Mujer de 38 Años con Antecedentes Familiares de Cáncer de Mama y Estómago.

Una mujer de 38 años fue vista en un departamento de genética de cáncer gastrointestinal, debido a que tenía antecedentes familiares de cáncer de mama y gástrico.

Aproximadamente 15 meses antes, presentó síntomas gastrointestinales leves que incluian dispepsia, ardor epigástrico, y malestar centroabdominal, que fue aumentando en severidad y comenzó a ocurrir diariamente. Esos síntomas no se resolvieron con terapia antiácida. La paciente había perdido 2,3 kg durante este tiempo, que atribuyó a estrés por tener a cargo el cuidado de una tía materna que padecía cáncer de estómago. Siete meses antes de la internación, un examen endoscópico del tracto esófago-gastro-duodenal fue informado como normal. No se demostró Helicobacter Pylori en la tinción con tiazina, y el examen anatomopatológico fue negativo para cáncer. Un test para investigación de sangre oculta en materia fecal fue negativo. Se administró un tratamiento con inhibidores de bomba de protones, tabletas de carbonato de calcio, y clonacepan, con lo que sus síntomas mejoraron. Dos semanas antes de la evaluación, se llevó a cabo en otro hospital otro examen endoscópico de aparato digestivo alto que fue normal. Una semana más tarde concurrió a un centro de cánceres genéticos gastrointestinales. 

La paciente tenía antecedentes familiares de múltiples tumores malignos (Figura 1).

Figura 1. Árbol Genealógico Familiar de la Paciente.

Los círculos representan los miembros femeninos de la familia, y los cuadrados los miembros masculinos. Las barras oblicuas indican las personas que fallecieron (si tiene la línea oblicua), o para aquellos que están vivos, la edad en la que este árbol genealógico fue creado. En amarillo se representa los cánceres confirmados. Los diamantes indican que el sexo es desconocido; el número dentro del diamante indica el número de personas representados por ese diamante. Una tía materna de la paciente (flecha), tuvo cáncer de mama derecha desde los 58 años, cáncer de mama izquierda a los 66 años, y cáncer gástrico difuso a los 67 año, muriendo a los 67 años. La madre de la paciente tuvo cáncer de estómago a los 32 años de edad, y murió a los 33. La abuela materna de la paciente tuvo cáncer de mama a los 77 años, y una bisabuela materna había muerto de cáncer de ovario. El abuelo paterno tuvo cáncer de estómago a los 50 años y murió a los 51. El hermano de la paciente, de 33 años de edad, tuvo carcinoma papilar de tiroides a los 29 años de edad. Su padre tenía ancestros Alemanes, y su madre tenía ancestros Ingleses y Alemanes.

La madre de la paciente había muerto de cáncer de estómago a los 33 años de edad. Una tía materna había tenido cáncer ductal invasivo de mama derecha a los 58 años y un cáncer lobular invasivo a los 66 años de edad. Cuando desarrolló el segundo cáncer de mama, su tía fue enviada a un centro de genética dado la historia familiar de cáncer de mama y ovario;  Los tests para mutaciones para los genes de  BRCA1 y BRCA2  no habían mostrado alteraciones en  BRCA1, y presentaban una variante del gen BRCA2 de significado incierto. La tía materna desarrolló cáncer gástrico difuso a los 67 años de edad, y un cáncer pancreático endocrino bien diferenciado que se detectó en el momento de la gastrectomía; ella murió menos de un año después de la gastrectomía.

La paciente había tenido trastornos de alimentación cuando era adolescente, y presentaba un trastorno de ansiedad con ataques de pánico. Tenía tres hijos y estaba embarazada. El último parto había sido 14 meses antes y todavía estaba amamantando a su hijo más pequeño. Ella había tenido un procedimiento artroscópico de rodilla en el pasado. No presentaba alergias. Tomaba excepcionalmente alcohol, y no fumaba ni consumía drogas ilícitas. Estaba casada y vivía con su esposo e hijos y trabajaba como ama de casa. La medicación incluía omeprazol, famotidina, clonacepan, sucralfato, ácidos grasos omega 3, Lactobacillus acidophilus, y vitaminas.

En el examen, la paciente tenía buen aspecto. El peso era de 58 kg, la temperatura era de 36.9ºC. El pulso 76 por minuto, la frecuencia respiratoria era de 16 por minuto, y la presión arterial de 120/60 mm Hg. Se observaba una diastasis de los rectos abdominales con algún exceso de grasa abdominal. El abdomen era blando, depresible, indoloro, y no presentaba distensión ni masas. El resto del examen era normal.

Fue llevado a cabo un procedimiento diagnóstico.

¿Cuales serían en este caso los diagnósticos diferenciales y cómo estudiar a este tipo de pacientes?

Diagnóstico Diferencial:

Síndromes de Cánceres de Mama Hereditarios.

El más importante paso en el diagnóstico de síndrome de cáncer hereditario es saber los antecedentes familiares de cáncer. Esto se hace identificando todas las personas en la familia del paciente, todas las personas con cáncer en la familia, los tipos y sitios de cáncer, la edad del miembro de la familia en el momento del diagnóstico de cáncer, y otros fenotipos que puedan ayudar a delinear estos síndromes. (1) Usando esta metodología, el árbol genealógico mostrado en la Figura 1, fue obtenido cuando esta mujer de 38 años consultó a una clínica de cánceres genéticos.

La primera persona en la familia de esta paciente en buscar consejo genético fue la tía materna, quien había presentado dos cánceres primitivos de mama. En el momento del diagnóstico del segundo cáncer de mama, la tía materna fue referida al  Center for Medical Genetics en Evanston Northwestern Healthcare, Evanston, Illinois para evaluar su riesgo.  Dado la preponderancia de cáncer de mama en la familia, con un patrón de herencia dominante autosómico, se sospechó síndromes de cánceres hereditarios de mama. Se ha estimado que cerca de 7 a 10% de los cánceres de mama tienen un componente hereditario identificable. (2,3) Varios síndromes hereditarios tienen cáncer de mama como componentes tumorales; los rasgos de los síndromes autosómicos dominantes son resumidos en la Tabla 1.

Tabla 1.

Síndromes de Cánceres Hereditarios que Incluyen Cáncer de Mama, Estómago, o Ambos.  

La enfermedad de Cowden está asociada tanto con cáncer de mama como de tiroides, ambos de los cuales fueron vistos en esta familia, pero la familia no exhibía ninguna de las otras características de este síndrome.

El síndrome de Peutz-Jeghers se asocia a cáncer de mama, ovario, y cáncer gástrico, pero ningún miembro de la familia presentaba las lesiones mucocutáneas ni los pólipos hamartomatosos típicos.

La edad promedio de los pacientes al momento de diagnóstico de cáncer fue mayor que la típica para el síndrome de Li-Fraumeni y ninguno de los otros tumores, típicos del síndrome de Li-Fraumeni estaban presentes en la familia.

El cáncer gástrico difuso hereditario (CGDH) no fue considerado en el momento de la presentación de la tía materna, aún aunque había dos diagnósticos de cánceres gástricos en la familia, dado que no había información de si los cánceres eran difusos en el examen histológico.

El más común de los cánceres de mama hereditarios es el síndrome de cáncer de mama y ovario. En esta familia el cáncer de ovario confirmado apoyó este diagnóstico. Ha habido reportes que han sugerido un aumento de riesgo de cáncer gástrico en familias con síndrome hereditario de cáncer de mama y ovario, pero esta asociación no está todavía muy clara. (4)

De esta manera, la historia familiar en este caso fue compatible con síndrome de cánceres hereditarios de mama y ovario, y a la tía de la paciente se le ofreció la posibilidad de realizar un testeo genético para detectar la mutación en los genes BRCA1 y BRCA2. El cambio que se encontró en BRCA2 (E2175Q), no se había reportado previamente en la bibliografía, y por lo tanto tuvo un significado incierto;  la familia fue aconsejada de manejar el riesgo de cáncer en base solamente a la historia familiar y no se le ofreció testeo para detectar variantes de variantes de   BRCA2 a los familiares no afectados. Menos de 4 meses después de recibido el resultado de los tests genéticos BRCA 1 y 2 de la tía, se diagnosticó cáncer gástrico difuso, y se cambió entonces el diagnóstico.

Síndromes de Cáncer Gástrico Hereditarios.

Esta mujer de 38 años consultó debido a la fuerte historia familiar de muertes por cáncer, con algunos de esos casos ocurriendo a edades jóvenes; este hallazgo sugiere que además del cáncer del síndrome de cáncer de mama hereditario, la familia tenía un síndrome de cáncer gástrico hereditario.

El cáncer gástrico es la segunda causa de muerte por cáncer en el mundo, pero es menos común en occidente que en otras partes del mundo. En EE UU por ejemplo, es la séptima causa de muerte por cáncer, con alrededor de 22.000 casos diagnosticados por año. (5) Hay dos subtipos histológicos principales de cáncer gástrico: el intestinal y el difuso. El subtipo intestinal está asociado a factores de riesgo ambientales, incluyendo la infección por H. pylori, tabaquismo, y dietas con alto contenido en alimentos ahumados o salados; este subtipo ha ido disminuyendo su incidencia. (6) Sólo 1 a 3% de los casos son atribuidos a síndromes genéticos de alta prevalencia. Hay cinco entidades que confieren riesgo de cáncer (Tabla 1), todos los cuales son heredados  de manera autosómica dominante.

Síndromes de Cáncer Colorrectales.

El síndrome de Lynch, también conocido como síndrome de cáncer rectocolónico hereditario no polipoide, es causado por la mutación de una línea germinal en los genes de reparación de errores de apareamiento del DNA (MSH2, MLH1, or MSH6). Esto confiere un 60 a 80% de riesgo en el curso de toda la vida de padecer cáncer de colon, y alto riesgo de padecer tanto cáncer uterino como cáncer gástrico. Un 10% de riesgo de cáncer de estómago en el curso de toda la vida (predominantemente el subtipo intestinal) (7), en el mundo occidental, y hasta un 30% de los pacientes con ancestros Asiáticos con síndrome de Lynch. (8) El cáncer de mama no es un elemento importante en este síndrome; y este hecho, asociado a la ausencia de cáncer de colon en la familia, hace improbable el diagnóstico de síndrome de Lynch en esta paciente.

El cáncer gástrico también ocurre en el síndrome de poliposis adenomatosa familiar, que es causado por la mutación de la línea germinal del gen APC. Este síndrome se caracteriza por miles de pólipos adenomatosos y 100% de riesgo de cáncer de colon, a menos que el paciente se someta a colectomía profiláctica. (9) En al menos 50% de los pacientes puede aparecer pólipos gástricos en las glándulas fúndicas. Estos pólipos se los considera generalmente no-precancerosos. Pero otra vez, el cáncer de mama no es un elemento de la poliposis colónica y por lo tanto tal diaggnóstico es improbable en este caso.

Tanto los cánceres de mama como de estómago pueden ocurrir en el síndrome de Peutz-Jeghers y en el síndrome de Li-Fraumeni pero ambos son improbables en este caso.

Cáncer Gástrico Difuso Hereditario (CGDH).

El cáncer gástrico difuso hereditario es causado por la mutación de la línea germinal del gen de la E-cadherina (CDH1); se han reportado solamente 50 familias con este síndrome. (11) El cáncer gástrico en este síndrome es de tipo difuso, y el promedio de edad en el momento del diagnóstico es de 40 años.  El riesgo de cáncer durante toda la vida se estima en 83% en mujeres y 67% en hombres. (12) En contraste a otros síndromes de cánceres gástricos, hay aquí también un importante riesgo de cáncer de mama (39% en mujeres), particularmente de tipo lobular. De esta manera, este síndrome podría explicar los cánceres de esta familia.

Antes de que se identificara la alteración genética, el International Gastric Cancer Linkage Consortium desarrolló criterios clínicos para el diagnóstico de este síndrome. (13) Uno de los dos criterios debe ser reunido: al menos dos casos histológicamente confirmados  de cáncer gástrico difuso en parientes de primer o segundo grado de cualquier edad. Esta paciente no reúne estrictamente esos criterios, debido a que la presencia de cáncer gástrico difuso fue confirmada sólo en su tía materna. Sólo 30 a 50% de las familias que reúnen esos criterios se encuentra que tienen la mutación de la línea germinal CDH1, sugiriendo que en al menos la mitad de las familias pueden estar afectados otros genes que aún no han sido identificados.

Testeo Genético.

Cuando la tía materna de la paciente recibió el diagnóstico de cáncer de gástrico se le ofreció la posibilidad de testearse el gen CDH1. El mismo mostró una mutación R732Q, que resulta de la sustitución de glutamina por arginina en el aminoácido 732.

Las mutaciones en la E-cadherina, la proteína codificada por el gen CDH1, resultan en una pérdida de la adhesión normal, y en un aumento de la migración e invasión celular. Alrededor de 75% de las mutaciones de CDH1 que han sido descriptas conducen a interrupción prematura, acortamiento del péptido, y una pérdida de la función y de la inmunorreactividad de la proteína, lo cual resulta en un fallo en identificar la proteína en la tinción inmunohistoquímica del cáncer. La mutación en esta familia es una mutación sin sentido o de sentido erróneo (missense mutation), más que una interrupción prematura. Las mutaciones sin sentido no son necesariamente patogénicas, pero la mutación R732Q ha sido descripta previamente en la literatura, y los ensayos in vitro han mostrado que es patogénica. (14)

Por lo tanto en esta paciente con historia familiar de cáncer gástrico difuso documentado histológicamente, una alta prevalencia de cáncer de mama, incluyendo cáncer lobular, y una mutación del gen CDH1, el diagnóstico de síndrome de cáncer gastrico difuso hereditario fue confirmado. La madre de la paciente era una portadora obligada de la misma mutación, dado que había tenido cáncer gástrico en edad muy temprana. Es probable que el abuelo materno de la paciente, quien había tenido cáncer gástrico, también fuera portador de la mutación CDH1.

Discusión del Manejo.

Manejo de Riesgo de Cáncer Gástrico.

El cuidado de personas tales como esta paciente con síndrome de cáncer difuso gástrico enfoca primeramente al manejo del riesgo de cáncer gástrico. El riesgo a lo largo de la vida es alto, y es dependiente de la edad. Alrededor de los 30 años de edad, el riesgo es de aproximadamente 4%, pero a los 50 años el riesgo es de 21% para hombres y de 46% para mujeres. A cualquier edad la mujer parece tener más riesgo que el hombre de desarrollar cáncer gástrico, y la razón de esto sigue siendo deconocida. Cuando se lo compara con el cáncer de tipo intestinal, los factores ambientales no parecen tener un rol mayor en los cánceres gástricos difusos. (10)

Hay dos opciones principales para el screening de cáncer gástrico: la vigilancia con endoscopías digestivas altas y biopsias al azar, y la gastrectomía profiláctica. No hay evidencias que sostengan una conducta sobre la otra, pero actualmente se está aconsejando la gastrectomía profiláctica. En piezas de gastrectomías llevadas a cabo sin diagnóstico preoperatorio de cáncer, el examen histopatológico del estómago en su totalidad ha revelado cáncer no reconocido previamente en más de 90% de los pacientes. (11,17) Esos cánceres microscópicos no son visibles con la endoscopía convencional de luz blanca, a menudo son multifocales, con hasta 500 focos o nidos de células neoplásicas en todo el estómago, que pueden estar alojadas debajo de una capa de células epiteliales normales. Por lo tanto, la gastrectomía profiláctica puede ser la única forma de detectar esos cánceres en estadios tempranos.

El momento o la edad en la que se debe llevar a cabo la gastrectomía en estos pacientes es una importante pregunta. Los cánceres gástricos han sido reportados en adolescentes de familias afectadas, y por lo tanto, la gastrectomía se les propone antes de los 20 años. Aunque se ven focos microscópicos de cáncer en casi todos estos pacientes en la pieza de la gastrectomía, el riesgo de cáncer clínicamente evidente alrededor de los 50 años es de menos de 50%. Eso significa que no todos los focos microscópicos de cáncer progresan, y la tasa o la velocidad a la que lo hacen, es variable.

¿Existen alternativas a la gastrectomía profiláctica? La cromoendoscopía es un procedimiento en el cual la mucosa gástrica es cubierta por una capa de azul de metileno y rojo Congo. El azul de metileno es captado por células en zonas de metaplasia intestinal, que son a su vez precursoras del tipo intestinal de cáncer, y la tinción con rojo Congo son ácidas y contienen células parietales. Dado que el cáncer gástrico carece típicamente de células parietales, este aparece como zonas pálidas en el examen endoscópico. En un estudio observacional, (18) la cromoendoscopía detectó focos de cáncer gástrico difuso en 10 de 33 pacientes; sólo dos de esos focos habían sido detectados por la endoscopía convencional. La tomografía por emisión de positrones (PET) con ¹⁸F-fluorodeoxiglucosa ha demostrado focos de cáncer gástrico temprano en pacientes con la mutación CDH1 sin evidencias macroscópicas de cáncer. (19) Sin embargo, se requiere estudios con mayor número de pacientes para buscar el lugar que le corresponde a este procedimiento en el diagnóstico de estos pacientes.

En esta mujer de 38 años con una mutación CDH1, está recomendada la gastrectomía profiláctica. Si hubiese negación por parte de la paciente a llevar a cabo el procedimiento, se aconseja realizar una endoscopía digestiva alta cada 6 meses con biopsias al azar. Como esta paciente no estuvo de acuerdo en la gastrectomía profiláctica, se llevó a cabo una cromoendoscopía con azul de metileno. El examen fue normal, y el examen de biopsias llevadas a cabo al azar durante el procedimiento no detectó cáncer. Sin embargo, después de una interconsulta en otro centro, la paciente optó por la gastrectomía.

Gastrectomía profiláctica.

Para comprender algunos aspectos de la gastrectomía profiláctica, los pacientes con mutaciones de la línea germinal de la E-cadherina, se deben conocer algunos aspectos técnicos de la gastrectomía profiláctica total, y sus consecuencias después de la cirugía.

Consideraciones técnicas.

En la gastrectomía profiláctica de los pacientes con esta mutación de la línea germinal de la E-cadherina, es críticamente importante remover la totalidad de la mucosa gástrica. El cáncer gástrico asentando en mucosa gástrica residual ha sido reportado hasta 24 años después de la gastrectomía profiláctica. (20) La sección del duodeno debe ser llevada a cabo al menos 1 a 2 cm distal al píloro, y la sección proximal debe ser llevada a cabo al menos a 2 cm por encima de la unión escamo-columnar. (20) La pieza gástrica debe ser enviada para análisis de congelación de las zonas marginal y distal, para confirmar que toda la mucosa ha sido removida. Algunos ganglios perigástricos, especialmente aquellos de la curvatura mayor deben ser removidos junto con el estómago, pero la disección formal de todos los ganglios regionales no se justifica si no se detecta cáncer en el preoperatorio.  La reconstrucción de la esófago-yeyunostomía con Y de Roux es llevada a cabo generalmente con un asa de al menos 50 cm para prevenir el reflujo biliar. (21) La creación de un pouch yeyunal puede resultar en una mejor capacidad de ingesta de alimentos en la etapa temprana post-gastrectomía. (22)

Morbi-Mortalidad.

La mortalidad operatoria después de la gastrectomía profiláctica en los pacientes con mutación de la línea germinal de la E-cadherina no se ha reportado, pero la mortalidad depués de una gastrectomía por cáncer gástrico diagnosticado es desde menos de 1% (23), hasta 7% en manos experimentadas y en centros con alto flujo de este tipo de casos en grandes series de hospitales de EEUU. (24) La operación profiláctica también está asociada a riesgo de complicaciones tempranas tales como ileo, infecciones de herida operatoria o infecciones  intraabdominales, dehiscencia de la sutura anastomótica, así como complicaciones tardías como estrecheces anastomóticas. Estas complicaciones seguramente deben ser menores en gastrectomías profilácticas que en gastrectomías llevadas a cabo en pacientes con cáncer gástrico invasivo, ya que esta población de pacientes es generalmente más joven y sana, y la linfadenectomía, que aumenta las complicaciones, no es requerida. (25)

La gastrectomía total tiene claras consecuencias nutricionales. Casi todos los pacientes pierden peso, con un nadir después de 3 a 6 meses en que alcanzan alrededor de 75% del peso preoperatorio. (26) El síndrome de dumping y la diarrea son comunes. (27) Los pacientes son instruidos para que coman pequeñas cantidades de alimentos en forma continua en el curso del día, para después de varios meses poder comer tres a cinco comidas por día. Los pacientes deben recibir mensualmente vitamina B12 intramuscular, y una dosis diaria de multivitaminas con sulfato ferroso. Dado que algunos pacientes tienen dificultades en mantener un adecuado status nutricional después de la gastrectomía total, un seguimiento regular con el cirujano y el nutricionista son esenciales.

En personas mayores con mutaciones de la línea germinal de la E-cadherina, no está claro a que edad, el riesgo de la gastrectomía sobrepasa los beneficios. Dado que no se requiere disección ganglionar, la gastrectomía total por vía laparoscópica (28,29) realizada por un cirujano de experiencia en esta técnica puede ser una opción razonable para estos pacientes.

Esta paciente fue informada extremadamente bien acerca de los riesgos y beneficios de la cirugía profiláctica en charlas con su clínico, el nutricionista y grupos de apoyo. Se llevó a cabo una gastrectomía y reconstrucción con Y de Roux consistente en un pouch yeyunal y esófago-yeyunostomía con sutura manual. Un estudio con ditrizoato meglumina y ditrizoato sódico en el quinto día de posoperatorio no mostró evidencias de dehiscencia en la anastomosis, y comenzó a ingerir una dieta líquida. Fue dada de alta el 8º día de posoperatorio tolerando una dieta sólida blanda. Cinco meses después de la operación su peso se había estabilizado en 52 kg (su peso previo a la cirugía era de 58 kg, y estaba comiendo seis a ocho comidas por día.

Discusión Anatomopatológica.

En el examen macroscópico, el estómago presentaba una mucosa gástrica de apariencia normal con una cicatriz de 1.0 por 0.8 cm distante de los márgenes (Figura 2 A) El estómago en su totalidad fue enviado para examen microscópico (Figura 2B). Un total de 206 cortes fueron examinados. Un foco intramucoso de células carcinomatosas en anillo de sello de 2 mm de diámetro fue identificado en un único corte (Figura 2C y 2D). En pacientes con mutación CDH1, los adenocarcinomas intramucosos son difíciles de detectar tanto en las endoscopías de seguimiento como en las biopsias. (30,31) Trece ganglios removidos no mostraron evidencias de cáncer. La estadificación final del cáncer fue de estadio p T1N0M0 (TNM estadio IA).

Figura 2. Pieza de Gastrectomía.

La fotografía de la macroscopía (Panel A) muestra una mucosa gástrica normal con una pequeña cicatriz central (cabeza de flecha), que mostró ser benigna y de etiología desconocida. Una mucosa esofágica gris brillante se vio en el extremo proximal (flechas finas), y el píloro se ve en el extremo distal (flechas gruesas). Más de 200 cortes fueron obtenidos para examen microscópico; algunas son mostradas (Panel B). Un único foco (Panel C flechas) de células en anillo de sello carcinomatosas fueron identificadas; esto es mostrado a gran aumento en círculo en el panel B.

El riesgo de cáncer de mama a lo largo de su vida para esta paciente es de 40%; el promedio de edad de diagnóstico de cáncer de mama es de 53 años. (12) La mayoría de los cánceres de mama  en pacientes con mutación CDH1 es de tipo lobular infiltrante, el cual puede ser más dificultoso que los cánceres ductales para ser detectado por medio de screening y vigilancia. Actualmente no existen guías standards para el manejo del riesgo de cáncer de mama en portadores de la mutación CDH1. Sin embargo, se requiere un programa de referencia para pacientes con alto riesgo de cáncer de mama. Esta paciente fue referida al  Breast and Ovarian Cancer Genetics Clinic en el mismo hospital, y se discutió la conducta de vigilancia versus mastectomía bilateral profiláctica. La paciente eligió la opción de seguimiento (que incluye RMN de mama, mamografía, y examen mamario dos veces por año, y autoexamen mamario mensual). La paciente está considerando la opción de mastectomía. 

No existen datos de eficacia de agentes tales como tamoxifeno en la prevención de cáncer de mama en pacientes con la mutación CDH1.

Diagnóstico Anatómico:
Síndrome de cáncer gástrico difuso hereditario debido a mutación de la línea germinal de la E-cadherina con carcinoma de células en anillo de sello intramucoso.

Traducción de

Case 22-2007 — A Woman with a Family History of Gastric and Breast Cancer

Daniel C. Chung, M.D., Sam S. Yoon, M.D., Gregory Y. Lauwers, M.D., and Devanshi Patel, M.S., C.G.C.

N Engl J Med 2007; 357:283-291July 19, 2007

Fuente.

From the Gastroenterology Unit (D.C.C.), the Division of Surgical Oncology and Department of Surgery (S.S.Y.), the Department of Pathology (G.Y.L.), and the Center for Cancer Risk Analysis (D.C.C., D.P.), Massachusetts General Hospital; and the Departments of Medicine (D.C.C.), Surgery (S.S.Y.), and Pathology (G.Y.L.), Harvard Medical School.

Conclusiones del Caso.

Existen fundamentalmente dos tipos de mutaciones, las somáticas y las germinales. Las mutaciones somáticas, afectan a las células somáticas del individuo, y una vez que una célula adquiere la mutación, todas las células que de ella deriven por división mitótica, heredarán la misma mutación. En otras palabras, el individuo portador de una mutación somática (mosaico), tiene una población de células diferente al resto, y la proporción entre los dos tipos de células dependerá del momento en que esta se haya producido, siendo el porcentaje de la población mutada mayor, cuanto antes en el desarrollo del individuo se haya producido. Por ejemplo, si la mutación se produce en la primera división del cigoto, la mitad de las células del organismo la presentarán. Las mutaciones somáticas no se transmiten a la descendencia.

Las mutaciones de la línea germinal son las que afectan a las células productoras de gametos, dando origen por lo tanto a gametos con mutaciones. Estas mutaciones se transmiten a la siguiente generación. 

Aunque la historia familiar es muy importante en cáncer de mama y/o de ovario, menos del 10 por ciento de los cánceres de mama, y menos del 15 por ciento de los cánceres de ovario se asocian con mutaciones genéticas de la línea germinal (cánceres hereditarios).

En la Tabla 1, se exponen algunos de los cánceres hereditarios que pueden ocasionar cáncer de mama, la mayoría de los cuales pueden tener asociación con cánceres gástricos.

Tabla 1.

Síndromes de Cánceres Hereditarios de Mama. 

La mayor parte de los cánceres hereditarios de mama y ovario se asocian con mutaciones de dos genes de susceptibilidad (BRCA1 y BRCA2).

Existen otros síndromes de cánceres hereditarios menos frecuentes como el síndrome de Li-Fraumeni, caracterizado por ser una condición autosómica dominante manifestada por la aparición en la niñez temprana de ciertos tipos de cánceres que incluyen sarcomas de partes blandas, osteosarcomas, leucemias, tumores cerebrales, tumores adrenocorticales y de mama. El síndrome de Li-Fraumeni es causado por la mutación en la línea germinal del gen TP53, lo cual ocasiona la producción de una proteína p53 defectuosa que no puede cumplir su normal función supresora tumoral.

El síndrome de Cowden, también conocido como síndrome de hamartomas múltiples, es una condición autosómica dominante caracterizada por múltiples lesiones hamartomatosas, asociado a riesgo alto de cáncer de mama, útero, y cáncer no-medular de tiroides. Los hamartomas son tumores benignos que resultan de crecimiento aumentado de tejidos normales y que pueden verse en piel, mucosa oral, mama e intestino. Las lesiones características incluyen papilomas de los labios y membranas mucosas, queratosis de las zonas acras (Figura 1), y gruesas pápulas faciales llamadas triquilemomas (Figura 3).

Figura 1.
Lesiones queratosis palmares en un paciente con síndrome de Cowden.

Figura 2.

Múltiples pápulas en encías que le confiere aspecto de empedrado en un síndrome de Cowden.

Los triquilemomas son pápulas de aspecto verrugoso en la cara así como en la mucosa de los labios. Estos individuos desarrollan las lesiones características de piel antes de los 20 años.

Figura 3. Triquilemomas en un Síndrome de Cowden.

La enfermedad de Lhermitte-Duclos (gangliocitoma cerebeloso) es un hallazgo patognomónico del síndrome de Cowden (Figura 4)

Figura 4.

RMN de un paciente con síndrome de Cowden y enfermedad de Lhermitte-Duclos. RMN T1 y T2 que muestra gangliocitoma cerebeloso de aspecto rayado que desplaza el cuarto ventrículo hacia la izquierda. (Scielo)

La macrocefalia es también un hallazgo patognomónico del síndrome. La mayoría de las lesiones mamarias de los pacientes con síndrome de Cowden son benignas e incluyen la hiperplasia ductal, papilomas intraductales, adenosis, atrofia lobular, fibroadenomas y displasia fibroquística. El cáncer desarrolla en 25 a 50 por ciento de las mujeres portadoras, muchas de ellas de comienzo premenopáusico, multifocales y bilaterales. El síndrome de Cowden es causado por una mutación en la línea germinal de un gen supresor tumoral, el gen homólogo de la fosfatasa y tensina (PTEN).

El síndrome de cáncer gástrico hereditario difuso (CGHD), por mutación del gen CDH1, que es el gen de la cadherina-1, afectaba a la familia materna de esta mujer de 38 años. El CGHD es un tipo altamente invasivo de cáncer gástrico caracterizado por la presentación tardía, si se lo compara con otros síndromes de cánceres hereditarios, y que tiene muy mal pronóstico si no se toman las drásticas conductas que se tomaron en este caso, consistentes en la gastrectomía total profiláctica.  Como se asocia este síndrome a cáncer lobular de mama, se sugiere un seguimiento semestral con imágenes de las mamas (mamografía, RMN), y eventual mastectomía bilateral profiláctica. 

El puesto de control del ciclo celular-quinasa (CHEK) 2  (CHEK2 mutations), se ha visto asociado a dos o tres veces mayor riesgo de cáncer de mama. Esta mutación se ha visto en 5 por ciento de los pacientes con cáncer de mama familiar y BRCA negativos.

La ataxia telangiectasia es un trastorno autosómico recesivo caracterizado por degeneración cerebelosa progresiva (ataxia), vasos dilatados en ojos (Figura 5) y piel (telangiectasias) (Figura 6), inmunodeficiencia, inestabilidad cromosómica, sensibilidad aumentada a la radiación ionizante, y predisposición al cáncer, particularmente linfoma y leucemia.

Figura 5.

Telangiectasias en el ángulo interno de la conjuntiva ocular en un paciente con ataxia telangiectasia.

Figura 6.

Telangiectasias en pabellón auricular de un niño con ataxia telangiectasia.

Se produce por una mutación del gen ATM (ataxia-telangiectasia-mutated). El gen ATM está afectado al control y la vigilancia del DNA dañado. En presencia de daño de DNA la ATM quinasa,  fosforila la proteína supresora tumoral p53, que detiene el ciclo celular. Los tumores sólidos asociados a la ataxia telangiectasia incluyen cáncer de mama, estómago, ovario y melanoma.

El síndrome de Peutz –Jeghers, es una condición autosómica dominante caracterizado por pólipos hamartomatosos en el tracto gastrointestinal y depósitos mucocutáneos de melanina en la mucosa bucal, labios (Figura 7), dedos de manos (Figura 8) y pies. Los pacientes afectados tienen riesgo aumentado de cáncer gastrointestinal (intestino delgado, estómago, colorrectal y páncreas), y extraintestinal (pulmón, mama, útero, y ovario. Es causado por una mutación en la línea germinal en la serina treonina quinasa (STK11)  localizada en el cromosoma 19 p 13.3

Figura 7.

Característica pigentación perioral en un paciente con síndrome de Peutz-Jeghers.

Figura 8.

Pigmentación en palma de manos en una paciente con síndrome de Peutz-Jeghers.

El síndrome de cáncer colorrectal no polipoideo o síndrome de Lynch, es una especial susceptibilidad al cáncer causado por una mutación de los "genes de reparación de errores de emparejamiento" MSH2, MLH1, MSH6, PMS1, y PMS2. Los portadores de la mutación están en riesgo de padecer cáncer colorrectal y de endometrio. Menos frecuentemente puede verse también cáncer de ovarios, estómago, intestino delgado, vía biliar, uréter, pelvis renal, y cerebro.

Como conclusión final de este caso, digamos que si en medicina interna es importante hacer un relevamiento de los antecedentes familiares del paciente, en oncología esto es especialmente así. Debemos acostumbrarnos a explorar en los antecedentes familiares no sólo de primer y segundo grado. Muchas veces, cuando vemos el “pedigree” en forma de cuadro sinóptico como en la figura 1, el panorama se torna mucho más claro.

En este tipo de síndromes hereditarios por mutaciones en la línea germinal, por suerte poco prevalentes, la descendencia tiene alrededor de 50 por ciento de chance de heredar la mutación, y dado que no están afectados los cromosomas ligados al sexo, el patrón hereditario puede ser tanto materno como paterno. Debemos sospechar siempre estos síndromes por ejemplo en mujeres jóvenes con cáncer de mama (menos de 50 años), y sobre todo cuando hay mucha incidencia de cáncer en la familia, aún de localizaciones diferentes. Debemos considerar siempre los síndromes mencionados antes y ver si alguno “encaja” con nuestro caso. La “cultura médica”, puede hacer que sospechemos estos cuadros únicamente con la inspección externa del paciente, como sucede en el síndrome de Cowden o de Peutz-Jeghers.  Debemos también transmitir a nuestros pacientes este concepto, ya que ellos pueden ser de ayuda crítica a la hora de clasificar o profundizar en las causas de su problema actual, averiguando enfermedades de sus familiares, causas de muerte, y sobre todo las edades al momento del diagnóstico y de la muerte de los mismos,  etc. El hacerlo, le fue de gran ayuda a la paciente comentada en este ateneo. Es este un claro ejemplo de cómo una “semiología genética” puede contribuir en un caso clínico concreto, instando a una solución que aunque drástica como fue la indicación de una gastrectomía profiláctica, puede salvar la vida del paciente.

Referencias

1. Lynch HT, de la Chapelle A. Hereditary colorectal cancer. N Engl J Med 2003;348:919-932. [Free Full Text]

2. Claus EB, Schildkraut JM, Thompson WD, Risch NJ. The genetic attributable risk of breast and ovarian cancer. Cancer 1996;77:2318-2324. [CrossRef][ISI][Medline]

3. Ford D, Easton DF, Stratton M, et al. Genetic heterogeneity and penetrance analysis of the BRCA1 and BRCA2 genes in breast cancer families. Am J Hum Genet 1998;62:676-689. [CrossRef][ISI][Medline]

4. Johannsson O, Loman N, Moller T, Kristoffersson U, Borg A, Olsson H. Incidence of malignant tumours in relatives of BRCA1 and BRCA2 germline mutation carriers. Eur J Cancer 1999;35:1248-1257. [CrossRef][ISI][Medline]

5. Jemal A, Siegel R, Ward E, Murray T, Xu J, Thun MJ. Cancer statistics, 2007. CA Cancer J Clin 2007;57:43-66. [Free Full Text]

6. Brown LM, Devesa SS. Epidemiologic trends in esophageal and gastric cancer in the United States. Surg Oncol Clin N Am 2002;11:235-256. [Medline]

7. Chung DC, Rustgi AK. The hereditary nonpolyposis colorectal cancer syndrome: genetics and clinical implications. Ann Intern Med 2003;138:560-570. [Free Full Text]

8. Park YJ, Shin KH, Park JG. Risk of gastric cancer in hereditary nonpolyposis colorectal cancer in Korea. Clin Cancer Res 2000;6:2994-2998. [Free Full Text]

9. Jo WS, Chung DC. Genetics of hereditary colorectal cancer. Semin Oncol 2005;32:11-23. [ISI][Medline]

10. Lynch HT, Grady W, Suriano G, Huntsman D. Gastric cancer: new genetic developments. J Surg Oncol 2005;90:114-133. [CrossRef][ISI][Medline]

11. Blair V, Martin I, Shaw D, et al. Hereditary diffuse gastric cancer: diagnosis and management. Clin Gastroenterol Hepatol 2006;4:262-275. [CrossRef][ISI][Medline]

12. Pharoah PD, Guilford P, Caldas C. Incidence of gastric cancer and breast cancer in CDH1 (E-cadherin) mutation carriers from hereditary diffuse gastric cancer families. Gastroenterology 2001;121:1348-1353. [CrossRef][ISI][Medline]

13. Caldas C, Carneiro F, Lynch HT, et al. Familial gastric cancer: overview and guidelines for management. J Med Genet 1999;36:873-880. [Free Full Text]

14. Brooks-Wilson AR, Kaurah P, Suriano G, et al. Germline E-cadherin mutations in hereditary diffuse gastric cancer: assessment of 42 new families and review of genetic screening criteria. J Med Genet 2004;41:508-517. [Free Full Text]

15. Kaurah P, MacMillan A, Boyd N, et al. Founder and recurrent CDH1 mutations in families with hereditary diffuse gastric cancer. JAMA 2007;297:2360-2372. [Free Full Text]

16. Rubinstein WS. Roles and responsibilities of a medical geneticist. Fam Cancer (in press).

17. Suriano G, Yew S, Ferreira P, et al. Characterization of a recurrent germ line mutation of the E-cadherin gene: implications for genetic testing and clinical management. Clin Cancer Res 2005;11:5401-5409. [Free Full Text]

18. Shaw D, Blair V, Framp A, et al. Chromoendoscopic surveillance in hereditary diffuse gastric cancer: an alternative to prophylactic gastrectomy? Gut 2005;54:461-468. [Free Full Text]

19. van Kouwen MC, Drenth JP, Oyen WJ, et al. [18F]Fluoro-2-deoxy-D-glucose positron emission tomography detects gastric carcinoma in an early stage in an asymptomatic E-cadherin mutation carrier. Clin Cancer Res 2004;10:6456-6459. [Free Full Text]

20. Lewis FR, Mellinger JD, Hayashi A, et al. Prophylactic total gastrectomy for familial gastric cancer. Surgery 2001;130:612-617. [CrossRef][ISI][Medline]

21. Donovan IA, Fielding JW, Bradby H, Sorgi M, Harding LK. Bile diversion after total gastrectomy. Br J Surg 1982;69:389-390. [CrossRef][ISI][Medline]

22. Lehnert T, Buhl K. Techniques of reconstruction after total gastrectomy for cancer. Br J Surg 2004;91:528-539. [CrossRef][ISI][Medline]

23. Park DJ, Lee HJ, Kim HH, Yang HK, Lee KU, Choe KJ. Predictors of operative morbidity and mortality in gastric cancer surgery. Br J Surg 2005;92:1099-1102. [CrossRef][ISI][Medline]

24. Wanebo HJ, Kennedy BJ, Chmiel J, Steele G Jr, Winchester D, Osteen R. Cancer of the stomach: a patient care study by the American College of Surgeons. Ann Surg 1993;218:583-592. [ISI][Medline]

25. Hartgrink HH, van de Velde CJ, Putter H, et al. Extended lymph node dissection for gastric cancer: who may benefit? Final results of the randomized Dutch gastric cancer group trial. J Clin Oncol 2004;22:2069-2077. [Free Full Text]

26. Miholic J, Meyer HJ, Muller MJ, Weimann A, Pichlmayr R. Nutritional consequences of total gastrectomy: the relationship between mode of reconstruction, postprandial symptoms, and body composition. Surgery 1990;108:488-494. [ISI][Medline]

27. Madura JA. Postgastrectomy problems: remedial operations and therapy. In: Cameron JL, ed. Current surgical therapy. St. Louis: Mosby, 2001:89-94.

28. Dulucq JL, Wintringer P, Perissat J, Mahajna A. Completely laparoscopic total and partial gastrectomy for benign and malignant diseases: a single institute's prospective analysis. J Am Coll Surg 2005;200:191-197. [CrossRef][ISI][Medline]

29. Usui S, Yoshida T, Ito K, Hiranuma S, Kudo SE, Iwai T. Laparoscopy-assisted total gastrectomy for early gastric cancer: comparison with conventional open total gastrectomy. Surg Laparosc Endosc Percutan Tech 2005;15:309-314. [CrossRef][ISI][Medline]

30. Huntsman DG, Carneiro F, Lewis FR, et al. Early gastric cancer in young, asymptomatic carriers of germ-line E-cadherin mutations. N Engl J Med 2001;344:1904-1909. [Free Full Text]

31. Chun YS, Lindor NM, Smyrk TC, et al. Germline E-cadherin gene mutations: is prophylactic total gastrectomy indicated? Cancer 2001;92:181-187. [CrossRef][ISI][Medline]

32. Carneiro F, Huntsman DG, Smyrk TC, et al. Model of the early development of diffuse gastric cancer in E-cadherin mutation carriers and its implications for patient screening. J Pathol 2004;203:681-687. [CrossRef][ISI][Medline]

33. Oliveira C. Role of pathology in the identification of hereditary diffuse gastric cancer: report of a Portuguese family. Virchows Arch 2005;446:181-184. [CrossRef][ISI][Medline]

      34) Cho S. The gas we pass: the story of farts. Stinchecum AM, trans. La Jolla, CA:    Kane/Miller, 2001.

Calcificación en Nódulos Pulmonares Solitarios.

Generalmente  cuando se habla de imagen calcificada en Medicina, se interpreta como casi sinónimo de benignidad. En pulmón esto no es siempre así. Y de hecho una calcificación excéntrica en un nódulo pulmonar debe siempre despertar la sospecha de enfermedad maligna. Por otro lado, no hay que olvidar que los granulomas pulmonares, sobre todo la tuberculosis, cicatrizan como todos sabemos, con calcificación. Está descripto muy bien el cáncer cicatriz (“scar cancer”), es decir un carcinoma que asienta en una cicatriz tuberculosa.

Hay que decir que la TAC revolucionó el estudio de muchas patologías en Medicina, y una de ellas es el estudio de un nódulo pulmonar solitario. A veces el diagnóstico de calcificaciones dentro de un nódulo se hace por TAC antes de que se vea en la radiografía simple. Esto es debido a que la TAC puede medir la densidad (unidades Hounsfield), lo cual aumenta mucho la sensibilidad de detección.

De todas maneras, una calcificación difusa en un nódulo (completamente calcificado) es sinónimo de benignidad (generalmente un granuloma calcificado). También está asegurado el origen benigno de la lesión, cuando existe calcificación central del nódulo (como es el caso del histoplasmoma o “imagen en escudo”), las calcificaciones concéntricas, y las calcificaciones en “popcorn” son sugestivas de hamartoma.

Sin embargo, hay que tener cuidado con las calcificaciones reticulares, punteadas, amorfas, excéntricas, las cuales están presentes en hasta el 6% de los nódulos pulmonares malignos.

FIG 1

Patrón benigno de calcificación en este nódulo pulmonar solitario. Hay calcificaciones difusas en un granuloma subpleural.

FIG2.

Otro patrón benigno de calcificación.
Nódulo pulmonar con calcificación central, de bordes definidos y calcificación central (granuloma).

FIG 3.

Calcificación central en un granuloma, sinónimo de benignidad.

FIG 4.

Calcificación lamelada benigna en un granuloma pulmonar solitario. Valores de 200 unidades Hounsfield rodeando un centro menos denso.

FIG 5.

Hamartoma.
Patrón benigno de calcificación con las características “popcorn” muy sugestivas de hamartoma (en este caso confirmado histológicamente).

FIG 6.

Patrones de calcificaciones malignas.
Representación esquemática de los diferentes patrones de calcificación maligna. En el sentido de las agujas del reloj de izquierda a derecha: patrón reticular, punteado (psamomatoso), excéntrico, y amorfo.

FIG 7.

Cáncer de pulmón con calcificación amorfa.
Calcificación amorfa maligna en lóbulo superior izquierdo de un carcinoma broncogénico con enfermedad metastásica ganglionar en el  hilio izquierdo y pequeño derrame pleural. 

FIG 8.
Cáncer de pulmón con calcificación en patrón moteado.
Calcificación en patrón moteado ("speckled") en un nódulo pulmonar solitario que arrojó en la biopsia carcinoma broncogénico.

Un "Puño" en el Estómago.

En este ejercicio clínico se presenta un caso que es discutido por un médico internista al que se le van proporcionando datos de la historia clínica en forma secuencial, y este analiza el cuadro a la luz de los nuevos elementos, de una manera análoga al proceso diagnóstico en la práctica real de la medicina

Un hombre de 79 años fue enviado a un hospital por una pérdida de 18 kg de peso en los últimos 6 meses. Siete meses antes de la internación había presenciado el incendio de su casa, y a partir de ese momento, desarrolló insomnio, anorexia y anhedonia. Un mes antes de la internación comenzó con dolor abdominal difuso, episódico, sordo, sin irradiación ni relación con la posición ni con la ingesta. No mejoró con el uso de inhibidores de bomba de protones. El paciente presentaba varias deposiciones  acuosas amarillentas por día. Dijo no haber tenido melena, fiebre, escalofríos, sudoración nocturna, o disfagia.

El aspecto más importante en este caso es la pérdida involuntaria de peso, y la intensidad de esta pérdida debe ser cuantificada y verificada. Un cuadro depresivo es lógico después de un incendio en su vivienda, y es un factor no muy tenido en cuenta como causa de pérdida de peso. La presencia de dolor abdominal nos conduce a consideraciones adicionales, particularmente si el dolor, como en este caso se asocia a cambios de los hábitos intestinales. No sabemos si este paciente consume alcohol, que puede ser causa de pancreatitis recurrente y malabsorción. El dolor abdominal debe despertarnos también la sospecha de una neoplasia abdominal, particularmente de páncreas o de colon.

El paciente negó repetidamente estar deprimido y expresó deseos de volver a su estado de salud habitual. Dijo tener buen apetito pero que no podía mantener su peso habitual de 64 kg. Los estudios que se le habían realizado previamente a la consulta al hospital revelaban leucocitosis (31.000/mm3) e infección del tracto urinario que fue tratada con levofloxacina.

Una esófago-gastro-duodenoscopía reveló múltiples ulceraciones gástricas, hernia hiatal y esofagitis. No se detectó cáncer en la biopsia. Una colonoscopía llevada a cabo con una preparación subóptima mostró divertículos en hemicolon izquierdo. Posteriormente fue derivado a un hospital para completar la evaluación.

El paciente tiene una combinación inusual de leucocitosis marcada y úlceras gástricas. Las úlceras gástricas, tanto sean benignas como malignas, pueden asociarse a pérdida de peso. La úlcera duodenal clásicamente puede resultar en una ganancia de peso, dado que la mayoría de ellas producen hipersecreción ácida y dolor que se alivia con la ingesta de alimentos. La biopsia negativa no descarta completamente cáncer y debiera ser revisada. La leucocitosis es sorprendente, y es exagerada para un paciente con infección urinaria, a menos que se asocie a sepsis o absceso perinéfrico. Un dolor abdominal causado por pielonefritis ha sido no pocas veces causa de intervenciones quirúrgicas innecesarias por errores diagnósticos. Una rara condición, la gastritis flemonosa, es una especie de celulitis gástrica, con interrupción  de la mucosa gástrica que ocurre en pacientes muy desnutridos. La flora entérica entra al medio gástrico, lo que da por resultado un engrosamiento no distensible del estómago con severa repercusión general. La depresión en si misma puede causar anorexia, úlceras relacionadas con stress, y gastritis bacteriana subsecuente, pero esta secuencia es extremadamente improbable.

El paciente tenía antecedentes de enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedad ulcerosa péptica, micosis fungoide, y enfermedad vascular periférica. Refirió que nunca había tenido episodios de pancreatitis. Había sido sometido a by-pass aorto-bifemoral y endarterectomía carotídea izquierda hacía unos años. Había trabajado en una curtiembre pero no refería contacto con solventes tóxicos. Había sido fumador (50 pack-year), fumaba actualmente,  y no consumía alcohol. Sus medicamentos incluian lansoprazol, suplementos dietarios y levofloxacina.  

Estos últimos datos agregan complejidad a la historia. La hipoxemia resultante de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica se asocia a mayor incidencia de enfermedad ulcerosa péptica. Debiera llevarse a cabo en este paciente un test para la detección de Helicobacter pylori. Debe interrogarse puntualmente acerca del uso de drogas antiinflamatorias no esteroideas dado que muchos pacientes lo hacen sin conocimiento de su médico. La micosis fungoide es un linfoma de células T, y debe realizarse una correcta estadificación del proceso antes de especular sobre la posibilidad de compromiso visceral por dicho proceso.  Una muy promisoria pista diagnóstica es la enfermedad vascular periférica. El paciente es un fumador, y claramente tiene aterosclerosis aórtica, lo cual en este contexto es sugestivo de otro trastorno muy a menudo pasado por alto que es la isquemia mesentérica crónica. Este cuadro es causa de pérdida de peso en los pacientes que lo padecen. La ausencia del típico  dolor o disconfort posprandial no es rara. Estos pacientes con isquemia mesentérica “aprenden” a evitar los alimentos debido a estos producen dolor, pero no son concientes de que esa es la causa de su anorexia. Sería importante saber el estado vascular en el examen físico en los distintos territorios. Como paso siguiente yo buscaría la presencia de cáncer. Con este grado o intensidad de pérdida de peso, la causa de la misma es usualmente obvia en la primera consulta. Otra causa común de pérdida de peso es el hipertiroidismo, en cuyo caso debiera ser clínicamente evidente.

El paciente estaba marcadamente caquéctico. Su temperatura era de 36ºC, la presión arterial de 116/68 mmHg, la frecuencia cardíaca era de 81 por minuto, la frecuencia respiratoria era de 16 por minuto, y la saturación de oxígeno era de 96 por ciento mientras estaba respirando aire ambiente. Su peso era de 46 kg y su altura de 1,67 metros. No estaba ictérico; la orofaringe estaba bien. No había rigidez de nuca, no había soplos en el cuello, y tampoco adenopatías. Tenía una cicatriz de la endarterectomía que había curado bien.  El examen cardiovascular era normal. El abdomen excavado, con ruidos intestinales normales, sin organomegalias ni dolor a la palpación. El tacto rectal mostró materia fecal guayaco-positiva, y una próstata agrandada y lisa. No había edema periférico, y los pulsos distales eran débiles pero estaban presentes, y tenía una cicatriz en la región inguinal derecha. El examen neurológico era normal. Los estudios de laboratorio revelaban un recuento de glóbulos blancos de 31.000 por mm3 con 87 por ciento de neutrófilos, un recuento plaquetario de 647.000 por mm3, y un hematocrito de 42 por ciento. Los electrolitos, los tests de función hepática, y la amilasa y los estudios de coagulación eran normales. La concentración de albúmina sérica era de 3,4 gr/dl. El análisis de orina mostraba 25 a 50 glóbulos blancos por campo en el gran aumento. Una Rx de tórax reveló pulmones hiperinsuflados con un nódulo nuevo, de 1 cm en el lóbulo inferior izquierdo. 

Este paciente tiene una pérdida extraordinaria de un 30 por ciento de su peso corporal. No es común que un paciente con cáncer y esta impresionante pérdida de peso, no tenga evidencias de cáncer en el examen físico. Una excepción es sin embargo el cáncer de páncreas. La trombocitosis es interesante; una revisión de casos no seleccionados sugiere que el cáncer visceral es la causa más común. La infección crónica, la artritis reumatoidea, y la deficiencia de hierro deben ser también consideradas. La marcada leucocitosis sin fiebre me es difícil de interpretar. La isquemia intestinal crónica se transforma en este momento y hasta tener nuevos elementos, en el diagnóstico más probable. Además, los pacientes con EPOC severo o insuficiencia cardíaca terminal pueden tener caquexia, aunque en tales casos la pérdida de peso ocurre en un período de años y no de meses.

Cuál es el paso siguiente? Creo que lo más apropiado sería en este momento obtener imágenes del abdomen, que pueden poner de manifiesto causas hasta este momento ocultas de pérdida de peso. Un absceso periapendicular o peridiverticular podrían explicar los hallazgos hematológicos de este paciente junto a pérdida de peso. Yo también consideraría repetir las endoscopías digestivas alta y baja en búsqueda de cáncer, particularmente en estómago, donde el estudio previo resultó en hallazgos inespecíficos.

El paciente fue tratado con levofloxacina por presunta prostatitis y fueron solicitados nuevos tests de laboratorio en suero. Esos tests revelaron LDH  de 157 U/L, TSH 0,57 µU/ml, una eritrosedimentación de 15 mm por hora, una concentración de PSA de 2,4 ng/ml, y una concentración de gastrina de 172 pg/ml (normal de 95 a 140). Los estudios de materia fecal fueron negativos para bacterias, huevos, parásitos y grasa. Los tests para anticuerpos IgA  anti-gliadina y anti-endomisio fueron negativos, así como también fue negativa la serología para VIH; la electroforesis en suero y orina fue normal, y el test cutáneo con derivado proteico purificado (PPD) fue negativo. Una revisión de la biopsia gástrica no mostró evidencias de Helicobacter pylori. Un recuento de calorías ingeridas en tres días reveló una ingesta total de 1000 kcal. Una revisión del frotis de sangre periférica indicó la presencia de un proceso reactivo. La TC de pulmón mostró un enfisema difuso severo y múltiples nódulos dispersos, el más grande de los cuales  estaba localizado en el lóbulo inferior izquierdo.  Y medía 1,8 por 1,5 cm. La TC de abdomen demostró una posible obstrucción de la salida gástrica, asas de intestino delgado levemente dilatadas, y una vejiga distendida.

Aunque los nódulos pulmonares no pueden ser pasados por alto, no creo que puedan explicar tan importante pérdida de peso. El nivel de gastrina no es tan alto como se esperaría en una neoplasia productora de gastrina, y probablemente refleje el uso de inhibidores de bomba. Más aún, los niveles de producción de ácido están típicamente normales o disminuidos en pacientes  que tienen úlcera gástrica benigna, a diferencia de los pacientes con úlcera duodenal. Dado la posible obstrucción de la salida gástrica, ciertamente se requiere una nueva endoscopía. La reevaluación de la TC abdominal puede revelar calcificación de las arterias viscerales, sugiriendo la presencia de isquemia.

El equipo médico tratante consideró que los nódulos pulmonares eran compatibles con procesos inflamatorios previos que no impresionaban como malignos. En este punto ellos estaban más preocupados por una neoplasia gástrica.  Se repitió la endoscopía que mostró mucosa gástrica anormal con múltiples ulceraciones de aspecto maligno. (Figura 1).

Figura 1.
Imagen endoscópica mostrando mucosa gástrica marcadamente anormal con múltiples ulceraciones de aspecto maligno. 

El análisis patológico reveló erosiones con inflamación aguda y cambios reactivos pero no células malignas (Figura 2).

Figura 2.

Biopsia gástrica (PAS X 400), que revela erosiones con inflamación aguda focal y cambios reactivos pero no células malignas.

La esófago-gastro-duodenoscopía fue repetida con ecoendoscopía para descartar definitivamente neoplasia, y se notó un estómago normal sin engrosamiento de la pared.

La ausencia de engrosamiento de la pared gátrica y  las repetidamente negativas biopsias descartan gastritis flemonosa y la variante linitis plástica del adenocarcinoma gástrico. De nuevo digo, que  yo revisaría las imágenes para buscar lesiones calcificadas en la circulación abdominal. También revisaría la histología con un patólogo, para evaluar la posibilidad de linfoma gástrico, aunque esta condición habitualmente cursa con engrosamiento de la pared gástrica. A menos que la enfermedad pulmonar  del paciente sea severa, no puede explicar la pérdida de peso. Mi preocupación sigue siendo la isquemia, aún aunque la isquemia gástrica es muy rara dado la riqueza de la irrigación del estómago. La pérdida de peso puede ser atribuida a disminución del flujo sanguíneo en territorio de la mesentérica superior. La ingestión de alimentos debe ser observada para ver si la misma es causa de dolor.    

Cuál es el Diagnóstico?

En la revisión de las biopsias gástricas, pocas áreas de erosión y atrofia en la lámina propia fueron vistas, acompañadas por cambios epiteliales regenerativos. Esos hallazgos sutiles sugirieron gastritis de tipo contacto focal, o posiblemente enfermedad de pequeños vasos, y se recomendó que se correlacionara con la clínica. Un nuevo interrogatorio se llevó a cabo, reportando el paciente que el dolor era post-prandial e indicaba la localización del dolor apretando su puño sobre el epigastrio (un equivalente abdominal del signo de Levine). Dado que la primera colonoscopía había sido subóptima, el equipo médico la repitió con una preparación más adecuada para evaluar signos de colitis isquémica o fibrosis. El gastroenterólogo consultado sin embargo, consideró que la isquemia intestinal era demasiado improbable como para repetir la colonoscopía. Fue consultado un cirujano vascular quien tampoco consideró necesaria nuevas evaluaciones. Dado la calcificación vascular extensa, la interpretación de las imágenes de la TC y de la RMN se consideró que iba a ser difícil, por lo que se llevó a cabo una angiografía intestinal tradicional. Este estudio mostró una ausencia de flujo a través del tronco celíaco, estenosis muy significativa en la mesentérica superior, y flujo por la mesentérica inferior sólo a través de colaterales.






Estos hallazgos son excepcionales. Debemos considerar seriamente una causa isquémica de todo el cuadro clínico dado los hallazgos en la arteriografía. El paciente está sobreviviendo en base a una minúscula porción de la circulación intestinal normal, y cualquier condición que produzca depleción de volumen puede ser devastadora. Existe un enorme riesgo de infarto en territorio de la mesentérica superior por la ausencia de circulación colateral permeable. Debe considerarse la reconstrucción de la arteria mesentérica superior que es una intervención que se ha practicado antes en pacientes de estas características.


Después de evaluar los hallazgos arteriográficos, los cirujanos vasculares consideraron que la isquemia gástrica era la causa probable de esta condición. Los riesgos y beneficios de la revascularización se discutieron extensamente entre los clínicos, los cirujanos y el paciente, quien eligió someterse a reparación del tronco celíaco y la mesentérica superior por by-pass anterógrado. Toleró bien la cirugía y fue dado de alta a su casa. Seis meses má tarde, el paciente había vuelto a su peso habitual, se alimentaba con una dieta normal y había vuelto a su hobby que era la pesca con mosca.




Este caso es un excelente ejemplo de una manifestación rara de un trastorno extremadamente común, la enfermedad isquémica aterosclerótica. La gastritis isquémica se diagnostica raramente, pero creo que no existe otra explicación. Ciertamente la recuperación del peso por parte del paciente y la mejoría del estado general después de la revascularización, son sugestivos de esta tan inusual combinación de hallazgos clínicos y endoscópicos.


Comentario.
Los clínicos no tienen dificultades en diagnosticar las enfermedades comunes. En el caso de una importante pérdida de peso no intencional, deben considerarse varias condiciones: cáncer, enfermedades que cursan con síndrome de malabsorción, enfermedades psiquiátricas, diabetes, hipertiroidismo, tuberculosis, y enfermedad por VIH. (1) En este caso, los clínicos descartaron estas condiciones inicialmente en base a la historia clínica, examen físico y tests de laboratorio.


Las enfermedades poco comunes requieren un mucho mayor índice de sospecha, especialmente cuando el diagnóstico es difícil de establecer. Aunque vista muy infrecuentemente, la isquemia intestinal se presenta usualmente con dolor abdominal posprandial y pérdida de peso. La aterosclerosis del tronco celíaco, la mesentérica superior y la mesentérica inferior da cuenta de la mayoría de los casos, aunque otras condiciones, incluyendo vasculitis, displasia fibromuscular, injuria por radiación, y malformaciones vasculares han estado implicadas. (2) Aún si la isquemia mesentérica crónica es sospechada, los síntomas asociados a esta condición pueden ser atribuidos a otros trastornos tales como cáncer o pancreatitis crónica.


La TC y la RMN pueden identificar cambios ateroscleróticos y vasos colaterales sugestivos de isquemia intestinal crónica, y esas técnicas de imágenes se asocian con menos complicaciones que la angiografía tradicional. Con la angio-TC standard, la sensibilidad para isquemia es de 64 a 82 por ciento; sin embargo, las nuevas técnicas multislice pueden aumentar considerablemente la sensibilidad de detección. (3,4,5,6) La sensibilidad y especificidad de la angio-RMN se estiman en 100 y 95 por ciento respectivamente. (7) La calcificación extensa puede causar artefactos, y puede limitar la utilidad de estos métodos, como pasó en este caso. Otras técnicas no invasivas, tales como eco Doppler duplex y tonometría. (2,8) Los hallazgos radiográficos solos no establecen el diagnóstico de isquemia. La autopsia y los estudios radiográficos han revelado la presencia de enfermedad severa de tres vasos en personas asintomáticas durante la vida. (2) Para el diagnóstico definitivo se requiere la respuesta con la revascularización. (9)


Aunque este paciente tuvo síntomas de isquemia intestinal crónica, la presencia de lesiones gástricas desviaron a los médicos de la consideración de esta posibilidad. El estómago tiene una profusa y abundante vascularización, mucho más que el intestino, recibiendo sangre primariamente a través del tronco celíaco y de su extensa red de circulación colateral. (2) La isquemia gástrica es por lo tanto mucho menos probable que la isquemia intestinal, y es raramente sospechada. Este, y otros casos de la literatura sugieren que es más común de lo que generalmente se piensa. (10,11,12,13)


El diagnóstico diferencial de lesiones ulcerosas gástricas múltiples es acotada e incluye el linfoma, el síndrome de Zollinger-Ellison, la gastritis de contacto, y la linitis plástica, así como la isquemia. El hecho de que esta lista de condiciones sea tan corta hace sospechar que la isquemia debiera haber sido considerada antes. Dado la caquexia del paciente y la leucocitosis, sin embargo, los médicos enfocaron en una neoplasia como más probable diagnóstico. Más aún, los otros diagnósticos no fueron sugeridos en los reportes de la biopsia inicial. Sólo cuando los clínicos revisaron personalmente los slides con el patólogo, se mencionó la posibilidad de isquemia. Una revisión de la información primaria ya examinada antes, puede ser vital en el diagnóstico.


Más aún, revisando la historia, y reexaminando físcamente al paciente se puede a veces clarificar un cuadro clínico hasta ese momento incierto. Aunque el paciente negó inicialmente la relación entre los alimentos y el dolor, finalmente admitió algún malestar cuando fue interrogado más exhaustivamente. Como sugirió el médico que discutió el caso, él pudo haber tenido anorexia durante tanto tiempo que puede haber olvidado la causa inicial. Más aún, la probabilidad de isquemia gastrointestinal estaba apoyada por su edad, sus antecedentes vasculares, y el signo de Levine encontrado en el examen.


Dado que la isquemia gástrica es tan infrecuente, muchos de los consultados dudaron inicialmente, y no creyeron que fueren necesarios tests adicionales dado los riesgos inherentes a los mismos. Aunque el riesgo operativo era alto, (14) el cirujano vascular creyó que la probabilidad del diagnóstico y los beneficios de una intervención sobrepasaban los riesgos asociados a la revascularización. Sin tal intervención, parecía probable que el paciente muriera como consecuencia de complicaciones de la desnutrición, o de isquemia intestinal en corto plazo. Afortunadamente para este paciente este gut feeling fue corregido y se produjo un resultado gratificante.




Conclusiones del Caso.
El umbral de sospecha que en general tenemos del dolor isquémico abdominal es mucho mayor que el del dolor isquémico de origen coronario, y esos es porque estamos más familiarizados con la isquemia miocárdica que con la de origen abdominal. William Heberden, un médico Inglés que vivió entre 1710 y 1801 hizo la clásica descripción del dolor anginoso de origen isquémico cardíaco explicitándolo como: “un diconfort en el pecho precipitado al caminar y aliviado rápidamente con el reposo”. Ortner describió la clásica angina abdominal, claudicatio intermittens abdominalis o dysbasia intestinalis, caracterizado por dolor epigástrico o centroabdominal, generalmente de gran intensidad, que se produce entre 10 a 15 minutos y hasta 1 hora después de comer. Hoy se lo llama síndrome de Ortner II, ya que el nombre de síndrome de Ortner se reserva para la descripción que el mismo Ortner hizo en la parálisis recurrencial debida a compresión del nervio laríngeo recurrente por estructuras cardíacas, clasicamente una aurícula izquierda agrandada como consecuencia de estenosis mitral reumática.


El interrogatorio y la observación de los gestos del paciente en un intento por describir sus síntomas, hacen de estas herramientas semiológicas, fuertes orientadores diagnósticos. En este caso, el paciente cuando fue reinterrogado explicó sus síntomas llevando su puño cerrado a la región del epigastrio. Samuel A Levine, un cardiólogo Americano (1891-1966) describió este signo en la isquemia miocárdica, cuando el paciente apoya su puño en la región precordial. El idioma de los gestos, y su utilidad han sido considerados en un número de “The American Journal of Medicine” de enero de 2007 (The Utility of Gestures in Patients with Chest Discomfort), a propósito del dolor precordial, y haciendo foco en la discriminación del dolor isquémico del que no lo es. En el artículo, los autores se proponen determinar la etiología del dolor precordial basándose en ciertos gestos del paciente. Para ello llevaron a cabo un estudio observacional prospectivo en 202 pacientes con color precordial. Tuvieron en cuenta si estaba presente alguno de los cuatro siguientes gestos (Figura): 1) signo de Levine (apretando el puño sobre el pecho), 2) signo de la palma (la palma de la mano apoyada sobre el pecho, 3) signo del brazo (tocarse el brazo izquierdo), y como indicador de disconfort no-isquémico el signo del punto (apuntar con un dedo el sitio del dolor).

Figura.


A (signo de Levine). B (signo de la palma). C (signo del brazo). D (signo del punto)




La especificidad para isquemia de los signos de Levine y del signo del brazo es entre 78 y 86%. Lamentablemente, la sensibilidad es entre 11 y 16% para ambos. La especificidad del signo del punto para dolor no-isquémico en cambio, fue de 98%. Esto habla de herramientas diagnósticas muy poderosas cuando están presentes. Si bien estos signos fueron descriptos para isquemia miocárdica, el signo de Levine y el de la palma son aceptadamente extrapolables a la isquemia abdominal.


La rica vascularización a través de ramas y posteriores anastomosis que nacen en el tronco celíaco (Figura), hacen que el estómago sea un órgano menos propenso a sufrir isquemia que el resto del tubo digestivo.

Figura. Vascularización del estómago.


Pero además del dolor, este paciente de 79 años, presentó un elemento que ayuda enormemente a estrechar la lista de diagnósticos diferenciales, y que es la pérdida no intencionada de peso. Esta pérdida de 18 kg en los últimos seis meses, precedió al dolor, que apareció en el último mes. Cuando escuchamos de un paciente, una pérdida tan significativa de peso, debemos hacer un esfuerzo para acreditar debidamente el dato, confirmándolo inclusive con la palabra de familiares.


La aparición de pérdida importante de peso asociado a dolor abdominal en un paciente añoso, hacen que rápidamente se piense en enfermedad neoplásica como explicación unificadora. La pancreatitis crónica, y la enfermedad ulcerosa péptica, sobre todo antes del advenimiento de los inhibidores de bomba de protones, son también explicaciones para esta combinación signo-sintomatológica. Sin embargo, considerando los antecedentes que surgen de la historia clínica, este paciente tenía una probabilidad de pre-test para dolor abdominal isquémico muy alta. Paciente añoso, fumador inveterado de toda la vida y fumador actual, que en el pasado fue sometido a by-pass aorto bifemoral, y tromboendarterctomía carotídea, tenía alta chance de presentar isquemia también en territorio visceral abdominal.


Si bien este paciente no tenía el clásico dolor posprandial de la isquemia abdominal, la intensidad del dolor asociado a la pérdida tan importante de peso una vez descartados las patologías más prevalentes mencionadas antes eran sugestivas de isquemia.


Hay dos datos que quedaron sin mayor explicación de la historia que son el aspecto maligno de las ulceraciones en la endoscopía de estómago, y la leucocitosis con neutrofilia que se repitió en las dos oportunidades que se analizó. La endoscopía fue repetida después de un tiempo mostrando una mucosa gástrica normal por lo que queda sentado el error de interpretación del primer operador. La leucocitosis de 31.000 glóbulos blancos con 87% de neutrófilos, en ausencia de fiebre, e infección demostrada es más difícil de explicar. Sin embargo, la leucocitosis con neutrofilia puede ser explicada por una larga lista de causas. En este paciente el tabaquismo intenso, el proceso inflamatorio crónico como consecuencia de isquemia y extensa ulceración de la mucosa gástrica, el stress ocasionado por el dolor etc, podrían explicar el cuadro al menos en parte. Otra posibilidad agregada puede ser la del ateroembolismo o embolismo de cristales de colesterol a nivel del estómago. La profunda calcificación aterosclerótica del tronco celíaco podría haber sido una fuente de liberación de cristales de colesterol hacia territorios vasculares muy distales, que explican el sufrimiento isquémico, el dolor de comienzo reciente y la anatomía patológica de la pared gástrica que habla de “enfermead de pequeños vasos”.


El clásico dolor isquémico es referido como episodios de dolor abdominal, de carácter sordo, a veces de tipo “calambre”, de localización epigástrica, y que aparece alrededor de una hora después de comer. La severidad está en relación al volumen de la comida así como al contenido graso de la misma. La causa del dolor ha sido atribuida a dos mecanismos, el primero es el disbalance entre el flujo vascular y las demandas metabólicas, y el segundo es el desvío del flujo al estómago, lo cual roba sangre al territorio mesentérico. En el caso de este paciente el mecanismo era seguramente el primero ya que el tronco celíaco muy afectado por enfermedad aterosclerótica obstructiva crítica, sufría rápidamente una incapacidad de responder con aumento de perfusión al estómago. La pérdida de peso se ve en el 80 por ciento de estos pacientes, y ha sido atribuido al desarrollo de aversión por la comida, dado los síntomas que esta provoca. Las náuseas, vómitos y la saciedad temprana, que también suelen estar presentes, contribuyen al adelgazamiento y han sido atribuidas a insuficiencia celíaca. El examen físico en estos pacientes suele dar pocos elementos orientadores aparte del ostensible adelgazamiento, y la presencia de soplos en el abdomen en el 50 por ciento de los casos.


El “gold standard” diagnóstico de isquemia en territorio abdominal es todavía la angiografía convencional. Sin embargo la angio-TC o la angio-RMN pueden ser tests iniciales razonables para descartar o confirmar compromiso vascular, y para además sugerir la mejor vía de acceso para la angiografía (brazo o región inguinal). El eco Doppler ha sido considerada un razonable método de screening para la detección de compromiso severo del tronco celíaco o del territorio mesentérico, con una sensibilidad de más de 90 por ciento en estenosis de más del 50 por ciento. Pero el mayor valor del eco Doppler es su valor predictivo negativo de 99 por ciento, lo que justifica buscar otras etiologías en presencia de este estudio normal. Sin embargo, esta técnica es muy “operador dependiente”, y requiere de mucha experiencia de quien la realiza, depende del hábito corporal del paciente, de la presencia de aire intraabdominal (mala preparación para el estudio), y de las cirugías previas. Hay que tener en cuenta que la presencia de estenosis en la arteria mesentérica sola no establece el diagnóstico ya que hasta 18 por ciento de los pacientes de más de 65 años tienen estenosis significativas del tronco celíaco o de la mesentérica superior sin síntomas.


La angiografía debe realizarse si los resultados de los tests no invasivos son no determinantes, o si los mismos sugieren que el paciente requiere una intervención. Cuando el dolor obedece a isquemia, los hallazgos angiográficos generalmente muestran estenosis significativas en al menos dos vasos importantes (arteria celíaca, mesentérica superior o inferior) con una extensa formación de circulación colateral. Lo que se le pide además a la arteriografía es que determine si el paciente es pasible de revascularización.


Nuevas modalidades diagnósticas que seguramente van a ser implementadas en forma masiva en los próximos años con la mayor disponibilidad de equipos altamente especializados, son la angiografía por RMN con gadolinio tridimensionales (three-dimensional, breath hold, contrast-enhanced magnetic resonance angiography), la tonometría (que usa un catéter intraluminal en el tubo digestivo y que mide el pH intraluminal después de las comidas, ya que la acidosis intramural es un buen indicador de isquemia), y un dispositivo endoscópico que utiliza espectroscopía de luz para realizar oximetría, ya que las anormalmente bajas saturaciones de oxígeno mucoso son indicadoras de isquemia mesentérica crónica.


Por último digamos, que aunque no es el objetivo de este artículo, las opciones terapéuticas ante este tipo de pacientes siguen siendo la cirugía abierta y las angioplastias con colocación de stents. La elección de una u otra técnica depende de la edad del paciente, las comorbilidades, el número y severidad de los vasos estenosados y la accesibilidad a los vasos afectados. En la mayoría se prefiere la angioplastia, reservándose la cirugía para pacientes jóvenes con menor cantidad de condiciones co-mórbidas. Hay descriptas también, técnicas reconstructivas, incluyendo by-pass, endarterectomías, y reimplantes. La elección de uno u otro procedimiento depende del juicio, criterio y experiencia del cirujano.


Fuente


From the Center for Primary Care and Outcomes Research, Stanford University, Stanford, Calif. (J.H.); the Department of Medicine, University of California, San Francisco (N.N.T.); and the Department of Medicine, San Francisco Veterans Affairs Medical Center, San Francisco (J.K., L.T.).


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Referencias


1. Bouras EP, Lange SM, Scolapio JS. Rational approach to patients with unintentional weight loss. Mayo Clin Proc 2001;76:923-929.[ISI][Medline]


2. Brandt LJ, Boley SJ. Intestinal ischemia. In: Feldman M, Friedman LS, Sleisenger MH, eds. Sleisenger & Fordtran's gastrointestinal and liver disease. 7th ed. Vol. 2. Philadelphia: W.B. Saunders, 2002:2321-40.


3. Horton KM, Fishman EK. Multi-detector CT of mesenteric ischemia: can it be done? Radiographics 2001;21:1463-1473. [Abstract/Full Text]


4. Horton KM, Fishman EK. CT angiography of the GI tract. Gastrointest Endosc 2002;55:Suppl:S37-S41.[CrossRef][ISI][Medline]


5. Kim TS, Chung JW, Park JH, Kim SH, Yeon KM, Han MC. Renal artery evaluation: comparison of spiral CT angiography to intra-arterial DSA. J Vasc Interv Radiol 1998;9:553-559.[Abstract]


6. Taourel PG, Deneuville M, Pradel JA, Regent D, Bruel JM. Acute mesenteric ischemia: diagnosis with contrast-enhanced CT. Radiology 1996;199:632-636.[Abstract]


7. Meaney JF, Prince MR, Nostrant TT, Stanley JC. Gadolinium-enhanced MR angiography of visceral arteries in patients with suspected chronic mesenteric ischemia. J Magn Reson Imaging 1997;7:171-176.[Medline]


8. Moawad J, Gewertz BL. Chronic mesenteric ischemia: clinical presentation and diagnosis. Surg Clin North Am 1997;77:357-369.[ISI][Medline]


9. Hojgaard L, Krag E. Chronic ischemic gastritis reversed after revascularization operation. Gastroenterology 1987;92:226-228.[Medline]


10. Babu SC, Shah PM. Celiac territory ischemic syndrome in visceral artery occlusion. Am J Surg 1993;166:227-230.[ISI][Medline]


11. Bakker RC, Brandjes DP, Snel P, Lawson JA, Lindeman J, Batchelor D. Malabsorption syndrome associated with ulceration of the stomach and small bowel caused by chronic intestinal ischemia in a patient with hyperhomocysteinemia. Mayo Clin Proc 1997;72:546-550.[ISI][Medline]


12. Dunphy JE. Abdominal pain of vascular origin. Am J Med Sci 1936;192:109-113.


13. Van Damme H, Jacquet N, Belaiche J, Creemers E, Limet R. Chronic ischaemic gastritis: an unusual form of splanchnic vascular insufficiency. J Cardiovasc Surg (Torino) 1992;33:451-453.[ISI][Medline]


14. McAfee MK, Cherry KJ Jr, Naessens JM, et al. Influence of complete revascularization on chronic mesenteric ischemia. Am J Surg 1992;164:220-224