, lo cual no sucede en casos de fracturas patológicas de otra etiología (infiltración neoplásica, infección).
La valoración por tomografia computarizada (TC), tiene la ventaja de permitir la valoración individualizada del raquis sin superposiciones de las partes blandas. Entre los signos de benignidad encontramos en las fracturas corticales sin destrucción ósea la visualización de todos los fragmentos aunque estén discontinuos (signo del puzzle) (Figura 7), en la fractura del hueso medular la ausencia de destrucción ósea también es un signo de benignidad.  Son fracturas lineales, oblicuas o circulares; el pedículo no se afecta en las fracturas benignas. Entre los criterios de malignidad en las fracturas corticales encontramos la imposibilidad de recomponer la vértebra con abombamiento del muro posterior; en el hueso medular; observamos áreas osteolíticas con rebordes mal definidos. La destrucción combinada córtico-medular o del pedículo es característica de malignidad. La afectación de partes blandas es propia de malignidad cuando es focal, no es uniforme, ni concéntrica, tiene un grosor superior a los 10 mm o está en el espacio epidural (1)



Figura 7. Signo del puzzle en la TC

El paciente tuvo muy buena evolución y hoy se encuentra asintomático después de 10 meses del evento.

Conclusiones del caso

 La reconstrucción e interpretación final del caso fue el de una convulsión no percibida por el paciente en el contexto de hipoglucemia. El paciente sí recordaba en cambio los síntomas de hipoglucemia  y de haber ingerido dulces para contrarrestarla como había hecho en muchas oportunidades. Posteriormente existiría un intervalo en el que el paciente perdió el conocimiento por unos segundos y es probablemente en ese momento en que presentó convulsiones que generaron la fractura vertebral. Esta interpretación que parece caprichosa es bastante lógica tratando de reconstruir la historia en base a elementos probados e indiscutibles: 
  • Existe una relación de causa efecto entre los síntomas de hipoglucemia (que el paciente conoce muy bien), y la instalación súbita de un intensísimo dolor que aparece después de la supuesta convulsión y que está en relación a fractura que radiológicamente tiene aspecto traumático. 
  • Evidencia de que existió una convulsión es el testimonio de la esposa que detecta en el paciente un estado similar al que presenta cuando tiene convulsiones (estado post-ictal). 
  • Por otro lado, y este es un dato no descripto en la historia porque fue aportado por la esposa del paciente cuando fue reinterrogada por el episodio, el paciente tenía sangre en la boca y evidencias de haberse mordido la lengua.    

Las fracturas patológicas secundarias a convulsiones en el contexto de epilepsia y específicamente a convulsiones por hipoglucemia están descriptas en la bibliografía (Figura  8)

Figura 8.


Finalmente digamos que aunque el signo del puzzle está descripto en fracturas vertebrales traumáticas no osteoporóticas, digamos que este paciente tiene un antecedente importante que podría estar relacionado con el cuadro y que es el asma. Los pacientes asmáticos suelen presentar disminución de la masa ósea como consecuencia de la utilización de corticosteroides no solamente por vía sistémica sino por la vía inhalatoria y esto podría haber sido el condicionante de base en un paciente que por edad y sexo no tendría una prevalencia significativa de osteopenia. Siguiendo este razonamiento, de demostrarse osteopenia significativa en la densitometría, debería discutirse si este paciente con una fractura vertebral debiera ser considerado osteoporótico.


Referencia bibliográfica
1     Título: Aplastamiento vertebral no osteoporótico Autores: Baixauli Rubio, A.;
Nieto García, A.; Hernández Peris, M.; Calvo Catalá, J.; Campos Fernández, C. Revista: Revista
Española de Enfermedades Metabólicas Óseas, 2004; 13(1) Página(s): 21-23 ISSN…

http://www.elsevier.es/es/revistas/reemo-70/aplastamiento-vertebral-no-osteoporotico-13060566-notas-clinicas-2004?bd=1







Presentó
Dr. Rodolfo Hércules Álvarez Prat
Ex Jefe de Departamento de Clínica Médica
Médico Consultor del Servicio de Clínica Médica
Hospital Municipal “Dr. Ángel Pintos” de Azul



miércoles, 12 de junio de 2013

SÍNDROME SEROTONINÉRGICO

SÍNDROME SEROTONINÉRGICO
El síndrome serotoninérgico (SS) es una condición que potencialmente pone en peligro la vida del paciente y que se asocia con un aumento de la actividad serotoninérgica en el sistema nervioso central. Generalmente se asocia a uso de medicamentos utilizados con fines terapéuticos o con fines de envenenamiento.
Clásicamente se describe con la triada clásica de cambios en el estado mental, hiperactividad autonómica y alteraciones neuromusculares, el SS está conformado por un amplio rango de manifestaciones desde aquellas benignas hasta mortales en el otro extremo (Figura 1). 




Figura 1. Espectro del síndrome serotoninérgico
Las manifestaciones del SS van desde aquellas leves hasta aquellas que ponen en peligro la vida. Las flechas verticales sugieren el punto aproximado en el que los hallazgos clínicos aparecen inicialmente en el espectro de la enfermedad pero todos los hallazgos pueden no estar presentes en el mismo paciente. Los signos severos pueden enmascarar otros hallazgos clínicos. Por ejemplo la hipertonía muscular puede hacer pasar por alto el temblor y la hiperreflexia.

EPIDEMIOLOGÍA
El SS ha sido observado en todas las edades incluyendo recién nacidos y en los viejos. El aumento en su incidencia es considerada paralela al uso de agentes serotoninérgicos en la práctica médica.
En 2004 un organismo de monitoreo (Toxic Exposure Surveillance System ), sobre 48.204 exposiciones a inhibidores de la recaptación de serotonina, se observaron distintos grados del SS en 8187 pacientes de los cuales 103 murieron; la vasta mayoría de esos cuadros fatales se asociaron a coingestión de otras drogas. Sin embargo la verdadera incidencia del SS no se conoce y puede ser que esté siendo subdiagnosticado debido a que sus manifestaciones pueden ser confundidas con otras causas, los casos leves pasan sin diagnóstico, o los clínicos no sospechan la entidad porque es ampliamente desconocida por ellos. Un estudio mostró que 85% de los clínicos no conocen la existencia de la entidad.

FARMACOLOGÍA Y TOXICOLOGÍA CELULAR.
En el sistema nervioso central la serotonina modula la atención, la conducta, y la termorregulación. En el sistema nervioso periférico la serotonina es producida primariamente por las células enterocromafines y están comprometidas con la regulación de la motilidad gastrointestinal, la vasoconstricción, la contracción uterina, y la broncoconstricción. La serotonina se encuentra también en las plaquetas donde promueve la agregación.
La estimulación de los receptores post sinápticos 5-HT1A y 5-HT2A  han estado implicados en el síndrome serotoninérgico pero ningún receptor estimulado por separado es responsable del síndrome (Figura 2) . El síndrome generalmente de la combinación de drogas que tienen un efecto neto de aumentar la neurotransmisión serotoninérgica, y clásicamente se asocia a la administración de dos agentes serotoninérgicos, pero puede ocurrir después de la iniciación de una única droga o aumentando la dosis de la misma en pacientes con susceptibilidad individual que son particularmente sensibles a la serotonina.






Figura 2. Biosíntesis de la serotonina y su metabolismo.
La serotonina es producida en las neuronas presinápticas por hidroxilación del L-triptófano. La serotonina es entonces incorporada en vesículas donde residen hasta ser necesitada para la neurotransmisión. Después de la estimulación axonal la serotonina es liberada en el espacio sináptico; los receptores presinápticos de la serotonina funcionan como feedback negativo inhibiendo la exocitosis de las vesículas (mostradas en rojo). Una vez liberada en el espacio sináptico la serotonina se une al receptor post sináptico generando neurotransmisión. Un mecanismo de recaptación hace que la serotonina vuelva al citoplasma de la neurona presináptica donde es reintroducida en las vesículas. La serotonina es entonces metabolizada por la monoaminooxidasa subtipo A a ácido hidroxiindolacético.




DROGAS QUE PUEDEN PRECIPITAR UN SÍNDROME SEROTONINÉRGICO

DROGAS QUE AUMENTAN LA SÍNTESIS DE SEROTONINA:
  • Triptófano


DROGAS QUE AUMENTAN LA LIBERACIÓN DE SEROTONINA:
  • Anfetaminas, cocaína, MDMA (Ecstasy), anfetaminas, levodopa-carbidopa (indirectamente causan liberación de serotonina)


DROGAS QUE DISMINUYEN LA RECAPTACIÓN DE SEROTONINA EN LA NEURONA PRESINÁPTICA:
  • Cocaína, MDMA (Ecstasy), meperidina, tramadol, pentazocina, inhibidores de la recaptación selectiva de  serotonina (IRSS) (citalopram, escitalopram, fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina, y sertralina). Inhibidores de la recaptación de norepinefrina (desvenlafaxina, duloxetina, milnacipran y venlafaxina). Inhibidores de la recaptación d dopamina-norepinefrina (bupropion). Moduladores de la serotonina (nefazodone, trazodone, vilazodone). Antidepresivos tricíclicos (amitriptilina, amoxapina, clomipramina, desipramina, doxepina, imipramina, maprotilina, nortriptilina, protriptilina, trimipramina). Hipérico. Antagonistas de los receptores de 5-HT3 (ondasentrón, granisetrón). Metoclopramida, valproato, carbamacepina, sibutramina, dxtrometorfan, ciclobenzaprina.


DROGAS QUE INHIBEN EL METABOLISMO DE LA SEROTONINA: 
  • Inhihidores de la MAO (fenelzina, tranilcipromina, isocarboxazida, moclobemida, , selegiline, rasagiline, linezolid, azul de metileno, procarbazina)


DROGAS AGONISTAS DIRECTAS DE LA SEROTONINA:
  • Buspirona, triptanes (sumatriptan, rizatriptan, otros), derivados del ergot (ergotamina, metillergonovina), fentanilo, ácido lisérgico (LSD)


AUMENTO DE LA SENSIBILIDAD POST SINÁPTICA DEL RECEPTOR:
  • Litio.



Los nombre comerciales de las drogas que frecuentemente ocasionan síndrome serotoninérgico, así como las asociaciones frecuentes de drogas que generan el síndrome en la práctica clínica son mostrados en la Tabla 1.





Tabla1. Drogas y asociaciones que frecuentemente causan síndrome serotoninérgico.





CLÍNICA Y DIAGNÓSTICO
El diagnostico de SS se hace solamente desde la clínica. Por ello, una detallada historia clínica y un complete examen clínico neurológico son esenciales. 
El SS acompaña un espectro de enfermedades donde la intensidad de los hallazgos clínicos es considerado el reflejo del grado de actividad serotoninérgica. Los cambios en el estatus mental puede incluir ansiedad, delirio agitado, inquietud, y desorientación. Los pacientes se sobresaltan fácilmente. Las manifestaciones autonómicas incluyen diaforesis, taquicardia, hipertermia, hipertensión, vómitos, y diarrea. La hiperactividad neuromuscular puede manifestarse por temblor, rigidez muscular, mioclonías, hiperreflexia, y signo de Babinski bilateral. La hiperreflexia y clonus son particularmente comunes; esos hallazgos así como la rigidez son más pronunciados en los miembros inferiores.  
La pregunta que se establece es referida en qué punto exacto los signos serotoninérgicos asociados con la administración terapéutica de la droga se transforma en una reacción tóxica conocida como síndrome serotoninérgico. Como ejemplo, un paciente tratado por depresión mayor con un agente serotoninérgico puede desarrollar temblor leve e hiperreflexia. Aunque técnicamente reúne criterios diagnósticos para síndrome serotoninérgico, el paciente puede beneficiarse más (estar menos deprimido) con la administración continua del agente aun aunque  produzca obvios pero tolerables signos de exceso de serotonina. Sin embargo los clínicos deben ser extremadamente cuidadosos en no agregar otra droga serotoninérgica al régimen de ese paciente y debe vigilar de cerca cualquier signo de empeoramiento de la condición clínica.

Historia:
La historia debe incluir una descripción detallada de las drogas prescriptas que el paciente toma y aquellas que son de venta libre, sustancias ilícitas y suplementos dietarios usados por el paciente, así como cualquier cambio en la medicación.
Una descripción de los síntomas, su inicio y los cambios en su evolución son importantes. La mayoría de los casos de síndrome serotoninérgico se presenta dentro de las 24 horas y la mayoría de ellos dentro de las seis horas del inicio, cambio o aumento de dosis de la droga.


Examen Físico
Los hallazgos típicos incluyen taquicardia e hipertensión pero algunos casos severos desarrollan hipertermia y cambios dramáticos en la frecuencia cardiaca y la presión arterial. El examen clínico detecta en estos pacientes: hipertermia, agitación, movimientos horizontales, lentos y continuos de los ojos (referidos como clonus ocular); temblor, acatisia (imposibilidad de quedarse quieto), hiperreflexia tendinosa, clonus espontáneo o inducible, rigidez muscular, Babinski bilateral, pupilas dilatadas, mucosas secas, aumento de los ruidos intestinales, flushing cutáneo y sudoración. Los hallazgos neuromusculares son más pronunciados en miembros inferiores.
En la figura 3 se muestran los hallazgos clínicos frecuentes en el  síndrome serotoninérgico.







Figura 3. Hallazgos clínicos frecuentes en un paciente con síndrome serotoninérgico moderado a severo.
Estado neuromuscular hiperquinético, temblor, clonus e hiperreflexia deben hacer sospechar al clínico  síndrome serotoninérgico.




CRITERIOS DIAGNÓSTICOS.
Varios sets diagnósticos han sido desarrollados para definir el síndrome serotoninérgico. La herramienta más precisa es la Regla de Decisión de Toxicidad de Hunter. Los criterios de Hunter tienen 84% sensibilidad y 97% de específicidad para el diagnóstico.
Para llenar los criterios de Hunter un paciente debe estar tomando un agente serotoninérgico y reunir UNA de las siguientes condiciones:

  • Clonus espontáneo.
  • Clonus inducible MÁS agitación o diaforesis.
  • Clonus ocular espontáneo MÁS agitación o diaforesis.
  • Temblor MÁS hiperreflexia.
  • Hipertonía MÁS  temperatura por encima de 38°C o clonus inducible.



Existe un algoritmo sencillo para cotejar con cada paciente en quien se sospecha síndrome serotoninérgico (Figura 4).








Figura 4. Algoritmo diagnostico.
Los elementos neuromusculares de clonus e hiperreflexia son altamente sugestivos de síndrome serotoninérgico, y su ocurrencia en todo paciente que está tomando drogas serotoninérgicas establece el diagnóstico del síndrome. Los clínicos deben estar atentos porque la rigidez muscular puede enmascarar el resto de los signos.



DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL.
El diagnóstico diferencial del SS incluye:
  • Síndrome neuroléptico maligno.
  • Toxicidad colinérgica.
  • Hipertermia maligna.
  • Intoxicación con simpáticomimeticos.
  • Meningitis.
  • Encefalitis.


Quizás el diagnóstico diferencial más difícil del síndrome serotoninérgico (SS) es con el síndrome neuroléptico maligno (SNM). Sin embargo teniendo en cuenta algunos detalles el diagnóstico diferencial se puede establecer claramente.
El SNM desarrolla días o semanas después de comenzada la droga mientras que el SS desarrolla en menos de 24 horas.
El SS se caracteriza por hiperreactividad neuromuscular (temblor, hiperreflexia, mioclonías), mientras que el SNM  tiene reflejos osteotendinosos lentos (rigidez con bradirreflexia).
La hiperreflexia y el mioclonus son raros en el SNM.
La resolución del SNM requiere un promedio de nueve días mientras que el SS se resuelve dentro de las 24 horas de suspendido el serotoninérgico.
La hipertermia, la alteración del estado mental, la rigidez muscular, la leucocitosis, la elevación de la CPK, de las transaminasas y la acidosis metabólica son vistas en los casos severos de ambas condiciones.

La toxicidad colinérgica (intoxicación atropínica) se presenta clínicamente con hipertermia, agitación, estado mental alterado, mucosas secas, retención urinaria, ausencia de ruidos intestinales después del uso de un agente anticolinérgico. El tono muscular y los reflejos son normales en la intoxicación atropínica.
La hipertermia maligna ocurre en individuos susceptibles que se exponen a anestésicos halogenados volátiles y relajantes musculares despolarizantes (por ej succinilcolina). Clásicamente se presenta con aumento del CO2, rigidez muscular de tipo rigor-mortis, taquicardia, hipertermia y acidosis. 

LABORATORIO
El SS es de diagnóstico clínico; la concentración de serotonina no se correlaciona con los hallazgos clínicos y ningún test de laboratorio confirma o descarta el diagnóstico.
No obstante algunos hallazgos de laboratorio pueden observarse como son aumento del recuento de glóbulos blancos, elevación de CPK, y disminución del bicarbonato sérico. En casos severos puede desarrollar una coagulación intravascular diseminada, rabdomiólisis, acidosis metabólica, fallo renal, mioglobinuria y síndrome de distress respiratorio agudo.

TRATAMIENTO
  • Discontinuación de todos los agentes serotoninérgicos.
  • Soporte de los parámetros vitales hasta su normalización.
  • Sedación con benzodiacepinas.
  • Administración de antagonistas de la serotonina (ciproheptadina).
  • Evaluación de la necesidad de reiniciar los antiserotoninérgicos una vez resuelto el cuadro.


El SS se resuelve a menudo dentro de las 24 horas de discontinuado el agente serotoninérgico pero hay drogas con larga vida media o sus metabolitos activos pueden causar que los síntomas persistan. Los inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO) conllevan riesgo y los síntomas pueden persistir por varios días. Los inhibidores de la recaptación de serotonina pueden contribuir al desarrollo de síndrome serotoninérgico hasta varias semanas después de suspendida la droga. La vida media de la fluoxetina es de una semana y su metabolito norfluoxetina es de hasta 2,5 semanas. Aunque los pacientes no presenten síntomas de SS mientras toma fluoxetina, este puede aparecer cuando se toma otro agente serotoninérgico después de suspender este.
Como con cualquier exposición tóxica cabe la consulta con un médico toxicólogo, farmacólogo clínico o un centro de control de envenenamientos los cuales pueden proveer mejor criterio para la toma de decisiones
El cuidado de soporte es la piedra angular del tratamiento del síndrome e incluye la administración de oxígeno y líquidos intravenosos, monitoreo cardiaco continuo y corrección de los signos vitales Los clínicos en general proveen oxígenoterapia para mantener la saturación de O2 por encima de 93% y proporcionan cristaloides IV para corregir la depleción de volumen y la hipertermia. 
La inmovilización química o farmacológica es preferida a la inmovilización física para pacientes agitados. La inmovilización física (sujetar o atar a los pacientes a la cama),  puede causar contracciones musculares isométricas que pueden producir acidosis láctica e hipertermia. La sedación con benzodiacepinases importante en el control de la agitación así como en la corrección la presión arterial y la frecuencia cardiaca. Independientemente de la benzodiacepina utilizada (existe mayor experiencia con diacepan), los clínicos deben comenzar con dosis standard e ir titulando la dosis hasta lograr el efecto deseado que es la sedación adecuada y el control de los 
signos vitales.

Inestabilidad autonómica.
El manejo de la inestabilidad autonómica puede ser dificultoso en pacientes severamente intoxicados que a menudo exhiben cambios bruscos de la presión arterial y la frecuencia cardiaca. Consecuentemente los pacientes con hipertensión severa y taquicardia deben ser tratados con agentes de vida media corta como esmolol y nitroprusiato. Las dosis de estos agentes deben ser tituladas para mantener la estabilidad autonómica y deben evitarse agentes de vida media larga como el propanolol.
La hipotensión de los IMAO debe ser tratada con bajas dosis de agentes simpático-miméticos tales como fenilefrina, epinefrina, o norepinefrina. Los agentes indirectos (por ejemplo dopamina) deben ser evitados debido a que ellos deben ser metabolizados  a epinefrina y norepinefrina; cuando la monoaminooxidasa está inhibida, la producción de epinefrina y norepinefrina a nivel celular no tiene control y de esa manera posiblemente pueden presentar una respuesta hemodinámica exagerada.

Hipertermia.
El control de la hipertermia es crítico y está en relación a la excesiva actividad muscular. El control agresivo y efectivo de la hipertermia puede potencialmente minimizar las severas complicaciones del síndrome serotoninérgico (por ej convulsiones, coagulación intravascular diseminada, hipotensión, taquicardia ventricular y acidosis metabólica).
Los pacientes cuya temperatura se eleva por encima de 41,1°C requieren sedación inmediata, parálisis e intubación endotraqueal. La secuencia de intubación rápida usando una inducción y agente aralizante debe ser llevada a cabo. Etomidate (0,3 mg/kg de peso IV) y succinilcolina (1,5 a 2 mg/kg IV) pueden ser utilizados; la succinilcolina debe ser evitada en pacientes con posible hiperkalemia (por ej fallo renal agudo, rabdomiólisis). Después de la intubación la parálisis puede ser mantenida con un agente no despolarizante de larga acción tal como vecuronium. Se debe proveer adecuada sedación típicamente con benzodiacepinas mientras  el paciente está paralizado.
En la hipertermia asociada con SS no tienen lugar los antipiréticos tales como acetaminofén; el aumento de la temperatura corporal no es debido a alteración en el termostato hipotalámico (set point) sino por aumento de la actividad muscular.

Ciproheptadina.
Si las benzodiacepinas y las medidas de soporte  fallan en mejorar la agitación  y corregir  los signos vitales se sugiere un antídoto. La ciproheptadina es el antídoto recomendado. Esta es un antagonista del receptor H-1 con propiedades antagonistas 5-HT1A y 5-HT2A inespecíficas. Tiene una débil acción anticolinérgica. La ciproheptadina está disponible en tabletas de 4 mg o en jarabe de 2mg/5ml. Como antídoto se recomiendan 12 mg seguidos por 2 mg cada 2 horas hasta ver respuesta clínica. La ciproheptadina solo está disponible por vía oral pero puede administrarse por sonda nasogástrica. Ciproheptadina puede causar sedación pero este efecto es consistente con el objetivo del manejo. Más aún, como antagonista no específico de la serotonina la ciproheptadina puede producir hipotensión transitoria debido a la reversión del efecto de la srotonina sobre el tono vascular. Tal hipotensión usualmente responde a la expansión.

Otros antídotos.
Agentes antipsicóticos con actividad antagonista 5-HT2A tales como olanzapina y clorpromazina han sido considerados para tratamiento como antídotos pero su eficacia no ha sido probada. La clorpromazina causa hipotensión ortostática aunque esto no es generalmente un problema en el SS en el que la hipertensión es común. La clorpromazina también causas hipertermia.
El tratamiento con propanolol, bromocriptina, o dantrolene NO es recomendado. El propanolol tiene una vida media larga, puede causar hipotensión y puede enmascarar la taquicardia que puede ser usada para monitorear la efectividad del tratamiento. La bromocriptina, los agonistas de la serotonina pueden exacerbar el SS. El dantrolene no tiene efectividad en este cuadro.

PRONÓSTICO
Los pacientes con severo SS (hipertermia, inestabilidad autonómica, delirio agitado requieren cuidado intensivo en una unidad de cuidados intensivos. Aquellos con síntomas moderados deben ser admitidos para observación y colocados bajo monitoreo cardiaco hasta que se resuelvan los síntomas. Los síntomas usualmente se resuelven en 24 horas desde que se discontinuó el agente serotoninérgico pero las drogas de larga duración o sus metabolitos activos pueden causar síntomas prolongados. Si durante ese período el estatus mental del paciente y los signos vitales  permanecen normales, no hay aumento en el clonus o en los reflejos  osteotendinosos y un seguimiento cercano puede asegurarse, el paciente puede ser enviado a su casa.

BIBLIOGRAFÍA
1.Boyer EW, Shannon M. The serotonin syndrome. N Engl J Med 2005; 352:1112.
2.Birmes P, Coppin D, Schmitt L, Lauque D. Serotonin syndrome: a brief review. CMAJ 2003; 168:1439.
3.Mason PJ, Morris VA, Balcezak TJ. Serotonin syndrome. Presentation of 2 cases and review of the literature. Medicine (Baltimore) 2000; 79:201.
4.Bodner RA, Lynch T, Lewis L, Kahn D. Serotonin syndrome. Neurology 1995; 45:219.
5.Sternbach H. The serotonin syndrome. Am J Psychiatry 1991; 148:705.
6.Watson WA, Litovitz TL, Rodgers GC Jr, et al. 2004 Annual report of the American Association of Poison Control Centers Toxic Exposure Surveillance System. Am J Emerg Med 2005; 23:589.
7.Mackay FJ, Dunn NR, Mann RD. Antidepressants and the serotonin syndrome in general practice. Br J Gen Pract 1999; 49:871.
8.Mills KC. Serotonin syndrome. A clinical update. Crit Care Clin 1997; 13:763.
9.De Roos, FJ. Drug interactions: combinations that can kill your patients. American College of Emergency Physicians Scientific Assembly lecture, Sep 26, 2005, Washington Convention Center.
10.Ganetsky, M, Brush, E. Serotonin syndrome—what have we learned? Clin Ped Emerg Med 2005; 6:103.
11.Dunkley EJ, Isbister GK, Sibbritt D, et al. The Hunter Serotonin Toxicity Criteria: simple and accurate diagnostic decision rules for serotonin toxicity. QJM 2003; 96:635.
12.Ali SZ, Taguchi A, Rosenberg H. Malignant hyperthermia. Best Pract Res Clin Anaesthesiol 2003; 17:519.
13.Martin TG. Serotonin syndrome. Ann Emerg Med 1996; 28:520.
14.Nisijima K, Shioda K, Yoshino T, et al. Diazepam and chlormethiazole attenuate the development of hyperthermia in an animal model of the serotonin syndrome. Neurochem Int 2003; 43:155.
15.Graudins A, Stearman A, Chan B. Treatment of the serotonin syndrome with cyproheptadine. J Emerg Med 1998; 16:615.
16.Kapur S, Zipursky RB, Jones C, et al. Cyproheptadine: a potent in vivo serotonin antagonist. Am J Psychiatry 1997; 154:884.
17.Baigel GD. Cyproheptadine and the treatment of an unconscious patient with the serotonin syndrome. Eur J Anaesthesiol 2003; 20:586.
18.Gillman PK. The serotonin syndrome and its treatment. J Psychopharmacol 1999; 13:100.
19.Horowitz BZ, Mullins ME. Cyproheptadine for serotonin syndrome in an accidental pediatric sertraline ingestion. Pediatr Emerg Care 1999; 15:325.
20.Kolecki P. Venlafaxine induced serotonin syndrome occurring after abstinence from phenelzine for more than two weeks. J Toxicol Clin Toxicol 1997; 35:211.
21.Lappin RI, Auchincloss EL. Treatment of the serotonin syndrome with cyproheptadine. N Engl J Med 1994; 331:1021.
22.McDaniel WW. Serotonin syndrome: early management with cyproheptadine. Ann Pharmacother 2001; 35:870.
23.Thomas CR, Rosenberg M, Blythe V, Meyer WJ 3rd. Serotonin syndrome and linezolid. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 2004; 43:790.
24.Pao M, Tipnis T. Serotonin syndrome after sertraline overdose in a 5-year-old girl. Arch Pediatr Adolesc Med 1997; 151:1064.
25.Godinho EM, Thompson AE, Bramble DJ. Neuroleptic withdrawal versus serotonergic syndrome in an 8-year-old child. J Child Adolesc Psychopharmacol 2002; 12:265.
26.Gill M, LoVecchio F, Selden B. Serotonin syndrome in a child after a single dose of fluvoxamine. Ann Emerg Med 1999; 33:457.
27.Laine K, Heikkinen T, Ekblad U, Kero P. Effects of exposure to selective serotonin reuptake inhibitors during pregnancy on serotonergic symptoms in newborns and cord blood monoamine and prolactin concentrations. Arch Gen Psychiatry 2003; 60:720.



sábado, 8 de junio de 2013

Mujer de 42 años con Síndrome Serotoninérgico.

Hospital "Ángel Pintos" de Azul

Se interna en nuestro servicio una paciente de 44 años por síndrome meníngeo y alteraciones de la conducta.

Enfermedad Actual
La enfermedad actual había comenzado hacía 8 días con exacerbación de su cefalea migrañosa habitual asociado a cambios de carácter (informado por sus familiares), alteraciones de conducta, agresividad, insomnio. Los familiares refieren que la paciente “está lenta” en sus movimientos y con alteraciones en el equilibrio y la marcha lo que ha producido algunos episodios de caídas.
En ocasiones la paciente dice tener visión doble.

Antecedentes de enfermedad actual:
La paciente es una jaquecosa crónica del tipo cefalea crónica diaria para lo cual se automedica con analgésicos que contienen ergotamina no más de 1 comprimido por día y dos comprimidos de aspirina de 500 mg/día. Está cursando además una situación de violencia familiar en el contexto de adicciones de algunos de sus hijos. Ha existido violencia psíquica y aun física con secuelas y según ella esto la tiene muy preocupada y asustada.
Hace dos años estuvo internada en el servicio de psiquiatría por un cuadro de angustia y presentó un estado muy similar al actual. En aquel momento consta en la historia clínica que estaba medicada con paroxetina por depresión y crisis de ansiedad. Presentó durante esa internación un síndrome confusional agudo.
Hace 2 semanas es vista por su psiquiatra quien la medica con sertralina 50 mg que es junto con el antimigrañoso y 1 gramo de aspirina diarios, la única medicación que toma en la actualidad.
Comienza a exacerbarse su cefalea habitual aunque dice que ahora tiene otras características y mayor intensidad que lo que es costumbre.
Consulta a la guardia de nuestro hospital donde sufre un “desmayo” constatándose en ese momento hipotensión arterial por lo que los médicos deciden dejarla internada.

Internación en la sala
Paciente lúcida, ubicada temporespacialmente con facies dolorosa. TA 145/90 mm Hg, frecuencia cardiaca 78 por minuto regular. Temperatura axilar 37,9°C. IMC 30.  La paciente está mal predispuesta al interrogatorio contestando preguntas de mala gana y cierta agresividad. Ansiedad, agitación, inquietud. Se sobresalta con ruidos de cierta intensidad.
En el examen físico llama la atención la intensa rigidez de nuca sin signos de Kernig ni Brudzinski. Se aprecia además rigidez generalizada difícil de descartar contracción voluntaria.
Hiperreflexia osteotendinosa generalizada con clonus agotable en pies y rótulas bilateralmente. Babinski negativo bilateralmente. Temblor grueso en ambos miembros superiores, y algunos movimientos mioclónicos.
Se aprecia movimientos de tipo nistagmo horizontal pero sin componente rápido sobre todo en la mirada extrema hacia lateral. Refiere en la exploración visión doble en la mirada extrema.
Marcha inestable, Romberg negativo, bradiquinesia. Todos los movimientos son lentos.
Fondo de ojo normal.
El resto del examen físico es negativo.
Presentó dos episodios de vómitos biliosos por lo que se agregó metoclopramida parenteral
TC de cráneo normal
Se realiza punción lumbar que arroja un líquido normotenso cristal de roca con examen físico químico normal, 1 elemento glucosa normal y resto de los exámenes negativos. Tinta China negativo
Laboratorio leve leucocitosis con neutrofilia (12000 GB 78% neutrófilos) y aumento de transaminasas al doble de su valor normal, resto de hepatograma normal.  Resto del laboratorio incluyendo orina negativos. HIV negativo (ELISA)
Rx de tórax normal.
Por la noche la paciente presenta un síndrome confusional agudo (delirium), con cuadro de excitación psicomotriz, inquietud, nerviosismo, alteraciones de la atención y desubicación en tiempo y espacio. En su discurso pretende estar hablando con sus familiares.  En una ocasión se levanta al baño abriendo canillas y produciendo una pequeña inundación en la sala, sufre caída sin trauma cefálico, excitación psicomotriz, agresividad, actitud combativa. Es medicada con benzodiacepinas por el médico de guardia con lo que cede parcialmente el cuadro.  Por la mañana la paciente está somnolienta, malhumorada, agresiva después de una noche de insomnio. Se queja de cefalea si se le pregunta aunque dice que no es tan intensa. (Paciente medicada con naproxeno 500 mg cada 12 horas) y rescate de cefalea con tramadol parenteral.
Se estableció una hipótesis diagnóstica.

Se sospechó síndrome serotoninérgico. Se interrumpió la administración de sertralina, metoclopramida y tramadol. En las siguientes 24 horas la paciente experimentó una notable mejoría y a las 48 horas estaba asintomática, no se quejaba de cefalea, había desaparecido el clonus , el nistagmo, y la hiperreflexia. La marcha y los movimientos eran totalmente normales.  Paciente tranquila sin crisis de ansiedad aunque persistía su cuadro de angustia y depresión por lo que se otorgó el alta hospitalaria,  se contactó con consultorio externo del servicio de psiquiatría con la recomendación de no utilizar inhibidores de la recaptación de serotonina y toda droga con acción agonista serotoninérgica. 


Conclusiones del caso.
Esta joven paciente, inmersa en una compleja situación familiar y social presentó como consecuencia de ello un cuadro de ansiedad, angustia, y algunos elementos de depresión mayor que motivaron la consulta especializada con su psiquiatra. Medicada diez días antes de su internación con un inhibidor de la recaptación de serotonina (sertralina 50 mg/día),  se podría decir que en ese mismo momento comienza su enfermedad actual, apreciación confirmada por la madre de la paciente quien expresa textualmente: “el problema comenzó al tomar el primer comprimido”. Reforzando esta hipótesis de relación causa efecto, la propia madre de la paciente refiere que dos años antes presentó un cuadro casi idéntico cuando inició un tratamiento con paroxetina 20 mg por un cuadro similar al actual. Recordemos que la paciente padece un cuadro de cefalea crónica para lo que se automedica con analgésicos que contienen ergotamina además de 1 gr de aspirina diaria. Refiere que a pesar de la medicación, la cefalea lejos de mejorar ha empeorado lo que es sugestivo de cefalea por sobreuso de analgésicos en el contexto de cefalea crónica diaria.
Cuando es internada, la paciente continúa tomando sertralina a lo que se le agrega metoclopramida por un estado nauseoso con un episodio de vómitos y se intenta controlar el dolor con tramadol.
En este contexto la paciente presenta un cuadro de rigidez muscular severo que se expresa especialmente por rigidez de nuca, fiebre, temblor grueso distal, hiperreflexia osteotendinosa generalizada, clonus bilateral de pie y rodillas, asociado a cambios en el estado mental especialmente en la esfera conductual, irritabilidad, agresividad evolucionando la noche de su ingreso a un síndrome confusional agudo.
Se interpretó que el cuadro tenía varios elementos de síndrome serotoninérgico en el contexto de uso de sertralina, ergotamina, metoclopramida y tramadol. La  conducta fue retirar toda medicación y reemplazarla sólo por diacepán 10 mg por vía oral 2 veces por día, naproxeno 500 mg 2 comprimidos por día,  y mantener a la paciente internada en sala general ya que sus signos vitales hacían posible su manejo en tal contexto sin necesidad de una unidad de cuidados especiales. Lógicamente a la paciente en la sala se le realizó un monitoreo continuo de su cuadro clínico. La paciente tuvo una mejoría rápida al cabo de 24 horas y resolución completa a las 48 horas de suspendida la medicación lo que nos hace confirmar la sospecha de síndrome serotoninérgico asociado a sertralina, ergotamina metoclopramida y tramadol.
El síndrome serotoninérgico es una entidad de diagnóstico exclusivamente clínico y que a veces los médicos no tenemos demasiado en consideración en el diagnóstico diferencial de pacientes con las características del caso actual.  Este cuadro se hizo tristemente famoso a raíz del llamado “Caso de Libby Zion” ( http://en.wikipedia.org/wiki/Libby_Zion_law  ) Libby era una joven estudiante de la escuela secundaria en Nueva York que estaba siendo tratada por depresión con fenelzina cuando comenzó a manifestar un síndrome febril de tipo gripal por lo que los médicos de la guardia decidieron internar por diagnóstico de deshidratación asociada. En el contexto de la internación a la paciente se le prescribe meperidina (demerol) por unos movimientos involuntarios que había comenzado a presentar ("strange jerking motions"). La paciente presentó esa noche un paro cardiaco del que no se recuperó falleciendo la madrugada del 5 de marzo de 1984. No se había chequeado las interacciones entre fenelzina y meperidina, asociación que hoy está entre las clásicas  desencadenantes del cuadro.  
Debemos siempre tener en cuenta que este cuadro puede presentar  alteraciones muy sutiles al punto que puede pasar desapercibido para el paciente y para el médico pero también puede presentarse como un cuadro grave que puede poner en riesgo la vida del paciente. Se produce generalmente por una asociación de dos o más drogas capaces de aumentar el tono serotoninérgico. En este sentido una situación frecuente es el paciente que viene tomando crónicamente un medicamento  capaz de producir el cuadro pero no es hasta que se agrega un segundo medicamento cuando este se torna clínicamente evidente. El uso bastante difundido de drogas como los inhibidores de la recaptación de serotonina a la que por diferentes motivos se agrega una segunda droga como puede ser un analgésico, un antinauseoso, un antiparkinsoniano, un anticomicial etc,  hace que el síndrome serotoninérgico sea una entidad cada vez más frecuente y con el que los clínicos debemos comenzar a familiarizarnos porque el sentido común hace sospechar que su incidencia y prevalencia van a aumentar en nuestras salas rápidamente. Es hoy en día indispensable disponer de un programa cargado con interacciones medicamentosas en cualquier dispositivo portátil como teléfonos, palms  o bien acceso rápido y fácil en la sala o en el consultorio a una computadora a la hora de prescribir, agregar, modificar, y corregir dosis de cualquier droga. Programas gratuitos como Eppocrates, Drugs, o algunos vademécums comerciales son útiles y están ampliamente disponibles. Existen asimismo historias clínicas electrónicas que cuentan con programas de alarma en la sección "terapéutica", que se disparan automáticamente ante cualquier indicación o asociación peligrosa de drogas.

En la próxima entrada haremos una actualización del síndrome serotoninérgico

Imágenes de la Sala. Artritis Psoriásica variedad Espondilítica.

Hospital "Ángel Pintos" de Azul
Paciente con artritis psoriásica variedad espondilítica. 


Dermopatía Psoriásica. Eritema y descamación generalizadas. 


Actitud cifótica en compromiso axial de artropatía psoriásica. 



Onicopatía psoriásica. "Pitting" o uñas "en dedal"










Gentileza Dr. Gustavo Rabazzano
Médico Reumatólogo