sábado, 7 de mayo de 2011

La Ciudad Cristiana y el nacimiento de los hospitales


Artículo del Dr. Horacio Boló,  publicado en la revista Diálogo.

                                                                     para ser originales hay que volver a los    orígenes  Gaudí

       Los historiadores del siglo XX han presentado una imagen distorsionada de los hospitales anteriores a la modernidad como lugares dedicados a la limosna, pobremente equipados, preocupados por confortar a los enfermos en su dolor y no mucho por tratar médicamente sus dolencias. En 1936 el famoso historiador de la medicina Henry Sigerist sostenía que recién en la segunda mitad del siglo XVIII los hospitales empezaron a ser algo más que el refugio de los desocupados y los pobres. Lo mismo afirman varios autores contemporáneos que dicen que la diferencia es tan grande que las instituciones anteriores a la modernidad no merecen el nombre de hospitales. Desde el Iluminismo los intelectuales han ignorado los logros de las instituciones de caridad de la Edad Media. Los intelectuales del Iluminismo ignoraron estos hechos y crearon un muro entre los logros de las instituciones inspiradas en la caridad cristiana y la ciencia. El famoso filósofo inglés John Locke llega a decir que el que inventó la imprenta, descubrió el uso del compás... ha salvado más gente de la tumba que los que edificaron colegios, talleres y hospitales. La verdad es otra. Un estudio hecho sobre el hospital de Santa María Nuova de la ciudad de Florencia ha demostrado que entre el 86 y el 91 % de los pacientes habían sido dados de alta entre los años 1502 y 1514. Los médicos de ese hospital llevaban un registro de los remedios administrados y para poder ejercer la medicina era necesario acreditar que se tenía experiencia en la práctica hospitalaria.
       Definiremos hospital como una institución filantrópica diseñada específicamente para tratar a personas enfermas. Los textos médicos bizantinos, las leyes imperiales, las reglas monásticas, las biografías de los santos, las narraciones históricas y hasta las oraciones y las poesías dan la información que permite reconstruir el nacimiento y el funcionamiento de los hospitales en Bizancio ya des el siglo IV de nuestra era.
El mundo antiguo
      La práctica de la medicina entre los griegos es tan antigua que por lo menos puede remontarse a la Ilíada (recordar a Polaribio y Macaón y a Terapia e Higia), donde vemos que los miembros de ciertas familias aristocráticas son expertos en el arte de curar. Ese conocimiento familiar era de tipo práctico y cada generación aprendía los conocimientos que heredaban de su padres sobre las propiedades medicinales de hierbas y minerales y agregaba a este tesoro su propia experiencia, la que a su vez trasmitía a su descendencia. El padre y el abuelo de Hipócrates habían sido médicos. Galeno era hijo de un matemático pero pensaba que los hijos de médicos entrenados por sus padres eran mejores. Esta tradición familiar continuó en Bizancio hasta el siglo XII. Tanto es así que en la Edad Media a los médicos se los llamaba hijos de médicos y en el TIPICON (regla de un monasterio) del monasterio PANTOKRATOR a los estudiantes se los nombra como hijos de los médicos del hospital, si bien cabe pensar en otro tipo de filiación, no carnal.
      La ciencia médica para los griegos tenía un origen divino: Zeus se la enseñó a Apolo que a su vez se la enseñó a Asclepio, que había nacido de una mujer mortal y de un dios y que según el mito fue llevado al cielo por sus virtudes,  y Asclepio la trasmitió a los mortales. Los médicos en Grecia a partir del siglo V y VI a.C. se llamaban a sí mismos Asclepios o hijos de Asclepio. De aquí nuestro esculapio.

      En el mundo antiguo y en el Imperio Bizantino la religión y la medicina estaban estrechamente unidas: la oración, la liturgia y la confesión eran consideradas parte del proceso curativo. Por ejemplo, sabemos que Xenofón, que fue médico de Claudio y de Nerón, había sido sacerdote del templo de Asclepio en Kos, hecho muy frecuente entre los médicos en Asia Menor. Los médicos, desde los comienzos de la medicina científica y hasta Galeno, reconocían la existencia de Dios y la dimensión sobrenatural de la vida y si bien no todos eran sacerdotes, la gran mayoría estaba asociada de alguna manera al culto. Galeno de Pérgamo escribió un tratado titulado El mejor médico es también un filósofo y debemos recordar  lo que significaba el término  filósofo para los griegos, bastante diferente del significado actual.

      Aunque los romanos incorporaron varios aspectos de la cultura helénica en lo que hace a su filosofía, retórica, ciencia, historia, literatura, religión, no mostraron el mismo interés por la medicina griega. De acuerdo a la tradición el primer médico griego llegó a Roma en el 219 a.C. y a partir de ese momento se sumaron muchos, pero la mayoría de los romanos despreciaban a los griegos en general y consideraban a los médicos como los más bajos entre ellos y algunos llegaban a prohibir a sus hijos tener contacto con los médicos giregos. Consideraban, incluso el mismo Cicerón, que la medicina no era una carrera adecuada para un romano bien nacido y por ejemplo Plinio el Viejo pensaba que un hombre bien educado podía adquirir los conocimientos necesarios como para curarse a sí mismo y que los médicos eran unos asesinos (matasanos) y corruptores. Estas ideas fueron cambiando con el tiempo. ¿Explica esto tal vez la aparición tardía de los hospitales en Occidente?

      No existieron hospitales en la antigüedad. Los escritos de Hipócrates y de Galeno no mencionan nada parecido a un lugar dedicado a la internación y cuidado de los enfermos. Los valetudinaria romanos no eran verdaderos hospitales y San Jerónimo va a rechazar este nombre para las nuevas instituciones a las que llamará nosocomios. Los templos dedicados a Asclepio no daban alojamiento, ni comida ni cuidados de enfermería. Existían las llamadas iatreia que eran gabinetes de cirugía y no tenían una sala de recuperación. Los pacientes muy enfermos eran tratados en sus casas.

      Para los helenos la enfermedad era la consecuencia de una ruptura de la armonía de la naturaleza y para los hebreos era la consecuencia del pecado (Recordar la pregunta de los fariseos a Jesús, Juan 9, 1-2). El cristianismo va a tener una concepción diferente.

      Un antecedente importante de los hospitales se debe a Sampson (la Iglesia Ortodoxa lo venera como Santo) quien llegó a Constantinopla procedente de Roma donde había estudiado medicina y pensó que no sólo debía atender a sus enfermos según las reglas de su arte sino que también SEGÚN LOS MANDATOS DE CRISTO y debía alojarlos y alimentarlos y transformó su gabinete en tal vez lo que fue el primer antecedente de un hospital hacia el año 350. Hubo un hospital famoso en Constantinopla que llevaba su nombre y que funcionó hasta el siglo XII. Era tan importante este hospital que muchos contemporáneos lo comparaban con la famosa Iglesia de Santa Sofía. El ágape, la caridad cristiana fue la causa de la transformación de los iatreia en hospitales, si bien muchos de ellos conservaron el nombre de iatreion hasta por lo menos el siglo IX.
      En la Grecia antigua hacia fines del siglo VI a.C. aparecen los llamados demosieuontes iatroi, médicos del pueblo, a los que la polis pagaba un salario y el equipo necesario para su trabajo. Con el advenimiento del cristianismo estos médicos se incorporaron a los iatreia, ya que es precisamente la estrecha relación que va a darse entre la medicina y la caridad cristiana la que va a dar lugar al nacimiento de los hospitales, pero antes de esto fue necesario que los cristianos aceptaran que la medicina era compatible con la voluntad de Dios y llegara a ver en el arte médico un don precioso de Dios.

      Primero la caridad se expresó en las limosnas y en las donaciones; los obispos y los diáconos eran los encargados de juntarlas y distribuirlas. Pero ya hacia comienzos del S. II Policarpo de Esmirna menciona que los obispos debían ocuparse de los enfermos como una de sus responsabilidades primarias e incluso en una norma del año 215 decía que los obispos debían recoger en su propia casa a los enfermos.  A partir del siglo III la Iglesia organiza obras de caridad muy importantes. Gregorio de Niza en sus sermones dedicados al amor por los pobres se refiere a los enfermos fundamentalmente, e incluso las palabras pobre y enfermo se convierten en sinónimos en muchos de sus escritos. Gregorio Nacianceno va enfatizar la misericordia por los enfermos y lo mismo hará San Basilio de Cesarea. Pero muchos, hasta el mismo San Cirilo de Jerusalem rechazaban la medicina como una manifestación de la cultura pagana y consideraban una debilidad, hasta casi un pecado recurrir a  ella. Lo mismo pensaban Macarios e Isaías de Gaza. Es interesante que la mayoría de los sostenedores de estas ideas terminaron en las herejías gnósticas y en el monofisismo y muchos tenían un pensamiento maniqueo.

      Orígenes va ser uno de los primeros en defender la medicina: como Dios conoce la debilidad del cuerpo humano y como éste sufre con las enfermedades y fácilmente es atacado por ellas, nos ha dado en los frutos de la tierra los remedios para aliviar los dolores del sufrimiento físico y a través del don del logos, el poder del conocimiento necesario para aliviarlo. Los padres capadocios profundizaron estas ideas. San Basilio se preguntaba: ¿el uso de la medicina es conforme con la piedad? La respuesta es SÍ. Y Gregorio de Niza le decía a un amigo médico que la virtud cristiana más importante, la caridad, le pertenecía especialmente a los médicos y por lo tanto pensaba que esta profesión era superior a las otras y en uno de sus sermones urgía a los ciudadanos de Constantinopla a hacer de su ciudad la Theou Polis, la Ciudad de Dios, dejando de lado los placeres ociosos y vanos, las carreras, el teatro, las peleas entre animales, a fin de ayudar a los pobres y cuidar a los enfermos y lo mismo hizo San Juan Crisóstomo Comenzó así un estrecha relación entre las autoridades de la Iglesia y los médicos relación que continuó a lo largo de toda la historia del Imperio Bizantino. Vale la pena ver como ejemplo de esta estrecha relación el hecho de que se consideraba a los obispos  médicos del alma. Muchos obispos destinaron sus propios recursos y sus estudios y escritos al tratamiento de los enfermos. Por ejemplo, en el s. XII el obispo Juan de Prisdianai parece que escribió algunos tratados de medicina.

      Fue al llevar a la práctica esta concepción que aparecen los hospitales y desde el s. IV hasta 1453 fueron considerados la expresión de la caridad cristiana. San Juan Crisóstomo y San Basilio de Cesarea fundan los primeros hospitales en Constantinopla para gloria de Cristo y  ambos van a incorporar a médicos laicos en sus nosokomeia, nosocomios, ( según relata Gregorio de Niza San Basilio había estudiado medicina en Atenas y abrió su hospital varios años antes que Crisóstomo y él mismo atendía enfermos.) San Juan Crisóstomo dio parte de su dinero para mantener y crear nuevos hospitales y contratar médicos y cocineros.

      Es así como aparecen los hospitales en el s. IV. Los médicos que estaban bajo jurisdicción municipal pasaron a depender de las instituciones cristianas, hecho que les dio a estas instituciones un alto nivel profesional de médicos y asistentes. Tuvieron una fuerte expansión bajo el imperio de Justiniano (527-565).

      En Jerusalem también se abrieron hospitales antes del 500. Durante la segunda mitad del s. V un monje, Teodosio, construyó tres casas (oikoi) para los enfermos a 5 km de la ciudad: una para monjes, otra para los pobres y otra para laicos que estaban por encima del nivel de pobreza. Contrató médicos laicos y entrenó a algunos de sus monjes en medicina para atender a los enfermos. A comienzos del siglo VI otro líder del movimiento monástico, San Sabas, logró  convencer al emperador Anastasio de que debía construir un nosocomio de 100 camas para atender a los peregrinos que se enfermaban en Jerusalem. En los s. VI y VII se abren hospitales de iguales características en Alejandría, Antioquia y también en ciudades más pequeñas.

      Muchos de ellos iban a ocuparse también de los entierros y funerales porque consideraban que dar un entierro digno a los pobres y vagabundos era una de las principales obras de misericordia  e incluso pagaban y organizaban comunidades de mujeres que cantaban en los servicios fúnebres y procesiones. Esto va a desaparecer a partir del s. X: a partir de allí sólo se ocuparían de los muertos en el hospital.

      Muchos de los hospitales eran administrados por laicos expertos en el tema.

      Siguiendo la tradición griega la sociedad consideraba que los gobernantes debían poseer la virtud de la filantropía y esto se fortaleció con el ágape cristiano y como consideraban el cuidado de los enfermos como la más alta expresión del amor, los emperadores dispusieron un fuerte apoyo financiero a los hospitales y muchos fundaron hospitales con sus propios recursos, lo mismo que hicieron los obispos.

      Después de la Iglesia era el edificio más importante de la ciudad.

      Lewis Mumford, en su libro The city in history Penguin Books Ltd, London 1979, pág. 309 dice: ¼la concepción cristiana de la existencia con su afirmación del sufrimiento y su disposición a socorrerlo dieron nacimiento a instituciones de las que no existe ninguna evidencia en las civilizaciones antiguas. Y en la pág 340: Los hospitales públicos fueron una de las claras contribuciones del cristianismo a la ciudad.

      Esto es tan así que el Dr. Benjamín Ward Richardson en 1875 propuso volver a los altos niveles médicos y humanos de la ciudad medieval, en su obra Hygeia or the City of Health.  .

      Los hospitales y el movimiento monástico

      Cuando San Basilio abrió su hospital en Cesarea lo diseñó como parte integral de su monasterio.

      La relación de los monjes con el hospital fue doble: trabajaron como médicos y como enfermeros, p. ej., en el fundado por S. Juan Crisóstomo, o simplemente los financiaban y supervisaban el manejo de los fondos.

PRAXIS Y TEORÍA

        Los grandes padres del monaquismo, San Antonio y San Pacomio, eran partidarios de una vida totalmente dedicada a la contemplación ( theoria)

      San Basilio, educado en la tradición filosófica y científica griega, cuando vio a los monjes de Egipto, Palestina y Siria se sorprendió por su ascetismo heroico pero también porque no llevaban a cabo obras de misericordia. Fundó así un movimiento monástico que eligió vivir cerca o en las ciudades. Al igual que Gregorio Nacianceno consideraba que había que unir praxis y teoría : Esta vida nuestra (monástica) no sólo es valiosa por la mortificación de la carne sino también por el amor al prójimo... 20 años después de su muerte en el 379 había monjes que trabajaban como enfermeros bajo el obispado de S. Juan Crisóstomo. Éste dio parte de su dinero para restaurar y abrir nuevos hospitales y nombró a dos sacerdotes para contratar a los médicos y a los cocineros que trabajaban allí.

      El movimiento del monaquismo urbano fundó en el s. V uno de los hospitales de Cosntantinopla que siguió funcionando hasta el s. X: el Markianos o Xenon de Irene Perama.

      La relación entre los monjes y los hospitales no va a ser la misma a partir del Concilio de Calcedonia ya que los monjes fueron reemplazados por laicos en la mayoría de los hospitales.
  
El Concilio de Calcedonia en el 451 pone a los hospitales bajo la jurisdicción del obispo y èstos tenían el derecho de intervenirlos cuando no brindaban una atención correcta, incluso los que dependían de fundaciones privadas, muchos de los cuales estaban estrechamente unidos a los monasterios. Los obispos controlaban además el uso de los fondos de las donaciones y legados. A partir de este Concilio  los monjes tendrán cada vez menos participación en los hospitales, pero la tradición no se perdió.  En el siglo VI, un monje piadoso perteneciente a un monasterio cercano a la ciudad de Gaza,  San Doroteo de Gaza, le preguntó a su padre espiritual, San Barsanulfo, cómo podía hacer un monje para apartarse del mundo y dedicarse a la perfecta theoria si tenía que ocuparse de los problemas de un hospital y hasta estar en contacto frecuente con los laicos. Los superiores del monasterio al que pertenecía le habían ordenado que se hiciera cargo del nosokomeion, institución dedicada al cuidado de los enfermos a la que concurrían muchos laicos, entre ellos, médicos. San Doroteo se quejaba constantemente de sus obligaciones en el hospital que lo obligaban a conversar con enfermos, médicos y extraños que lo molestaban con sus preguntas y conversaciones, aún durante el tiempo que dedicaba a la oración e incluso le dice que las frustraciones que le provocaba el trato con toda esta gente, incluyendo a los pacientes, alguna veces lo llevaba a cometer el pecado de la ira. Anhelaba la contemplación en paz para encontrarse con el Señor.  Su consejero espiritual, San Barsanulfo, le recordaba que el Señor nos pide misericordia y que la misericordia es más grande que cualquier otro sacrificio. Y agregaba que la contemplación puede llevarnos al más grande los pecados, el orgullo. Le aconseja que siga dirigiendo el Hospital y sirviendo a los enfermos, tanto a monjes como a laicos, aunque por supuesto debía limitar su trato a los estrictamente necesario. San Doroteo estaba preocupado también por sus estudios de la medicina desde el punto de vista científico y temía que el tiempo que dedicaba a estos estudios lo distrajera de los asuntos espirituales y le pregunta a San Barsanulfo si no debería abandonar los estudios de medicina y usar sólo los remedios de la fe. Barsanulfo le dice que siga estudiando los textos de medicina y consultando a los médicos, recordando que todas las curaciones en última instancia provienen de Dios. He aquí el espíritu con el que nacieron los hospitales y los problemas espirituales que tenían los monjes que se dedicaban a la medicina. Teodoro el Estudita en el s. IX volvió a la tradición a S. Basilio y Atanasio el Atonita, que funda el primer monasterio en el Monte Atos, la Gran Lavra, crea un hospital. Un manuscrito del 1323 dice que el copista, que se llamaba Jorge era monje y médico en un hospital imperial y  otro, llamado Natanael del s.XV, que  también era monje, dice que él era el director de todo el staff médico.

      Incluso los hospitales privados estaban unidos a los Monasterios, pero en general todo el staff era laico, aunque con excepciones: en un manuscrito del 1323 aparece un monje que era médico también. Como vemos esta relación se mantiene continua entre el siglo IV y el siglo XIV. En el siglo XIV, aún cuando el movimiento ascético había adoptado un estilo contemplativo absoluto,  un monje llamado Nipón promovió activamente la creación de hospitales en Constantinopla. Pero fue necesario vencer la resistencia de muchos monjes que incluso llegaban a sostener que muchas de las curaciones realizadas por religiosos se debían a milagros y no a la ciencia médica.
       Los hospitales nacen en los tumultuosos años del arrianismo y no sólo florecieron en los épocas de prosperidad sino que lograron sobrevivir a las invasiones de los persas y de los mahometanos en el siglo VII y la razón de su supervivencia se debió a la estrecha relación entre la fe, la caridad y la actitud de la Iglesia con respecto a la medicina y a los médicos. Como la medicina fue puesta en primer lugar como expresión de la caridad cristiana en los sermones y en los tratados de los pastores y teólogos griegos naturalmente la ciudad encontró los medios para plasmarla. Los obispos mantuvieron viva la tradición hospitalaria de los Padres Capadocios y de San Juan Crisóstomo hasta por lo menos el siglo XII. Es decir, que podemos ver una continuidad de la estrechísima relación entre el monacato y los hospitales desde las primeras fundaciones en el siglo IV, Doroteo de Gaza siglo VI, Atanasio del Monte Atos siglo X y Nipón siglo XIV. Hasta 1440 el monasterio Juan Prodromos en Petra mantenía un hospital público.

       Estructura y funcionamiento de los hospitales.

      Vale la pena destacar que después de la Iglesia el Hospital era el edificio más importante de la ciudad.

       Para ello vamos a referirnos a uno de ellos que dependía del Monasterio de Pantokrator porque su estructura y funcionamiento estaba basado en normas explícitas que figuran en la regla de la comunidad (Typicon):.el Pantokrator. Otro que se conoce bien es el del Monasterio de Mamas redactado en el 1158 cuyo hospital se creó en el siglo VI. Aunque resulte sorprendente hay un poema, el 59 del poeta Mangana, que resulta muy interesante para ver cómo era un hospital. El poema nos relata la enfermedad y el tratamiento que recibió una cuñada del emperador Manuel II en el hospital del Pantokrator. En él resalta los conocimientos, el logos, de los médicos más jóvenes y dice que habían llegado a tener una gran experiencia a través del programa de entrenamiento del hospital, estudiando los textos bajo la dirección de los maestros y el prolongado periodo de entrenamiento en las salas de internación.

      El hospital del Pantokrator fue fundado en 1136 por Juan II Komnenos como Monasterio para un comunidad ascética en la ladera de una colina que mira al mar cercana a Estambul. Constaba de un edificio magnífico para los monjes y tres Iglesias e incluyó en la fundación dos edificios más cercanos a las iglesias a fin de curar a los enfermos de Constantinopla: uno que era para los ancianos, gerokomeion, y otro que veremos que era un verdadero hospital según el sentido moderno. Y ruega para que siempre sea una fuente de misericordia, un refugio para hombres y mujeres, una ofrenda pura a Dios.

      El Typicon del Pantokrator da una detallada información sobre la planta física, el staff profesional y  su administración.
 
LA ESTRUCTURA

      No parece que haya tenido habitaciones individuales. Tenía 50 camas, una para cada paciente y había algunas camas extras si eran necesarias., distribuidas en 5 ordinoi o secciones: una para heridos o con fracturas, una sala de ocho camas para oftalmología, otra para problemas intestinales, doce camas para mujeres y otras dos salas de 10 camas cada una para hombres con otras dolencias. Tenía un área especial para pacientes muy graves, con sólo 6 camas para que los médicos tuvieran mayor espacio para su atención.( ¿Antecedente tal vez de nuestras terapias intensivas y salas de cuidados especiales?) Todas las camas debían tener colchón, almohada, sábanas y un cobertor y en invierno dos mantas de pelo de cabra. Para los pacientes muy débiles o que estaban muy doloridos tenía 6 camas especiales con colchones perforados para que el paciente no tuviera que ir al baño. Se requería que se reemplazaran las camas rotas y que anualmente se escardara la lana de las almohadas  y colchones. A los muy pobres se les proveía la vestimenta. Si después de siete días de observación y tratamiento el paciente no mejoraba se lo derivaba a un hospicio.

      Tenía una gran chimenea central y una en la sala de mujeres. Vale la pena destacar que hubo hospitales especiales para mujeres como el Lips Xenon, que tenía doce camas, tres médicos principales, un asistente, una enfermera, un farmaceútico jefe con dos apotecarios, mucamas, una cocinera y una lavandera y se financiaba con un legado del emperador Andrónico)  y en Alejandría en el siglo VII había 7 hospitales de 40 camas cada uno que eran verdaderas maternidades, donde la mujer se internaba para tener su hijo y quedaba internada durante los primeros 7 días del puerperio

  . Es muy probable que el hospital estuviera decorados con frescos. Tenía dos letrinas, una para hombres y otra para mujeres, debían limpiarse regularmente y estaban iluminadas de noche. Tenían baños donde los internados se bañaban dos veces por semana o según indicación médica y tenían palanganas y jofainas y toallas de varios tamaños.

      Todos los días cada paciente recibía 850 gr de pan, dos platos de verduras con aceite de oliva y dos cebollas y además se le daba algo de plata para que compraran vino o alguna otra comida que desearan. Según los nutricionistas que la evaluaron cubría todas las necesidades vitamínicas.

      Había un área de 6 camas para enfermos muy graves y otra para enfermos ambulatorios. Durante mucho tiempo antes, desde el s. X, había un grupo de médicos que recorría las calles, tabernas y baños y recogía a los menesterosos y enfermos, espíritu que recreará la Madre Teresa de Calcuta.[1]

      Tenía edificios separados donde funcionaban la biblioteca, una sala de lectura, la administración y la lavandería.

      Tenía una capilla para hombres y otra para mujeres, cada una con un sacerdote y un lector donde se celebraba misa 4 veces por semana y en las grandes fiestas. A las ceremonias litúrgicas concurría todo el staff.  La liturgia, en la que participaban todos, contribuía a reforzar el espíritu que había dado origen a los hospitales.
 
EL STAFF

       Llegaron a trabajar en él 19 médicos principales y 34 médicos asistentes que recibían salarios bajos.
      Cada una de las cinco salas tenía dos médicos jefes, tres médicos de planta diríamos, dos médicos asistentes y dos sirvientes. Los jefes de la sala de mujeres tenían el apoyo una médica de planta, seis médicas asistentes y dos sirvientas. Además tenía dos médicos cirujanos y dos clínicos para los consultorios externos con 8 médicos asistentes. Tenía dos médicos dedicados a la atención de los monjes en una enfermería que no formaba parte del hospital. Había varios médicos más cuya función específica no se conoce.

      El staff estaba jerarquizado: el nivel superior lo constituían los médicos de ojos y de enfermedades Intestinales, luego los dos cirujanos, luego los médicos de salas generales y por último los dos de sala de mujeres. Había dos médicos más que supervisaban todo el funcionamiento del hospital: hacían recorrida de sala (esta costumbre se remonta a los albores del siglo V) y volvían a examinar a los pacientes, monitoreaban los tratamientos y recibían las quejas de los enfermos e incluso veían los casos difíciles de consultorio externo, servicio que era muy importante. Vale la pena destacar que los consultorios externos como estructura de los hospitales aparecen ya en el siglo X. La organización de los médicos de planta comienza ya en el siglo VII.

      Todos los médicos del hospital trabajaban un mes sí el otro no, aunque tal vez los asistentes no. Los médicos asistentes hacían guardias nocturnas, uno por cada sala.

      Los médicos del staff debían concurrir todos los días; en verano volvían después de la comida. No podían recibir ningún honorario extra.
 
      Resulta muy interesante que el Typikon del Pantocrator estipulaba que debía contratarse un médico respetado dedicado a la enseñanza y al que se le concedía el más alto rango en el Hospital: el didaskalos. Es probable que esto haya sido tomado de los hospitales árabes, aunque ya S.J. Crisóstomo decía que una de las características de los médicos era tener discípulos y Justiniano estableció que era responsabilidad de los médicos la formación de nuevos profesionales. Además existe una fundamentada sospecha de que algunos hospitales incluyeran cursos de griego y cultura en sus planes de formación. Los estudiantes primero aprendían el logos de la medicina, luego realizaban una práctica supervisada y al final debían rendir un examen. Los médicos muy destacados recibían títulos nobiliarios y se les asignaba un lugar destacado en las celebraciones religiosas y en las fiestas públicas.

   Se llevaba un registro de los enfermos (historia clínica) y plasmaron su experiencia en tratados importantes sobre el examen del pulso, de la orina e incluso se conserva un tratado de cirugía profusamente ilustrado. Llegaron a tener manuales de tamaño relativamente pequeño que usaban en las revistas de sala y que llevaban cuando recorrían las calles. Inventaron la litotricia, operación destinada a la eliminación de cálculos de la vejiga sin intervención quirúrgica, en el siglo IX; en occidente la primera se realizó en 1824 . Es altamente probable que se realizaran autopsias: en un trabajo reciente se mencionan cuatro testimonios claros al respecto y un famoso monje  del siglo XI, Simeón el Nuevo Teólogo, en un tratado espiritual compara a los hombres santos que estudian cuidadosamente las enfermedades espirituales con los médicos que abren los cuerpos de los muertos para encontrar las causas no visibles de las enfermedades del cuerpo y poder desarrollar así tratamientos más efectivos. Un siglo más tarde un orador de la corte las describe con cierto detalle y tal vez hayan creado los fundamentos de la anatomía patológica.

      Es llamativo que los médicos estaban obligados a lavarse las manos después de examinar cada paciente.

      Tenían enfermeras las 24 horas del día y había médicos de guardia activa.

      El hospital no servía como asilo para viejos o enfermos crónicos. El geriátrico sí, tenía 24 camas y era sólo para hombres, no tenía médicos; era manejado por un monje que no recibía salario.

      Tenía además seis farmacéuticos (cabe destacar que la farmacia del hospital proveía de medicamentos a los pacientes ambulatorios), un portero, 5 lavanderas, un encargado de la vajilla, dos cocineros (hubo hospitales que se destacaron por la buena comida que servían), dos panaderos, dos sacerdotes, dos lectores, dos sepultureros, un cura para los funerales, un encargado de limpiar las letrinas y un molinero y un encargado de limpiar, arreglar y afilar el material quirúrgico.

LA ADMINISTRACIÓN

  La autoridad máxima era el superior del monasterio el que era asesorado por 4 monjes que supervisaban toda la actividad del monasterio, que incluía por supuesto al Hospital. Uno de los monjes se encargaba especialmente del mismo  y era asistido por dos personas laicas que se encargaban de la logísitica y del uso correcto de los medios. Como los hospitales no cobraban por la atención que brindaban, el dinero provenía del gobierno, de la Iglesia a través de los obispos y las familias adineradas hacían donaciones importantes y legaban parte de sus bienes en sus testamentos a los hospitales.

      Todas estas instituciones colapsaron con la caída de Constantinopla en manos de los turcos en el 1453.
 
La aparición de los hospitales en Occidente
 
    Dentro del Foro Romano, al pie del Palatino, se encuentra la Iglesia Santa María Antigua. Esta Iglesia fue construída alrededor del S. La Iglesia es típicamente griega en su diseño y en su decoración ya que era la Iglesia de la comunidad griega que habitaba en la vecindad. La influencia  de los griegos en Roma fue muy importante, sobre todo a partir del S. VI y VII, después de la toma de Alejandría por los árabes en el 641. Esta Iglesia tiene una capilla dedicada a los  médicos y los frescos, pintados en sus muros durante el papado de Juan VII, que era griego, representan a los Santos médicos orientales, San Pantelamon y San Abba Kyros. Es muy interesante que en los iconos éstos aparecen con elementos que indudablemente son instrumentos quirúrgicos, lo que significa que había una estrecha asociación entre la vida religiosa y el ejercicio de la medicina.

    En base a estudios arqueológicos realizados en Santa María Antiqua se puede afirmar que tenía una diaconía. Las diaconías eran instituciones de beneficiencia de carácter monástico. La primera diaconía de la que se tiene noticia en Ocidente aparece hacia fines del S. VII, inspirada en las diaconías existentes en Bizancio. Frecuentemente servían como asilo y albergues para peregrinos y algunas también como verdaderos hospitales. En una carta dirigida a una diaconía en Roma en el S. VII se menciona explícitamente a los enfermos, y en ella se aconseja que “se preparen con celo camas con sábanas y mantas para recibir a los enfermos y al necesitado, proveanse todos los cuidados y necesidades al pobre y al enfermo, en todo lo que su enfermedad requiera. Proveanse médicos y enfermeras.”

    Casiodoro (485-585), después de sus estancia prolongada en Bizancio, funda alrededor del 540 el Monasterio de Vivarium cerca de Catanzaro (Calabria) sobre el mar Jónico. En sus Instituciones es llamativo que sugiera que los monjes deberían leer a Hipócrates y a Galeno, lo que de alguna manera sugiere que el monasterio se dedicaba también al cuidado médico de los enfermos.

   En la Galia Merovingia hubo dos instituciones que seguramente funcionaron como hospitales, si bien pequeños. Uno de ellos en Clermont, fundado por el Obispo Praeiectus de Auvergne y que podía albergar 20 pacientes. Vale la pena destacar que en la descripción de su fundación Praeiectus dice que organizó el hospital “siguiendo las costumbres de los orientales.” Por otro lado se sabe que en ese periodo vivían en la región muchos griegos, judíos y sirios.

   Contemporaneamente aparece otro hospital, más pequeño (para 12 pacientes) en Poitou. Se ignora el nombre del Obispo que lo fundó.

    En el S. VI en Mérida su obispo funda un Hospital, ciudad que tenía un estrecho contacto con los griegos. En Mérida muchos de los obispos eran griegos e incluso algunos monasterios eran también griegos.

   Fuera de estos cuatro no parece que hayan existido verdaderos hospitales en Occidente, excepto algunos pocos vinculados a los monasterios, como por ejemplode St. Gall, pero destinados sólo a los monjes.

    Los Agustinos criticaron precisamente esta aislamiento de los monasterios  y pensaban que así no se prestaba obediencia al mandamiento de servir al prójimo. Y es precisamente con este espíritu que aparecen los Caballeros de San Juan, que adoptan la regla de San Agustín, espíritu que dará lugar a la fundación de numerosos hospitales en Occidente.

    Terminada la persecución de los cristianos en Palestina a comienzos del S. XI los mercaderes originarios de Amalfi pidieron permiso para restaurar el viejo Monasterio de Santa María de los Latinos y su hospicio. El Monasterio queda entonces en manos de un grupo de monjes benedictinos de origen italiano los que, además de su labor espiritual, daban protección a los amalfitanos que iban a Jerusalem en peregrinación a los lugares santos o por negocios. Estos mismos mercaderes amalfitanos fundan un monasterio de monjas para que se encarguen de administrar un hospicio para las mujeres. Como el  número de viajeros aumentó considerablemente decidieron construir un tercer hospicio y otra Iglesia para todos los viajeros, independientemente de su origen, y deciden poner todo este complejo en manos de un grupo de laicos que habían constituído una Hermandad inspirada en la regla de San Agustín. A partir de este momento se transforman en los Hermanos Hospitalarios de San Juan de Jerusalem, ya que el hospital fue edificado cerca del monasterio de San Juan el Bautista  (recién a fines del S. XII se llamarán Caballeros). Esta Hermandad transforma el hospicio en un verdadero Hospital bajo la guía del primer superior de la Hermandad, Gerardo.

    El segundo superior, Raymond de Puy (1120-1160) redacta una nueva regla para la Hermandad en la que se refiere casi exclusivamente a la conducta de los miembros como religiosos y como enfermeros. Posteriormente en un estatuto escrito por Roger des Moulins (1177-1187) se da una gran importancia al Hospital y en este estatuto se estipula que se contraten cuatro médicos sabios a fin de proceder al diagnóstico y tratamiento de los enfermos, tanto hombres como mujeres. Luego se agregaron cuatro cirujanos al plantel. Al igual que en las reglas de los monasterios bizantinos que hemos analizado, se menciona la dieta que han de recibir los enfermos, como debían ser las camas y la ropa y estipula que deben recibir cuidados nocturnos.

   A partir de allí los Caballeros Hospitalarios fundan numerosos hospitales, el primero y más importante en la isla de Rodas y luego por todo Occidente, sobre todo en Italia, en el sur de Francia y en varias islas del Mediterráneo. El más importante fue el de la Valetta en el siglo XVI. Llegó a ser un hospital de excelencia para su época. Podía albergar 500 pacientes e incluía escuelas de anatomía, cirugía y farmacia.

   Hacia fines de la Edad Media y a comienzo del Renacimiento aparecen numerosos hospitales, sobre todo en Italia. Todos ellos se caracterizan por cuatro rasgos fundamentales:

      1.- Eran instituciones que pertenecían a la ciudad y tenían un rol fundamental en la preservación de la salud pública. La Iglesia, el Estado y la gente rica de la ciudad contribuían a su mantenimiento.

      2.- Su arquitectura evidencia una búsqueda de la belleza unida a una estructura funcional. Esto resulta evidente en las fachadas de los hospitales y en las imágenes religiosas realizadas por los mejores pintores y escultores de la época. Santa Maria Nuova en Florencia, fundado en el 1286 y que todavía funciona como hospital, fue un centro importante de promoción del arte.

      3.- Tenían un cuerpo médico profesional altamente calificado, actualizado en los últimos conocimientos médicos y eran centros de enseñanza del arte de curar.

      4.- En todos ellos se celebraban servicios litúrgicos, invocando a Cristo, a la Virgen María y a los Santos con el fin de confortar espiritualmente a los pacientes ya que tenían como fin curar el cuerpo y el alma.

    Entre el año 1000 y el 1500 se crearon en la región de Florencia 63 hospitales. El primero de ellos fue el Spedale della Badia Fiorentina en el 1031 y que funcionó durante 200 años. Casi la mitad de ellos permanecieron durante siglos: San Pablo a Pinti fue fundado  en 1065 y estuvo en actividad hasta1751, San Jacobo a  San Eusebio desde 1186 hasta 1780. Santa Maria Nuova (vide supra) y San Giovani di Dio, que fue fundado en el 1388 con el nombre de Spedale di S. Maria dell’Umiltà, funcionan hoy.

    La permanencia de los hospitales en Italia a lo largo de los siglos contrasta con lo sucedido por ejemplo en Inglaterra donde durante el triunfo de la Reforma se suprimen numerosos hospitales.

   Cuando se analiza con detalle en que momento cerraron sus puertas más de  la mitad, 24 hospitales de los 44 que funcionaban en Florencia hacia el 1500, fueron suprimidos en la segunda mitad del Siglo XVIII con la llegada del Iluminismo a Italia y el accionar de Pietro Leopoldo de Lorena gran duque de la Toscana y luego por el régimen de Napoleón.

   Un hecho frecuentemente ignorado por los historiadores de la medicina es el papel fundamental que desempeñaba el hospital en el desarrollo de la medicina de la época ya que centran su interés en las universidades. Un escritor del 1495 dice que un buen médico es un hombre joven que ha adquirido una gran experiencia viendo en los hospitales una gran variedad de pacientes y de enfermedades y observando el accionar de los médicos calificados. Ya en el siglo XIII los médicos forman una corporación, rechazando a aquéllos que no estuvieran debidamente formados, igual que en Bizancio y hacia fines del siglo XIV aparecen los primeros registros de médicos asalariados.Ganaban muy poco en el Hospital pero allí adquirían experiencia y prestigio. Vale la pena destacar que había mujeres que ejercían la medicina en los hospitales.

   El médico principal concurría temprano en la mañana y la enfermera jefe hacía sonar una campana que anunciaba su llegada, ante lo cual el farmaceútico se hacía presente acompañado del médico asistente, llevándole una capa blanca con la que cubría sus ropas. Empezaba así una revista de sala acompañado por la enfermera, el farmaceútico y el médico joven, viendo a cada uno de los enfermos. El médico joven presentaba el enfermos, el tratamiento que se había implementado y su evolución. El médico jefe prescribía el tratamiento que el farmaceútico anotaba prolijamente en un libro. Antes de partir se lavaban las manos.

   Vale la pena confrontar todo lo dicho sobre los hospitales con las afirmaciones de los historiadores modernos de la medicina que hemos comentado al comienzo de este artículo, que afirman que los hospitales antes del siglo XVIII eran sólo un refugio para moribundos, pobres y desocupados, dedicados a la limosna y a acompañar el dolor de los enfermo, como dice John Henderson, prácticamente “antecámaras de la muerte”.

   Pero además de todo lo dicho es muy importante analizar las estadísticas del trabajo de estos hospitales anteriores al Siglo XVIII ya que algunas se conservan.

   El registro de la actividad del Hospital Santa Maria Nuova de Florencia en el siglo XVI muestra los siguientes datos:

   1.- Entre 1513 y 1528 fueron atendidos 2.714 pacientes de sexo femenino y 3.448 de sexo masculino: total 6.162. El 71,5 % del total de pacientes permanecieron en el Hospital no más de 30 días; el 60% del total no más de 20 días. Esto muestra claramente que el objetivo principal de los hospitales era el tratamiento de las enfermedades de corta duración.

    2.- La mortalidad de los pacientes internados osciló entre el 6,7 %  y el 14,1 % por año, promedio 9,7 %. 

    En cuanto a la mortalidad otros hospitales de Italia presentan cifras muy dispares que oscilan entre el 21 % y el 3,2 %.

    Otro hecho llamativo es que en algunos hospitales más del 40 % de los internados pertenecían a las clases superirores.

    Estos datos contradicen totalmente las afirmaciones antes citadas de la mayoría de los  historiadores de la medicina.

   

   En otro artículo hablaremos del aspecto religioso de la atención de los enfermos en los hospitales anteriores a la modernidad.
 
    La medicina era un sacerdocio; el médico era el intermediario entre el sufrimiento de los hombres y la misericordia divina. Dentro de ese espíritu iluminado por la caridad cristiana aparecieron los hospitales, cuyo funcionamiento desde el punto de vista científico técnico de acuerdo a los conocimientos de la época era muy semejante al actual. Pero el espíritu que les dio origen desapareció. El Estado y  los variados sistemas de atención privada han reemplazado a Dios y el médico, que era casi un sacerdote, se ha transformado en un funcionario o un empleado del sistema o se dedica a servir a la religión de los tiempos modernos: la investigación científica, muchas veces sin tener contacto con el hombre doliente.  Por supuesto que el primer deber de un médico cristiano, y de todo médico, es conocer a fondo la ciencia de su tiempo pero en el ejercicio de la medicina hace falta algo más: la caridad, que no debemos confundir con el sentimentalismo.

    En la parábola del Buen Samaritano ese hombre doliente estaba al costado del camino: hoy está en la cama de un hospital donde los sacerdotes de la ciencia pasan casi sin detenerse en su caminar por las rutas del progreso mientras el hombre espera al Buen Samaritano. Ya Pio XII en su mensaje de Navidad de 1952 decía que el origen de la angustia del hombre moderno se origina en la despersonalización. Un enfermo es una interrupción del proceso productivo y es necesario recuperarlo a la cadena. Los ancianos tendrían para muchos derecho a la atención médica porque fueron creadores de riqueza. La Seguridad Social, esa laicisación de la caridad cristiana, no sabe que Dios puede hacer un santo de un ser deforme o postrado en un lecho. Para la medicina de cada día el cerebro no basta.





                                                                                         Horacio Boló



BIBLIOGRAFÍA

1.- The birth of the Hospital in the Byzantine Empire  by Thimothy S. Miller. John Hopkins University Press, Baltimore, 2nd Ed.1997.

2.- The Renaissance Hospital: healing the body and healing the soul by John Henderson. Yale University Press. 1st Ed. 2006.
 

3.- The Knights of Saint John and the Hospitals of the Latin West  by Timothy S. Miller. Speculum, 1978. Medieval Academy of America.

4.- The Chapel of Physicians at Santa Maria Antiqua  by David Knipp. Dumbarton Oak Papers No. 56, 2003, Washington D.C.


 





miércoles, 4 de mayo de 2011

Enfermedad de Whipple.

INTRODUCCIÓN.
George Hoyt Whipple (1878-1976) describió un médico clínico de 36 años en 1907, que presentaba “pérdida gradual de peso y de las fuerzas, emisión de heces esteatorreicas con grasas neutras y ácidos grasos, signos abdominales mal caracterizados, y una peculiar poliartritis” (1). El paciente murió de esta enfermedad progresiva a la que Whipple denominó lipodistrofia intestinal, ya que observó en la autopsia, acumulación de “grandes masas de grasas neutras y ácidos grasos en los linfáticos”. Esta enfermedad fue renominada como enfermedad de Whipple en 1949, basada en una descripción sine qua non de este trastorno, la acumulación de macrófagos en la lámina propia con material intracelular intensamente PAS positivo (2). Una etiología infecciosa fue sospechada desde el reporte inicial de Whipple; sin embargo, hasta 1952, no se reportó tratamiento exitoso con antibióticos (3).
El agente etiológico fue identificado en 1991. Es ahora conocido como Tropheryma whipplei (del Griego “trophe”=nutriente, “eryma”=barrera) en relación a la malabsorción de nutrientes característica de la enfermedad. Con las nuevas técnicas de identificación de microorganismos  basados en la secuencia DNA codificante, su RNA ribosomal 16S T. whipplei está emparentado cercanamente con los Actinomycetos ambientales del suelo (4,5).

MICROBIOLOGÍA.
Whipple sospechó un agente infeccioso en 1907 cuando vio numerosos “organismos con forma de bastón” dentro de la submucosa y de los macrófagos. Numerosos investigadores entre 1960 y 1992 identificaron un bacilo gram-positivo, no-ácido-alcohol-resistente, PAS positivo, con una membrana plasmática característica trilamelar (Figura 1).

Figura 1.
Microscopía Electrónica del T. whipplei.

La aplicación de la polymerase chain reaction (PCR), permitió la identificación de un único RNA 16 S bacteriano en el intestino y en los tejidos linfáticos de cinco pacientes con enfermedad de Whipple, que estaba ausente en 10 pacientes controles (5).  Esta técnica se basa en el uso de la PCR para amplificar DNA, utilizando cortas secuencias de DNA (primers), comunes a todos los DNA codificantes de todas las bacterias que tienen RNA 16S; puede ser utilizada para identificar Tropheryma whipplei en fresco o en tejidos intestinales o linfáticos fijados con formalina (5), líquido vítreo en la uveítis de enfermedad de Whipple (6), sangre periférica (7), válvulas cardíacas (8), líquido céfalorraquideo (9), y tejidos y líquido sinovial (10).
Esos datos indican que T. whipplei, un bacilo gram-positivo, relacionado a los Actinomycetos, causa la enfermedad de Whipple. El cultivo del organismo no se había podido lograr hasta un reporte en el que T. whipplei fue propagado en cultivos celulares; para que este crecimiento ocurra dentro de los monocitos de sangre periférica, fue necesario desactivarlos con interleukina-4 (11). Desafortunadamente, esta técnica de cultivo no pudo ser reproducida (12).  
Sin embargo, un grupo Francés, fue capaz de hacer crecer el microorganismo en una línea de fibroblastos humanos (HEL) (13). La muestra fue obtenida de una válvula cardíaca de un corazón afectado por endocarditis bacteriana causada por enfermedad de Whipple. El organismo ha sido también aislado de la mucosa duodenal y líquido céfalorraquideo (14,15). El microorganismo parece crecer lentamente con un tiempo de generación de cuatro días en un reporte de cultivo exitoso de líquido céfalorraquideo (15).
T. whipplei ha sido cultivado de las heces de pacientes con enfermedad de Whipple (17). Los investigadores decontaminaron la muestra con glutaraldehído, a lo que el organismo es únicamente resistente, para aislar la bacteria y cultivarla en un medio axénico (cultivo donde crece una sola cepa microbiana). La cepa, que fue repetidamente subcultivada, fue confirmada por genotipación que mostró la misma característica que el organismo aislado de la biopsia duodenal del mismo paciente. Los autores especulan que el organismo puede ser transmitido vía contaminación fecal-oral; el hecho de la resistencia al glutaraldehído es particularmente problemática, ya que esta sustancia es usada para desinfección.
Los tests de susceptibilidad in vitro de T. whipplei para antibióticos, utilizan PCR en tiempo real de cultivos celulares, y muestran que el microorganismo es sensible a doxiciclina, macrólidos, ketólidos, aminoglucósidos, penicilina, rifampicina, teicoplanina, cloramfenicol y TMP-SMX, con una CIM que va de 0,25 a 2 mcg/ml (18-20). Una combinación de doxiciclina e hidroxicloroquina fue bactericida (19) Cefalosporinas, polimixina y aztreonan son menos efectivos.
Las fluoroquinolonas no son activas (18).

EPIDEMIOLOGÍA.
El espectro de la infección por T. whipplei es amplio. La bacteria ha sido descripta entre jóvenes con gastroenteritis; en un estudio que incluyó 241 muestras de niños de 2 a 4 años, T. whipplei fue encontrado en 15 por ciento de los casos; un tercio fue co-infectado con otros patógenos (21). El DNA de T. whipplei fue detectado en materia fecal y saliva de individuos asintomáticos; la prevalencia depende del área geográfica (22-27). En Europa, la prevalencia de la bacteria en muestras fecales de una población de adultos sanos se estima en 1 a 11 por ciento (28). Además, la bacteria ha sido detectada en aguas servidas y es más prevalente en muestras fecales de población que trabaja en contacto con aguas servidas (12 a 26 por ciento) (29,30).
T. whipplei también ha sido observado como causa de fiebre en áreas rurales de África Occidental. Entre 204 pacientes con fiebre,  bacteriemia por T. whipplei fue observada en 13 casos (6,4%).
El inicio tardío de la enfermedad de Whipple es extremadamente  raro.
Entre 1907 y 1987 hubo 696 casos reportados; la incidencia anual desde 1980 ha sido 30 casos por año.
Este trastorno tiene predilección por los varones blancos de origen Europeo, lo que sugiere una predisposición genética que lleva a la colonización de T. whipplei a todo lo largo del tubo digestivo, del sistema linforeticular, y del sistema nervioso central (28). Así, no todos los individuos que tienen contacto con el agente infeccioso desarrollan enfermedad de Whipple. La demografía de la enfermedad de Whipple se ilustra en una revisión de 664 pacientes (32):

  • 86% eran varones con una edad promedio al diagnóstico de 49 años.
  • Sólo 10 (1,5%) eran descendientes de Africanos un indio Americano, y  un Japonés.
  • Treinta y cinco por ciento eran granjeros, y 66 por ciento tenían exposición ocupacional a la tierra o a los animales.
No ha habido agrupación familiar excepto en raros reportes. Una asociación entre enfermedad de Whipple y HLA-B27  ha sido postulada pero no confirmada (33,34). Una asociación entre los alelos HLA DRB1*13 y DQB1*06 y enfermedad de Whipple se ha visto en una cohorte de 122 pacientes Europeos (35).

PATOGÉNESIS.
La patogénesis de la enfermedad de Whipple permanece siendo oscura. Sin embargo, la secuenciación del genoma del organismo (36) probablemente facilite el estudio de la patogénesis. La invasión o captación del bacilo es amplia a lo largo del cuerpo, incluyendo el epitelio intestinal, macrófagos, endotelio de capilar y linfáticos, colon, hígado, cerebro, corazón, pulmones, sinovial, riñones, médula ósea, y piel. Todos esos sitios muestran una notable carencia de respuesta inflamatoria al bacilo. Además, el bacilo no ejerce efectos citotóxicos visibles sobre las células huéspedes, permitiendo así, una acumulación masiva de T. whipplei en el sitio de infección.
La manifestación clínica de la infección no parece ser determinada por factores específicos del patógeno; no hay correlación entre las secuencias  genómicas variables de T. whipplei y las manifestaciones clínicas (37).

Factores del huésped.
La falta de respuesta inmunológica ha conducido a muchos investigadores a implicar a la respuesta inmune deficiente del huésped como factor predisponente de la enfermedad. Esta hipótesis es sostenida por las siguientes observaciones:

  • Los pacientes con enfermedad de Whipple muestran disminución de la reactividad a mitógenos tales como la fitohemaglutinina y la concanavalina-A, pero tienen un nivel normal de inmunoglobulinas, lo cual sugiere un defecto en la inmunidad celular específico (38).
  • Poblaciones de células T intestinales y periféricas en la enfermedad de Whipple aguda se caracterizan por una baja relación de células T CD4/CD8, aumento de la activación, y desviación hacia la madurez de las subpoblaciones de células T (38-40).
  •  La enfermedad de Whipple se asocia con una baja actividad de tipo 1 de células T-helper 1 (Th1) en la periferia y en la mucosa intestinal. En contraste, la respuesta funcional Th2, caracterizada por la expresión aumentada de interleukina-4 (IL-4), está aumentada (41).
  • El tratamiento con interferon gamma (IFN gamma) junto con  antimicrobianos ha conducido a mejorar el clearence de la infección en pacientes crónicamente recidivantes (42).
  • Existe similitud entre la enfermedad de Whipple y la infección por Mycobacterium avium complex (MAC) en pacientes con SIDA.
  • La presentación antigénica por el aparato MHC clase II está ausente o disminuido en los pacientes con enfermedad de Whipple activa (43). Estos hallazgos se normalizan con el tratamiento, lo cual es sugestivo de  un efecto secundario tal como la downregulation por la bacteria (43).
  • Puede haber un defecto en las células mononucleares del huésped, manifestado por una deficiencia persistente en la expresión de receptor tipo 3 del complemento (CD11b) (38), capacidad persistentemente disminuida para degradar organismos intracelulares (44), y trastornos en la producción de interleukina-12, un importante estimulador de la función de la célula-T (38,40).
  • Como se dijo arriba, la desactivación de los macrófagos por la IL-4 es requerida para el crecimiento de T. whipplei en cultivos celulares (11).
  • Pacientes con enfermedad de Whipple tienen deterioro de la función inmune de los monocitos y macrófagos. En tales pacientes, un reducido número de macrófagos inducibles nitrito sintetasa positivos han sido observados. La incubación de los monocitos periféricos de pacientes con enfermedad de Whipple resultan en la expresión de CD163, un marcador alternativo de monocitos activados.  Esto puede explicar la reducida explosión oxidativa en la incubación con T. whipplei observados en la enfermedad de Whipple pero no en los controles (45).
  • El organismo es detectable en saliva en hasta el 35 por ciento de los individuos sanos y en la placa dental y heces de huéspedes sanos (22-25,46), aunque es raramente encontrado en la mucosa intestinal en ausencia de evidencias histopatológicas de enfermedad de Whipple (47).
  • Los anticuerpos IgG contra T. whipplei son detectables en alrededor de 70% de los individuos sanos (13), lo cual está de acuerdo con la teoría de la frecuente exposición a este potencial patógeno.
Los análisis del perfil transcripcional de los macrófagos intestinales en pacientes refractarios a la terapia de la enfermedad de Whipple intestinal, revelaron una up-regulation de los genes que codifican para CCL18, IL-10, catepsina, MHC clase II, receptores scavenger, CD14, e IL-1. Todos estos genes up-regulados se han asociado a fenotipos de macrófagos activados (48,49). 
En pacientes con enfermedad de Whipple, la replicación de T. Whipplei fue mayor que en sujetos sanos, y se asoció a mayores niveles de IL-16 circulantes (50). Ambos eventos se corrigieron en pacientes que respondieron a los antibióticos.
Usando lisados de T. whipplei para estimular específicamente la sangre periférica y los linfocitos de la mucosa de controles sanos y de pacientes con enfermedad de Whipple, se produjo un aumento del INF gamma intracelular en los contoles sanos pero no en los pacientes con enfermedad de Whipple (51). La reacción de la estimulación de linfocitos con antígenos de otros patógenos fue igual en ambos grupos. Estos datos indican que existe un defecto inmunológico específico contra la enfermedad de Whipple en estos pacientes.
Tomados juntas todas estas observaciones, es obvio que existe una deficiencia inmune del huésped, y posiblemente una downregulation inmune inducida por la bacteria. Esto resulta en una acumulación masiva de bacterias dentro del tracto intestinal, y posterior alteración en la absorción de nutrientes. Sin embargo, pacientes con enfermedad de Whipple no parecen estar predispuestos a otras infecciones oportunistas ni a neoplasias.

MANIFESTACIONES CLÍNICAS.
Hay cuatro manifestaciones clínicas cardinales en el inicio tardío de la enfermedad de Whipple (52):
  • Artralgias.
  • Pérdida de peso.
  • Diarrea.
  • Dolor abdominal.
Los pacientes típicamente se quejan de artralgias migratorias de grandes articulaciones o, menos a menudo, una oligoartritis crónica no deformante o poliartritis que puede preceder a otros síntomas por muchos años. En un reporte de 52 pacientes la frecuencia de alteraciones antes del diagnóstico fueron: articulares (67%); gastrointestinales (15%); sistémicos (14%); y sistema nervioso central (4%). Los síntomas articulares, frecuentemente vagos, precedieron al diagnóstico de enfermedad de Whipple en un promedio de 6 años.
Más tarde en el curso de la enfermedad, la diarrea y la pérdida de peso progresan a un severo cuadro consuntivo, y hallazgos tardíos de distensión abdominal debido a ascitis, o adenopatías masivas. La demencia y otras manifestaciones del sistema nervioso central (tales como oftalmoplejía supranuclear, nistagmus, y mioclono) ocurren más frecuentemente (21% en algunas series) en estadios avanzados de la enfermedad (52).
Síntomas menos comunes incluyen fiebre e hiperpigmentación cutánea.
La hiperpigmentación puede ocurrir como consecuencia de la malabsorción de vitamina D, que puede inducir hiperparatiroidismo secundario compensatorio, lo cual lleva a aumento de producción de melanocito estimulante (MSH), y adrenocorticotrofina (ACTH) (53). Además, la infección con T. whipplei puede inducir disfunción hipotalámica e insuficiencia adrenal (54). La malabsorción de vitamina B12 puede contribuir también a la hiperpigmentación (55).
Puede haber síntomas o signos relacionados a enfermedad cardíaca (disnea, pericarditis, endocarditis con cultivo negativo), síntomas pleuropulmonares (derrame pleural), o enfermedad mucocutánea; púrpura no trombocitopénica e infecciones artriculares protésicas (52,56-58).

Enfermedad de Sistema Nervioso Central (SNC).
La alteración cognitiva es la manifestación  más común de los pacientes con compromiso de SNC, pero hay dos elementos, y sobre todo uno, que está presente en aproximadamente en 20% de estos pacientes, son considerados patognomónicos de la enfermedad de Whipple: la miorritmia oculomasticatoria (movimientos rítmicos continuos de convergencia ocular con contracciones simultáneas de músculos masticatorios)http://elrincondelamedicinainterna.blogspot.com/2011/05/miorritmia-oculomasticatoria.html ), y la miorritmia óculo-facio-esquelética) (52,59). Estas anormalidades están casi siempre acompañadas por parálisis supranuclear de la mirada vertical.
La ataxia cerebelosa puede ser un hallazgo más común de lo que se creía hasta ahora como manifestación de la enfermedad en SNC; en una revisión retrospectiva de 11 paciente, la ataxia cerebelosa estuvo presente en cinco (60). Una variedad de otros hallazgos neurológicos han sido descriptos en series de casos, incluyendo demencia, mioclonus, hemiparesia, neuropatía periférica, convulsiones, y trastornos de neurona motora superior (61).
El compromiso aislado es raro y difícil de reconocer. Un reporte de caso con revisión de la literatura identificó 20 pacientes con enfermedad de Whipple primaria de cerebro (62). Dos síndromes clínicos fueron identificados:
  • Síntomas y signos multifactoriales neurológicos (por ejemplo convulsiones generalizadas, ataxia, trastornos del movimiento de los ojos, síndrome amnésico, síndrome de secreción inadecuada de hormona antidiurética, apnea obstructiva del sueño, insomnio, meningoencefalitis, hemiplegia, demencia, y otros), y múltiples lesiones de realce en la TAC o RMN de cerebro (13 de 18 casos evaluados, 72 por ciento).
  • Síntomas neurológicos focales secundarios a una lesión solitaria de masa (5 de 18 casos, 28 por ciento).
Endocarditis.
La endocarditis del Whipple ha sido descripta en un pequeño número de pacientes (13,52,57,63-65). Los pacientes afectados pueden no tener evidencias clínicas o histológicas de enfermedad gastrointestinal o artralgias (63-66). La endocarditis causada por T. whipplei puede no estar asociada con la clásica presentación de la enfermedad de Whipple. 
En la mayoría de los casos, el diagnóstico se hace por el examen de tejido valvular resecado en la cirugía o en la autopsia (65). El hallazgo patológico incluye fibrosis, leve inflamación, con macrófagos espumosos , ausencia de calcificaciones, y vegetaciones de tamaño intermedio (65). La fibrosis prominente con inflamación leve es sugestiva de infección lentamente progresiva, similar a la observada en la fiebre Q y en la bartolenosis, que son otras causas de endocarditis con cultivos negativos (67). T. whipplei puede ser detectado en una válvula resecada por análisis inmunohistoquímico, que se correlaciona con la detección por cultivo o polymerase chain reaction (PCR). 

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL Y EVALUACIÓN.
Aunque la enfermedad de Whipple tiene reputación de “gran imitadora” ya que puede confundirse con muchas enfermedades, la dificultad en el diagnóstico es probablemente más función de su rareza que de sus furtivas manifestaciones. Debe pensarse en enfermedad de Whipple en todo paciente con las cuatro manifestaciones cardinales destacadas más arriba (artralgias, pérdida de peso, diarrea y dolor abdominal). La sospecha del diagnóstico es más dificultoso en aquellos pacientes (15 por ciento en una serie) que no desarrollan síntomas gastrointestinales (52).
Los síndromes clínicos comunes que sugieren el diagnóstico posible de enfermedad de Whipple incluye fiebre de origen desconocido, serositis crónica, enfermedad progresiva de SNC con mioclono u oftalmoplejía, poliartropatía migratriz, y linfadenopatías generalizadas. La deficiencia de hierro y vitaminas, la hipoalbuminemia, y la linfopenia relativa deben aumentar el nivel de sospecha.
Entre los trastornos que deben ser excluidos antes de “embarcarse” en la sospecha  diagnóstica de enfermedad de Whipple merecen considerarse:

  • Hipertiroidismo.
  • Enfermedad del tejido conectivo.
  • Enfermedad inflamatoria intestinal con espondiloartropatía seronegativa.
  • SIDA.
Endoscopía con biopsia de intestino delgado.
La endoscopía digestiva alta con biopsias de intestino delgado es el test diagnóstico de elección (52,59). Un tiempo de protrombina debe ser chequeado antes de llevar a cabo la biopsia debido a la común malabsorción de vitamina K.
El diagnóstico de enfermedad de Whipple es fácilmente realizado con la tinción de PAS de las biopsias duodenales, y es raro que se confunda con otras enfermedades. El principal hallazgo, es la extensa coloración PAS positiva del material de lámina propia (2,68) y atrofia vellosa (Figura 2, y Figura 3).

Figura 2. Macrófagos PAS positivos.
Macrógagos PAS positivos en el intestino delgado de un paciente con enfermedad de Whipple no tratada.

Las infecciones por micobacterias en pacientes infectados con VIH tienen similar apariencia en la biopsia. Sin embargo, la enfermedad de Whipple  es extremadamente rara en pacientes VIH positivos, y además las mycobacterias pueden ser fácilmente identificadas en las heces del paciente con SIDA. Cuando el diagnóstico está en duda puede hacerse microscopía electrónica (Figura 1)

Figura 3.
Microscopía de luz de una biopsia de delgado; un inflitrado de macrófagos espumosos está presente en la capa e tejido conocida como lámina propia.

Figura 4.
Microfotografía de una biopsia de mucosa yeyunal que muestra distorsión de la estructura general de las vellosidades, así como inclusiones PAS positivas.

El uso de técnicas de PCR en las biopsias intestinales se reserva para laboratorios de investigación especializados y no son necesarios para confirmar el diagnóstico (69,70). Sin embargo, si se lleva a cabo un test de  PCR, el DNA amplificado debe ser secuenciado. En una serie de 30 muestras de pacientes con enfermedad de Whipple confirmada histológicamente, la sensibilidad y especificidad de la PCR fue de 97 y 100% respectivamente (709. En otro estudio se observó menor especificidad, con un valor de 95%  cuando fue llevado a cabo en la biopsia duodenal, y 87% cuando se llevó acabo en jugo gástrico (22). Los tests falsos positivos pueden resultar de la presencia de T. whipplei o alguna bacteria relacionada, que puede estar presente en una proporción sustancial de la población en ausencia de enfermedad de Whipple. Adicionalmente, los tests de PCR están en riesgo de contaminación por DNA ambiental, carencia de controles visuales, y son dificultosos de llevar a cabo en cortes de parafina (71).

Tests de laboratorio.
El diagnóstico definitivo puede sólo ser realizado con la demostración de macrófagos PAS-postivos en las biopsias de delgado.
La PCR cuantitativa en saliva y materia fecal pueden ser llevadas a cabo como metodología de screening no invasiva de primera línea en la enfermedad de Whipple clásica (72). Cuando los resultados de ambos tipos de muestras son positivas, recién ahí debe sospecharse enfermedad de Whipple, especialmente cuando se detecta una alta carga bacteriana.  
La PCR en saliva carece de sensibilidad para la enfermedad de Whipple localizada (no-clásica), por lo que debe realizarse en estos casos, técnicas invasivas. Si las biopsias de intestino delgado no son diagnósticas, el test de PCR debe ser aplicado al líquido cefalorraquídeo, cerebro, ganglios linfáticos, válvulas cardíacas resecadas, o hígado (52,65). La PCR llevada a cabo en sangre periférica ha sido reportada solamente en dos pacientes que tenían ambos esplenectomía previa, y por lo tanto tenían altos títulos de organismos circulantes (7).
Dado que las manifestaciones neurológicas de enfermedad de Whipple son las que más consecuencias fatales presentan, el líquido cefalorraquídeo debe ser estudiado con PCR en todo paciente donde se sospeche el diagnóstico y sobre todo en aquel que curse con alguna manifestación neurológica.
En un reporte por ejemplo, la PCR y la citología identificaron la infección del líquido cefalorraquídeo en cuatro de cinco pacientes (80 por ciento) con enfermedad de Whipple y síntomas neurológicos, 7 de 10 pacientes (70 por ciento) sin síntomas neurológicos antes de la terapia, y en 3 de 11 pacientes (27 por ciento) sin síntomas neurológicos durante o después de la terapia.
El desarrollo de ensayos de inmunofluorescencia usando organismos cultivados ha sido investigado, aunque la reactividad cruzada hace que esta herramienta clínica sea dificultosa en su utilización (12,13). El uso de serología con western blot, ha sido descripta para distinguir entre portadores asintomáticos y pacientes con enfermedad clínica (74).

TRATAMIENTO.
El curso de la enfermedad de Whipple era indefectiblemente fatal antes de la disponibilidad de los antibióticos. El primer reporte de uso exitoso de antibióticos (cloramfenicol) data de 1952 (3).
Las tetraciclinas han sido la piedra angular del tratamiento de la enfermedad de Whipple por muchos años, hasta que se realizó una revisión que demostró una tasa de recidiva de 35% entre los pacientes tratados con tetraciclinas (75). La tasa de recidiva de sistema nervioso central fue también alta, y los retratamientos de las recidivas con tetraciclinas no es efectivo.
Tratamientos empíricos posteriores consistentes en ceftriaxona parenteral seguidos de trimetoprima/sulfametoxazol oral (TMP-SMX de doble dosis dos veces al día) como terapia de mantenimiento durante un año, redujo las probabilidades de recidiva.
El tratamiento con TMP-SMX parece superior a tetraciclinas en inducir la remisión (76). Además TMP-SMX fue más efectiva para la enfermedad de sistema nervioso central aunque no fue curativa en todos los casos.
Los ensayos prospectivos compararon la eficacia de ceftriaxona sobre meropenem durante dos semanas, seguidos por TMP-SMX oral durante un año para prevenir las manifestaciones de sistema nervioso central (77,78). Esos estudios demostraron muy buena respuesta en ambos grupos.

Resultados.
Ha habido varios reportes de casos de reacciones de Jarisch-Herxheimer, una a dos horas después de iniciada la terapia de la enfermedad de Whipple con antibióticos intravenosos, especialmente penicilina. La reacción consiste en fiebre de 39º a 40ºC, escalofríos, cefalea, hipotensión, y severo dolor abdominal o dolor pleurítico (32).
La respuesta al tratamiento debe ser monitoreada con hematocrito,  peso corporal, y resolución o no de los síntomas. La vigilancia endoscópica y biopsias de intestino delgado no son necesarias, y pueden aún confundir, ya que el material PAS-positivo puede persistir por mucho tiempo después de la resolución clínica de la enfermedad; esto probablemente representan organismos muertos, más que una propensión a la recidiva. Se ha sugerido sin embargo, que el seguimiento con PCR puede tener mayor valor predictivo. En una serie de biopsias de delgado obtenidas después de tratamiento inicial exitoso, la recidiva no ocurrió en ninguno de cinco pacientes quienes tenían PCR negativa comparados con 12 de 17 que tenían PCR positiva (70).  
El mejoramiento clínico es a menudo dramático, ocurriendo 7 a 21 días después de comenzado el tratamiento (52)
La observación de que la PCR en líquido cefalorraquídeo es a menudo positiva en pacientes sin síntomas neurológicos, sugiere que los síntomas tardíos de sistema nervioso central, probablemente reflejen progresión de enfermedad inicialmente oculta (73). En forma similar, las recidivas de sistema nervioso central son consideradas como que reflejan  infección primaria que no fue erradicada en el tratamiento inicial (52).
Aunque TMP-SMX ha sido el tratamiento de elección (52), este no es curativo en todos los casos (76), y ocurren recidivas mientras el paciente está tomando la droga (79,80). Esto ha sido el motivo por el cual la terapia inicial para la enfermedad de sistema nervioso central debe consistir en un agente intravenoso como ceftriaxona (2 grIV una vez por día), o penicilina G (4 MU IV cada 4 hs) durante cuatro semanas (80). Esto debe ser seguido por TMP-SMX oral doble dosis dos veces por día durante un año (79,80).

Recidivas.
Las recidivas pueden verse en tanto como 17 a 35 por ciento de los pacientes (52,81), y, como se dijo antes, se vio en 12 de 17 pacientes  que permanecieron con PCR positiva en la biopsia de delgado después de la terapia inicial (70).Se asume que las recidivas reflejan erradicación incompleta del organismo con la terapia inicial.
Las recidivas deben tratarse con ceftriaxona (2 gr IV diarias durante cuatro semanas), seguidos por un año o más de doxiciclina (100 mg dos veces por día), o TMP-SMX doble dosis dos veces por día. Si una recidiva de sistema nervioso central ocurre después de una dosis menor de ceftriaxona, se puede intentar con duplicar la dosis (2 gr dos veces por día) (80). Ocasionalmente algunos pacientes requirieron terapia intravenosa crónica con ceftriaxona para controlar los síntomas de sistema nervioso central (59).

Reconstitución inmune.
En las primeras semanas siguiendo a la iniciación del tratamiento antibiótico, algunos pacientes pueden desarrollar síntomas de recidiva o progresión de la enfermedad, manifestada por fiebre alta (82). Los pacientes que están en riesgo de desarrollar un síndrome de reconstitución inmune (IRIS) después de comenzar un tratamiento para enfermedad de Whipple incluyen:
  • Pacientes que han sido tratados con terapia inmunosupresora por presunción de enfermedad reumática antes de establecerse el diagnóstico de enfermedad de Whipple, y cuya terapia inmunosupresora es suspendida al comenzar tratamiento antibiótico.
  • Pacientes con compromiso de sistema nervioso central por enfermedad de Whipple.
En estos casos debe comenzarse inmediatamente con corticosteroides.

Recomendaciones.
Los regímenes terapéuticos en pacientes más severamente enfermos consisten en una fase inicial de antibióticos intravenosos con probada penetración en sistema nervioso central, seguidos por 12 meses de mantenimiento. Se sugiere ceftriaxona 2 gr IV una vez por día o penicilina G 2MU IV cada cuatro horas durante dos semanas seguidos por TMP-SMX doble dosis dos veces por día durante un año.
Para los alérgicos a las sulfas, un régimen alternativo de mantenimiento es doxiciclina 100 mg 2 veces por día combinado con hidroxicloroquina 200 mg tres veces por día (19). Para los alérgicos a ceftriaxona o penicilina se sugiere TMP-SMX doble dosis tres veces por día más estreptomicina 1 gr IM por día por dos a cuatro semanas, seguidos por TMP-SMX doble dosis dos veces por día durante un año. 
Para pacientes con endocarditis  se sugiere penicilina G 2 MU IV cada 4 hs o ceftriaxona 2 gr una vez por día  por cuatro semanas seguidos por TMP-SMX durante un año. Generalmente es necesario el recambio quirúrgico de las válvulas.
Para pacientes con enfermedad de sistema nervioso central se sugiere ceftriaxona 2 gr IV una vez por día o penicilina G 4MU IV cada 4 hs durante 4 semanas, seguido por TMP-SMX doble dosis dos veces por día durante un año.
Para pacientes con recidiva, se sugiere penicilina G 4MU IV cada cuatro horas o ceftriaxona 2 G dos veces por día cuatro semanas seguido por doxiciclina 100 mg dos veces por día combinada con hidroxicloroquina 200 mg tres veces por día o TMP-SMX doble dosis dos veces por día durante un año.

BIBLIOGRAFÍA

1.    Whipple, GH. A hitherto undescribed disease characterized anatomically by deposits of fat and fatty acids in the intestinal and mesenteric lymphatic tissues. Bull Johns Hopkins Hosp 1907; 18:382.

2.    BLACK-SCHAFFER, B. The tinctoral demonstration of a glycoprotein in Whipple's disease. Proc Soc Exp Biol Med 1949; 72:225.

3.    PAULLEY, JW. A case of Whipple's disease (intestinal lipodystrophy). Gastroenterology 1952; 22:128.

4.    Wilson, KH, Blitchington, R, Frothingham, R, Wilson, JA. Phylogeny of the Whipple's-disease-associated bacterium. Lancet 1991; 338:474.

5.    Relman, DA, Schmidt, TM, MacDermott, RP, Falkow, S. Identification of the uncultured bacillus of Whipple's disease. N Engl J Med 1992; 327:293.

6.    Rickman, LS, Freeman, WR, Green, WR, et al. Brief report: uveitis caused by Tropheryma whippelii (Whipple's bacillus). N Engl J Med 1995; 332:363.

7.    Lowsky, R, Archer, GL, Fyles, G, et al. Brief report: diagnosis of Whipple's disease by molecular analysis of peripheral blood. N Engl J Med 1994; 331:1343.

8.    Wendler, D, Mendoza, E, Schleiffer, T, et al. Tropheryma whippelii endocarditis confirmed by polymerase chain reaction. Eur Heart J 1995; 16:424.

9.    Cohen, L, Berthet, K, Dauga, C, et al. Polymerase chain reaction of cerebrospinal fluid to diagnose Whipple's disease. Lancet 1996; 347:329.

10.    O'Duffy, JD, Griffing, WL, Li, CY, et al. Whipple's arthritis: direct detection of Tropheryma whippelii in synovial fluid and tissue. Arthritis Rheum 1999; 42:812.

11.    Schoedon, G, Goldenberger, D, Forrer, R, et al. Deactivation of macrophages with interleukin-4 is the key to the isolation of Tropheryma whippelii. J Infect Dis 1997; 176:672.

12.    Swartz, MN. Whipple's disease--past, present, and future. N Engl J Med 2000; 342:648.

13.    Raoult, D, Birg, ML, La Scola, B, et al. Cultivation of the bacillus of Whipple's disease. N Engl J Med 2000; 342:620.

14.    Raoult, D, La Scola, B, Lecocq, P, et al. Culture and immunological detection of Tropheryma whippelii from the duodenum of a patient with Whipple disease. JAMA 2001; 285:1039.

15.    Maiwald, M, von Herbay, A, Fredricks, DN, et al. Cultivation of Tropheryma whipplei from cerebrospinal fluid. J Infect Dis 2003; 188:801.

16.    Renesto, P, Crapoulet, N, Ogata, H, et al. Genome-based design of a cell-free culture medium for Tropheryma whipplei. Lancet 2003; 362:447.

17.    Raoult, D, Fenollar, F, Birg, ML. Culture of T. whipplei from the stool of a patient with Whipple's disease. N Engl J Med 2006; 355:1503.

18.    Masselot, F, Boulos, A, Maurin, M, et al. Molecular evaluation of antibiotic susceptibility: Tropheryma whipplei paradigm. Antimicrob Agents Chemother 2003; 47:1658.

19.    Boulos, A, Rolain, JM, Raoult, D. Antibiotic susceptibility of Tropheryma whipplei in MRC5 cells. Antimicrob Agents Chemother 2004; 48:747.

20.    Boulos, A, Rolain, JM, Mallet, MN, Raoult, D. Molecular evaluation of antibiotic susceptibility of Tropheryma whipplei in axenic medium. J Antimicrob Chemother 2005; 55:178.

21.    Raoult, D, Fenollar, F, Rolain, JM, et al. Tropheryma whipplei in children with gastroenteritis. Emerg Infect Dis 2010; 16:776.

22.    Ehrbar, HU, Bauerfeind, P, Dutly, F, et al. PCR-positive tests for Tropheryma whippelii in patients without Whipple's disease. Lancet 1999; 353:2214.

23.    Street, S, Donoghue, HD, Neild, GH. Tropheryma whippelii DNA in saliva of healthy people. Lancet 1999; 354:1178.

24.    Zinkernagel, AS, Gmür, R, Fenner, L, et al. Marginal and subgingival plaque--a natural habitat of Tropheryma whipplei? Infection 2003; 31:86.

25.    Maibach, RC, Dutly, F, Altwegg, M. Detection of Tropheryma whipplei DNA in feces by PCR using a target capture method. J Clin Microbiol 2002; 40:2466.

26.    Dutly, F, Altwegg, M. Whipple's disease and "Tropheryma whippelii". Clin Microbiol Rev 2001; 14:561.

27.    Amsler, L, Bauernfeind, P, Nigg, C, et al. Prevalence of Tropheryma whipplei DNA in patients with various gastrointestinal diseases and in healthy controls. Infection 2003; 31:81.

28.    Fenollar, F, Puéchal, X, Raoult, D. Whipple's disease. N Engl J Med 2007; 356:55.

29.    Fenollar, F, Trani, M, Davoust, B, et al. Prevalence of asymptomatic Tropheryma whipplei carriage among humans and nonhuman primates. J Infect Dis 2008; 197:880.

30.    Schöniger-Hekele, M, Petermann, D, Weber, B, Müller, C. Tropheryma whipplei in the environment: survey of sewage plant influxes and sewage plant workers. Appl Environ Microbiol 2007; 73:2033.

31.    Fenollar, F, Mediannikov, O, Socolovschi, C, et al. Tropheryma whipplei Bacteremia during fever in Rural West Africa. Clin Infect Dis 2010; 51:515.

32.    Dobbins, WO III. Whipple's disease. Charles C Thomas, Springfield 1987.

33.    Bai, JC, Mota, AH, Mauriño, E, et al. Class I and class II HLA antigens in a homogeneous Argentinian population with Whipple's disease: lack of association with HLA-B 27. Am J Gastroenterol 1991; 86:992.

34.    Olivieri, I, Brandi, G, Padula, A, et al. Lack of association with spondyloarthritis and HLA-B27 in Italian patients with Whipple's disease. J Rheumatol 2001; 28:1294.

35.    Martinetti, M, Biagi, F, Badulli, C, et al. The HLA alleles DRB1*13 and DQB1*06 are associated to Whipple's disease. Gastroenterology 2009; 136:2289.

36.    Bentley, SD, Maiwald, M, Murphy, LD, et al. Sequencing and analysis of the genome of the Whipple's disease bacterium Tropheryma whipplei. Lancet 2003; 361:637.

37.    Li, W, Fenollar, F, Rolain, JM, et al. Genotyping reveals a wide heterogeneity of Tropheryma whipplei. Microbiology 2008; 154:521.

38.    Marth, T, Roux, M, von Herbay, A, et al. Persistent reduction of complement receptor 3 alpha-chain expressing mononuclear blood cells and transient inhibitory serum factors in Whipple's disease. Clin Immunol Immunopathol 1994; 72:217.

39.    Ectors, N, Geboes, K, De Vos, R, et al. Whipple's disease: a histological, immunocytochemical and electronmicroscopic study of the immune response in the small intestinal mucosa. Histopathology 1992; 21:1.

40.    Marth, T, Neurath, M, Cuccherini, BA, Strober, W. Defects of monocyte interleukin 12 production and humoral immunity in Whipple's disease. Gastroenterology 1997; 113:442.

41.    Marth, T, Kleen, N, Stallmach, A, et al. Dysregulated peripheral and mucosal Th1/Th2 response in Whipple's disease. Gastroenterology 2002; 123:1468.

42.    Schneider, T, Stallmach, A, von Herbay, A, et al. Treatment of refractory Whipple disease with interferon-gamma. Ann Intern Med 1998; 129:875.

43.    Ectors, NL, Geboes, KJ, De Vos, RM, et al. Whipple's disease: a histological, immunocytochemical, and electron microscopic study of the small intestinal epithelium. J Pathol 1994; 172:73.

44.    Bai, JC, Sen, L, Diez, R, et al. Impaired monocyte function in patients successfully treated for Whipple's disease. Acta Gastroenterol Latinoam 1996; 26:85.

45.    Moos, V, Schmidt, C, Geelhaar, A, et al. Impaired immune functions of monocytes and macrophages in Whipple's disease. Gastroenterology 2010; 138:210.

46.    Deyde, VM, Garten, R, Sheu, TG, et al. Reply to saito et Al. J Infect Dis 2008; 197:632.

47.    Maiwald, M, von Herbay, A, Persing, DH, et al. Tropheryma whippelii DNA is rare in the intestinal mucosa of patients without other evidence of Whipple disease. Ann Intern Med 2001; 134:115.

48.    Desnues, B, Lepidi, H, Raoult, D, Mege, JL. Whipple disease: intestinal infiltrating cells exhibit a transcriptional pattern of M2/alternatively activated macrophages. J Infect Dis 2005; 192:1642.

49.    Desnues, B, Ihrig, M, Raoult, D, Mege, JL. Whipple's disease: a macrophage disease. Clin Vaccine Immunol 2006; 13:170.

50.    Desnues, B, Raoult, D, Mege, JL. IL-16 is critical for Tropheryma whipplei replication in Whipple's disease. J Immunol 2005; 175:4575.

51.    Moos, V, Kunkel, D, Marth, T, et al. Reduced peripheral and mucosal Tropheryma whipplei-specific Th1 response in patients with Whipple's disease. J Immunol 2006; 177:2015.

52.    Durand, DV, Lecomte, C, Cathébras, P, et al. Whipple disease. Clinical review of 52 cases. The SNFMI Research Group on Whipple Disease. Société Nationale Française de Médecine Interne. Medicine (Baltimore) 1997; 76:170.

53.    Alzahrani, AS, Al Sheef, M. Severe primary hyperparathyroidism masked by asymptomatic celiac disease. Endocr Pract 2008; 14:347.

54.    Vital Durand, D, Gérard, A, Rousset, H. [Neurological manifestations of Whipple disease]. Rev Neurol (Paris) 2002; 158:988.

55.    Mori, K, Ando, I, Kukita, A. Generalized hyperpigmentation of the skin due to vitamin B12 deficiency. J Dermatol 2001; 28:282.

56.    Riemer, H, Hainz, R, Stain, C, et al. Severe pulmonary hypertension reversed by antibiotics in a patient with Whipple's disease. Thorax 1997; 52:1014.

57.    Elkins, C, Shuman, TA, Pirolo, JS. Cardiac Whipple's disease without digestive symptoms. Ann Thorac Surg 1999; 67:250.

58.    Cremniter, J, Bauer, T, Lortat-Jacob, A, et al. Prosthetic hip infection caused by Tropheryma whipplei. J Clin Microbiol 2008; 46:1556.

59.    Louis, ED, Lynch, T, Kaufmann, P, et al. Diagnostic guidelines in central nervous system Whipple's disease. Ann Neurol 1996; 40:561.

60.    Matthews, BR, Jones, LK, Saad, DA, et al. Cerebellar ataxia and central nervous system whipple disease. Arch Neurol 2005; 62:618.

61.    Gerard, A, Sarrot-Reynauld, F, Liozon, E, et al. Neurologic presentation of Whipple disease: report of 12 cases and review of the literature. Medicine (Baltimore) 2002; 81:443.

62.    Panegyres, PK, Edis, R, Beaman, M, Fallon, M. Primary Whipple's disease of the brain: characterization of the clinical syndrome and molecular diagnosis. QJM 2006; 99:609.

63.    Gubler, JG, Kuster, M, Dutly, F, et al. Whipple endocarditis without overt gastrointestinal disease: report of four cases. Ann Intern Med 1999; 131:112.

64.    Fenollar, F, Lepidi, H, Raoult, D. Whipple's endocarditis: review of the literature and comparisons with Q fever, Bartonella infection, and blood culture-positive endocarditis. Clin Infect Dis 2001; 33:1309.

65.    Lepidi, H, Fenollar, F, Dumler, JS, et al. Cardiac valves in patients with Whipple endocarditis: microbiological, molecular, quantitative histologic, and immunohistochemical studies of 5 patients. J Infect Dis 2004; 190:935.

66.    Marín, M, Muñoz, P, Sánchez, M, et al. Tropheryma whipplei infective endocarditis as the only manifestation of Whipple's disease. J Clin Microbiol 2007; 45:2078.

67.    Brouqui, P, Raoult, D. Endocarditis due to rare and fastidious bacteria. Clin Microbiol Rev 2001; 14:177.

68.    Dobbins WO, 3rd. The diagnosis of Whipple's disease. N Engl J Med 1995; 332:390.

69.    von Herbay, A, Ditton, HJ, Maiwald, M. Diagnostic application of a polymerase chain reaction assay for the Whipple's disease bacterium to intestinal biopsies. Gastroenterology 1996; 110:1735.

70.    Ramzan, NN, Loftus E, Jr, Burgart, LJ, et al. Diagnosis and monitoring of Whipple disease by polymerase chain reaction. Ann Intern Med 1997; 126:520.

71.    Fenollar, F, Raoult, D. Molecular techniques in Whipple's disease. Expert Rev Mol Diagn 2001; 1:299.

72.    Fenollar, F, Laouira, S, Lepidi, H, et al. Value of Tropheryma whipplei quantitative polymerase chain reaction assay for the diagnosis of Whipple disease: usefulness of saliva and stool specimens for first-line screening. Clin Infect Dis 2008; 47:659.

73.    von Herbay, A, Ditton, HJ, Schuhmacher, F, Maiwald, M. Whipple's disease: staging and monitoring by cytology and polymerase chain reaction analysis of cerebrospinal fluid. Gastroenterology 1997; 113:434.

74.    Fenollar, F, Amphoux, B, Raoult, D. A paradoxical Tropheryma whipplei western blot differentiates patients with whipple disease from asymptomatic carriers. Clin Infect Dis 2009; 49:717.

75.    Keinath, RD, Merrell, DE, Vlietstra, R,Dobbins, WO, 3rd. Antibiotic treatment and relapse in Whipple's disease. Long-term follow-up of 88 patients. Gastroenterology 1985; 88:1867.

76.    Feurle, GE, Marth, T. An evaluation of antimicrobial treatment for Whipple's Disease. Tetracycline versus trimethoprim-sulfamethoxazole. Dig Dis Sci 1994; 39:1642.

77.    Marth, T, Raoult, D. Whipple's disease. Lancet 2003; 361:239.

78.    Feurle, GE, Junga, NS, Marth, T. Efficacy of ceftriaxone or meropenem as initial therapies in Whipple's disease. Gastroenterology 2010; 138:478.

79.    Cooper, GS, Blades, EW, Remler, BF, et al. Central nervous system Whipple's disease: relapse during therapy with trimethoprim-sulfamethoxazole and remission with cefixime. Gastroenterology 1994; 106:782.

80.    Schnider, PJ, Reisinger, EC, Berger, T, et al. Treatment guidelines in central nervous system Whipple's disease. Ann Neurol 1997; 41:561.

81.    Fleming, JL, Wiesner, RH, Shorter, RG. Whipple's disease: clinical, biochemical, and histopathologic features and assessment of treatment in 29 patients. Mayo Clin Proc 1988; 63:539.

82.    Schneider, T, Moos, V, Loddenkemper, C, et al. Whipple's disease: new aspects of pathogenesis and treatment. Lancet Infect Dis 2008; 8:179.

83.    Feurle, GE. Whipple's disease. 0rphanet Encyclopedia 2004. Available at: http://www.orpha.net/data/patho/GB/uk-WhipplesDisease.pdf.



domingo, 1 de mayo de 2011

Miorritmia Oculomasticatoria.




Este paciente de 46 años, había perdido la capacidad de leer, y se quejaba de somnolencia, ocasionalmente incontinencia urinaria, y había perdido 6 kg de peso. Toda esta sintomatología tenía 6 meses de evolución.
Una artritis migratriz seronegativa incapacitante había desarrollado 3 años antes.
No refería síntomas gastrointestinales.
Antecedentes familiares negativos para enfermedades neurológicas o articulares.
En el examen neurooftalmológico se observó:
Agudeza visual 20/50 en ojo derecho, 20/100 ojo izquierdo.
No uveitis. Reflejos pupilares normales. Fondo de ojo normal.
Movimientos oculares:

1)     Leve ptosis bilateral.

2)     Convergencia y divergencia rítmica en la mirada.

3)     Movimientos sacádicos horizontales.

4)     Rotación inducida por movimientos horizontales.

5)     Parálisis supranuclear en la mirada vertical.

6)      Movimientos vergentes interrumpidos por oscilaciones continuas.

Signos adicionales:
Movimientos de elevación y depresión rítmicas de la mandíbula debido a contracciones concurrentes. De los músculos masticatorios. Los movimientos rítmicos mandibulares eran sincrónicos con las oscilaciones oculares.
Los movimientos de ambos ojos y mandíbula eran continuos durante el día, persistían en durante el sueño, y no eran altarados por estímulos ambientales.
Nunca se observó mioclono palatino.  
Estudios hematológicos:
Eritrosedimentación 87 mm/hora.

Inmunoelectroforesis leve aumento de la IgA y la IgG, sin picos monoclonales.
Punción lumbar: normal.
EEG: normal.
TAC de cerebro: normal.
RMN y angiografía cerebral: normales.
Potenciales evocados somatosensoriales visuales y auditivos: normales.
Diagnóstico: se hizo diagnóstico de miorritmia oculomasticatoria y se sospechó  enfermedad de Whipple.

Biopsia intestinal: positiva para Tropheryma whippelii (T. whippelii). Se confirmó el diagnóstico de enfermedad de Whipple.
Tratamiento.
El paciente recibió penicilina intravenosa 2 millones cada 4 horas por 14 días asociado a trimetoprima/sulfametoxazol (160/800 mg) 3 veces por día por siete días.
Se intentó trihexifenidilo 16  mg/día, clonacepan oral 4 mg/día y prednisona oral 60 mg/día para tratar los movimientos constantes pero el tratamiento no fue efectivo.
La prednisona no mejoró las persistentes artralgias.
TMP/SMX fue suspendido después de dos meses y comenzó con tetraciclina oral 250 mg 4 veces pos día.
El estado mental del paciente comenzó a mejorar después de comenzar con tetraciclinas pero los movimientos persistieron. Fue dado de alta después de 125 días de hospitalización.
Después de 6 mesescomenzó a presentar disminución en la amplitud de los movimientos de los ojos y la mandíbula, y recuperó 10º de la mirada vertical.
Su letargia previa y el insomnio mejoraron y el cuadro de dolor articular remitió totalmente.
Diez años más tarde el paciente gozaba de buena salud con mínima miorritmia oculomasticatoria.
La miorritmia oculomasticatoria es patognomónica de enfermedad de Whipple, y es considerada una forma de mioclonus rítmico del tronco cerebral que afecta los segmentos ocular y masticatorio del mesencéfalo, la parte superior de la protuberancia, y en menor grado la parte inferior de la protuberancia, bulbo raquídeo y médula.
Todo paciente con miorritmia oculomasticatoria debe ser tratado empíricamente para enfermedad de Whipple de sistema nervioso central, aún con biopsia intestinal normal.
La masiva infiltración del tejido infectado por macrófagos es típica de la enfermedad de Whipple. El bacilo T whipplei se multiplica en el interior de los monocitos y los macrófagos en la enfermedad de Whipple. L parálisis supranuclear con imposibilidad para la mirada hacia arriba y hacia abajo sugiere que el proceso infeccioso infiltró el núcleo rostral del fascículo longitudinal medial y la comisura posterior.
Los autores de este caso especulan en que estos movimientos pueden ser producidos únicamente por una enfermedad que interrumpa microscópicamente las vías que interconectanlos núcleos oculomotores con el núcleo motor del trigémino.
La herramienta clásica para el diagnóstico de enfermedad de Whipple es la tinción PAS positiva de muestras de biopsia intestinal en el examen con microscopía óptica, que muestra inclusiones teñidas color magenta dentro de los macrófagos de la lámina propia. Deben realizarse varias biopsias porque el proceso suele ser parcelar.
En la próxima entrada actualizaremos el cuadro clínico, diagnóstico y tratamiento de la enfermedad de Whipple.

Traducción de un caso de:
“Shirley H. Wray neuro-ophtalmological collection”.

Shirley H. Wray, M.D., Ph.D., FRCP
Professor of Neurology Harvard Medical School
Director, Unit for
Neurovisual Disorders
Massachusetts General Hospital


1. Buttner-Ennerver JA, Buttner U, Cohen B. Baumgartner. Vertical gaze paralysis and the rostral interstitial nucleus of the medial longitudinal fasciculus. Brain 1982;105:125-149.

2. DeJonghe P, Martin JJ, Budka H, Ceuterick C. Cerebral manifestations of Whipple's disease. Acta Neurol Belg 1979;79:305-313

3. Leigh RJ, Zee DS. Diagnosis of Nystagmus and Saccadic Intrusions. Ch 10:475-558. In: The Neurology of Eye Movements. 4th Ed. Oxford University Press, New York 2006.

4. Schwartz MA, Selhorst JB, Ochs AL, Beck RW, Campbell WW, Kim Harris J, Waters B, Velasco ME. Oculomasticatory myorhythmia: A unique movement disorder occurring in Whipple's Disease. Ann Neurol 1986;20:677-683.

5. VanBogaert L, Lafon R, Pages P, Lahauge R. Sur une encéphalite subaiguë non classable, principalement charactérisée par des myoythmies oculo-facio-cervicales. Rev. Neurol (Paris) 1963;109:443-453.

6. Whipple GH. A hitherto undescribed disease characterized anatomically by deposits of fat and fatty acids in the intestinal mesenteric lymphatic tissues.
Bull. Johns Hopkins Hospital 1907;128:382-391.