jueves, 16 de septiembre de 2010

Hipoparatiroidismo Primario asociado a Enfermedad de Fahr.

Hospital Dr. Angel Pintos de Azul.
Paciente femenina de 51 años.

Motivo de Consulta:
Convulsiones tónico clónicas generalizadas.
Enfermedad Actual:
Presentó hace 24 horas un episodio de pérdida de conocimiento seguida inmediatamente convulsiones tónico clónicas generalizadas de varios minutos de duración, y con recuperación de la conciencia. Siguió un estado post-ictal prolongado, de varias horas, después de lo cual la paciente refirió que inmediatamente antes de perder el conocimiento, había notado parestesias en ambos labios, y acroparestesias, con calambres dolorosos generalizados, y que producían deformidad en ambas manos. Estas molestias que presenta habitualmente, se habían exacerbado en la última semana.
No refirió cefalea ni vómitos.

Antecedentes de Enfermedad Actual:
La paciente tiene diagnóstico de hipoparatiroidismo primario  asociado a enfermedad de Fahr diagnóstico que se le comunicó a los 40 años, como consecuencia de convulsiones tónico clónicas en el contexto de hipocalcemia, parathormona baja, y calcificaciones cerebrales. Desde entonces está en tratamiento con calcio y vitamina D por vía oral, medicación que no siempre cumple estrictamente. Últimamente había cambiado calcitriol que se le había prescripto por calcidiol, después de lo cual comenzó a notar un empeoramiento de los síntomas.
Queratoconjuntivitis crónica.

Antecedentes Familiares:
Padre: cirrosis alcohólica, fallecido por EPOC.
Madre: fallecida por carcinoma de endometrio.
Hermanos: 6 vivos y sanos. Uno de ellos epiléptico.
Hijos: 3 vivos y sanos.

Examen Físico:
Paciente en buen estado general, afebril. Tensión arterial 140/70 mmHg, frecuencia cardíaca 82 por minuto, regular.
El examen es negativo en todos los sistemas excepto en el neuromuscular, donde se observa una irritabilidad generalizada, calambres espontáneos. En ambas manos se puede observar aspecto de “mano de partero” exacerbado por la compresión del antebrazo con el manguito del tensiómetro (signo de Trousseau). Se observa signo de Chvostek a la percusión de músculos faciales.
Se observa inyección conjuntival bilateral.

Queratoconjuntivitis Crónica.
Se solicita laboratorio de urgencia que mostró:
Gr 4.560.000 Gb 8.000 con fórmula normal. ESD 29 mm/h. Urea 51. Ácido úrico 4,4 mg/dl, glucemia 79 mg/dl. Hepatograma normal.
Anticuerpo IgA antitransglutaminasa, IgA antiendomisio, IgA total normales.
Calcemia 6,8 mg/dl, fósforo 7 mg/dl, magnesio 1,9 mg/dl. Proteinograma electroforético normal (albúmina 3,64 g/100 ml). Sodio 143 meq/l, Potasio 4,08 meq/l, Cloro 105 meq/l
Calciuria en orina de 24 hs 34 mg, fósforo en orina de 24 hs 500 mg.
TSH 4,2. Fosfatasa alcalina ósea 11,3 UG/L (normal 22,4).
Parathormona intacta 6,1 pg/ml (normal 10 a 70 pg/ml).
TAC de cerebro:
"Calcificaciones de distribución simétrica en ambos hemisferios cerebelosos, tálamos, ganglios basales, y córtico-subcorticales en todos los lóbulos cerebrales bilaterales".

Calcificaciones en Hemisferios Cerebelosos
Se aumentó la dosis oral de calcio, se rotó a calcitriol, y se agregó magnesio, con lo cual mejoró la irritabilidad neuromuscular y se hizo más difícil evidenciar en la exploración semiológica los signos de Trousseau y Chvostek. La paciente no ha vuelto a presentar convulsiones desde el ajuste de la medicación hace 30 días.

Conclusiones del Caso.
Paciente de 51 años con diagnóstico de enfermedad de Fahr  asociada a hipoparatiroidismo primario desde los 40 años. Desde entonces ha presentado clínica de tetania, a veces complicada con convulsiones generalizadas. La exacerbación de la sintomatología coincide con el abandono de la medicación, o como en el último episodio, por haber reemplazado calcitriol (1,25-dihidroxivitamina D) por calcidiol (25-hidroxivitamina D). La inefectividad del calcidiol en el hipoparatiroidismo primario, como se explicará en detalle, obedece a la falta de hidroxilación renal de la vitamina D en ausencia de parathormona, por lo que es indispensable el reemplazo por la forma de vitamina D activa (calcitriol). El aporte de magnesio, como también se verá, mejora la irritabilidad neuromuscular, y aumenta el umbral convulsivo en estos pacientes.


Etiología de la Hipocalcemia en Adultos.
Los factores que más influencian en la concentración del calcio sérico son la hormona paratiroidea (PTH), la vitamina D, el calcio en si mismo, y el fosfato.
Las bajas concentraciones de calcio son la mayoría de las veces ocasionados por trastornos de la PTH o de la vitamina D. Otras causas de hipocalcemia incluyen trastornos que resultan en una disminución del calcio ionizado por unión del calcio dentro del espacio vascular o por su deposición en los tejidos, como puede ocurrir con la hiperfosfatemia.

Homeostasis del Calcio.
Las concentraciones séricas de calcio son normalmente mantenidas dentro de un muy estrecho rango, que es requerido para la actividad óptima de muchos procesos extra e intracelulares regulados por calcio. El calcio en la sangre es transportado parcialmente unido a las proteínas plasmáticas (alrededor de 45%), principalmente a la albúmina, parcialmente unida a pequeños aniones tales como fosfato y citrato (alrededor de 15%), y parcialmente en estado libre o ionizado (alrededor de 40%)
Aunque sólo el calcio ionizado es metabólicamente activo (por ejemplo está sujeto a transporte al interior de la célula), la mayoría de los laboratorios informan las concentraciones de calcio sérico total. Las concentraciones de calcio total en suero generalmente van desde concentraciones de 8,5 a 10,5 mg/dl, y los niveles por debajo de ese límite, son considerados como hipocalcemia. El rango normal de calcio ionizado es de 4,65 a 5,25 mg/dl.

Hipoalbuminemia.
Cuando la concentración de proteínas (particularmente albúmina) fluctúa sustancialmente, el nivel de calcio total puede variar, mientras que el calcio ionizado, cuyo nivel es hormonalmente regulado, permanece relativamente estable. Así, en las sobrecargas de volumen, en las enfermedades crónicas, y en la desnutrición o en el síndrome nefrótico (donde la proteína sérica puede estar reducida), el nivel de calcio sérico total puede no reflejar con precisión el calcio ionizado (o calcio libre), que por otro lado es el fisiológicamente importante.
La concentración de calcio total cae aproximadamente 0,8 mg/dl por cada 1 g/dl de reducción en la concentración de la albúmina sérica. Así, en pacientes con hipoalbuminemia, la concentración medida de calcio sérico debe ser corregida en relación a la albúmina. Si el laboratorio está preparado para medir calcio ionizado, algunos expertos prefieren medir el calcio ionizado en estas situaciones.


Alteraciones Ácido-Base.
Aún en presencia de albúmina sérica normal, cambios en el pH pueden alterar el constante equilibrio del complejo albúmina-calcio, y es así que la acidosis reduce esta unión, y la alcalosis la aumenta. En alcalosis entonces, puede descender el nivel sérico de calcio ionizado por incremento de la unión del calcio a la albúmina. Por lo tanto, en pacientes críticamente enfermos por ejemplo, o pacientes post quirúrgicos, corregir el calcio total por el nivel de albúmina puede no se una cuenta muy precisa, debido a los cambios del pH y la afinidad del calcio por la albúmina. Es decir, que cuando mayores son los desvíos en el pH, más prudente es medir el calcio ionizado si uno quiere determinar la presencia de hipocalcemia.

Regulación Hormonal.
Las mayores hormonas que regulan el calcio sérico son la hormona paratiroidea (PTH) y la vitamina D, por los efectos de ambas sobre el hueso, el riñón, y el tracto gastrointestinal. El calcio en si mismo actúa para regular su propio nivel sanguíneo vía un receptor sensor de calcio (CaSR) en la glándula paratiroides, que inhibe la secreción de PTH y un CaSR en el asa de Henle, que estimula la excreción renal de calcio.
La PTH es secretada casi espontáneamente en respuesta a pequeñas reducciones en el calcio iónico sérico, que es sensado por el CaSR. El aumento de la PTH aumenta los niveles de calcio sérico vía tres acciones:
Disminución de la excreción de calcio urinario debido a estimulación de la reabsorción en el túbulo distal.
Aumento de la absorción de calcio intestinal mediado por la producción renal aumentada de 1,25-dihidrohivitamina D (calcitriol), la forma más activa de la vitamina D.
Aumento de la resorción ósea.
La hipocalcemia puede ocurrir cuando la secreción de PTH es insuficiente para actuar en el riñón, hueso e intestino para normalizar el calcio sérico (hipoparatiroidismo). Cuando la glándula paratiroidea y la PTH están funcionando normalmente, entonces, otras causas de hipocalcemia, tales como la deficiencia de vitamina D, se caracterizan por PTH alta (hiperparatiroidismo secundario). De esta manera, es útil caracterizar o clasificar a las hipocalcemias en aquellas asociadas a PTH baja, y en aquellas en las que la PTH está alta.


Causas Mayores de Hipocalcemia.

Hipocalcemia con PTH Baja (Hipoparatiroidismo).
Trastornos genéticos (alteraciones del desarrollo de la glándula paratiroides, síntesis anormal de PTH, mutaciones activadoras del receptor sensor de calcio o CaSR (hipocalcemia dominante autosómica, o hipoparatiroidismo aislado esporádico)).
Post-quirúrgico (tiroidectomía, paratiroidectomía, disección radical de cuello).
Autoinmune: síndrome poliglandular autoinmune, (asociado a candidiasis mucocutánea crónica e insuficiencia adrenal primaria), e hipoparatiroidismo aislado debido a anticuerpos activadores de los CaSR.
Infiltraciónde las glándulas paratiroides (enfermedad granulomatosa, sobrecarga de hierro, metástasis).
Destrucción de las glándulas paratiroides inducida por radiación.
Síndrome del hueso hambriento (hungry bone syndrome).
Infección por HIV.


Hipocalcemia con PTH Alta (Hiperparatiroidismo Secundario en Respuesta a la Hipocalcemia).
Deficiencia o resistencia a la vitamina D (múltiples causas).
Resistencia a la PTH (pseudohipoparatiroidismo, hipomagnesemia).
Enfermedad renal.
Pérdida de calcio de la circulación (hiperfosfatemia, síndrome de lisis tumoral, pancreatitis aguda, metástasis osteoblásticas, alcalosis respiratoria aguda, sepsis o enfermedad aguda).


Drogas.
Inhibidores de la resorción ósea (bifosfonatos, calcitonina), especialmente en la deficiencia de vitamina D.
Cinacalcet.
Quelantes del calcio (EDTA, citrato, fosfato).
Foscarnet (debido a unión al calcio intravascular)
Difenilhidantoína (debido a conversión de vitamina D en metabolitos incativos).
Envenenamiento con fluoruros.

Trastornos del Metabolismo del Magnesio.
La hipomagnesemia puede reducir la secreción de PTH, o causar resistencia a la PTH y por lo tanto, puede asociarse a niveles de PTH normales, altos o bajos.


HIPOCALCEMIA CON PTH BAJA (HIPOPARATIROIDISMO).
La hipocalcemia con PTH baja ocurre cuando hay una secreción disminuída de PTH debida a destrucción de las glándulas paratiroides (autoinmune o post quirúrgico), desarrollo de glándulas paratiroides anormales, o alteración de la regulación de la producción y secreción de PTH. El más común es el hipoparatiroidsimo quirúrgico.

1) Destrucción de las glándulas paratiroides.
Quirúrgica:
El hipoparatiroidismo quirúrgico puede ocurrir después de cirugía de tiroides, paratiroides, o cirugía radical de cuello por cáncer de cabeza o cuello. Puede ser un hipoparatiroidismo transitorio, con recuperación en días, semanas o meses, permanente o intermitente. El hipoparatiroidismo transitorio puede ser debido a la manipulación de la irrigación o directamente por la remoción de una o más glándulas durante la cirugía, mientras que el hipoparatiroidismo intermitente es debido a reserva paratiroidea disminuída.
El hipoparatiroidismo transitorio ocurre en hasta un 20% de los pacientes después de la cirugía de cáncer de tiroides, y el hipoparatiroidismo permanente ocurre en 0,8 a 3% de los pacientes después de la tiroidectomía total, particularmente cuando el bocio es muy grande, y los límites anatómicos están desplazados.
El hipoparatiroidismo después de la paratiroidectomía también puede ser transitorio, como resultado de la supresión de la paratiroides remanente por la hipercalcemia previa, o puede ser severo y prolongado, acompañado por hipofosfatemia, como en el síndrome del hueso hambriento (hungry bone syndrome). La hipocalcemia en el síndrome del hueso hambriento puede persistir a pesar de la recuperación de la secreción de PTH por las glándulas remanentes normales.

Autoinmune
El hipoparatiroidismo adquirido no relacionado a la cirugía, es más a menudo una enfermedad autoinmune. El hipoparatiroidismo permanente puede ser consecuencia de la destrucción inmune de las glándulas paratiroides. Alternativamente, el hipoparatiroidismo puede ser el resultado de anticuerpos activadores del CaSR, que disminuye la secreción de PTH. Estos anticuerpos no son destructivos, y pueden remitir espontáneamente. Los anticuerpos activadores de los receptores sensores de calcio han sido reportados en pacientes con hipoparatiroidismo aislado, y en pacientes con hipoparatiroidismo asociado a los síndromes autoinmunes poliglandulares.
El hipoparatiroidismo autoinmune es un hallazgo común en el síndrome poliglandular autoinmune tipo I, que es un trastorno familiar (cuyos elementos más comunes son la candidiasis mucocutánea crónica, y la insuficiencia adrenal). Este síndrome se presenta típicamente en la niñez, con candidiasis, seguida varios años más tarde por hipoparatiroidismo, apareciendo la insuficiencia adrenal en la adolescencia.

Otras.
Otras causas de hipoparatiroidismo debido a destrucción de la glándula paratiroides, todos muy raros, incluyen la irradiación y las enfermedades infiltrativas y/o por depósito de las glándulas paratiroides (hemocromatosis, enfermedad de Wilson, granulomas, o cáncer metastásico). También se ha descripto el hipoparatiroidismo sintomático asociado a la infección por HIV.


2) Alteraciones del Desarrollo de la Glándula Paratiroides.
Los defectos genéticos pueden resultar en un hipoparatiroidismo autosómico recesivo ligado al X, debido a desarrollo anormal de la glándula paratiroides.

3) Alteración de la Regulación de la PTH.
El hipoparatiroidismo autosómico dominante o autosómico recesivo puede ser debido a mutaciones en la secuencia del péptido señal del pre-proPTH, que interfiere el normal proceso de preproPTH a PTH.
Las mutaciones activadoras del CaSR, que disminuyen el set point del CaSR de tal forma que la PTH no es secretada aún en concentraciones de calcio bajas, puede ocasionar un hipoparatiroidismo familiar dominante autosómico, o una enfermedad esporádica. En contraste a otras formas de hipocalcemia, la excreción urinaria de calcio es normal o alta, debido a la activación incrementada del CaSR en el riñón.
Además, el hipoparatiroidismo funcional puede ser causado tanto por hipomagnesemia como por hipermagnesemia severa.

HIPOCALCEMIA CON PTH ALTA.
Otros trastornos que causan hipocalcemia están asociados con aumentos de PTH. En esos casos, la PTH está aumentada en respuesta a las concentraciones bajas de calcio, en un intento de movilizar calcio desde los riónes y huesos y de aumentar la producción de 1,25-dihidroxivitamina D. La hipocalcemia crónica ocurre cuando esos efectos no alcanzan para restaurar el nivel de calcio sérico a lo normal.

1) Resistencia a la PTH.
Se caracteriza por hipocalcemia, hiperfosfatemia y concentraciones elevadas de PTH.

2) Deficiencia o Resistencia a la vitamina D.
La disminución de la producción, o de la acción de la vitamina D es una causa más común de hipocalcemia que los trastornos relacionados a defecto de la acción de la PTH. Las causas de deficiencia de vitamina D incluyen mala ingesta o malabsorción, asociadas a reducción a la exposición a la luz ultravioleta, disminución de la 25 hidroxilación de la vitamina D para fomar calcidiol (25-hidroxivitamina D) en el hígado, metabolismo aumentado hacia metabolitos inactivos, disminución de la 1-hidroxilación del calcidiol a calcitriol (1,25-dihidroxivitamina D) en el riñón, y disminución de acción del calcitriol.

3) Deposición Extravascular de Calcio.
El calcio ionizado puede ser perdido del líquido extracelular, ya sea por deposición en los tejidos, o por unión dentro del espacio vascular.
* Hiperfosfatemia. En pacientes con deterioro de la excreción renal o en el fallo renal agudo, aumento de la ingesta de fosfatos (administración oral o en enemas de fosfatos), o exceso de destrucción tisular (rabdomiolisis, lisis tumoral) pueden causar hipocalcemia aguda.
En la hiperfosfatemia, el calcio se deposita principalmente en el hueso, pero también en tejidos extraesqueléticos. La hiperfosfatemia crónica es casi siempre debida a clearence reducido de fosfatos, secundaria a enfermedad renal crónica, donde el deterioro de la síntesis de calcitriol (lo cual hace que esté disminuída la absorción de calcio intestinal), agrave aún más la hipocalcemia.
* Metástasis osteoblásticas. Ocasionalmente, en pacientes con metástasis osteoblásticas generalizadas, particularmente aquellos con cáncer de próstata, pueden tener hipocalcemia. La causa de la deposición del calcio es la reciente neoformación ósea alrededor del tumor. En un estudio de 131 pacientes con cáncer de próstata avandado, 34% tuvieron elevación de concentraciones séricas de PTH, y de esos, 56% tuvieron calcio ionizado sérico bajo.
La hipocalcemia y el hiperparatiroidismo secundario fue más común en aquellos con enfermedad progresiva y metástasis óseas.
* Pancreatitis aguda. La hipocalcemia es también un hallazgo frecuente en pacientes con pancreatitis aguda, donde se asocia a la precipitación de jabones de calcio en la cavidad abdominal. El mecanismo no está claro. Las concentraciones de PTH son variables pero generalmente están aumentados como consecuencia de la hipocalcemia.

4) Sepsis o Enfermedad Severa.
La incidencia de hipocalcemia en pacientes críticamente enfermos o post quirúrgicos es cercana a 80 a 90%. La sepsis y las quemaduras severas también pueden estar asociadas a hipocalcemia clínicamente importante. La causa parece ser una combinación de deterioro de la secreción de PTH asociado a una reducida producción de calcitriol, y resistencia a la acción de la PTH. El probable mecanismo de base incluye la hipomagnesemia y la acción de las citocinas inflamatorias en las glándulas paratiroides, riñón y hueso.
La hipocalcemia es común en el síndrome de shock-tóxico. Además de los mecanismos menionados arriba, las altas concentraciones de calcitonina (que inhibe la resorción ósea) han sido encontradas en estos pacientes.

5) Cirugía.
La hipocalcemia puede ocurrir durante y después de la cirugía, más a menudo en pacientes que reciben grandes volúmenes de sangre, debido a que el citrato usado como anticoagulante, es un quelante del calcio. En esos casos, el calcio total es normal, mientras que el calcio ionizado está reducido como resultado de la unión a citrato. Puede ocurrir también, durante y después de la cirugía mayor, en pacientes que no reciben transfusiones. En estos últimos casos la reducción del calcio sérico es debido a expansión de volumen, y a hipoalbuminemia, y no afecta la concentración del calcio ionizado. Sin embargo, algunos pacientes, tienen hipocalcemia a expensas del calcio ionizado con aumento compensatorio de los niveles séricos de PTH. Esos cambios, que son proporcionales a la severidad de la cirugía/anestesia, desaparecen en pocas horas después de la operación.

TRASTORNOS DEL METABOLISMO DEL MAGNESIO.
Como se dijo antes, la deficiencia de magnesio puede causar hipocalcemia por producir resistencia a la PTH, que ocurre cuando la concentración de magnesio sérico cae por debajo de 1 mg/dl, o por disminución de la secreción de PTH, que ocurre en pacientes con hipomagnesemia más severa.
La malabsorción, el alcoholismo crónico, y la terapia con cisplatino son las causas más comunes de hipomagnesemia; otras incluyen la administración prolongada de líquidos, terapia con diuréticos, y la administración de aminoglucósidos.
A pesar de la resistencia a PTH o a la deficiencia de PTH, la mayoría de los pacientes con hipomagnesemia tienen concentraciones de fosfatos normales o bajas, probablemente debido a baja ingesta.
Aunque la depleción de magnesio es típicamente sospechada por la presencia de hipomagnesemia, unos pocos pacientes con hipocalcemia que responden al magnesio, tienen concentraciones séricas de magnesio normales.
La hipermagnesemia severa, un trastorno muy raro, puede también causar hipocalcemia por supresión de la secreción de PTH. Esto requiere una concentración de magnesio por encima de 6 mg/dl, concentración encontrada sólo cuando el magnesio es administrado a mujeres con eclampsia. La hipocalcemia sintomática es rara en esos pacientes, más probablemente debido a su corta duración y al efecto antagónico del magnesio a nivel neuromuscular. En forma similar, la hipocalcemia asintomática ha sido reportada durante el tratamiento con magnesio en la hemorragia de un aneurisma subaracnoideo.

DROGAS.
* Quelantes del calcio. Sustancias tales como citrato (usados para inhibir la coagulación en bancos de sangre o plasma), lactato, foscarnet, EDTA, reducen las concentraciones del calcio sérico ionizado pero no las concentraciones del calcio sérico total. La alcalosis respiratoria aguda, que aumenta la unión del calcio a la albúmina en el suero, también reduce las concentraciones del calcio ionizado.
La hipocalcemia sintomática durante la transfusión de sangre o plasma citratados es rara, debido a que los sujetos normales metabolizan rápidamente el citrato en el hígado y el riñón. Sin embargo, una caída clínicamente importante en la concentración del calcio ionizado puede ocurrir, si el metabolismo del citrato está alterado por fallo hepático o renal, o si grandes cantidades de citrato son administradas rápidamente, por ejemplo durante el intercambio de plasma, la leucoaféresis, o transfusión de sangre masiva.
Un efecto similar puede ocurrir en pacientes con acidosis láctica debido a shock o sepsis. Por esta razón, el calcio sérico ionizado debe ser medido periódicamente en pacientes con dichos trastornos.
* Bifosfonatos. La hipocalcemia puede resultar del tratamiento de la hipercalcemia, las metástasis óseas, la enfermedad de Paget del hueso, o del tratamiento de la osteoporosis con bifosfonatos que actúan reduciendo la resorción ósea osteoclástica. La hipocalcemia más probablemente ocurre cuando altas dosis de bifosfonatos especialmente potentes tales como el ácido zoledrónico, son usados en pacients con deficiencia de vitamina D, hipoparatiroidismo deconocido, o deterioro de la función renal.
* Cinacalcet. Los pacientes que reciben una droga calciomimética (sólo el cinacalcet está disponible en la actualidad), para ayudar a controlar el hiperparatiroidismo secundario del fallo renal, puede experimentar hipocalcemia, como resultado de la inhibición de la secreción de PTH. La hipocalcemia clínicamente significativa ocurre en aproximadamente 5% de los casos tratados con cinacalcet.
* Quimioterapia. La hipocalcemia puede ocurrir en pacientes tratados con alguna droga quimioterapéutica. Entre ellas, el cisplatino es probablemente el más común. Como se dijo antes, este causa hipocalcemia por causar hipomagnesemia. La terapia combinada con 5-fluorouracilo y leucovorina causó hipocalcemia en 65% de los pacientes en una serie, posiblemente por disminución de la producción de calcitriol.
* Foscarnet. Foscarnet es una droga usada en el tratamiento refractario del CMV y del herpes en pacientes inmunocomprometidos. Aumenta la unión del calcio a las proteínas disminuyendo así la concentración de calcio ionizado.
* Intoxicación con fluoruros. Raramente, el exceso de ingesta de fluoruros puede causar hipocalcemia; este efecto es mediado en parte por la formación de fluorapatita.

PSEUDOHIPOCALCEMIA
Dos de las formas comercialmente disponibles de contraste basados en gadolinio (usados en angio resonancia magnética), el gadodiamida y el el gadoversetamida, pueden interferir con el test colorimétrico para el calcio que son frecuentemente usados en laboratorios hospitalarios. Este efcto no es observado con otros agentes con gadolinio como dimeglumine, gadopentetato, gadoteridol, o gadoterato meglumina.
La interacción puede resultar en una reducción marcada de la concentración del calcio medido de tanto como 6 mg/dl si la muestra de sangre es obtenida rápidamente después del test. Este efecto es rápidamente reversible en la medida que el gadolinio sea excretado en la orina, y los pacientes no tienen signos ni síntomas de hipocalcemia.


APPROACH DIAGNÓSTICO DE LA HIPOCALCEMIA.
Introducción.
La hipocalcemia como vimos, tiene muchas causas.
El approach diagnóstico de la hipocalcemia implica como primera medida la confirmación de la misma por repetición de la determinación, y una vez confirmada la misma, distinguir entre las etiologías potenciales de la misma. El diagnóstico puede ser obvio por la historia clínica del paciente, como por ejemplo en la insuficiencia renal crónica, o en el hipoparatiroidismo post quirúrgico. Cuando la causa no es obvia, o una causa sospechada necesita ser confirmada, están indicados otros tests bioquímicos.

Interpretación del nivel de Calcio Sérico.
El primer paso en la evaluación de un paciente con hipocalcemia es medir la concentración de albúmina sérica. El calcio en el suero, como se dijo antes, está unido a las proteínas, principalmente a la albúmina. Como resultado de ello, la concentración de calcio sérico total en pacientes con nivel de albúmina bajo o alto puede no reflejar con precisión el nivel de calcio ionizado (libre), que es el que tiene mayor importancia fisiológica. Por cada 1 gr/dl de reducción de la concentración de albúmina, disminuirá la concentración de calcio total, en aproximadamente 0,8 mg/dl, sin afectar la concentración de calcio ionizado, y, por lo tanto, sin producir síntomas ni signos de hipocalcemia.
Un paciente que tiene una concentración de albúmina sérica de 2 g/dl, esto es 2 g/dl por debajo de lo normal, tendrá una caída en la concentración del calcio sérico de 1,6 mg/dl. Si la medición del calcio sérico total es de 8 mg/dl, entonces, el valor corregido nos da un calcio de 9,6 mg/dl, lo cual es normal. Así, en un paciente con hipoalbuminemia o hiperalbuminemia, la medición del la concentración del calcio sérico debe siempre corregirse respecto del nivel de albúmina.
Si el diagnóstico de hipocalcemia está en duda, ya sea porque el paciente tiene síntomas atípicos, o la concentración de calcio está levemente baja, entonces debiera medirse el calcio ionizado, si es que existe disponibilidad de un laboratorio confiable para realizar esta medición.
Además, es importante verificar con mediciones repetidas, las concentraciones de calcio total e ionizado, siempre corrigiéndolos por el nivel de albúmina. Si están disponibles medidas séricas previas de calcio en la historia del paciente, es importante revisarlas.
Si finalmente se confirmara que el paciente tiene un nivel bajo de la concentración de calcio corregido con albúmina, o tiene una concentración de calcio ionizado bajo, entonces recién en este punto están indicadas las evaluaciones para identificar la causa de la hipocalcemia.

Evaluación Clínica.
La etiología de la hipocalcemia puede ser obvia después de realizar una correcta historia clínica. Una historia familiar de hipocalcemia sugiere una causa genética. Una hipocalcemia crónica es a menudo vista en pacientes con una mutación activadora de receptor sensor del calcio, y en el pseudohipoparatiroidismo.
Por otro lado, el hipoparatiroidismo adquirido es más a menudo el resultado de un daño autoinmune o post quirúrgico de las glándulas paratiroides. El hipoparatiroidismo post quirúrgico puede ocurrir después de la cirugía de tiroides, paratiroides, o cirugía radical de cabeza y cuello. Así, un antecedente de cirugía de cabeza y cuello, o la presencia de cicatrices en cuello, son sugestivos de hipoparatiroidismo post quirúrgico.
El hipoparatiroidismo autoinmune puede ocurrir como una anormalidad aislada, y es también un hallazgo común del síndrome poliglandular autoinmune tipo I, que es un trastorno familiar. La presencia de candidiasis mucocutánea crónica e insuficiencia suprarrenal sugieren síndrome poliglandular.
Otras causas de hipocalcemia que pueden ser aparentes por la historia, el examen físico, y el laboratorio de rutina incluye: insuficiencia renal crónica, pancreatitis aguda, rabdomiolisis, y marcado aumento de la destrucción tisular con liberación de fosfatos desde el interior de la célula, como ocurre en el síndrome de lisis tumoral.
El examen físico puede revelar tetania latente, tal como los signos de Chvostek, y de Trousseau, fuertemente sugestivos de hipocalcemia.

Evaluación de Laboratorio.
Entre los tests que pueden ser útiles en definir la etiología de la hipocalcemia, la medida de la parathormona sérica intacta es el de mayor valor que debe ser llevado a cabo en todos los pacientes con hipocalcemia.
Otras mediciones que pueden ser útiles incluyen el magnesio sérico, creatinina, fosfato, los metabolitos de la vitamina D calcidiol (25-hidroxivitamina D) y calcitriol (1,25 dihidroxivitamina-D), fosfatasa alcalina, amilasemia, y excreción de calcio y magnesio urinarios. Esos tests deben ser llevados a cabo selectivamente de acuerdo a la historia y el examen físico de cada paciente individual.

Concentración sérica de PTH.
La medición de la PTH intacta provee información crítica en pacientes con hipocalcemia, pero puede ser interpretada correctamente sólo cuando el calcio sérico es medido simultáneamente (Gráfico). La hipocalcemia es el estímulo más potente de la secreción de PTH; como resultado de ello, un nivel bajo, o aún normal de la concentración sérica de PTH, es una fuerte evidencia de hipoparatiroidismo.

Las concentraciones séricas de PTH de acuerdo a la concentración decalcio en distintas situaciones médicas. El rango normal se muestra en el recuadro blanco. La curva sigmoidea (verde) se ve en la infusión de citrato de calcio a sujetos normales. La PTH y el calcio séricos están bajos en el hipoparatiroidismo (cuadrados azules abiertos), y altos en el hiperparatiroidismo (cuadrados azules). La concentración de calcio sérico es alta, y la PTH está apropiadamente baja en pacientes con hipercalcemia no inducida por PTH, como en las enfermedades malignas (círculos rojos).
La concentración de PTH sérica varía según la causa de hipocalcemia.
La PTH sérica está reducida o inapropiadamente normal en pacientes con hipoparatiroidismo.
La PTH está elevada en pacientes con enfermedad renal aguda o crónica, deficiencia de vitamina D, y en el pseudohipoparatiroidismo.
La PTH sérica está típicamente normal o baja en pacientes con hipomagnesemia o hipocalcemia dominante autosómica, un raro trastorno caracterizado por una mutación activadora en el gen del receptor sensor del calcio.

Magnesio.
La hipomagnesemia (concentración de magnesio sérica por debajo de 1 mg/dl) causa hipocalcemia por inducción de resistencia o deficiencia de PTH.
El magnesio sérico debe ser medido en todo paciente con hipocalcemia sin causa obvia. La hipocalcemia se resuelve minutos a horas después de la restauración de las concentraciones de magnesio séricas, si la hipomagnesemia era la causa de la hipocalcemia.
Algunos pocos pacientes con hipocalcemia que responden a magnesio tienen magnesio sérico normal como se dijo antes. Se presume que estos pacientes tienen hipomagnesemia. Por lo tanto, la suplementación de magnesio está indicada en todos los pacientes con hipocalcemia inexplicada, y sobre todo a los que tienen riesgo de hipomagnesemia tales como aquellos con alcoholismo o malabsorción.

Fosfato.
La hipocalcemia persistente y la hiperfosfatemia es, en ausencia de enfermedad renal, o cuadros de destrucción tisular, virtualmente diagnóstica de hipoparatiroidismo (deficiencia de PTH) o pseudohipoparatiroidismo (resistencia a PTH).
La concentración elevada de fosfato sérico en pacientes esos trastornos es debido a la pérdida del efecto estimulante de la excreción de fosfatos por orina, y está por lo tanto, asociado a una excreción fraccional baja de fosfato.
La presencia de concentración baja de fosfato sérico indica ya sea un exceso de secreción de PTH, que en el contexto de hipocalcemia significa hiperparatiroidismo secundario (y alguna anormalidad en la ingesta de vitamina D o metabolismo), o baja ingesta de fosfato, lo cual es poco frecuente.

Metabolitos de la vitamina D.
La deficiencia de vitamina D aumenta la secreción de PTH por causar hipocalcemia (secundaria a la reducción de la absorción intestinal de calcio), y en menor grado, por la remoción del efecto inhibidor del calcitriol sobre la producción de PTH.
La deficiencia de vitamina D también disminuye la absorción intestinal de fosfato. El exceso de PTH aumenta la eliminación de fosfato y disminuye el fosfato sérico.
La determinación de 25-hidroxivitamina D (25OHD, calcidiol), provee más información acerca de la deficiencia de vitamina D que la determinación de 1,25 dihidroxivitamina D (calcitriol), debido a que el aumento de la PTH inducida por hipocalcemia, estimula la producción renal de 1,25 dihidroxivitamina D (en pacientes sin insuficiencia renal). Así, en individuos con deficiencia de vitamina D, la 25OHD está baja, mientras que 1,25-dihidroxivitamina-D, están típicamente normales o altas. En contraste, los pacientes con hipoparatiroidismo, pueden tener niveles normales de 25OHD y bajas concentraciones de 1,25-dihidroxivitamina D.
Las varias causas de deficiencia de vitamina D usualmente pueden ser distinguidas por la historia clínica y otros hallazgos clínicos (deficiencia en la ingesta, inadecuada exposición solar, malabsorción, terapia con fenitoína), y por la determinación de 25-hidroxivitamina D (25OHD, calcidiol).
Los siguientes patrones en metabolitos de vitamina D y fosfato sérico pueden ser vistos en pacientes con hipocalcemia y aumentos secundarios de la PTH y apuntan a diferntes causas de base de hipocalcemia:

Un bajo nivel sérico de 25OHD en un paciente con hipocalcemia e hipofosfatemia indican usualmente que la ingesta de vitamina D o su absorción (generalmente asociada a producción cutánea disminuida) es baja. Otras posibilidades incluyen la terapia con fenitoina, enfermedad hepatobiliar, o síndrome nefrótico (en el que la proteína fijadora de vitamina D se pierde por orina).
La combinación de un nivel sérico de 25OHD normal o bajo, y bajo nivel sérico de 1,25-dihidroxivitamina D, con fosfato sérico normal o alto, indica la presencia de enfermedad renal crónica (fácilmente corroborado por el dosaje de creatinina sérica). La enfermedad renal crónica es la única condición en que la hipocalcemia y el hiperparatoroidismo secundario no se asocian con nivel de fosfato sérico normal-bajo 8como resultado de la incapacidad del riñón enfermo de responder a la PTH alta). La combinación de 25OHD normal o baja, bajo nivel sérico de 1,25-dihidroxivitamina D y fosfato bajo sugiere la presencia de raquitismo dependiente de vitamina D (deficiencia de 1-alfa-hidroxilasa renal), también llamada pseudo-raquitismo dependiente de vitamina D.
El raquitismo hereditario dependiente de vitamina D (también llamado raquitismo dependiente de vitamina D tipo 2), se presenta en la primera infancia, y está asociada con un defecto en el receptor de la vitamina D. Debe ser sospechado en pacientes hipocalcémicos si el fosfato sérico es bajo y la concentración sérica de 1,25-dihidroxivitamina D es alta.

Otros.
Otros tests que pueden ayudar a determinar la causa de la hipocalcemia incluyen la fosfatasa alcalina sérica, la amilasa sérica, y la excreción de calcio y magnesio en orina de 24 hs:
Una fosfatasa alcalina elevada es común en la osteomalacia (como resultado de severa deficiencia de vitamina D) y puede ocurrir con las metástasis óseas osteoblásticas, que pueden causar hipocalcemia debido a una rápida deposición de calcio en las metástasis óseas.
La amilasa sérica está elevada en la pancreatitis aguda pero sólo levemente en las pancreatitis crónica.
El calcio urinario bajo ocurre en pacientes con hipoparatiroidismo o deficiencias de vitamina D.
La medida del magnesio urinario puede ser útil en individuos con hipomagnesemia. En este contexto, un valor elevado es compatible con pérdidas de origen renal.


MANIFESTACIONES CLÍNICAS DE LA HIPOCALCEMIA.
La hipocalcemia puede estar asociada con un espectro de manifestaciones clínicas que van desde pocos si es que hay algún síntomas, si la hipocalcemia es leve, hasta convulsiones que ponen en peligro la vida, fallo cardíaco refractario, o laringoespasmo, si esta es severa. Además de la severidad de la hipocalcemia, la rapidez de instalación o su cronicidad determinan sus manifestaciones clínicas.
Entre los síntomas de hipocalcemia, tetania, edema de papila, y convulsiones pueden ocurrir en pacientes con desarrollo agudo de hipocalcemia. En cambio, los cambios ectodérmicos y dentales, cataratas, calcificación de los ganglios basales, y los trastornos extrapiramidales son hallazgos de la hipocalcemia crónica. Estos últimos hallazgos, son más comunes en pacientes con hipoparatiroidismo.
Los Síntomas clínicos de la hipocalcemia se dividen por lo tanto en agudos y crónicos:

AGUDOS:
Irritabilidad neuromuscular (Tetania)
Parestesias (periorales, extremidades).
Movimientos musculares.
Espasmos carpopedales.
Signo de Trusseau.
Signo de Chvostek.
Convulsiones.
Laringoespasmo.
Broncoespasmo.
Cardíacos.
Intervalo QT prolongado.
Hipotensión.
Fallo cardíaco.
Arritmia.
Edema de papila.

CRÓNICOS.
Calcificaciones ectópicas (ganglios basales).
Signos extrapiramidales.
Parkinsonismo.
Demencia.
Cataratas subcapsulares.
Dentición anormal.
Piel seca.


MANIFESTACIONES AGUDAS.
El marcador de la hipocalcemia aguda es la tetania, que se caracteriza por irritabilidad muscular. Los síntomas de tetania pueden ser leves (adormecimiento perioral, parestesias de manos y pies, calambres musculares), o severos (espasmos carpopedales, laringoespasmo, y convulsiones generalizadas, que deben ser distinguidas de las contracciones musculares tónicas que ocurren en la tetania severa). Otros pacientes tienen síntomas menos específicos tales como fatiga, hiperirritabilidad, ansiedad y depresión, y algunos pacientes, aún con severa hipocalcemia, no tienen síntomas neuromusculares.
Tetania.
La hipocalcemia aguda aumenta directamente la irritabilidad neuromuscular. Cuando es medida electromiográficamente, la tetania consiste en descargas repetitivas de alta frecuencia después de un estímulo único. La hiperexcitabilidad de las neuronas periféricas es probablemente el más importante efecto patofisiológico de la hipocalcemia, pero la hiperexcitabilidad ocurre a todo nivel del sistema nervioso, incluyendo la placa neuromuscular, el reflejo espinal, y el sistema nervioso central.
La tetania es rara, amenos que la concentración de calcio sérico caiga debajo de 4,3 mg/dl, que usualmente corresponde a una concentración de calcio sérico total de 7.0 a 7.5 mg/dl. Los pacientes en quienes el inicio de hipocalcemia es gradual tienen menos síntomas.
Otros factores que determinan la variación en frecuencia y severidad de los síntomas incluyen el estado ácido-base, la hipomagnesemia, y el balance de potasio.
La hipocalcemia y la alcalosis actúan sinergísticamente para causar tetania. Aunque la alcalosis puede directamente reducir el calcio ionizado, la capacidad de la alcalosis de favorecer la tetania es sólo parcialmente debido a este efecto ya que la disminución es relativamente pequeña. La alcalosis respiratoria sola (por ejemplo la hiperventilación) puede causar tetania, aún en ausencia de hipocalcemia de base. En contraste con ello, la tetania es inusual entre pacientes con insuficiencia renal crónica e hipocalcemia (ocasionalmente severa) debido al efecto protector de la acidosis metabólica concurrente.
La tetania es manifestada clínicamente tanto por disfunción sensorial como muscular:
Los síntomas típicamente comienzan con parestesias periorales y acroparestesias. Esos síntomas pueden causar hiperventilación, lo cual lleva a la alcalosis respiratoria y a elevación del pH, lo cual a su vez, exacerba las parestesias.
Los síntomas motores de la tetania incluyen rigidez y torpeza, mialgia, espasmos musculares y calambres. En las manos, el resultado es la aducción forzada del pulgar, flexión de las articulaciones metacarpofalángicas y muñecas, y extensión de los dedos. El espasmo de los músculos respiratorios y de la glotis (laringismo estriduloso) puede causar cianosis.
Las manifestaciones autonómicas incluyen diaforesis, broncoespasmo, y cólico biliar.
Los clásicos hallazgos del examen físico en un paciente con irritabilidad neuromuscular debido a tetania latente, son los signos de Trousseau y Chvostek.
Signo de Trousseau.
El signo de Trousseau es la inducción de espasmo carpopedal por la insuflación de esfigmomanómetro por encima de la presión sistólica por 3 minutos. El espasmo carpopedal se caracteriza por aducción del pulgar, flexión de las metacarpofalángicas, extensión de las interfalángicas, y flexión de la muñeca. Puede también ser inducido por hiperventilación voluntaria por uno o dos minutos, después de interrumpida la presión con el esfigmomanómetro.
El signo de Trousseau depende de la isquemia, que aumenta la excitabilidad del tronco nervioso bajo la presión del manguito, más que sobre la placa neuromuscular; la excitabilidad es máxima a los tres minutos y vuelve a lo normal si la isquemia es mantenida por largos períodos.

Signo de Trousseau.
Signo de Chvostek.
El signo de Chvostek es la contracción de los músculos faciales ipsilaterales, desencadenados por la percusión del nervio facial por delante del pabellón auricular. El rango de respuesta va desde la contracción de los labios, hasa el espasmo de todos los músculos faciales, y depende de la severidad de la hipocalcemia. El signo de Chvostek ocurre en alrededor del 10% de los individuos normales.
Aunque el signo de Trousseau es más específico que el de Chvostek, ambos pueden ser negativos en pacientes con hipocalcemia.
Convulsiones.
Crisis de gran mal, petit mal, y convulsiones focales pueden ocurrir en la hipocalcemia, y pueden ser el único síntoma de presentación. La presencia de convulsiones sin tetania en pacientes con hipocalcemia puede ser explicada por la observación de que el calcio ionizado bajo en el líquido cefalorraquídeo, pueden tener efectos convulsivos pero no tetánicos. En pacientes con convulsiones por hipocalcemia el EEG muestra espigas (“efecto convulsivo”) y crisis de ondas lentas de alto voltaje.
Cardiovasculares.
La hipotensión puede complicar la hipocalcemia aguda, particularmente cuando es rápidamente inducida por EDTA o por transfusión de sangre citratada. Además, la disminución de la performance miocárdica y aún la insuficiencia cardíaca congestiva (con o sin hipotensión) han sido reportadas. La disfunción miocárdica es reversible con la reposición de calcio. Aunque el mecanismo no está definido, el calcio juega un rol crítico en el acoplamiento excitación-contracción y es necesario para la glucogenolisis inducida por epinefrina en el corazón.
La hipocalcemia característicamente causa prolongación del intervalo QT en el ECG. (Figura)



Figura. Prolongación del intervalo QT debido a hipocalcemia
El intervalo QT en este caso está muy prolongado 0,50 seg) a una frecuencia cardíaca de 55/minuto. El intervalo QT corregido (QTc) puede ser calculado así: intervalo QT dividido la raíz cuadrada del intervalo RR. El intervalo RR es 1.05 seg lo cual da un QTc de 0,48 seg, el cual es más largo que el valor normal de 0.44 seg. U. Un intervalo QT con un segmento ST “estirado” y onda T normal es más característico de hipocalcemia. En contraste, la hipercalcemia acorta el QT, la hiponatremia usualmente no tiene efectos en el ECG, y la hipokalemia prolonga la repolarización con aplanamiento de la onda T y ondas U prominentes.
La hipocalcemia prolonga la fase 2 del potencial de acción con el impacto modulado por la tasa de cambio de la concentración del calcio sérico y la función de los canales de calcio del miocito. La prolongación del intervalo QT se asocia a post despolarizaciones precoces y arritmias gatilladas. La torsades de pointes puede ser disparada potencialmente por la hipocalcemia, pero es mucho menos común que con la hipokalemia o la hipomagnesemia. Aunque las anormalidades electrocardiográficas de la conducción son comunes, las arritmias serias por hipocalcemia, o los bloqueos cardíacos por hipocalcemia son infrecuentes.
La hipocalcemia puede causar insensibilidad a la digital.
Edema de Papila.
El edema de papila puede ocurrir en pacientes con hipocalcemia de cualquier causa. Ocurre cuando la hipocalcemia es severa, y usualmente mejora con la corrección de la hipocalcemia. Puede o no, ser acompañada por aumento de la presión del líquido cefalorraquídeo (hipertensión intracraneana benigna). Raramente hay neuritis óptica en lugar de papiledema.
 Manifestaciones Psiquiátricas.
La hipocalcemia puede casuar síntomas psicológicos, particularmente inestabilidad emocional, ansiedad y depresión. Menos comunes son los estados confusionales, las alucinaciones, y la psicosis franca. Todos son reversibles con tratamiento.

MANIFESTACIONES DE ENFERMEDADES ESPECÍFICAS.
HIPOPARATIROIDISMO.
Trastornos Extrapiramidales.
La calcificación de los ganglios basales es la manifestación de la hipocalcemia de larga data. Estas calcificaciones puede ser detectadas por TAC cuando las radiografías simples son normales. Algunos pacientes con calcificaciones de los ganglios de la base desarrollan parkinsonismo, otros trastornos del movimiento (distonía, hemibalismo, coreoatetosis, y crisis oculógiras), o demencia, mientras que otros permanecen asintomáticos. En algunos casos, los síntomas extrapiramidales mejoran después del tratamiento con vitamina D y calcio.
Enfermedad Ocular.
La hipocalcemia crónica, particularmente cuando es debida a hipoparatiroidismo, causa cataratas, y el tratamiento de la hipocalcemia detiene su progresión. La queratoconjuntivitis ha sido descripta.
Esqueléticas.
Mientras los pacientes con severa hipocalcemia tienen alteraciones esqueléticas, tales hallazgos no parecen ser consecuencia directa de la hipocalcemia sino más bien relacionadas a la enfermedad de base. Los pacientes con hipoparatiroidismo tienen alteraciones esqueléticas variables:
Los pacientes con hipoparatiroidismo post quirúrgico o idiopático pueden tener aumento de la densidad mineral ósea cuando se los compara con sujetos normales.
Los pacientes con síndromes de hipoparatiroidismo congénito, pueden tener osteosclerosis, engrosamiento cortical, y anormalidades craneofaciales.
Anormalidades Dentarias.
Las anormalidades dentarias ocurren cuando la hipocalcemia está presente durante las primeras etapas del desarrollo. Estas anormalidades incluyen hipoplasia dentaria, fallo en la salida de la dentadura, defectos en el esmalte y en la formación de la raíz, caries dentarias. El tratamiento precoz de la hipocalcemia puede revertir estos cambios.
Manifestaciones Ectodérmicas.
En un paciente con hipocalcemia crónica, le piel es seca, hinchada, y áspera. Otras anormalidades dermatológicas de la hipocalcemia crónica incluyen alopecia, cabellos finos, quebradizos y ralos, con uñas quebradizas y las características bandas transversales. Esas anormalidades tienen relación con la severidad y cronicidad de la hipocalcemia, y son reversibles con la restauración de la normocalcemia.
La candidiasis ocurre en pacientes con hipoparatiroidismo idiopático, usualmente como componente de un síndrome autoinmune poliglandular tipo 1, que se caracteriza por mutación en el gen regulador autoinmune (AIRE) y puede ser esporádico o heredado como trastorno autosómico recesivo. Este trastorno se asocia con una alteración en la inmunidad celular que persiste a pesar de la corrección de la hipocalcemia. Las uñas, piel, y tracto gastrointestinal están típicamente afectados por la candidiasis. La candidiasis es a menudo refractaria al tratamiento antifúngico. Otras manifestaciones clínicas asociadas del síndrome poliglandular autoinmune tipo 1 incluye insuficiencia adrenal, y menos frecuentemente otras enfermedades autoinmunes.

Candidiasis Mucocutánea Crónica.
Anormalidades Renales.
La hipocalciuria es un hallazgo de todos los estados hipocalcémicos debido a la disminución de la carga filtrada. La excreción del calcio urinario está relativamente alta en pacientes con hipoparatiroidismo, debido a la pérdida del efecto estimulatorio de la PTH en la reabsorción tubular de calcio. Por lo tanto, una franca hipercalciuria puede ocurrir cuando la concentración de calcio se acerca a lo normal, y en estos casos, existe preocupación por la inducción de hipercalciuria y posible nefrolitiasis, lo que hace que a veces se trate de no corregir completamente la hipocalcemia.


Pseudohipoparatiroidismo.
El pseudohipoparatiroidismo (PHP) se refiere a un grupo de trastornos heterogéneos definidos por el órgano blanco que es el riñón, el cual no responde a la PTH, y caracterizados bioquímicamente por hipocalcemia e hiperfosfatemia, y con elevadas concentraciones séricas de PTH. Hay varios subtipos de PHP, basado en características genéticas y clínicas. Algunas variantes de PHP están asociadas a anormalidades esqueléticas, deterioro intelectual, y resistencia a otras hormonas.


Deficiencia de vitamina D.
La deficiencia de vitamina D o la resistencia a la vitamina D puede causar hipocalcemia, y si es severa, producir raquitismo y osteomalacia. La osteomalacia puede ser asintomática y presentarse radiológicamente como osteopenia. Puede también producir los síntomas característicos incluyendo dolores óseos y dolor y debilidad muscular.
Además de los signos radiológicos clásicos de la deficiencia de vitamina D, raquitismo, los niños pueden tener debilidad muscular e hipotonía, retardo motor, y detención del crecimiento.

TRATAMIENTO DE LA HIPOCALCEMIA.
La hipocalcemia puede estar asociada con un espectro de manifestaciones clínicas que van desde pocos o ningún síntoma si la hipocalcemia es leve y/crónica, hasta síntomas severos que ponen en riesgo la vida si la hipocalcemia es severa o aguda. Así, el manejo de la hipocalcemiadepende de la severidad de los síntomas. En pacientes con hipocalcemia sintomática aguda, el gluconato de calcio intravenoso es la terapia preferida, mientras que la hipocalcemia crónica es tratada con suplementos orales de calcio y vitamina D.

Interpretación del calcio sérico.
Una vez más, y antes de referirnos al abordaje terapéutico, insistimos en la importancia de la interpretación del valor de laboratorio. El calcio en el suero está unido a proteínas, principalmente a la albúmina. Como resultado de ello, la concentración de calcio sérico total en pacientes con niveles de albúmina bajos o altos puede no reflejar con precisión la concentración de calcio ionizado o libre, que es el que tiene importancia fisiológica. Como ejemplo, en pacientes con hipoalbuminemia, la concentración de calcio total cae aproximadamente 0,8 mg/dl por cada 1 g/dl de reducción sérica de la concentración de albúmina. Así, en paciente con hipoalbuminemia o hiperalbuminemia, la concentración de calcio sérico medido debe ser corregido al valor de albúmina.
Si existe incertidumbre acercca de si el calcio sérico corregido es reflejo del calcio ionizado, y si existe un laboratorio confiable disponible, algunas autoridades aconsejan medir directamente el calcio ionizado. La medida directa de la concentración del calcio ionizado puede ser considerada en pacientes con síntomas de hipocalcemia y calcemias normales. La hipocalcemia sintomática con calcio total normal pero calcio ionizado bajo puede ocurrir ocasionalmente en pacientes con alcalosis respiratoria aguda debido a aumento de la unión del calcio a la albúmina.
En pacientes con hipocalcemia asintomática, es importante verificar el dato con medidas repetidas de laboratorio (calcio ionizado o calcio sérico total corregido con la albúmina), para confirmar que es una verdadera hipocalcemia.

Abordaje terapéutico.
El tratamiento de la hipocalcemia varía con la severidad y con la enfermedad de base. La severidad de los síntomas (parestesias, espasmos carpopedales, tetania, convulsiones), y signos (signos de Chvostek y Trousseau, bradicardia, alteraciones de la contractilidad cardíaca, y prolongación del intervalo QT) dependen del nivel de calcio y de la velocidad de la disminución. Los pacientes con hipocalcemia aguda estarán sintomáticos a valores de calcio sérico que no causarían síntomas en pacientes con hipocalcemia crónica (por ejemplo pacientes con hipoparatiroidismo). Las manifestaciones clínicas también variarán con otros factores tales como el pH arterial y la causa de la hipocalcemia.
Se recomienda calcio intravenoso para pacientes sintomáticos (espasmos carpopedales, tetania, convulsiones), para pacientes con intervalo QT prolongado, y para pacientes asintomáticos con disminución aguda en el calcio sérico corregido a igual o menos de 7,5 mg/dl. Para aquellos con síntomas leves de irritabilidad neuromuscular (parestesias) y concentraciones de calcio corregidas de más de 7,5 mg/dl, la suplementación con calcio oral es suficiente por lo menos de entrada. Si los síntomas no mejoran con la suplementación oral, se puede rotar a calcio intravenoso.
Cuando la deficiencia de vitamina D, o el hipoparatiroidismo es la causa de la hipocalcemia, la administración de calcio sólo, corrige transitoriamente el trastorno, y es necesario agregar vitamina D al régimen terapéutico. La administración de hormona paratiroidea recombinante humana (PTH) está aprobada para el tratamiento de la osteoporosis pero no para el tratamiento del hipoparatiroidismo debido a su alto costo y a la necesidad de administrarla subcutáneamente.

Calcio Intravenoso.
El calcio intravenoso está indicado para pacientes agudamente sintomáticos, cuando hay una rápida y progresiva reducción en el calcio sérico (por ejemplo en el hipoparatiroidismo agudo después de disección radical de cabeza y cuello en cirugías por cáncer). Está también indicada en hipocalcemia asintomática en varios otros contextos como: calcio sérico igual o menor a 7,5 mg/dl, que pueden tener complicaciones serias si no se tratan, o los pacientes con grados leves de hipocalcemia o con hipocalcemia crónica (debida a hipoparatiroidismo) que son incapaces de tomar o de absorber los suplementos orales, como puede ocurrir después de una cirugía compleja, que requiere recuperación prolongada.
No se requiere calcio intravenoso como terapia inicial en pacientes con hipocalcemia asintomática secundaria a insuficiencia renal, en quienes la corrección de la hiperfosfatemia y de los bajos niveles circulantes de calcitriol son el primer objetivo.
Inicialmente, el calcio intravenoso (1 o 2 g de gluconato de calcio, equivalentes a 90 a 180 mg de calcio elemental, en 50 ml de dextrosa al 5%) pueden ser infundidos en 10 a 20 minutos. El calcio no debe ser infundido más rápidamente, por efectos serios a nivel cardíaco, incluyendo paro cardíaco en sístole. Esta dosis de gluconato de calcio aumentará la concentración de calcio por sólo dos a tres horas; por lo tanto, en pacientes con hipocalcemia persistente, se debe seguir con infusiones continuas de calcio.
El gluconato de calcio (90 mg de calcio elemental por cada 10 ml) es preferido al cloruro de calcio (270 mg de calcio elemental por cada 10 ml) debido al menor riesgo de necrosis tisular si existe extravasación accidental.
Una solución intravenosa conteniendo 1 mg/ml de calcio elemental se puede preparar agregando 100 ml de gluconato de calcio al 10% (90 mg de calcio elemental cada 10 ml, es decir 900 mg de calcio elemental) a una solución de 1000 ml de dextrosa al 5% en agua. Esta solución es administrada a una tasa de infusión inicial de 50 ml/h (equivale a 50 mg/h). La dosis puede ser ajustada para mantener la concentración del calcio sérico en su nivel inferior normal. Normalmente se requiere 0,5 a 1,5 mg/kg de calcio elemental por hora.
La infusión debe prepararse teniendo en cuenta las siguientes consideraciones.
El calcio debe ser diluido en dextrosa y agua o en solución salina, debido a que las altas concentraciones son irritantes para las venas.
La solución intravenosa no debe contener bicarbonato o fosfato, que pueden formar sales insolubles de calcio. Si dichos aniones son necesarios, otra vía intravenosa (en otro miembro) debe ser usada.
El calcio intravenoso debe ser continuado hasta que el paciente esté recibiendo un régimen efectivo oral de calcio y vitamina D. Calcitriol en dosis de 0,25 a 0,5 mcg dos veces por día, es la preparación preferida para los pacientes con hipocalcemia aguda severa debido a su rápido inicio de acción (horas).
Hipomagnesemia Concurrente.
La hipomagnesemia es una causa común de hipocalcemia, tanto por inducir resistencia a la PTH como por disminuir su secreción.
En pacientes con hipomagnesemia, la hipocalcemia es difícil de corregir si antes no se normaliza la concentración de magnesio sérico. Así, si la concentración de magnesio sérico es bajo, deben infundirse 2 g (16 meq) de sulfato de magnesio como solución al 10% en 10 a 20 minutos, seguidos de 1 g (8 meq) en 100 ml de líquido por hora. La reposición de magnesio debe continuarse mientras la concentración sea menos de 0,8 meq/l (1 mg/dl). Un monitoreo más cuidadoso se requiere para pacientes con detrioro de la función renal quienes están en mayor riesgo de desarrollar hipermagnesemia.
La hipomagnesemia persistente, como ocurre en pacientes con pérdidas gastrointestinales (por ejemplo malabsorción), o pérdidas renales, requieren suplementación con magnesio oral, típicamente 300 a 400 mg diarios divididos en tres dosis.

Calcio Oral.
La suplementación con calcio oral es preferida para pacientes con menores grados de hipocalcemia (calcio sérico corregido de 7,5 a 8 mg/dl), o calcio ionizado por encima de 3,0 a 3,2 mg/dl, o para hipocalcemia crónica. Tales pacientes están típicamente asintomáticos, o levemente sintomáticos (por ejemplo parestesias periorales). Ellos pueden ser tratados inicialmente con 1500 a 2000 mg de calcio elemental por día dado como carbonato o citrato de calcio en dosis divididas. Como ejemplo, carbonato de calcio tiene 40% de calcio elemental, de manera que 1250 mg de carbonato de calcio contiene 500 mg de calcio elemental. La dosis de calcio elemental está en la mayoría de los prospectos comerciales.
Además del rol del calcio oral, los pacientes con déficit de vitamina D o hipoparatiroidismo requieren suplementar con vitamina D, que a menudo permite disminuir la dosis de suplementación de calcio.

Vitamina D y Metabolitos.
Varias preparaciones de vitamina D están disponibles para el tratamiento de la hipocalcemia debidas a hipoparatiroidismo o déficit de viatmna D. El rol de la terapia con vitamina D en pacientes con enfermedad renal crónica no se discutirá en este artículo.
Los requerimientos de vitamina D varían considerablemente de paciente en paciente, y la dosis correcta en un paciente dado, es determinada primeramente por el método de ensayo y error. Debido a que la PTH es necesaria para la conversión renal de calcidiol (25-hidroxivitamina D) al metabolito activo calcitriol (1,25-dihidroxivitamina D), los pacientes con hipoparatiroidismo deben ser tratados preferentemente con calcitriol. La dosis inicial de calcitriol, típicamente es de 0,25 a 0,5 mcg dos veces por día.
Las varias presentaciones difieren en el inicio de acción, la duración de acción y el costo. Los mayores efectos colaterales son la hipercalcemia y la hipercalciuria, que si es crónica, puede causar nefrolitiasis, nefrocalcinosis e hipercalciuria y fallo renal. La hipercalciuria es el más temprano signo de toxicidad y puede desarrollar en ausencia de hipercalcemia; es más probable que ocurra en presencia de hipoparatiroidismo, ya que la PTH estimula la reabsorción renal de calcio. Sin embargo, en pacientes con deficiencias de vitamina D, el aumento de la absorción intestinal de calcio con la terapia de vitamina D, y el aumento resultante del calcio sérico, puede también reducir las concentraciones de PTH, con el resultado de hipercalciuria, antes de que ocurra hipercalcemia. Así, tanto el calcio sérico como el urinario deben ser medidos frecuentemente (intervalos de 2 semanas) inicialmente y después cada 6 meses a 1 año, una vez que se ha logrado una dosis estable.
Si aparece hipercalciuria, y/o hipercalcemia, usualmente se resuelven rápidamente en pocos días después de suspender el calcitriol. Sin embargo, la recuperación es más lenta (tanto como 2 a 3 semanas debido al depósito en el tejido graso) en pacientes tratados con vitamina D, aunque puede ser acelerada por un curso corto de corticosteroides.

Vitamina D.
La deficiencia de vitamina D es típicamente tratada con ergocalciferol (vitamina D2), o colecalciferol (vitamina D3). La vitamina D está disponible en variadas dosis para la administración oral. En algunos países, está también disponible para administración parenteral.
La mayor ventaja de la vitamina D es su bajo costo, que es aproximadamente 20% de los metabolitos de la vitamina D. Las desventajas incluyen la necesidad de el metabolismo hepático y renal, y el lento inicio de su mecanismo de acción. Debe ser administrada todos los días por varias semanas antes de que se observe un efecto completo de acción, y si existiera hipercalcemia, esta tarda varias semanas en desaparecer una vez discontinuada la vitamina D.

Calcitriol.
El calcitriol (1,25-dihidroxivitamina D) es más útil en enfermedades en las que la síntesis renal está dificultada, tal como la insuficiencia renal, o el hipoparatiroidismo. Es el metabolito más activo de la vitamina D. Las ventajas del calcitriol incluyen la no necesidad de activación endógena, el rápido inicio de acción (horas), y una vida media biológica de alrededor de 4 a 6 horas. Mientras que la hipercalcemia es más común durante el tratamiento con calcitriol que con la vitamina D, la cesación del tratamiento es seguido por la resolución de la hipercalcemia en pocos días en vez de pocas semanas.

Otros Análogos de la Vitamina D.
Los metabolitos de la vitamina D pueden ser usados para tratar la hipocalcemia, particularmente cuando hay un metabolismo anormal de la vitamina D (enfermedad renal o hepática).
Alfacalcidol (1-alfa-hidroxivitamina D) es un análogo sintético de la vitamina D que es convertido en el hígado en su metabolito activo 1,25-dihidroxivitamina D. Similar al calcitriol, tiene un rápido inicio de acción y una vida media relativamente corta. Se usa para el tratamiento de la hipocalcemia asociada al hipoparatiroidismo y en la insuficiencia renal crónica.
Dihidrotaquisterol es el equivalente funcional de la 1-dihidroxivitamina D, en la que sólo la 25 hidroxilación en el hígado es requerida para que se transforme en droga activa. Por lo tanto es útil en pacientes con defectos en la 1-hidroxilación tales como aquellos con insuficiencia renal crónica. Tiene un rápido inicio de acción y una relativamente corta duración de acción, por lo que los casos de toxicidad se resuelven en pocos días.
Calcidiol (25-hidroxivitamina D) no requiere 25-hidroxilación hepática, y es, por lo tanto muy útil en pacientes con enfermedad hepática. Su acción es más rápida y no tan prolongada como la vitamina D, pero más lenta en su inicio y más prolongado su efecto al suprimirla que el calcitriol.


ABORDAJE TERAPÉUTICO EN ENFERMEDADES ESPECÍFICAS.
HIPOPARATIROIDISMO.
El hipoparatiroidismo ocurre cuando hay un desarrollo anormal de la glándula paratiroides, destrucción de las glándulas (autoinmune, quirúrgica), regulación alterada de la producción de la hormona paratiroidea (PTH), o alteración de la acción de la PTH.
La mayoría de los pacientes con hipoparatiroidismo requieren suplementación con calcio y vitamina D a lo largo de toda su vida. Una excepción es el hipoparatiroidismo transitorio después de la cirugía de tiroidectomía o paratiroidectomía.
El objetivo de la terapia en pacientes con hipoparatiroidismo es aliviar los síntomas y mantener una concentración de calcio sérico de entre 8,0 y 8,5 mg/dl. El logro de valores mayores no es necesario y usualmente está limitado por el desarrollo de hipercalciuria debida a pérdida renal de calcio por bajo nivel de PTH.
La dosis inicial de calcio oral debe ser de entre 1,0 y 1,5 g de calcio elemental por día, en dosis divididas. Aunque el carbonato de calcio es a menudo usado (es el más barato), puede no ser bien absorbido en pacientes mayores y aquellos con aclorhidria. Esos pacientes pueden ser tratados con otra preparación tal como el citrato de calcio. Aunque una variedad de preparaciones de vitamina D pueden ser usadas para tratar el hipoparatiroidismo, el calcitriol es a menudo considerado como el tratamiento de elección. Una dosis típica de comienzo es 0,25 mcg dos veces por día, con incrementos de dosis semanales hasta lograr un valor de calcemia normal. Muchos pacientes requieren hasta 2,0 mcg diarios. Monitoreos de calcio sérico y urinario son requeridos semanalmente al principio, hasta que la concentración de calcio sérico (el límite inferior del rango normal) sea alcanzado.

Prevenciónde la Hipercalciuria.
Un aumento de la excreción del calcio urinario es una consecuencia predecible del aumento de la calcemia en pacientes con hipoparatiroidismo. Estos pacientes tienen carencia de efecto estimulatorio de la reabsorción tubular de calcio por la PTH, y por lo tanto, excretar más calcio que las personas normales a la misma concentración de calcio sérico.
Así, la hipocalcemia corregida en forma completa puede conducir a la hipercalciuria, lo cual puede ocasionar nefrolitiasis, nefrocalcinosis, y posiblemente insuficiencia renal crónica. Para prevenir esas complicaciones, la excreción de calcio urinario debe ser medido periódicamente, y la dosis de calcio y vitamina D debe ser reducida si esta la calciuria se eleva por encima de 300 mg/24 hs.
Algunos pacientes con hipoparatiroidismo requieren un diurético tiazídico (25 a 100 mg/día), con o sin restricción de sodio en la dieta, para disminuir la excreción de calcio en la orina. Una tiazida es agregada típicamente cuando la calciuria de 24 hs es de 250 mg en 24 hs. Si el paciente desrrolla hipopotasemia inducida por tiazidas, hay que dar suplementos de potasio.

PTH Humana Recombinante.
La administración de hormona paratiroidea recombinante (PTH), que está disponible para el tratamiento de la osteoporosis, es un tratamiento promisorio para el hipoparatiroidismo. Sin embargo, no está aprobado su uso para el hipoparatiroidismo, primcipalmente ya que la seguridad de su uso a largo plazo en altas dosis es desconocido (en relación a sus efectos esqueléticos), particularmente en niños en edad de desarrollo, quienes pueden tener mayor riesgo de osteosarcoma. Además, la PTH recombinante es mucho más cara que la terapia standard con calcitriol y calcio.

TIROIDECTOMÍA O PARATIROIDECTOMÍA.
La hipocalcemia es común después de una tiroidectomía total o casi total, y de la paratiroidectomía parcial o total en pacientes con hiperparatiroidismo primario. Como ejemplo, el hipoparatiroidismo es la complicación más frecuente de la tiroidectomía total o casi total. El hipoparatiroidismo transitorio ocurrre en hasta el 20% de los pacientes después de la cirugía de cáncer de tiroides, y el hiperparatiroidismo definitivo o permanente ocurre en 0,8 a 3,0 porciento de los pacientes después de la tiroidectomía total, particularmente cuando el bocio es muy grande, y los límites anatómicos están desplazados o confusos. El manejo del hipoparatiroidismo post tiroidectomía no será tratado aquí.
Los pacientes con deficiencia de vitamina D sometidos a paratiroidectomía están en riesgo aumentado de desarrollar hipocalcemia post operatoria, y están en riesgo aumentado del síndrome del hueso hambriento. El síndrome del hueso hambriento ocurre en pacientes con hiperparatiroidismo quienes preoperatoriamente desarrollaron enfermedad ósea crónica por resorción ósea inducida por los altos niveles de PTH (osteítis fibrosa). En esos pacientes, la avidez de calcio por parte del hueso desmineralizado, hace que en el post operatorio sea necesario la reposición de calcio para mantener calcemias normales. La deficiencia de vitamina D post paratiroidectomía puede requerir prolongados y masivos aportes de calcio y vitamina D debido al síndrome del hueso hambriento.

HIPOPARATIROIDISMO DURANTE EL EMBARAZO.
Debe brindarse un cuidado especial al manejo de la mujer con hipoparatiroidismo durante el embarazo y después del parto. Hay datos conflictivos respecto a si los requerimientos de calcitriol caen o no durante el embarazo. Por otro lado, hay acuerdo uniforme de que los requerimientos de calcitriol disminuyen durante la lactancia.
La concentración de 1,25-dihidroxivitamina D (calcitriol) se duplican durante un embarazo normal. Sin embargo, las concentraciones de PTH intacta permanecen bajas a normales, sugiriendo que la PTH no es la causa del aumento de la producción de calcitriol. Este aumento del calcitriol, puede estar regulado por otras hormonas durante el embarazo, que son están normales en mujeres con hipoparatiroidismo, tales como la proteína relacionada a PTH (PTHrP), prolactina, estrógenos, y hormona de crecimiento placentaria.
Así, las concentraciones de calcio deben ser medidas frecuentemente durante el embarazo y la lactancia en mujeres con hipoparatiroidismo, las cuales pueden tener aumento del nivel sérico de calcio, disminución de los requerimientos de calcitriol. Si la dosis de calcitriol no es reducida, la combinación de elevados niveles séricos de calcitriol, y de PTHrP pueden conducir a aumentos de la absorción intestinal de calcio y de la resorción ósea con la consecuente hipercalcemia. El requerimiento de dalcitriol volverá a los niveles anteriores al parto , al cesar la lactancia.

HIPOCALCEMIA DOMINANTE AUTOSÓMICA.
La hipocalcemia dominante autosómica es un raro trastorno causado por una mutación activadora del receptor sensor del calcio (CaSR). El aumento de la actividad de este receptor en los túbulos renales resulta en una excreción de calcio urinario normales o altos a pesar de la hipocalcemia; el aumento de la concentración del calcio sérico con el tratamiento con vitamina D puede resultar en una mayor hipercalciuria, nefrocalcinosis, e insuficiencia renal. Afortunadamente, la mayoría de los pacientes tienen pocos o ningún síntoma de hipocalcemia, y usualmente requieren poca o ninguna terapia. Cuando se apruebe el uso de hormona paratiroidea recombinante humana puede ser una alternativa si es necesaria la terapia. Puede haber un aumento de la concentración de calcio sérico sin la consiguiente hipercalciuria.
Alternativamente, los calcilíticos, una clase de drogas en desarrollo que inhiben el CaSR, pueden proveer un útil approach terapéutico en el futuro.

DEFICIENCIA DE VITAMINA D.
La deficiencia nutricional de vitamina D es típicamente tratada con 50.000 unidades de vitamina D2 o D3 semanales por 6 a 8 semanas.


INSUFICIENCIA RENAL CRÓNICA.
Pocos pacientes con insuficiencia renal crónica tienen hipocalcemia sintomática. Esos pacientes son a menudo tratados con calcio oral para ligarse al fosfato intestinal, y para prevenir la enfermedad ósea más que la hipocalcemia en si misma. El agregado de vitamina D activa es requerida en muchos de estos pacientes. No desarrollareos en este artículo, el tratamiento de la osteodistrofia renal.


ESTADOS HIPERCATABÓLICOS.
A menos que haya una hipocalcemia sintomática severa (tetania o arritmia cardíaca), los pacientes con hipocalcemia aguda e hiperfosfatemia debida a estados hipercatabólicos tales como el síndrome de lisis tumoral (SLT) o trauma masivo, NO deben ser tratados con calcio hasta que se haya corregido la hiperfosfatemia, para evitar la precipitación de fosfato de calcio. La hemodiálisis está a menudo indicada en pacientes con hipocalcemia sintomática en este tipo de pacientes.


RESUMEN Y RECOMENDACIONES FINALES.
CALCIO
El tratamiento de la hipocalcemia varía de acuerdo a la severidad y a la causa de la misma:
Los pacientes con hipocalcemia que están severamente sintomáticos (espasmos carpopedales, tetania, convulsiones, disminución de la función cardíaca, o intervalo QT prolongado) requieren una rápida corrección de los niveles de calcio por medio de terapia con calcio IV. También se recomienda calcio intravenoso en pacientes asintomáticos con calcemias corregidas iguales o menores de 7,5 mg/dl.
En pacientes con síntomas leves de irritabilidad neuromuscular (parestesias), y concentraciones de calcio sérico corregido mayores de 7,5 mg/dl, el tratamiento con suplementos de calcio oral es suficiente. Si los síntomas no mejoran se puede rotar a la vía IV.
Para tratar efectivamente la hipocalcemia en pacientes que tienen déficits concurrentes de magnesio, debe corregirse primero la hipomagnesemia.


VITAMINA D.
Cuando el hipoparatiroidismo (transitorio o permanente) o la deficiencia de vitamina D son la causa de la hipocalcemia, la administración de calcio intravenoso es sólo efectivo transitoriamente (a menos que la infusión continúe), y además, el calcio oral no es bien absorbido. En esos casos, el tratamiento requiere el agregado de vitamina D, lo que a su vez permite suplementos con dosis menores de calcio.
Para el manejo inicial de pacientes con hipoparatiroidismo, se recomienda suplementar con vitamina D además de calcio. El calcitriol es el metabolito de la vitamina D de elección, debido a que no requiere activación renal, su rápido inicio de acción 8horas) y una menor vida media. Otra opción aceptable incluye alfaclacidol, vitamina D (ergocalciferol o clecalciferol), o dihidrotaquisterol.
En individuos con hipocalcemia debido a deficiencia de vitamina D se recomienda repleción de los depósitos. En la deficiencia nutricional (25OHD menor de 20 ng/ml) requiere tratamiento inicial con 50.000 unidades de vitamina D2 o D3 por vía oral una vez por semana, y después continuar con 800 a 1000 unidades internacionales de vitamina D3, preferentemente en forma diaria.


HIPOPARATIROIDISMO PERMANENTE.
En pacientes con hipoparatiroidismo permanente, el objetivo de la terapia es aliviar los síntomas, aumentar y mantener la concentración de calcio sérico en el límite inferior de los rangos normales (por ejemplo entre 8,0 y 8,5 mg/dl), y evitar la hipercalciuria (mantener el calcio urinario en orina de 24 hs por debajo de 300 mg).
Todo paciente con hipoparatiroidismo permanente requiere adecuado aporte de la ingesta de calcio (1,0 a 1,5 g de calcio elemental por día).
Además de la suplementación de calcio, se sugiere calcitriol, y no PTH recombinante humana, ya que la seguridad del uso a largo plazo de esta última, no ha sido establecido. Por otro lado la PTH recombinante es mucho más cara que la terapia standard con calcitriol. La PTH recombinante puede ser una opción en pacientes con hipercalciurias refractarias.
El tratamiento inicial de la hipercalciuria en pacientes con hipoparatiroidismo es reducir la dosis de calcio y vitamina D. Algunos pacientes requieren agregado de diuréticos tiazídicos.


Fuente.
UpToDate.
The New England Journal of Medicine.

sábado, 11 de septiembre de 2010

Una Clase de Estrategia Diagnóstica, o "El Escopetazo vs La Flecha"

En este ejercicio clínico se presenta un caso que es discutido por un médico internista al que se le van proporcionando datos de la historia clínica en forma secuencial, y este analiza el cuadro a la luz de los nuevos elementos, de una manera análoga al proceso diagnóstico en la práctica real de la medicina.



Un hombre de 72 años comcurrió al departamento de emergencias con dificultad respiratoria recurrente y mareos.

La combinación de dificultad respiratoria y mareos, me hace pensar en un evento cardíaco, y la dificultad respiratoria hace aumentar la probabilidad de insuficiencia cardíaca. El mareo sugiere que el gasto cardíaco puede ser bajo. Un trastorno del ritmo, sea taquiarritmia auricular o ventricular, sería la primera posibilidad y lo que más me procuparía.

El paciente tenía historia de hipertensión, diabetes mellitus no insulino dependiente, y dolor torácico de esfuerzo que no respondía a la nitroglicerina y que ocurría 3 a 4 veces por año. La cateterización cardíaca 5 años antes reveló solo 50% de obstrucción en la arteria descendente anterior izquierda; la fracción de eyección en ese momento era de 64%. Un test de esfuerzo con talio 4 años antes fue negativo. El paciente había fumado (20 pack-year), pero no lo hacía desde los últimos 40 años. Tenía diagnóstico de EPOC. Él tenía un trastorno crónico del oído interno que le ocasionaba mareos. Se había sometido a una gastrectomía por enfermedad ulcerosa péptica. Sus ocupaciones anteriores incluían trabajo en la industria del vidrio en contacto con arena, y en astilleros. Su medicación incluía metoprolol 50 mg dos veces por día, y verapamilo 80 mg tres veces por día, aspirina y nitroglicerina.

Sus antecedentes aumentan la posibilidad de trastornos cardíacos y no cardíacos que pueden explicar estos síntomas. Dado la historia de hipertensión y diabetes no insulino dependiente, el podría tener disfunción diastólica ventricular izquierda que podrían causar dificultad respiratoria. Esto puede predisponerlo a taquiarritmias tanto auriculares como ventriculares. Su antecedente de tabaquismo aumenta la sospecha de enfermedad cardíaca injertada sobre un problema pulmonar de base, aunque tenemos poca evidencia de ello. La disfunción vestibular y la insuficiencia vertebrobasilar son posibles causas no cardíacas de mareos.
Quisiera tener más información sobre los mareos. Son posicionales? Son ortostáticos? Los antecedentes de gastrectomía aumentan la probabilidad de que padezca anemia o depleción de volumen que pueden contribuir a sus síntomas. La combinación de metoprolol y verapamilo pueden producir mareos por hipotensión postural o bradiarritmias.

Tres meses antes, el paciente consultó a la sala de emergencias con dolor torácico, mareos, y dificultad respiratoria. En ese momento el electrocardiograma no mostró cambios. Se interpretó como angina de pecho y fue enviado a su casa con la prescripción de nitroglicerina. Dos días antes del actual episodio, mientras corría para bajar de un avión, volvió a tener dificultad respiratoria y mareos pero no dolor torácico. Él se sintió aliviado después de guardar reposo y de usar nitroglicerina. En el día de la admisión al hospital, él sintió mareos, dificultad respiratoria y dolor en el pecho mientras empujaba a un nieto en una hamaca. Él sintió que se le “oscurecía todo”, y su esposa observó que se puso pálido y respiraba agitadamente.

Nosotros tenemos ahora al menos tres episodios de dificultad respiratoria relacionados con el esfuerzo. El último evento fue particularmente preocupante en que el dolor torácico y la dificultad respiratoria estuvieron asociados a estado presincopal, sugiriendo que el paciente tuvo un episodio hipotensivo por lo menos en este último episodio. Pienso que es improbable que esos síntomas estén relacionados con disfunción vestibular. Yo estoy particularmente preocupado por probable arritmia y enfermedad cardíaca estructural de base, probablemente disfunción diastólica.

En el momento del examen él tenía una presión arterial de 170/82 mmHg y una frecuencia cardíaca de 56 por minuto. No había cambios ortostáticos en los signos vitales. La frecuencia respiratoria era de 20 por minuto, y la temperatura de 35,5 ºC. Los pulsos carotídeos eran 2+ sin soplos, y la presión venosa yugular era normal. Algunos rales bibasales eran auscultados. Los ruidos cardíacos eran normales sin soplos, frote o galope. El examen del abdomen era normal. Los pulsos eran simétricos sin cianosis, y había edema 1+ indoloro en las piernas. El examen neurológico era normal excepto por leve rueda dentada.

El paciente estaba algo hipertenso, y tenía una frecuencia cardíaca baja en reposo, sugiriendo que estaba tomando la medicación. La ausencia de cambios ortostáticos me ayuda a excluir la posibilidad de depleción de volumen. El resto del examen físico es relativamente normal. Los rales bibasales son difíciles de interpretar. Pueden ser evidencias de edema intersticial, o pueden deberse a enfermedad pulmonar de base. El examen cardíaco es consistente con la posibilidad de disfunción ventricular intermitente. El edema en miembros inferiores es siempre dificultoso de interpretar. Puede ser un signo de insuficiencia cardíaca derecha, que a su vez podría sugerirme severa disfunción cardíaca biventricular. Pero su presión venosa yugular es normal, de modo que el edema en miembros inferiores, más probablemente se deba a factores locales o a su medicación.

Los resultados de los tests de laboratorio llevados a cabo en el ingreso eran los siguientes: sodio 136 mmol/L; potasio 4,2 mmol/L; cloro 109 mmol/L; dióxido de carbono 25 mmol/L; urea 22 mg/dl; creatinina sérica 1,3 mg/dl; glucemia 128 mg/dl; TGO 23 U/L; LDH 175 U/L; bilirrubina 1,3 mg/dl; fosfato 3,0 mg/dl; CPK 43 U/L. El hematocrito era de 47,8%; el recuento de glóbulos blancos era de 9800/mm3; y las plaquetas 261000/mm3. El KPTT 28,2 segundos, y el tiempo de protrombina de 13,1 seg. Mientras el paciente respiraba aire ambiente se medieron los siguientes resultados de gases en sangre: PO2 55 mmHg, PCO2 36 mmHg, y pH 7,44.
La Rx de tórax mostraba leve cardiomegalia, arterias pulmonares prominentes, y no había evidencias de fallo cardíaco congestivo ni de infiltrados pulmonares. El electrocardiograma mostró bradicardia sinusal, eje a -10ºC, y bloqueo incompleto de rama derecha.

La leve insuficiencia renal es consistente con hipertensión arterial de larga data y diabetes. Su hematocrito es levemente alto. La anormalidad más notable es la presión de oxígeno en reposo de 55 mmHg, sugestiva de un problema en el intercambio de gases. Esto puede deberse a fallo cardíaco, o a un problema pulmonar primario. Yo no había considerado inicialmente la probabilidad de embolismo pulmonar intermitente, pero con los signos del examen físico en miembros inferiores que mostraban edema, el hecho de que uno de los episodios se hayan producido después de un viaje en avión, y la hipoxemia inexplicada, obligan a descartar embolia pulmonar recurrente.
Los cambios en el electrocardiograma son inespecíficos. Ellos no apoyan el diagnóstico de isquemia en curso en el momento de la presentación. El bloqueo incompleto de rama derecha puede ser debido a sobrecarga de presión del corazón derecho causado por hipertensión pulmonar, con arterias pulmonares agrandadas.
Yo le suministraría oxígeno suplementario y observaría si mejora la oxigenación. Mi primer estudio diagnóstico serí un ecocardiograma para medir el tamaño y la función de ambos ventrículos.

Durante las primeras 48 horas de internación hospitalaria, la dosis de verapamilo y metoprolol fueron disminuidas y el captopril aumentado. Un cardiólogo consultado recomendó electrocardiogramas seriados y medidas de las enzimas cardíacas, un ecocardiograma, un Holter de 24 hs, y un scan con talio después de administración de dipiridamol. Un neumonólogo consultado recomendó tests de función pulmonar, oximetría nocturna, oximetría mientras el paciente respiraba oxígeno al 100% y un centelleograma de ventilación perfusión. El paciente continuó teniendo episodios de dolor torácico y disnea sin cambios electrocardiográficos. Los estudios documentaron que la desaturación ocurría cuando el paciente hacía esfuerzos. Su presión arterial estaba bien controlada, y no había hipotensión postural. Un infarto de miocardio fue descartado, y no se documentaron arritmias en la telemetría.

Estoy de acuerdo con disminuir la dosis de una o las dos drogas con efectos inotrópicos y cronotrópicos negativos, particularmente hasta que la función ventricular del paciente haya sido evaluada y la presencia de bradiarritmias se haya descartado. Yo recomendaría un ecocardiograma en este punto. El monitoreo Holter no agregaría mucha información si está siendo monitoreado por telemetría. No estoy seguro por qué el especialista consultado recomendó un test de talio dipiridamol. Un test funcional arrojaría mucha más información acerca de la causa de los síntomas. Si yo indicara algún test de evaluación del estado coronario indicaría un test de talio con ejercicio. Los tests de función pulmonar, probalemente nos den información inespecífica, pero podrían ayudar a clarificar si un componente de sus síntomas son debidos a EPOC. La apnea obstructiva del sueño, que causa tanto hipertensión pulmonar como hipertensión sistémica, es una consideración razonable, pero no explicarían los síntomas del paciente. La oximetría respirando oxígeno al 100% sería útil para excluir la posibilidad de shunt de derecha a izquierda. Un scan de ventilación perfusión puede ser útil para descartar embolia pulmonar que es ahora parte de mi lista de diagnósticos diferenciales.
El paciente puede tener isquemia miocárdica recurrente, aún en ausencia de cambios electrocardiográficos. Esto sucede más comúnmente en pacientes que tienen hipertensión de larga data e hipertrofia cardíaca con reserva de flujo coronario disminuido y elevadas presiones diastólicas.

En los días siguientes la saturación de oxígeno aumentó de 87% a 99% mientras el paciente respiraba oxígeno al 100%. Los resultados de los tests de función pulmonar incluían un volumen espiratorio forzado en 1 segundo (VEF 1 seg) de 2,1 litros (72% del valor predicho) y una capacidad vital forzada de 2,9 litros (80% del valor predicho). La capacidad pulmonar total y la capacidad de difusión de monóxido de carbono fueron normales. El Holter no reveló arritmias. El scan con talio dipiridamol fue normal. El centelleograma pulmonar ventilación perfusión se informó como baja probabilidad de embolia pulmonar. La oximetría nocturna no mostró evidencias de apnea del sueño. Los estudios con Doppler en miembros inferiores fueron negativas para trombosis venosa profunda. El ecocardiograma reveló un ventrículo derecho dilatado, un ventrículo izquierdo normal, y regurgitación tricuspídea 1+ a 2+. La presión sistólica de la arteria pulmonar fue de 70 a 80 mmHg.

 Cuál es el Diagnóstico?

Este paciente no tiene un shunt significativo de derecha a izquierda que explique la desaturación arterial en reposo. Su EPOC es muy leve. La difusión de monóxido de carbono en los pulmones probablemente excluye la posibilidad de una enfermedad del intersticio pulmonar severa, pero los resultados de este test pueden ser dificultosos de interpretar en un paciente que también tiene fallo cardíaco. El scan de talio dipiridamol normal descarta la presencia de estenosis críticas de las arterias coronarias epicárdicas. No excluye que el paciente tenga angina microvascular o disminución de la reserva de flujo coronaria. El centelleograma pulmonar ventilación perfusión de “baja probabilidad” reduce la probabilidad de que tenga una enfermedad embólica, pero deja todavía un 10% de probabilidad de padecerla. Los estudios no invasivos de las piernas también reducen aunque no eliminan la posibilidad de haber tenido antes una embolia pulmonar. Yo creo que la oximetría nocturna normal descarta apnea del sueño.

Los hallazgos más destacados se observan en el ecocardiograma. El corazón izquierdo parece relativamente normal, y la anormalidad primaria es un ventrículo derecho dilatado con regurgitación tricuspídea e hipertensión arterial pulmonar significativa. Yo debo ahora pensar en causas de hipertensión pulmonar. Sería inusual para un hombre de 72 años que se tratara de una hipertensión pulmonar primaria. De las causas secundarias de hipertensión pulmonar, la causa más común es el fallo cardíaco izquierdo, pero no hay evidencias en este caso que sostengan tal diagnóstico. Seguidamente yo pensaría en cambios estructurales que puedan evolucionar a hipertensión pulmonar. Sin embargo, creo que el grado de EPOC de este paciente es insuficiente para explicar la hipertensión pulmonar. Las enfermedades del colágeno, notablemente esclerodermia, pueden causar hipertensión pulmonar, pero tampoco existen evidencias que apoyen dicho diagnóstico. La enfermedad veno-oclusiva pulmonar primaria puede también producir este cuadro, como también las embolias pulmonares.
Uno puede considerar una biopsia pulmonar buscando cambios estructurales en pulmón, o los hallazgos patognomónicos de la hipertensión pulmonar primaria, pero tal examen daría tan bajo rédito que no lo ordenaría. Yo llevaría a cabo un cateterismo derecho y una arteriografía pulmonar para documentar el grado de hipertensión pulmonar, buscando un shunt, y excluyendo el diagnóstico de embolismo pulmonar como causa de hipertensión pulmonar.

Un cateterismo derecho reveló una presión arterial pulmonar de 90/50 mmHg, disminuyendo a 70/50 mmHg con oxígeno al 100%. La presión capilar pulmonar fue de 14 mmHg. No había evidencias de shunt intracardíaco. Una arteriografía pulmonar mostró múltiples defectos de relleno periféricos compatibles con embolias pulmonares.

La embolia pulmonar crónica es una causa común y frecuentemente olvidada de disnea e hipertensión arterial pulmonar. En pacientes con factores de riesgo para enfermedad arterial coronaria, la disnea es frecuentemente atribuida a causas cardíacas, como pasó en este caso con los médicos que atendían al paciente.
Es necesaria una gran reducción en el área de sección transversal de la circulación pulmonar para causar severa hipertensión pulmonar, de modo que este grado de hipertensión implica que el paciente ha tenido múltiples episodios recurrentes de embolismo. El objetivo de la terapia anticoagulante es prevenir futuros episodios. Yo esperaría que alguna de las arterias embolizadas se recanalicen y así disminuir la presión en la arteria pulmonar. El hecho de que su hipertensión pulmonar revierta parcialmente con oxígeno es un dato de gran ayuda. Yo lo trataría con heparina hasta que la anticoagulación con warfarina esté en buenos tiempos de anticoagulación. Lo mantendría con oxígeno para minimizar la presión en la arteria pulmonar, y de esa manera proveer alivio sintomático.

El paciente fue tratado con heparina y dado de alta con oxígeno domiciliario, warfarina, metoprolol, captopril, y nifedipina. Un año más tarde, él no había tenido recurrencia de sus síntomas, pero tiene todavía dependencia al oxígeno.
Impresiona que si bien el paciente se benefició con la anticoagulación respecto de sus síntomas, continúa requiriendo oxígeno debido probablemente a cambios vasculares pulmonares irreversibles relacionados a embolia recurrente.

Comentario.
Este paciente se presentó con un número de síntomas sugestivos de enfermedad cardíaca o pulmonar. La naturaleza inespecífica de los síntomas y una historia clínica compleja abrieron un amplio abanico de diagnósticos diferenciales. Los clínicos que atendieron a este paciente, consultaron con cardiólogos y especialistas en pulmón. Los médicos consultados recomendaron una amplia batería de tests para descartar una larga lista de posibilidades diagnósticas que incluian infarto de miocardio, insuficiencia coronaria aguda, fallo ventricular izquierdo, taquiarritmia auricular y ventricular, bradiarritmia, EPOC, enfermedad pulmonar intersticial, apnea del sueño, shunt de derecha a izquierda o shunt extracardíaco, y embolia pulmonar.
Causas no cardiopulmonares de sus síntomas fueron también considerados, incluyendo efectos adversos de drogas, disfunción vestibular, enfermedad cerebrovascular, y depleción de volumen intravascular. Los clínicos que atendieron a este paciente ordenaron un excepcionalmente alto número de estudios, de hecho, todos los que los consultantes sugirieron.
El médico que hizo el análisis del caso, un cardiólogo, enfocó primero las posibles causas cardíacas de los síntomas de este paciente. Más tarde agregó embolismo pulmonar a su lista de diagnósticos cuando supo de el bajo nivel de oxígeno arterial en ausencia de fallo cardíaco, y dado el aumento de tamaño de las arterias pulmonares en la Rx de tórax. Él cuestionó la cantidad de estudios solicitados por los consultantes. Solicitó un solo estudio, un ecocardiograma. Él razonó que este estudio podía ayudarlo a diferenciar entre las posibles causas de disnea relacionadas con disfunción sistólica del ventrículo izquierdo, disfunción diastólica de ventrículo izquierdo, o alteraciones predominantemente pulmonares o de corazón derecho. Él creyó que los resultados del ecocardiograma eran los más útiles para determinar el mecanismo de la disnea, entre todos los tests solicitados. Tanto el médico que analizó el caso como los médicos que atendieron al paciente llegaron al diagnóstico correcto. Pero, se podría haber arribado al diagnóstico con una estrategia más eficiente, y sin recurrir al método del “escopetazo”?
El diagnóstico de embolia pulmonar crónica o recurrente, que llevó a hipertensión pulmonar fija y corazón pulmonar es difícil de establecer, y a veces es pasado por alto. Cuando se los compara con muchos de los otros diagnósticos considerados en este caso (incluyendo embolismo pulmonar agudo), es completamente infrecuente, afectando a 1 en 10000 que tienen embolia pulmonar. (1) Característicamente, los pacientes con este trastorno tienen disnea progresiva y limitaciones a la tolerancia al ejercicio durante meses o años, culminando en fallo ventricular derecho. Algunos pacientes tienen antecedentes documentados de tromboflebitis o embolia pulmonar, pero muchos, tales como este paciente, no tienen eventos tromboembólicos obvios previos. (2,3,4,5)
Cómo se desarrolla la condición “embolia pulmonar recurrente” o “enfermedad embólica pulmonar crónica”? no se conoce exactamente. La enfermedad embólica pulmonar crónica implica que uno o más grandes émbolos pulmonares, fracasan en resolverse, conduciendo a obstrucción vascular fija. El mecanismo patofisiológico puede ser un fallo en el sistema fibrinolítico intrínseco, que en la mayoría de los pacientes “limpia” los émbolos pulmonares en días o semanas después del evento agudo. (6) La embolia pulmonar recurrente puede causar un cuadro clínico similar si el paciente continúa embolizando desde un foco venoso o central, y la vasculatura pulmonar es ocluida progresivamente.
Es posible que el paciente con tendencia a embolización recurrente, también tenga una deficiencia en su capacidad de lisar los émbolos, y la progresión de trombos in situ puede también contribuir a la obstrucción vascular. Cuando se llega al punto de que ocurre hipertensión pulmonar irreversible, el lecho vascular pulmonar se ha reducido en más del 50% por la combinación de embolización, trombosis, y cambios vasculares intrínsecos. (7) Ninguna anormalidad de la coagulación o del sistema trombolítico han sido identificados en los pacientes con esta condición, y no hay tampoco un patrón familiar claro. El pronóstico depende primariamente de la presión en la arteria pulmonar y de la función ventricular derecha en el momento en que se establece el diagnóstico. (1,2,3,4,5)
Dado la rareza de la condición y de lo dificultoso del diagnóstico, es difícil culpar a los médicos que atendieron al paciente por no haber arribado antes al diagnóstico. Es también dificultoso saber si el resultado final hubiese sido otro si el diagnóstico hubiese sido realizado antes y tratado correctamente. Es improbable que cualquier terapia diferente de la anticoagulación pudiera habérsele ofrecido al paciente, pero parece que este ya tenía una hipertensión pulmonar fija en el momento de la presentación. Hay sin embargo, algunas lecciones para aprender acerca del proceso diagnóstico. De hecho hay pistas que podrían haber dirigido a un proceso diagnóstico más eficientemente.
El examen físico casi ciertamente debiera haber sugerido la posibilidad de hipertensión pulmonar. Con presiones pulmonares en el rango de 70 a 90 mmHg, el sonido del cierre de la pulmonar debe haber estado marcadamente acentuado, y el impulso ventricular derecho probablemente hubiese sido palpable. Estaban ausentes estos hallazgos? O fueron pasados por alto por el examinador? La disponibilidad rápida y la accesibilidad de los métodos de imágenes, han conducido a la declinación de las expectativas del valor del examen físico, y han consecuentemente disminuido las destrezas para llevarlo a cabo. Si los signos físicos de la hipertensión pulmonar se hubiesen reconocido, esos hallazgos, junto con arterias pulmonares agrandadas en la Rx de tórax e hipoxemia inexplicada, nos hubiese planteado una tríada que es virtualmente diagnóstica de hipertensión pulmonar, y una cantidad de diagnósticos cardíacos y pulmonares podrían no haber sido considerarados.
Un centelleograma de ventilación perfusión pulmonar no debiera haber disuadido a los clínicos de seguir persiguiendo el diagnóstico de enfermedad pulmonar embólica, especialmente partiendo de un diagnóstico de hipertensión pulmonar conocido. Cuando se evalúa pacientes en quiernes se sospecha embolismo pulmonar agudo, los investigadores del PIOPED (Prospective Investigation of Pulmonary Embolism Diagnosis trial) encontraron que 14% de los pacientes con scans ventilación-perfusión de baja probabilidad tuvieron embolismo pulmonar. (8) De hecho entre los pacientes en este estudio en quienes la sospecha clínica de embolia pulmonar fue alta y que tenían scan de baja probabilidad, 40% tuvieron embolia pulmonar documentada angiográficamente. De todos los pacientes con embolia pulmonar angiográficamente documentada, 16% tuvieron scans de baja probabilidad. Desafortunadamente, no tenemos datos comparables en la sensibilidad y especificidad de los scans para embolia pulmonar crónica o recurrente. Un scan ventilación perfusión normal excluye el diagnóstico, pero el grado de anormalidad vista en el scan ventilación perfusión es completamente variable, y el scan frecuentemente subestima la extensión de la ostrucción vistos angiográficamente. (9)
Esta línea de razonamiento podría haber sido seguida del apropiado test diagnóstico, cateterismo derecho con angiografía pulmonar, con lo que se hubiera llegado antes al diagnóstico. Tiempo y dinero se hubiesen ahorrado, y los clínicos podrían haber indicado la terapia adecuada mucho antes. Aún los especialistas cometen errores!
El diagnóstico de embolismo pulmonar es dificultoso debido a su miríada de formas de presentación, y su superposición con muchos otros síndromes clínicos. A veces el diagnóstico puede ser hecho sólo cuando todas las otras posibilidades han sido eliminadas. Pero a menudo algún diagnóstico es más probable que otros. Siguiendo una línea recta basada en todos los datos clínicos, incluyendo los hallazgos del examen físico, y el uso de razonamiento probabilístico pueden conducir al diagnóstico más rápidamente y más eficientemente que llevando a cabo múltiples tests para excluir una amplia variedad de diagnósticos. En medicina, a veces, como en la caza, un arco y una flecha flecha son mejores armas que una escopeta.


Traducción de:
Diagnostic Strategy — The Shotgun versus the Arrow
George E. Thibault, M.D.
Clinical Problem-Solving
Volume 332:321-325 February 2, 1995 Number 5
The New England Journal of Medicine.

Conclusiones del Caso.
Este ateneo (que pertenece a un caso real) se desarrolló hace más de 20 años, y por lo tanto, no debiera extrañarnos que no se hiciese una angiotomografía de pulmón como método no invasivo de aproximación diagnóstica, que hoy día se hubiese solicitado inicialmente junto al ecocardiograma, ya que no existía tal metodología en esa época. Tampoco debe extrañarnos, que el tratamiento consistiera solamente en anticoagulación con heparina seguida de anticoagulación oral, en un paciente con hipertensión pulmonar crónica tromboembólica, que un año después seguía dependiendo de oxígeno. Hoy día este paciente hubiese sido sometido a tromboendarterectomía, tratamiento de elección en estas situaciones. Sin embargo, aún así, es un caso instructivo para evaluar conductas y razonamientos diagnósticos.
Disnea y dolor torácico en relación a esfuerzos, asociado a sensación de “oscurecimiento de la visión”, intensa debilidad, mareos, palidez, como expresión de un estado presincopal, son la manera de presentarse de muy pocas situaciones médicas. Especialmente aquellas en las que el flujo sanguíneo debe atravesar estenosis fijas críticas, asintomáticas cuando el paciente está en reposo, pero que se expresan clínicamente cuando las demandas metabólicas disparadas por un esfuerzo las desenmascaran. La estenosis valvular aórtica es el paradigma clínico que mejor explica esta constelación de síntomas, y siempre echamos mano a ella en primer término, en la lista de diagnósticos diferenciales cuando nos enfrentamos a un paciente con estos síntomas. Excluir estenosis aórtica de tal severidad como para explicar este cuadro, es tarea fácil. Sólo con un estetoscopio (o aún sin él!), posicionándolo fundamentalmente en los focos de la base, aunque seguramente en todo el precordio, con sus características rudas, ásperas, como un “graznido”, con fuerte irradiación al cuello, llevándose por delante al segundo ruido cardíaco, como expresión de enfermedad profunda de la válvula, encontraremos el familiar sonido. No encontrarlo nos permite sin más, descartar a la estenosis aórtica como responsable del cuadro.
Como bien se discute en el comentario de este ateneo, presiones pulmonares cercanas a las sistémicas (presiones en la arteria pulmonar de 70 a 90 mm Hg !!!) seguramente tendrían traducción en el examen físico de este paciente de 72 años. La maniobra de Dressler apoyando la mano en la región paraesternal izquierda debiera haber levantado la mano del examinador, expresando el crecimiento de las cavidades derechas.
El análisis de este caso nos ofrece muchos costados para la crítica, desde el examen clínico insuficiente, hasta la interpretación errónea de resultados. Un centelleograma ventilación/perfusión de baja probabilidad para TEP, contextualizado en este paciente con hipoxemia moderada a severa, e hipertensión pulmonar severa, debiera haber sido ajustado a “alta probabilidad”, y se hubiera requerido un centelleograma totalmente normal para abandonar esa hipótesis diagnóstica.
La introducción del ecocardiograma en la práctica clínica de rutina, la posibilidad de utilizar Doppler para estimar presiones en las distintas cavidades cardíacas, e interrogar las mismas en reposo, en esfuerzo, obteniendo datos casi comparables con los estudios invasivos como el cateterismo cardíaco, ha revolucionado la práctica de la medicina interna y de la cardiología. Como resultado de ello, las nuevas generaciones de médicos, hemos ido perdiendo la destreza para la obtención de datos semiológicos que nuestros maestros ostentaban. La tecnología aplicada a la medicina, no debería, sin embargo,  ser motivo para dejar de realizar un adecuado examen semiológico, seguido de la solicitud razonada de todos los estudios que sean necesarios, que en la situación ideal, no harán otra cosa que confirmar nuestras sospechas. Es de esta manera, cotejando nuestros hallazgos con el resultado de los estudios, como la medicina nos deparará muchas más gratificaciones en la práctica diaria. Debemos sólo hacer un uso racional de estos recursos que día a día nos abruman, debemos conocerlos, y utilizarlos cuando corresponda, saber de sus indicaciones, y de cuándo se convierten en gastos inútiles para el sistema, debemos conocer sus flaquezas y sus debilidades, y en que situaciones son verdaderamente costo-efectivos, y contribuyen no tan solo a nuestra eficacia, sino fundamentalmente a nuestra eficiencia diagnóstica.
En este caso, un ecocardiograma en la primera consulta, después de un cuidadoso examen físico, hubiera confirmado nuestra sospecha de hipertensión pulmonar como causa de los síntomas, y nos hubiese dirigido directamente a abordar el diagnóstico diferencial de la misma, tarea no muy complicada, porque ya otros se ocuparon antes de escribir las guías, y los algoritmos correspondientes. En este caso por ejemplo, las causas más comunes de hipertensión pulmonar, tales como la insuficiencia cardíaca izquierda, y las enfermedades pulmonares quedaron rápidamente descartadas, y el tromboembolismo pulmonar se fue transformando en una hipótesis diagnóstica cada vez más atractiva. Se podría haber asumido también que si la causa de la hipertensión pulmonar era un tromboembolismo pulmonar, este era subagudo/crónico. Nunca un tromboembolismo pulmonar agudo presenta esas presiones en la arteria pulmonar, ya que para ello requiere de un ventrículo derecho hipertrófico, y la hipertrofia es un proceso que demanda semanas a meses.
Este paciente no tenía un orificio estrecho fijo en un punto de su sistema circulatorio, como la estenosis aórtica, o la estenosis pulmonar, pero tenía una reducción global, mayor del 50% del sistema circulatorio pulmonar que se comportaba en el esfuerzo como una valvulopatía estenótica. El paciente, con la descripción de su enfermedad, nos estaba explicando la fisiopatología de sus síntomas.  


Bibliografía.


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sábado, 4 de septiembre de 2010

Síndrome de Horner.

SINDROME DE HORNER.

El síndrome de Horner (SH) es un síndrome neurológico caracterizado por miosis, ptosis palpebral incompleta, y anhidrosis. Los médicos clínicos nos enfrentamos frecuentemente con esta situación, que muchas veces es expresión de serias patologías de base, por lo que es imperativo su profundo conocimiento.

Síndrome de Horner.
Como en casi la mayoría de las enfermedades médicas, en el SH hay que establecer primero la localización anatómica del trastorno, para después plantear los posibles diagnósticos diferenciales etiológicos. Hay que tener presente que como dijimos, un SH puede ser expresión de un cuadro benigno, pero también puede ser la primera manifestación de un cuadro que ponga en riesgo la vida del paciente en los próximos minutos días o semanas. Por ello, se impone un approach metodológico diagnóstico inmediato.
El SH puede ser producido por una lesión en cualquier punto de la vía simpática que inerva la cabeza, el ojo y el cuello.
Para llevar a cabo un análisis razonado y lógico de un SH, debemos tener claro primero, la neuroanatomía de la vía simpática mencionada.
NEUROANATOMÍA.
Esta vía simpática comprende tres neuronas, la primera de las cuales está ubicada en el hipotálamo. (Figura 1).

Vía Simpática para la Inevación Pupilar
La primera neurona de la vía proyecta sus axones desde el hipotálamo hasta la primera sinapsis (segunda neurona de la vía), localizada en la médula cervical (nivel C8-T2), en el llamado centro cilio-espinal de Budge.
La segunda neurona, proyecta sus axones, que viajan por la cadena simpática, a través del plexo braquial, y sobre el vértice pulmonar, asciende por la cadena simpática hasta alcanzar la tercera neurona en el ganglio cervical superior, localizado a nivel del ángulo mandibular, y cercano a la bifurcación de la arteria carótida primitiva.
La tercera neurona proyecta entonces sus axones en dirección ascendente, a través de la adventicia de la arteria carótida interna, que penetrando el cráneo, pasa a través del seno cavernoso, donde está en cercana relación al VI par craneal. (Figura 2) La vía óculo-simpática entonces se une a la rama oftálmica del trigémino (V par). En la órbita, y en el ojo, las fibras simpáticas inervan el músculo dilatador del iris, así como el músculo de Müller, que es un pequeño músculo liso en el párpado, responsable en grado menor de la elevación del párpado superior, y en grado menor aún, de la retracción del párpado inferior.

Representación coronal de ambos senos cavernosos, para entender la relación de la carótida interna (que en su adventicia lleva la vía simpática) con los nervios craneales, sobre todo con el VI par ( en la figura abducens nerve), el IV par (en la figura trochlear nerve), y III par (en la figura oculomotor nerve).
MANIFESTACIONES CLÍNICAS.
Es muy importante examinar al paciente, también en un ambiente oscuro, ya que al dilatarse entonces la pupila sana, pueda evidenciarse la anisocoria. Cuando una fuente de luz se aleja de ambos ojos, la pupila con SH se dilata mucho más lentamente que la pupila normal (alrededor de 15 a 20 segundos más tarde).
La ptosis es leve (menos de 2 mm) y es el resultado de la parálisis del músculo de Müller, inervado por el simpático. El párpado inferior también se afecta disminuyendo la retracción del párpado inferior, siendo este elemento semiológico mucho más sutil. Esta ptosis incompleta hace que se estreche la hendidura palpebral. No está afectado el músculo elevador del párpado superior, que cuando se afecta (por ejemplo en la parálisis del III par), produce una ptosis completa.
La anhidrosis se presenta en las lesiones centrales o preganglionares de la primera o de la segunda neurona (ver Figura 1). Las fibras simpáticas responsables de la sudoración facial, abandonan la vía óculo-simpática a nivel del ganglio cervical superior (Figura 1); por lo tanto, la anhidrosis no es un hallazgo en las lesiones posganglionares o lesiones de tercer orden. Sin embargo, este elemento semiológico, tan importante como localizador de lesión, frecuentemente pasa desapercibido para el paciente y para los clínicos.
En los niños, y en los recién nacidos, la alteración de la capacidad de rubicundez facial (signo de Arlequin) es más frecuente o más aparente que la anhidrosis.
Un síndrome de Horner congénito debe ser sospechado cuando existe heterocromía asociado a la anisocoria (diferente color de iris, siendo el lado afectado más claro). Esto ocurre debido a que la pigmentación del iris en los primeros meses de vida está bajo control simpático. Esto puede ser solo aparente si el color natural es relativamente oscuro.

Los síntomas y signos neurológicos asociados pueden ser útiles en localizar el origen del síndrome de Horner:
Signos de tronco cerebral (diplopia, vértigo, ataxia, hemiparesia, o trastornos hemisensitivos), sugieren localización de la lesión en tronco.
Signos medulares (debilidades bilaterales o ipsilaterales, signos de vías largas, nivel sensitivo, alteraciones de esfínteres), sugieren compromiso de la médula cérvico-torácica.
Dolor y/o debilidad en la mano, típica de lesión de plexo braquial, sugieren lesión del vértice pulmonar.
Paresias oculares ipsilaterales, particularmente del VI par craneal, en ausencia de otro signo de tronco, localiza la lesión en seno cavernoso.
Un síndrome de Horner acompañado de dolor en cuello o cabeza, sugiere disección de carótida interna.

ETIOLOGÍA.
La etiología del síndrome de Horner en adultos se relaciona a la localización de la lesión.


ETIOLOGÍA DEL SÍNDROME DE HORNER DE ACUERDO A LA LOCALIZACIÓN DE LA LESIÓN.

LESIÓN CENTRAL (Primer orden)
Hipotalámico:
• Stroke.
• Tumor.
Tronco Cerebral.
• Stroke.
• Desmielinización.
• Tumor.
Médula Cérvico-Torácica:
• Trauma.
• Tumor (intramedular).
• Mielitis.
• Siringomielia.
• Desmielinización.
• Malformación Arteriovenosa.
• Infarto.

LESIÓN PREGANGLIONAR (Segundo orden).
Lesiones del Vértice Pulmonar:
• Aneurisma de la Arteria Subclavia.
• Tumor del Vértice Pulmonar (Tumor de Pancoast).
• Tumores Mediastinales.
• Costilla Cevical.
• Iatrogenia (canulación yugular, colocación de un tubo de drenaje en tórax, cirugía torácica).
Cáncer de Tiroides.

LESIÓN POSGANGLIONAR (Tercer orden).
Ganglio cervical superior.
• Trauma.
• Ectasia venosa yugular.
• Iatrogénica (disección quirúrgica del cuello).
Arteria Carótida Interna.
• Disección.
• Aneurisma.
• Trauma.
• Arteritis.
• Trombosis.
• Tumor.
Lesiones de Base de Cráneo.
• Carcinoma naso-faríngeo.
• Linfoma.
Lesiones del Seno Cavernoso.
• Tumores.
• Tumor Pituitario Invasivo.
• Inflamación.
• Trombosis.
• Aneurisma Carotídeo.
Misceláneas.
• Cefalea Histamínica (cluster headache)

LESIONES DE PRIMER ORDEN.
Las lesiones del tracto simpático en el tronco cerebral, o en la médula cérvico-torácica puede producir un síndrome de Horner de primer orden.
La causa más común es el infarto de la región posterior del bulbo raquídeo, que produce un síndrome de Horner como parte del síndrome de Wallenberg. Típicamente el paciente se presenta con vértigo, ataxia, que hacen que a veces se pase por alto el síndrome de Horner. Otros síntomas neurológicos incluyen alteración del movimiento conjugado de los ojos, ataxia del miembro ipsilateral, y una alteración de la sensibilidad disociada (pérdida de la sensibilidad al dolor y temperatura en la hemicara ipsilateral, y tronco contralateral). Disfonía, y disfagia pueden estar también presentes.
Stroke, tumores, y lesiones desmielinizantes, afectando la vía simpática en el hipotálamo, mesencéfalo, protuberancia, bulbo, o médula cérvico-torácica, son otras causas potenciales del síndrome de Horner. La siringomielia y el trauma cervical, pueden producir síndrome de Horner cuando se afecta la columna intermedio-lateral de la médula.
Esas lesiones del sistema nervioso central están usualmente asociadas con otros síntomas y signos neurológicos tales como debilidad, déficit sensorial, hemianopsia homónima, diplopia, o ataxia. En forma similar, la presencia de hallazgos medulares (alteraciones de vías largas uni o bilaterales, nivel sensitivo) indican una lesión en la médula cervical o torácica.

LESIONES DE SEGUNDO ORDEN.
Las lesiones de segundo orden o preganglionares pueden ocurrir como consecuencia de trauma o cirugía de la médula espinal, la salida torácica (thoracic outlet), o el vértice pulmonar. Otros casos están relacionados con neoplasias, que pueden estar ocultas en el momento de presentación del síndrome de Horner. Dolor en la axila o en el miembro superior acompaña al síndrome de Horner en estos casos.
La anestesia epidural puede también producir un síndrome de Horner debido a disrupción de las neuronas preganglionares en su salida de la médula espinal. Estas situaciones están descriptas principalmente en procedimientos obstétricos.

LESIONES DE TERCER ORDEN.
El síndrome de Horner en las lesiones de tercer orden, a menudo indican lesiones de la arteria carótida interna, tales como disección, trombosis, o aneurismas del seno cavernoso. La tromboendarterectomía carotídea, así como la colocación de stents pueden producir síndrome de Horner.
Un síndrome de Horner con dolor en el cuello o dolor facial debe hacer sospechar disección carotídea hasta que no se demuestre lo contrario. Entre 40% a 60% de los pacientes con disecciones de la carótida interna se presentan con síndrome de Horner doloroso aislado de tercer orden. Estos pacientes a menudo tienen el antecedente de trauma en el cuello, aunque a veces este puede ser tan sutil, que el paciente no lo recuerde, y otras, la disección es un evento espontáneo.
Los pacientes con disección aguda de la carótida están en alto riesgo de infarto cerebral, el cual generalmente ocurre dentro de las primeras pocas semanas, a menudo en los primeros días después del inicio del síndrome de Horner.
Otras causas de síndrome de Horner posganglionar incluye masas en el cuello, otitis media, y patología afectando al seno cavernoso. Anormalidades en el movimiento de los ojos, particularmente del VI par, ocurren comúnmente cuando el seno cavernoso está comprometido.
Un síndrome de Horner es un hallazgo común en la cefalea histamínica (cluster headache), ocurriendo en el contexto de dolor unilateral en el globo ocular y lagrimeo, inyección conjuntival, que generalmente no duran más de una o dos horas.

NIÑOS.
La etiología del síndrome de Horner en infantes y niños difiere de la de la población adulta. Las causas clásicas incluyen el trauma obstétrico del nacimiento, neuroblastoma, anomalías vasculares en las grandes arterias, y la cirugía torácica.
La causa más común es el trauma durante el parto a nivel del cuello y el hombro, que daña la vía simpática. La injuria asociada del plexo braquial inferior puede producir debilidad en el antebrazo ipsilateral y mano (parálisis de Klumpke).
En ausencia de un antecedente claro de trauma obstétrico, un síndrome de Horner adquirido debe plantearse, sobre todo el neuroblastoma paraespinal, una causa clásica de síndrome de Horner en la niñez. El estudio incluirá estudios de imágenes, como RMN de cabeza y cuello, tórax y abdomen, así como la determinación de catecolaminas urinarias.

DIAGNÓSTICO.
Tests Farmacológicos:
Los tests farmacológicos pueden ser útiles para confirmar el diagnóstico de síndrome de Horner, y para localizar la lesión.
Tests para Confirmación del Síndrome de Horner:
Los tests farmacológicos con gotas de cocaína o apraclonidina pueden confirmar el diagnóstico de síndrome de Horner en casos sutiles. Esto puede también ser usado para distinguir un síndrome de Horner de un síndrome de pseudo-Horner debido a anisocoria fisiológica en el contexto de asimetría de párpados o de ptosis incompleta. Si el diagnóstico de síndrome de Horner es claro clínicamente, entonces, el uso de gotas de cocaína o apraclonidina para confirmar el diagnóstico puede ser evitado, porque además, su administración puede interferir con la prueba de la hidroxianfetamina, que es el test siguiente, y que ayuda a localizar la lesión en el trayecto de la vía simpática.
La cocaína bloquea la recaptación de norepinefrina en la sinapsis simpática, y causa dilatación pupilar en ojos con inervación simpática intacta. La cocaína no tiene efecto en ojos con deterioro de la inervación simpática, independientemente de la localización. Una hora después de la instilación de dos gotas de cocaína ( 4 a 10 por ciento), una pupila normal se dilata más que una pupila con síndrome de Horner, aumentando el grado de anisocoria; una anisocoria de 1 mm o más después de la administración de cocaína es considerada un resultado positivo.
La apraclonidina, un agonista directo del receptor alfa-adrenérgico, ha sido propuesto como alternativa de la cocaína para confirmar el diagnóstico de síndrome de Horner. La apraclonidina tiene una actividad alfa-1 débil, y una fuerte actividad alfa-2; el primer efecto produce la dilatación pupilar, mientras que el segundo, “downregula” la liberación de neorepinefrina en la unión neuromuscular. En la pupila de Horner, la hipersensibilidad por denervación a los receptores alfa-1 causará que la pupila se dilate (usualmente alrededor de 2 mm), mientras que la estimulación alfa-2 en el ojo normal causará constricción pupilar leve (usualmente menos de 1 mm). De esta manera, 1 o 2 gotas al 0,5% de apraclonidina instilada en ambos ojos, causa una reversión de la anisocoria en pacientes con síndrome de Horner.

Tests para la Localización de la Lesión.
Gotas oculares de hidroxianfetamina ayudarán a distinguir entre una lesión que afecte la neurona de primer orden (tronco cerebral o médula cervical) o de segundo orden (tórax o cuello), de las lesiones que afectan las neuronas de tercer orden o neuronas posganglionares (por encima del ganglio cervical superior en la bifurcación carotídea). No hay test farmacológico capaz de distinguir entre lesiones de primer o segundo orden. Dado que la cocaína puede interferir con la recaptación y la eficacia de las gotas de hidroxianfetamina, se recomienda un intervalo no menor de 24 a 72 horas entre los dos tests.
La hidroxianfetamina libera norepinefrina almacenada en las terminales nerviosas posganglionares. Una hora después de la instilación de gotas al 1 por ciento de hidroxianfetamina, una pupila normal y una pupila con síndrome de Horner de primero o segundo orden se dilatarán, mientras que una pupila de Horner de tercer orden no se dilatará como una pupila normal (Figura). Este test es positivo en las lesiones de Horner posganglionares cuando la anisocoria aumenta al menos 1 mm. Este test tiene una sensibilidad de 93 a 96% y una especificidad de 84% para detectar lesiones posganglionares.

A) A la luz, hay una leve anisocoria, con la pupila derecha siendo levemente más pequeña que la izquierda. Hay también una leve disminución de la hendidura palpaebral a la derecha. B) En la oscuridad, la pupila derecha no se dilata bien. C) Después de la instilación de 1% de hidroxianfetamina en ambos ojos, sólo la pupila izquierda se dilata, sugiriendo que la lesión afecta la vía óculosimpática posganglionar (síndrome de Horner de tercer orden).
Neuroimágenes
Mientras que en muchos casos de síndrome de Horner no se arriba a un diagnóstico etiológico claro después de un minucioso plan de estudio, la posibilidad de que exista un serio trastorno de base que ponga en riesgo la vida del paciente, hace mandatorio extremar esfuerzos en demostrar la causa del mismo. La mayoría de los casos de síndrome de Horner requieren imágenes, usualmente RMN, a menos que este ocurra en el contexto de trauma obvio o después de un procedimiento quirúrgico.
Los signos o síntomas neurológicos asociados al síndrome de Horner, y/o el uso del test de hidroxianfetamina ayudarán a identificar anatómicamente la lesión y determinarán cuál es el método de imagen más apropiado en cada caso:
Síntomas o signos de tronco cerebral (hemiparesia, hemianestesia, hemianopsia homónima, diplopia, ataxia) indican la necesidad de RMN para localizar lesiones en tronco. Dependiendo de la edad del paciente, y de su condición de base se utilizarán técnicas específicas que aumentarán la sensibilidad del método. Por ejemplo, las imágenes de difusión en un accidente cerebrovascular agudo, o secuencias en FLAIR para enfermedades desmielinizantes, o con gadolinio para realzar un tumor.
Síntomas o signos medulares (signos uni o bilaterales de vías largas), y/o la presencia de nivel sensitivo acompañará típicamente las lesiones cérvico-torácicas. En esos casos la RMN de columna cervical está indicada.
Un síndrome de Horner agudo asociado con dolor en cuello o la cara es una indicación urgente de evaluación para disección carotídea. En esos casos una RMN de cuello en T1 con secuencias de supresión grasa, y una angio-RMN detectará la mayoría de las disecciones de carótida interna. (Figura). Sin embargo, la angiografía convencional sigue siendo el gold-standard.

RMN en T1 mostrando una disección de carótida interna como una medialuna de hiperseñal en la pared de la arteria.
Un síndrome de Horner acompañado de oftalmoparesia, particularmente cuando afecta al VI par sin otros signos de tronco, debe focalizar los estudios de imágenes en el seno cavernoso (usualmente RMN).
Los pacientes que tienen síndrome de Horner preganglionar (de segundo orden) sin síntomas neurológicos de sistema nervioso central deben tener una RMN o un TAC de tórax para evaluar el vértice pulmonar y el área paravertebral.
Un síndrome de Horner de reciente aparición en un niño sin un obvio trauma obstétrico u otra asociación traumática debe ser estudiado en la búsqueda de un tumor, particularmente neuroblastoma.

RESUMEN Y RECOMENDACIONES.
Los signos clásicos del síndrome de Horner incluyen miosis, ptosis, y anhidrosis. La miosis es típicamente leve, asociada a una dilatación más lenta en la oscuridad. La ptosis es también leve, y también compromete el párpado inferior. La anhidrosis ocurre sólo en las lesiones de primero o segundo orden.
Un síndrome de Horner puede ser causado por una lesión en cualquier punto de la vía óculo-simpática desde el hipotálamo hasta el ojo.(ver la figura 1)
La presencia del síndrome puede ser confirmado farmacológicamente con el test de gotas oftálmicas de cocaína o apraclonidina.
El test con gotas oftálmicas de hidroxianfetamina puede ayudar a distinguir las lesiones de tercer orden (posganglionares), de las lesiones de primero y segundo orden.
En ausencia de un antecedente claro de trauma como causa de síndrome de Horner, los estudios de imágenes son mandatorios.

Fuente:
UpToDate