miércoles, 26 de mayo de 2010

Trombopoyesis.

La serie megacariocítica-plaquetaria está formada por un conjunto de células, que originadas en la médula ósea a partir de una célula progenitora común con el resto de las células mieloides (CFU-GEMM), da origen a las plaquetas de sangre perifériferica.




Se distinguen cuatro estadios evolutivos: megacarioblasto, elemento más inmaduro, promegacariocito, megacariocito granular y el más maduro el megacariocito liberador de plaquetas. El megacariocito, al desprender parcelas citoplasmáticas delimitadas por las membranas de demarcación, como se ha demostrado a nivel estructural, origina las plaquetas de la sangre periférica. En la serie megacariocítica, a diferencia de lo que ocurre en el resto de las células hematopoyéticas, las divisiones nucleares no van seguidas de las correspondientes divisiones citoplasmáticas, lo que determina la formación de células poliploides de gran tamaño con numerosos núcleos. En el estadio de megacarioblasto se suceden en número variable las mitosis nucleares, apareciendo las sucesivas ploidías nucleares. Ello se acompaña, gracias a una elevada síntesis de DNA, de un aumento de la talla nuclear. Finalizada esta etapa de síntesis de DNA y duplicación nuclear, se inicia en el citoplasma la granulogénesis que dará origen a las futuras plaquetas sanguíneas.

El promegacarioblasto no tiene identificación morfológica. Es un elemento mononucleado de aspecto a veces pseudolinfoide que precisa para su filiación demostrar la presencia de peroxidasa plaquetaria a nivel estructural o del empleo de anticuerpos monoclonales específicos de esta línea (CD 41). El megacarioblasto es el elemento de menor tamaño de esta serie con un núcleo es único, grande, ovalado o bilobulado, con cromatina laxa y numerosos nucleolos. El citoplasma es intensamente basófilo, agranular y puede presentar algunas prolongaciones a modo de pseudópodos. El promegacariocito inicia ya la granulogénesis en distintas áreas de su citoplasma. Es una célula fácilmente identificable por su gran tamaño y por el aspecto característico de su citoplasma, que posee bordes mal limitados y emite numerosas prolongaciones. El núcleo es multilobulado, con cromatina densa y sin nucleolos. En el citoplasma persiste una tonalidad basófila, cubierta zonalmente por numerosas granulaciones azurófilas. El megacariocito posee como características más destacables su gran tamaño (80 o más um) y su elevada ploidía. Se distinguen dos tipos de megacariocitos: el megacariocito granular y el maduro. El granular tiene un núcleo multilobulado, de citoplasma de tonalidad rosada y es de gran tamaño. Los maduros, liberadores de plaquetas, poseen un extenso citoplasma que ha perdido todo resto de basofilia y está cubierto totalmente por granulación azurófila. El núcleo, también multilobulado o segmentado, posee una cromatina condensada sin nucleolos. Los gránulos azurófilos se disponen especialmente en la periferia en cúmulos que irán delimitando las futuras plaquetas. Las plaquetas pasan a la sangre periférica donde ejercen sus funciones en los mecanismos de coagulación. Los trombocitos son elementos formes de la sangre de menor tamaño (de 2 a 3 um) y están desprovistos de núcleo, por lo que no se trata de verdaderas células, sino de fragmentos celulares. Su forma fisiológica es discoide, aspecto que se modifica con facilidad por las maniobras de extensión o centrifugación, adquiriendo un aspecto redondeado y emitiendo finas prolongaciones.
La identifiación de los elementos megacariocíticos maduros o semimaduros es muy sencilla por simples criterios morfológicos; sin embargo; los precursores megacariocíticos (promegacarioblastos) precisan de la reacción de la peroxidasa plaquetar a nivel ultraestructural y de la detección de glicoproteinas de superficie mediante los anticuerpos monoclonales CD 41, CD 42 o de anticuerpos dirigidos contra el factor VIII o plaquetar 4. En la mayoría de los casos el primer marcador que aparece es la peroxidasa plaquetar que se anticipa a la presentación de las membranas de demarcación o los gránulos en ojo de buey, orgánulos sólo detectables a nivel ultraestructural. A ésta, le sigue la glicoproteina IIIa (CD 61), la IIb/IIIa (CD 41) y la Ib (CD 42 ). Todos estos marcadores persisten a lo largo del eje madurativo megacariocítico.





Fuente:



Facultad de Medicina de la Universidad de Lleida.

Monopoyesis.

Los monocitos tienen un origen medular, siendo el elemento más joven el monoblasto. Esta célula origina el promonocito, reconocible en la médula ósea, que en su paso hemoperiférico se transforma en monocito y finalmente migra a los tejidos originando los histiocitos y macrófagos.

A continuación se muestra un esquema de la secuencia madurativa de la serie monocítica:







Los monoblastos son difícilmente identificables en la médula ósea de los sujetos normales; no obstante, gracias a estudios citoquímicos y al aspecto morfológico óptico y ultraestructural observado en las leucemias agudas monoblásticas, se les considera claramente diferenciables de los mieloblastos. El tamaño de los monoblastos es superior al de los mieloblastos, de 15 a 25 ?m; son células redondeadas con un gran núcleo, también redondo, provistas de una cromatina muy laxa con numerosos nucleolos ( generalmente más de cinco). Su citoplasma, más abundante que el del mieloblasto, es intensamente basófilo adquiriendo una tonalidad azul plomiza con las tinciones panópticas habituales. El dato más fidedigno del monoblasto es la existencia de una intensa positividad esterasa inespecífica fluorosensible.



















Promonocito















Los promonocitos, claramente identificables en la médula ósea pese a su escaso número, poseen un tamaño de 15-20 ?m y una elevada relación nucleocitoplasmática. El núcleo, de aspecto morfológico irregular, con pliegues e indentaciones, posee una cromatina algo más condensada que la de su precursor, a pesar de lo cual son visibles uno o dos nucleolos. El citoplasma es intensamente basófilo por su gran riqueza en polirribosomas; puede contener un número variable, aunque generalmente escaso, de granulaciones azurófilas, lo que hace a veces difícil su diferenciación con los promielocitos. Citoquímicamente los promonocitos contienen fosfatasa ácida, naftol-As-D-acetatoesterasa fluorosensible, alfa-naftilbutiratoesterasa, peroxidasa, N-acetil-beta-glucosaminidasa y arilsulfatasa.
Los monocitos son las células de mayor talla halladas en la sangre periférica. Su tamaño oscila entre 15 y 30 ?m de diámetro, adquiriendo una forma irregular, cuadrangular u oval. El núcleo, situado en posición central, es voluminoso y adopta formas abigarradas en herradura, indentado o doblado; la cromatina es densa y con aspecto como peinada en finas franjas cromatínicas, lo cual es característico de estas células. Los monocitos están desprovistos de nucleolos. El citoplasma es amplio con ocasionales mamelones periféricos, de color azul plomizo y contiene un número variable de gránulos azurófilos.
Estudios ultraestructurales han permitido obsevar en los monocitos dos tipos de granulación: la primaria, peroxidasa positiva, que aparece en estadios evolutivos más jóvenes,y la secundaria, peroxidasa negativa típica de los monocitos maduros. Este segundo tipo de granulación no tiene nada que ver con la granulación secundaria de la granulopoyesis. El citoplasma puede contener alguna vacuola. Citoquímicamente estas células se caracterizan por su riqueza en esterasas inespecíficas (naftol-As-D-acetatoesterasa, alfa-naftilacetatoesterasa ácida y butiratoesterasa) que se inhiben casi totamente con el fluoruro sódico. Asimismo son ricas en fosfatasa ácida, lisozima, beta-glucuronidasa, catepsina y arilsulfatasa. A diferencia de la granulopoyesis neutrófila, los monocitos son naftol-As-D-cloroacetaroesterasa negativos; tampoco contienen fosfatasa alcalina y lactoferrina.
Los histiocitos y macrófagos constituyen el último estadio evolutivo de las células del sistema mononuclear fagocítico. Originados a partir de los monocitos sanguíneos, los histiocitos adoptan un aspecto morfológico característico y diferencial dependiendo del tejido u órgano donde finalmente se ubiquen. Los histiocitos del tejido conjuntivo se caracterizan por poseer un núcleo pequeño en relación con la gran extensión del citoplasma, que adopta una forma variable (redondeada, oval, incurvada, bilobulada) situándose, generalmente, en un extremo de la célula. La cromatina, típicamente reticulada, puede contener uno o dos nucleolos de tonalidad basófila. El citoplasma incoloro o débilmente basófilo se caracteriza por su gran extensión y por sus límites imprecisos. Agunas veces puede contener abundante granulación azurófila y vacuolas.
Los macrófagos son aquellos histiocitos que contienen en su interior restos de material fagocitado. Son fáciles de identificar y se observan con frecuencia en la médula ósea, ganglios linfáticos, bazo, etc. En circunstancias patológicas los macrófagos se transforman adoptando diversos aspectos morfológicos (células gigantes de Langhans, de cuerpo extraño y células epitelioides). Estas modificaciones morfológicas traducen, sin duda, ciertas actividades funcionales inducidas por tóxicos químicos o bacterianos.
En condiciones normales los histiocitos pueden ofrecer una variada expresividad morfológica según el tejido donde asienten (células de Kupffer en el hígado, macrófagos de los alveolos pulmonares, macrófagos de las cavidades serosas, osteoclastos de la médula ósea, microglía en el sistema nervioso central). Los histiocitos y macrófagos son muy ricos en hidrolasas ácidas (fosfatasa ácida, beta-glucuronidasa, alfa-naftilacetatoesterasa ácida) y esterasa inespecíficas en adaptación a su intensa capacidad digestiva, por lo que deben considerarse como fagocitos profesionales. También contiene muramidasa, proteasa neutras, inhibidores enzimáticos como la alfa-2-macroglobulina, factor quimiotáctico de los neutrófilos y ciertas proteinas como fibronectina, transcobalamina II, etc. No contiene habitualmente peroxidasa.
Las funciones del monocito-macrófago pueden resumirse en capacidad de migración, fagocitosis, actividad microbicida y modulación de la respuesta inmune, y síntesis de múltiples factores solubles como interferón, interleucinas, prostaglandinas, factor de necrosis tisular y factores de crecimiento de las células hematopoyéticas. Su papel en el complejo mecanismo de la inmunidad es decisivo; así, en este contexto se ha comparado al linfocito con el director de orquesta y al monocito con el primer violín.

Fuente:
Facultad de Medicina de la Universidad de Lleida.

Eritropoyesis.

En condiciones normales la serie eritroblástica importa entre un 30 y 35 % de los elementos nucleados de la médula ósea. La secuencia madurativa de esta serie se inicia con el proeritroblasto, el cual da origen al eritroblasto basófilo, éste al eritroblasto policromático y al eritroblasto ortocromático.











Los cambios morfológicos que se experimentan durante su maduración se caracterizan por una notable disminución del tamaño nuclear de los eritroblastos, con condensación progresiva de la cromatina y desaparición de los nucleolos. El citoplasma evoluciona perdiendo la intensa basofilia propia de los estadios más jóvenes, y adquiere la acidofilia típica que le proporciona la hemoglobina en los estadios más maduros.

Una vez finalizada la maduración del eritroblasto ortocromático, el núcleo, expulsado de la célula por un mecanismo no del todo conocido, es posteriormente fagocitado por las células del sistema mononuclear fagocítico de la médula ósea. Con la pérdida del núcleo, el eritroblasto ortocromático se transforma en reticulocito, elemento anucleado que todavía posee cierta capacidad de síntesis de RNA, proteínas y hemoglobina, gracias a la persistencia de algunas mitocondrias, ribosomas y restos de reticuloendoplasma. A medida que el reticulocito madura va perdiendo retículo granulofilamentoso hasta transformarse en un hematíe o eritrocito maduro, desprovisto de él. El reticulocito permanece algunos días en la médula ósea, pasando luego a sangre periférica, donde persiste durante 24 horas y finaliza su maduración. El tiempo que tarda en madurar el proeritroblasto a reticulocito es de 3-4 días.

El hierro, imprescindible para la síntesis hemoglobínica es captado por los eritroblastos a través de diversos mecanismos, entre los que destaca el fenómeno de la rofeocitosis. Este metal se acumula en el interior de los eritroblastos en forma de inclusiones constituidas por varias moléculas de ferritina rodeadas de una membrana, que reciben el nombre de siderosomas. A nivel óptico y con la tinción de Perls, los siderosomas aparecen como pequeños gránulos de tonalidad verde-azulada, localizados en el citoplasma de los eritroblastos. Los eritroblastos que contienen moléculas de ferritina se denominan sideroblastos. Opticamente los sideroblastos corresponden, por regla general, a eritroblastos en estadios madurativos avanzados (eritroblastos policromáticos u ortocromáticos); sin embargo, a nivel estructural se ha comprobado que todos los eritroblastos, incluso los elementos más jóvenes de la serie, pueden contener moléculas citoplasmáticas de ferritina, cuya demostración ultraestructural es básica para la filiación eritroide de una célula determinada.

El proeritroblasto es la célula más inmadura de la serie roja capaz de ser identificada ópticamente como tal. Su tamaño es grande con un núcleo redondo central de gran talla que ocupa la mayor parte de la célula, por lo que la relación nucleocitoplasmática es elevada. La cromatina muestra una estructura finamente reticulada, y posee uno o dos nucleolos mal limitados. El citoplasma es intensamente basófilo debido a su gran riqueza en polirribosomas, y queda reducido a una delgada franja perinuclear en la que se aprecia una zona más clara, de forma semilunar, que corresponde al centrosoma de la célula. En ocasiones presenta unas protusiones citoplasmáticas a modo de casquetes bastante característicos de este estadio madurativo. El eritroblasto basófilo es una célula de menor tamaño que posee un núcleo central con cromatina algo más madura. El citoplasma todavía tiene un color basófilo intenso. La relación nucleocitoplasmática disminuye progresivamente debido al rápido descenso del tamaño nuclear. El eritroblasto policromático tiene un tamaño inferior y un núcleo redondo y central, cuya cromatina está fuertemente condensada. La relación nucleocitoplasmática alcanza el 25%. El citoplasma, en el que se ha iniciado poco a poco la síntesis hemoglobínica, va perdiendo basofilia y adquiere una tonalidad gris rosada, acidófila. Es la última célula eritroblástica con capacidad mitótica. El eritroblasto ortocromático tiene un tamaño pequeño con núcleo intensament picnótico y cromatina muy condensada de aspecto homogéneo. El citoplasma muy acidófilo va aumentando su contenido hemoglobínicohasta adquirir la tonalidad propia del hematíe maduro. Este eritroblasto puede sintetizar proteinas y hemoglobina. El núcleo, una vez finalizada su maduración, es expulsado de la célula por un mecanismo no del todo conocido, siendo éste posteriormente fagocitado por las células del sistema mononuclear fagocítico de la médula ósea.

Con la pérdida del núcleo el eritroblasto ortocromático se transforma en reticulocito, elemento anucleado que todavía posee cierta capacidad de síntesis de RNA, proteínas y hemoglobina, gracias a la persistencia de algunas mitocondrias, ribosomas y restos de reticuloendoplasma. Su tamaño es algo superior al del hematíe maduro (8-9 um), y conserva un cierto grado de basofilia (policromatofilia). Tras la tinción vital con azul de metileno o azul de toluidina se objetiva en su interior una sustancia reticulada granulo-filamentosa, que no es más que la precipitación del colorante sobre restos de ribosomas, RNA mensajero y otras organelas celulares. A medida que el reticulocito madura, va perdiendo el retículo granulofilamentoso hasta transformarse en hematíe maduro, desprovisto del mismo. El reticulocito permanece algunos días en la médula ósea, pasando luego a sangre periférica, donde persiste 24 horas y finaliza su maduración. El tiempo que tarda en madurar el proeritorblasto a reticulocito es de 3-4 días. El recuento del número de reticulocitos en sangre periférica es un dato muy útil para establecer el índice de efectividad global de la eritropoyesis y determinar el origen central o periférico de una anemia, así como para enjuiciar el carácter regenerativo o arregenerativo de los síndromes anémicos. Los valores normales de los reticulocitos en sangre periférica oscilan entre 35 y 75 x 109/l. Valores inferiore indican una eritropoyesis insuficiente. El hematíe o eritrocito es el elemento más maduro de la eritropoyesis. Su misión fundamental es la captación de oxígeno y su transporte a los tejidos. Los eritrocitos son elementos anucleados, de color rosado y de forma redondeada u oval, con una depresión o zona más clara en el centro.




Fuente:


Facultad de Medicina de la Universidad de Lleida.


Mielopoyesis.

La secuencia celular de los elementos granulocíticos morfológicamente identificables se inicia con el mieloblasto, el cual da origen al promielocito; éste al mielocito, metamielocito, banda y finalmente segmentado. El mielocito es el último elemento con capacidad mitótica.
Las células de la granulopoyesis constituyen un 60-65% de los componentes citológicos medulares. Los cambios morfológicos se resumen en la reducción de la relación nucleocitoplasmática, desaparición de los nucléolos, maduración de la cromatina nuclear, desaparición de la basofilia citoplasmática, aparición de la granulación primaria o azurófila a partir del promielocito y aparición de la granulación secundaria o específica (neutrófila, eosinófila, basófila) a partir del mielocito. Por último tiene lugar la indentación y segmentación nuclear al llegar a los estadios de metamielocito y segmentado respectivamente.














La granulación primaria o azurófila es característica de esta estirpe celular. Por su elevado contenido en hidrolasas ácidas puede considerarse formada por lisosomas primarios. Estas hidrolasas son segregadas en el retículo endoplásmico, por lo que su demostración a nivel ultraestructural marcará los estadios iniciales de la diferenciación granulocítica. Los gránulos primarios contienen diversas enzimas, según se ha podido demostrar por técnicas citoquímicas y bioquímicas. La mieloperoxidasa se localiza exclusivamente en la granulación primaria, y es el mejor marcador enzimático de este tipo de granulación. La lisozima, proteína catiónica rica en arginina cuya actividad en los gránulos primarios corresponde a una tercera parte del total de dicha actividad enzimática, se localiza también en los granulocitos neutrófilos. La fosfatasa ácida se localiza igualmente en la granulación primaria, pero dependiendo de los sustratos empleados para su demostración se puede hallar en otras estructuras. En la granulación primaria pueden demostrarse otras hidrolasas como la beta-galactosidasa, beta-glucuronidasa, N-acetil-beta-glucosaminidasa, arilsulfatasa, esterasa y naftilamidasa. Los mucoplolisacáridos sulfatados contribuyen al carácter azurófilo de la granulación primaria y determinan una fuerte metacromasia al ser teñidos con azur A. La presencia de estos mucopolisacáridos sulfatados contribuye a la PAS positividad de estos elementos. El color rojo púrpura de los gránulos azurófilos mediante las tinciones panópticas deja de observarse después del estadio mielocitario, ya que con el proceso madurativo dichos gránulos pierden su metacromasia; se ha precisado de estudios ultraestructurales para conocer que el gránulo primario persiste hasta el polinuclear segmentado.
En estadios evolutivos posteriores, a partir del mielocito, aparece la granulación secundaria o específica. Son gránulos de menor tamaño (0.3 um) y menos densos que los gránulos primarios. A partir del mielocito en la granulopoyesis neutrofílica coexisten los gránulos primarios y secundarios. Al sucederse las divisiones celulares, las células hijas van poseyendo un número menor de gránulos primarios, con lo que los secundarios adquieren un valor numérico superior, preponderante sobre los primarios. Los gránulos secundarios son mieloperoxidasa negativos y contienen lisozima en proporción superior a los primarios. El mejor marcador de la granulación secundaria de los neutrófilos es la lactoferrina. La ubicación de la fosfatasa alcalina en la granulación específica de los neutrófilos de los humanos no se acepta actualmente. Se cree que dicha enzima se localiza en alguna fracción tubular submembranosa, pero no en la granulación secundaria propiamente dicha. Tal granulación contiene, asimismo, proteínas captadoras de vitamina B12. La granulación primaria representa una tercera parte del total, y las dos terceras partes restantes corresponderían a la granulación secundaria en el polinuclear segmentado.Hay datos que sugieren la existencia de gránulos terciarios que contienen gelatinasa con rasgos morfológicos similares al los gránulos secundarios, pero algo menos densos. Se supone que se movilizan a la superficie celular en respuesta a pequeños estímulos.
El mieloblasto es un elemento con ausencia de granulación al microscopio óptico. Se trata de una célula de forma redondeada u oval y de contorno liso. El núcleo, de gran tamaño en relación con el diámetro celular, es redondo y está provisto de una cromatina finamente reticulada, con presencia de dos o tres nucleolos bien visibles. El citoplasma, de color basófilo, es escaso y está desprovisto ópticamente de granulación y vacuolas. El promielocito tiene un tamaño ligeramente superior al de su precursor y es la célula mayor de la granulopoyesis normal. Su forma es redondeada u oval. El núcleo, también de aspecto redondeado, se sitúa en posición algo excéntrica. La cromatina, algo más densa, presenta todavía algún nucleolo visible a nivel óptico. El citoplasma es amplio y basófilo, y contiene un número variable de gránulos primarios o azurófilos, que se disponen alrededor del núcleo dejando una zona más clara, agranular, que corresponde a la zona centrosómica. La granulación azurófila toma una coloración rojo-violácea con las tinciones panópticas habituales. A medida que progresa la maduración del promielocito, éste se transforma en mielocito, célula redondeada de tamaño entre 12 y 18 um. El núcleo, también redondeado, posee una cromatina condensada en cúmulos, de color violeta oscuro y sin nucleolo visible. El citoplasma que ha perdido toda su basofilia, contiene un gran número de gránulos. A partir de este estadio comienza la formación de la granulación secundaria específica ( neutrófila, eosinófila, basófila), que junto a la primaria persiste en todos los elementos de la serie. El metamielocito tiene un tamaño entre 10 y 15 um, y posee las mismas características morfológicas del mielocito, exceptuando la forma del núcleo, el cual adopta un aspecto reniforme al iniciar su indentación, con la parte convexa situada en la periferia celular y la cóncava dirigida hacia el centrosoma. El núcleo está dotado de una cromatina condensada en numerosos cúmulos cromáticos. Esta célula ha perdido la capacidad mitótica y al progresar en su maduración estrecha su núcleo hasta que éste se transforma en una delgada banda, dando origen a la célula del mismo nombre. Las bandas tienen un tamaño algo inferior al del metamielocito, con sus características morfológicas idénticas a las de su precursor. La mayor parte de estas células se localizan en la médula ósea, donde constituyen el compartimento de reserva granulocítica medular.
Los granulocitos segmentados se originan a partir de las bandas por segmentación nuclear, y son los elementos más maduros de la granulopoyesis. Circulan por la sangre periférica donde ejercen sus funciones de fagocitosis y bacteriolisis. Según el tipo de granulación específica se identifican los neutrófilos, eosinófilos y basófilos. Los granulocitos segmentados neutrófilos son células redondeadas con un núcleo segmentado en 2 a 5 lóbulos, unidos por unos finos puentes cromatínicos. El citoplasma contiene numerosos gránulos neutrófilos que se tiñen de color marrón con las coloraciones panópticas habituales, así como cierto número de gránulos primarios o azurófilos dificilmente visibles al quedar enmascarados por los neutrófilos. Los granulocitos segmentados eosinófilos tienen un tamaño semejante a los neutrófilos, se caracterizan morfológicamente por contener en su citoplasma gránulos acidófilos. Tienen una forma redondeada, tamaño entre 0.5 y 1.5 um, ocupan todo el citoplasma de la célula y se tiñen de color naranja o marrón anaranjado con las coloraciones panópticas. A diferencia de los gránulos basófilos nunca se disponen por encima del núcleo. Los granulocitos segmentados basófilos son células redondeadas cuyo tamaño oscila entre 10 y 13 um. El núcleo, de cromatina densa, posee generalmente dos o tres lóbulos unidos por puentes cromatínicos, en ocasiones difíciles de visualizar dada la presencia de las numerosas granulaciones basófilas propias de esta célula. Los gránulos basófilos se disponen encima del núcleo. La granulación basófila, adquiere una coloración rojo-violácea oscura con las tinciones panópticas y tiene una forma poligonal.
El origen clonal hemopoyético del mastocito o célula cebada queda actualmente demostrado, a través de diversos estudios, que es a partir de un progenitor pluripotente mieloide. Los precursores comprometidos abandonan la médula ósea, determinando el microambiente de los tejidos el desarrollo de propiedades diferenciales entre las células cebadas y los basófilos.

Fuente:
Departamento de Medicina de la Universidad de Lleida.

lunes, 24 de mayo de 2010

Varón de 48 Años con Dolor Torácico Seguido de Paro Cardíaco.




Dr. Steven J. Russell (Medicina Interna): Un hombre de 48 años fue admitido al hospital al comienzo de la primavera debido a un dolor torácico de 20 horas de duración. El dolor era subesternal, y se exacerbaba cuando el paciente estaba en posición supina e inhalaba profundamente; no se irradiaba, y no se asociaba a dificultad respiratoria, palpitaciones náuseas ni vómitos. El paciente al principio interpretó que el dolor era producido por acidez estomacal, pero dado a que empeoró por la noche, a la mañana siguiente visitó a su médico de cabecera en la mañana. Un electrocardiograma mostró elevación difusa del segmento-ST (2 a 4 mm) y una depresión del segmento-PR, por lo que el paciente fue llevado al departamento de emergencias de este hospital.
El paciente tenía antecedentes de dislipemia pero no de angina de pecho, y había estado siempre en buen estado de salud, excepto por un episodio de 36 horas de duración de diarrea no hemorrágica 6 semanas antes, después de haber comido un sandwich de pollo en un negocio de comidas. El paciente trabajaba en una oficina, era soltero, no fumaba ni tomaba alcohol. No había antecedentes recientes de viajes o exposición a personas enfermas, mascotas ni otros animales. No tomaba ningún medicamento. Dijo que el dolor era de una intensidad 6 en una escala de 1 a 10.
En el examen, la temperatura era de 37,1ºC, la presión arterial de 108/51 mmHg, y la frecuencia cardíaca de 110 por minuto. No había soplos ni frote pericárdico a la auscultación, y los pulmones estaban limpios. El abdomen era blando e indoloro, sin órganomegalias. Otro electrocardiograma repetido en emergencias mostró la presencia de elevación difusa del segmento-ST y depresión del segmento-PR (Figura 1). Se le administró aspirina, una dosis única de 2,5 mg de metoprolol, y nitroglicerina sublingual, y el paciente disminuyó su dolor a un nivel 3 en una escala de 1 a 10. Los resultados de laboratorio se muestran en la Tabla 1. Un ecocardiograma transtorácico no mostró derrame pericárdico, hipertrofia ventricular izquierda, o alteraciones de la motilidad parietal segmentaria. La fracción de eyección era normal. Se comenzó tratamiento con ibuprofen 800 mg cada 8 horas, y el paciente fue admitido en el hospital para observación en piso y monitoreo cardíaco. Rápidamente después de que el paciente se hubiera internado en el piso, se obtuvo una muestra de sangre para cultivo.





Figura 1. Electrocardiograma Obtenido en la Internación.
Una amplia elevación del ST en todas las derivaciones precordiales y de los miembros, cóncavas hacia arriba, con depresión del segmento-PR
























Tabla 1. Resultado de los Tests de Laboratorio.




















Doce horas después de la presentación, el dolor torácico aumentó en severidad. El ECG no tenía cambios. Los resultados de los tests de laboratorio llevados a cabo en ese momento se muestran en la Tabla 1. Se le administró morfina a una dosis de 2 mg por vía intravenosa, con lo cual el dolor se resolvió.
Aproximadamente una hora después, en la mañana temprano del primer día de hospital, el monitor cardíaco mostró taquicardia ventricular de 260 latidos por minuto, y el paciente fue encontrado sin pulso y comatoso. Un shock eléctrico bifásico de 150 joules, dió como resultado asistolia por varios segundos, seguidos por bradicardia sinusal con una frecuencia de 35 latidos por minuto, sin pulso. Se le administró magnesio, a una dosis de 2 g, y atropina, a una dosis de 1 mg por vía intravenosa, con lo cual desarrolló taquicardia sinusal, con pulsos distales palpables y una presión arterial de 160 mm Hg. Él se despertó casi inmediatamente, y estaba alerta y orientado. Se colocó un catéter venoso central; durante el procedimiento se puso agitado, por lo cual se le administró lorazepan para sedación. Rápidamente después, su presión cayó a 60/40 mm Hg y perdió nuevamente el conocimiento. Se comenzó con un goteo de norepinefrina por infusión intravenosa, y se intubó la tráquea para proteger la vía aérea; se le administró amiodarona 150 mg en bolo y se transfirió a la unidad coronaria.
Se obtuvieron otras dos muestras para cultivos de sangre. La norepinefrina fue rápidamente disminuida en su dosis, y posteriormente suspendida, y el paciente extubado. Él permaneció hemodinámicamente estable y alerta, sin dolor torácico; sus signos vitales estaban normales. Se discontinuó la amiodarona. Los resultados de los tests de laboratorio llevados a cabo en ese momento se pueden ver en la Tabla 1. Ese mismo día, más tarde, se llevó a cabo un cateterismo cardíaco que mostró una hipoquinesia ventricular izquierda apical, y arterias coronarias normales. Esa tarde, la temperatura aumentó a 38,4ºC, y otras dos muestras para hemocultivos fueron obtenidas. Un hisopado nasal fue negativo para influenza A, e influenza B, parainfluenza, virus sincitial respiratorio, y adenovirus, y un cultivo de orina no mostró desarrollo bacteriano.
El segundo día de hospital, el paciente se sintió bien. La temperatura era de 37,5ºC; no había frote pericárdico, y el resto del examen físico era normal. El monitor cardíaco no mostró actividad ectópica ni arritmias. Se inició tratamiento con metoprolol, a una dosis de 25 mg por vía oral 2 veces por día. El tercer día de hospital, un electrocardiograma mostró una resolución casi completa de la elevación del segmento-ST. El cuarto día de hospital, la temperatura era de 37,6ºC. Se recibió el resultado de un test diagnóstico.



Cuál es el Diagnóstico?


Dr. Gregory D. Lewis: Este hombre de 48 años se presentó con dolor torácico y elevación difusa del segmento-ST en el electrocardiograma y requirió resucitación de paro cardíaco algunas horas después de la internación en el hospital. Yo ví a este paciente en la admisión como cardiólogo de consulta, y discutiré la evolución del diagnóstico diferencial de su trastorno cardiovascular.

Dolor Torácico con Elevación del Segmento-ST en el Electrocardiograma.
Este paciente se presentó con dolor torácico y elevación del segmento-ST, una combinación que evoca diagnósticos diferenciales que los clínicos deben reconocer para iniciar rápidamente una terapia apropiada. (Tabla 2) La distribución y la forma de la elevación del segmento-ST, y los hallazgos electrocardiográficos asociados proveen importantes pistas al diagnóstico. En el infarto de miocardio causado por un trombo oclusivo, la elevación del segmento-ST es típicamente convexo en su forma, y ocurre en una distribución anatómica localizada, mientras que este paciente tiene una amplia elevación del segmento-ST en todas las precordiales y las derivaciones de los miembros, así como una forma cóncava del segmento-ST y una depresión del segmento-PR (Figura 1). Este patrón es altamente característico de pericarditis. (7) Más aún, la relación de la elevación del segmento-ST en milímetros, con la amplitud en milímetros en exceso respecto a la onda-T es de 0,24 en la derivación V6, lo cual provee evidencia adicional a favor del diagnóstico de pericarditis, ya que este hallazgo ha distinguido de una manera confiable las pericarditis de otras causas de alteración de la repolarización. (8) Finalmente, este paciente tuvo dolor torácico de tipo pleurítico que empeoraba en la posición supina, hallazgo compatible con pericarditis.












Tabla 2. Diagnóstico Diferencial de Elevación del Segmento-ST en el Electrocardiograma (ECG) en Pacientes, con Dolor Torácico.











Las miocarditis deben ser consideradas cuando se sospecha una pericarditis, debido a su propensión a la localización epicárdica que puede resultar en una elevación del segmento-ST y un patrón electrocardiográfico indistinguible de la pericarditis. Sin embargo, en este paciente, los marcadores cardíacos y el ecocardiograma fueron normales, sugiriendo que la alteración está confinada al pericardio.

Pericarditis Aguda.
La pericarditis aguda tiene un curso breve y benigno en la mayoría de los pacientes, y los síntomas se resuelven dentro de 1 a 2 semanas después del tratamiento con antiinflamatorios no esteroides. (9) La hospitalización no es necesaria, a menos que se identifiquen factores de mal pronóstico. Estos factores de mal pronóstico incluyen: miocarditis asociada, cáncer, condiciones que confieran mayor predisposición a taponamiento cardíaco (derrame de más de 2 cm de espesor en el ecocardiograma, trauma, anticoagulación), e indicadores de posible pericarditis purulenta (fiebre e inmunosupresión). (10) En la presentación, el paciente tuvo algún elemento que lo ponía en mayor riesgo de mala evolución, ellos incluyeron la leucocitosis con desviación a la izquierda, y la posibilidad de que la fiebre pueda estar enmascarada por la terapia con aspirina.
A pesar de que los marcadores enzimáticos cardíacos iniciales fueron negativos, yo estaba preocupado por el diagnóstico de miopericarditis, y por eso el paciente fue internado para observación.

Taquicardia Ventricular
Doce horas después de la internación, el paciente tenía evidencias de mionecrosis, con empeoramiento del dolor torácico y elevación de los biomarcadores cardíacos (Tabla 1), seguidos por un episodio de taquicardia ventricular sostenida. Esos eventos nos hacen considerar otros diagnósticos distintos a pericarditis. La enfermedad cardíaca estructural asociada a aterosclerosis coronaria, cardiomiopatía, o enfermedad valvular están presentes en más de 90% de los adultos que tienen muerte súbita cardíaca causada por arritmias ventriculares. (11,12) Sin embargo, el resultado de la angiografía coronaria fue normal, y el ecocardiograma mostró una fracción de eyección ventricular izquierda sin evidencias de hipertrofia o enfermedad valvular cardíaca.
En ausencia de enfermedad cardíaca estructural, nosotros consideramos diagnósticos como el de miocarditis, displasia arritmogénica del ventrículo derecho, y alteraciones eléctricas primarias como el síndrome de Brugada, (13) síndrome de QT largo, y síndrome de preexcitación. (14) Un trastorno eléctrico primario es improbable en este caso, dado que los hallazgos electrocardiográficos no eran característicos del síndrome de Brugada, (13) el intervalo QT permaneció normal, y no había evidencias de taquicardia supraventricular, que típicamente precede a la taquicardia ventricular en la preexcitación.

Miocarditis.
En un paciente con arritmia ventricular que pone en riesgo la vida, en ausencia de enfermedad cardíaca estructural, la miocarditis es un diagnóstico probable. (15,16) En las miocarditis infecciosas, sea por efecto directo del agente infeccioso o resultante de la respuesta inmune, puede causar anomalías de la repolarización en miocitos afectados, así como focos arritmogénicos en forma de microabscesos, o microaneurismas. (17,18) Veinticuatro horas antes de la admisión, este paciente tenía evidencias de inflamación sistémica, incluyendo leucocitosis persistente, una eritrosedimentación elevada y fiebre. Así, la miocarditis es la explicación más probable para la arritmia de este paciente.
Tests Diagnósticos para Miocarditis.
La biopsia endomiocárdica tiene una sensibilidad limitada para el diagnóstico de miocarditis, probablemente debido a que la naturaleza focal y transitoria de los infiltrados inflamatorios. (19,20,21) Más aún, el procedimiento confiere un riesgo de 0,1% de riesgo de muerte, y 0,25% de perforación cardíaca. (21) Por lo tanto, la biopsia endomiocárdica se reserva para pacientes con fallo cardíaco rápidamente progresivo, o arritmias en los que un diagnóstico histológico (por ej miocarditis eosinofílica o miocarditis de células gigantes) sea necesario antes de la iniciación de la terapia inmunosupresora; en este paciente no se llevó a cabo biopsia endomiocárdica. (22)
Una diversidad de métodos no invasivos han sido usados para estudiar pacientes con sospecha de miocarditis. El examen ecocardiográfico puede ser normal en pacientes con miocarditis aguda, como lo fue en este paciente. Las imágenes por resonancia magnética nuclear (RMN) han emergido como método no invasivo de elección para detectar inflamación y necrosis miocárdica. La RMN tiene 90% de sensibilidad en miocarditis linfocitaria probada por biopsia. (23)
Aunque un marcado aumento en los niveles de troponina I o T pueden señalar la presencia de miocarditis, la elevación no siempre está presente, y no se ha demostrado un paralelismo entre los niveles de troponina y la severidad de la inflamación histológica. (24,25) Los marcadores de inmunoreactividad tales como citoquinas y anticuerpos contra la miosina, mitocondrias cardíacas, y sarcolema tienen un valor limitado dado que carecen de especificidad. (26)
Se llevó a cabo una RMN cardíaca para determinar si el paciente tenía hallazgos consistentes con miocarditis viral, evidencias de colección purulenta pericárdica, o evidencias de otras condiciones asociadas con taquicardia ventricular, tales como la displasia arritmogénica del ventrículo derecho. Dr Holmvang, podemos ver los estudios de imágenes?

Dr. Godtfred Holmvang: La RMN cardíaca se solicitó para responder fundamentalmente dos preguntas: existe displasia arritmogénica ventricular derecha?, y hay evidencias de miocarditis?
La displasia arritmogénica ventricular derecha se caracteriza por la presencia de cambios en el tejido adiposo y fibroso dentro del miocardio ventricular derecho, y por alteraciones del movimiento de la pared del ventrículo derecho. Ninguna de las dos cosas se encontraron.
La inflamación miocárdica en la miocarditis está asociada con un
aumento anormal del realce en la intensidad de la señal del miocardio temprano después de la administración intravenosa de gadolinio, cuando se la compara con la intensidad de señal del músculo esquelético; este realce se calcula relacionando la señal ventricular izquierda con la señal de los músculos torácicos.
En este caso, la RMN cardíaca mostró un pequeño derrame pericárdico, y la relación de realce del ventrículo izquierdo sobre el músculo esquelético fue de 3,8, lo cual excede lo normal que es de 3,5 (27) (Figura 2). Estos hallazgos apoyan el diagnóstico de miopericarditis. Las imágenes tardías y la medición de la relación entre músculo cardíaco sobre músculo esquelético en señal T2, que son ya un método de rutina como parte de la evaluación por RMN de las miocarditis, no están disponibles en este paciente, ya que no se realizaban al momento de ser estudiado este paciente.


















Figura 2. Imágenes Convencionales Spin–Echo Magnetic Resonance Images, en Vista Transversa a Nivel Medio Ventricular antes (Panel A) e Inmediatamente después de la Administración Intravenosa de Gadolinio.


























Causas de Miocarditis


Dr. Lewis: Las miocarditis pueden ser causadas por agentes infecciosos, trastornos autoinmunes, toxinas, y reacciones de hipersensibilidad. Este paciente no tenía antecedentes de enfermedades autoinmunes y no ha estado expuesto a toxinas u otros agentes implicados en reacciones de hipersensibilidad. Así, una causa infecciosa pareció más probable, y se reuirió una consulta con un especialista en enfermedades infecciosas.


Dr. Charles B. Holmes: La estimación de la incidencia de causas infecciosas de miocarditis es variable debido a que una alta proporción de los casos son asintomáticos, y hay muchas en que la causa nunca es identificada. (Tabla 3) La infección viral es la causa más común de miocarditis en países desarrollados, y los virus más frecuentemente identificados son los enterovirus coxsackies B. La mayoría de las infecciones enterovirales ocurren al final del verano y en otoño, y una infección al comienzo de la primavera, tal como sucedió en este paciente, hace el diagnóstico menos probable. Los virus respiratorios incluyendo influenza, adenovirus, y virus sincitial respiratorio son más comunes en primavera que las infecciones enterovirales, aunque este paciente no tuvo antecedentes o síntomas de infección por tales agentes.










Tabla 3. Causas de Miocarditis Infecciosas.












En casos de miocarditis viral, la infección típicamente ocurre 2 a 3 semanas antes del inicio de la miocarditis. Este paciente tuvo un episodio de diarrea autolimitado 6 semanas antes de la internación que pudo haber sido el primer contacto con un virus que posteriormente desarrolló miopericarditis. Sin embargo, un cultivo para virus en materia fecal obtenido el segundo día de internación fue negativo, y un hisopado nasal para investigación de antígenos para virus influenza, parainfluenza, y virus sincitial respiratorio también fueron negativos. La infección por HIV y hepatitis C, también han sido descriptas como causas de miocarditis, aunque este paciente no tenía factores de riesgo de estas infecciones. (28,29)
Las miocarditis fúngicas son extremadamente raras y pueden usualmente ser atribuidas a exposición específica geográfica (coccidioides immitis y otros hongos endémicos en algunas áreas) o a supresión de la inmunidad mediada por células (especies de aspergillus y especies de cándida).
La infección parasitaria con Trypanosoma cruzy (enfermedad de Chagas) o Plasmodium falciparum puede causar miocarditis. Sin embargo, la infección con esos patógenos requiere exposición en áreas donde los patógenos son endémicos, fuera de los EE UU, y este paciente no tiene antecedentes de viajes.
Aunque las bacterias causan una pequeña proporción de casos infecciosos, muchos patógenos bacterianos han estado implicados, incluyendo Staphylococcus aureus, especies de salmonella, especies de campilobacter, Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia psittaci, Borrelia burgdorferi, entre otras. (30) Las infecciones bacterianas típicamente ocurren más cercanas al inicio de la miocarditis que lo que lo hacen las enfermedades virales. (31) Así, el episodio de diarrea que ocurrió 6 semanas antes de la internación no sería el probable origen de la inoculación con el patógeno bacteriano.
El test diagnóstico que se recibió el 4º día de internación fue reportado por el laboratorio de microbiología, y consistió en el desarrollo de un bacilo gram-negativo curvo, fino, en 3 de 3 hemocultivos obtenidos el día del ingreso.



Dr. Lewis: La presencia de mionecrosis con alto grado de bacteriemia evoca tres posibles diagnósticos.
El primero es la sepsis sin infección directa del miocardio, que puede producir injuria celular miocárdica. (32,33) Sin embargo, la mayoría de los pacientes que tienen shock séptico y mionecrosis tienen depresión global transitoria de la función ventricular izquierda, (9,34) mientras que en este paciente, la mionecrosis ocurrió en presencia de presión arterial normal y con función ventricular izquierda preservada.
La bacteriemia con elevados niveles de troponina aumenta la probabilidad de endocarditis con invasión miocárdica, pero este diagnóstico no es sostenido por el patrón de injuria epicárdica en el electrocardiograma, la ausencia de síntomas constitucionales, y el ecocardiograma normal.
La presencia de bacteriemia y evidencias bioquímicas de mionecrosis hacen a la miocarditis bacteriana piogénica el diagnóstico más probable.
El Dr. Butterton describirá los tests adicionales realizados para caracterizar al microorganismo.

Diagnóstico del Dr, Gregory D. Lewis:
Miopericarditis Bacteriana.




Discusión Patológica


Dr. Joan R. Butterton: Finos y curvados bacilos gram-negativos desarrollaron en siete hemocultivos tomados durante 5 días. Estos organismos eran notables por sus características fastidiosas de desarrollo. Los hallazgos morfológicos de los microorganismos, que fueron claramente visualizados en los cultivos primarios solo por el uso de tinción con naranja de acridina, eran sugestivos de miembros de la familia campylobacter y especies de helicobacter (Figura 3). Una identificación preliminar de este organismo como especie de campylobacter fue realizada bioquímicamente; sin embargo, un pobre crecimiento del aislamiento hizo que el test bioquímico fuera considerado no confiable. Posteriormente se intentó identificar la bacteria por amplificación por ácidos nucleicos del gen de Campylobacter lpxA, que sugirió que el aislamiento no era C.jejuni ni C. lari. Posteriormente, el organismo fue enviado al laboratorio de microbiología del Texas Children's Hospital, donde el aislamiento fue exitosamente subcultivado. La amplificación por PCR de DNA cromosómico del gen de 16SrRNM, en base a la secuenciación 16S del DNA ribosomal se identificó Helicobacter cinaedi.




Figura 3. Aislamiento y Caracterización de Helicobacter cinaedi.
Tinción del hemocultivo obtenido en este paciente con naranja de acridina (Panel A) que reveló un fino organismo con aspecto de tirabuzón. La tinción de gram del organismo después del crecimiento en agar reveló la bacteria (Panel B cristal violeta). El dendrograma filogenético (Panel C) se basó en datos de secuenciación de DNA ribosomal 16S (rDNA). Regiones variables dentro de 16S rDNA, específicamente en la región V1, fueron usadas para comparación directa. El aislamiento fue identificado como H. cinaedi. MGH y MGH 2 son preparaciones cromosómicas DNA del mismo aislamiento.




Dr. Holmes: H. cinaedi, es un patógeno típicamente reportado como patógeno en pacientes inmunocomprometidos, especialmente en infectados con HIV. (35,36) La transmisión ha estado asociada a la vía fecal-oral, agua de aljibes, y a hamsters. (37, 38) H. cinaedi ha estado implicado en un amplio rango de enfermedades clínicas, incluyendo proctocolitis, gastroenteritis, bacteriemia, infección de partes blandas, artritis séptica, y meningitis. (35,39,40,41,42,43) El único caso sugestivo de compromiso cardíaco entre los casos reportados por el Centers for Disease Control and Prevention (CDC) entre 1982 y 1990 ocurrió en dos pacienes con arritmias, sin otras especificaciones, y en un paciente con acumulación de líquido pericárdico. (37) Hasta donde nosotros sabemos, este es el primer caso reportado de miopericarditis causada por
H. cinaedi.

Discusión del manejo



Dr. Holmes: Nosotros inicialmente tratamos a este paciente con gentamicina y levofloxacina, guiados por reportes de tests in vitro y de casos tratados. (44) Aunque las fluoroquinolonas han sido usadas exitosamente en numerosos casos de infección por H. cinaedi, hay reportes de recidivas y de resistencia primaria. (45) La prueba de sensibilidad por difusión en disco preliminar sugirió que este aislamiento era resistente a la gentamicina, por lo que gentamicina y levofloxacina fueron discontinuados y se comenzó con meropenem intravenoso, que había sido reportado como exitoso en el tratamiento de este patógeno. (46) El paciente completó un curso de 3 semanas de meropenem con buena tolerancia.


Dr. Lewis: Dado que la miocarditis bacteriana es sustancialmente menos común que las miocarditis virales, guías para el manejo han sido extrapoladas de la experiencia con miocarditis viral. La admisión al hospital para monitoreo del ritmo cardíaco por telemetría cardíaca durante un episodio de infección activa es importante para la detección temprana de arritmias o defectos de conducción, y en este paciente le salvó la vida. Este paciente no tuvo fallo cardíaco, pero cuando el fallo cardíaco está presente, este se trata con diuréticos, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, y betabloqueantes. Los betabloqueantes son particularmente importantes si ocurre taquicardia ventricular sostenida, como ocurrió en este paciente. Evitar el ejercicio físico sostenido es recomendado, a la luz de los estudios en modelos animales en los que el ejercicio aumentó la replicación viral y acortó la sobrevida, y el hecho de que las miocarditis son la tercer causa de muerte súbita de causa cardíaca en atletas jóvenes.
El paciente fue mantenido en reposo absoluto en cama durante los 7 días que duró su hospitalización y dado de alta entonces. Nosotros le recomendamos que siguiera tomando betabloqueantes indefinidamente.
Las drogas antiarrítmicas y la implantación de un cardioversor-desfibrilador no han sido estudiados en ensayos controlados en miocarditis complicadas por taquicardia ventricular. Dado que las miocarditis a menudo representan una condición transitoria en los que la recuperación es común, la implantación de un cardioversor-desfibrilador permanente no debe indicarse rutinariamente. Sin embargo, en los pacientes que desarrollan fallo cardíaco crónico, el tratamiento debe ser un espejo del de las miocardiopatías dilatadas, en las que un cardioversor-cardiodefibrilador ha demostrado que confiere ventajas de sobrevida. (47) Este paciente tuvo una resolución completa de sus síntomas sin ectopías.



Dr. Holmvang: La RMN repetida 6 meses después de la enfermedad aguda mostró una relación entre la señal del músculo ventricular izquierdo y el músculo esquelético de 2,8, que está dentro del rango normal.


Dr. Nancy Lee Harris (Patología): Cómo es el seguimiento del paciente?


Dr. Lewis: El paciente está bien; ha abandonado el reposo, y actualmente corre 8 km regularmente 3 años después de la enfermedad. Se le ha recomendado usar betabloqueantes a largo plazo, pero el paciente ha abandonado el tratamiento.


Dr. Hasan Bazari (Nefrología): Usted piensa que la ensalada de pollo fue el origen de su infección? Puede su organismo haber establecido una infección indolente, como sucede con las infecciones por salmonellas, y más tarde haber producido la miocarditis?


Dr. Holmes: Parece que su gastroenteritis de más de 1 mes antes fue el origen de esta enfermedad aguda y alto grado de bacteriemia con H. cinaedi. Sin embargo, dado que Salmonella typhi y S. parathyphi pueden permanecer latentes en el tejido linfoide del colon y otros órganos y más tarde diseminarse, nosotros no podemos descartar esa posibilidad en este caso. Yo creo que es más probable que el origen de la infección fuese una exposición que cursó asintomática, más reciente y no advertida por el paciente.


Dr. Harris: Dr. Butterton, cuán costosa fue la identificación de este organismo, y cuán importante es tener una identificación exacta en la decisión de como tratar al paciente?


Dr. Butterton: En comparación con la evaluación cardiológica, el costo de los tests microbiológicos fueron triviales. La amplificación por PCR y los estudios de rDNA 16S fueron llevados a cabo por laboratorios de investigación sin costo alguno para el hospital, y no están comercialmente disponibles. A nosotros nos fue útil el saber los datos de la sensibilidad para guiar la terapia sin saber todavía la identificación exacta del microorganismo. Sin embargo, una identificación definitiva de este microorganismo es importante en la comprensión de la historia natural de este patógeno y ayudará a mejorar la historia natural de este patógeno y ayudará a mejorar nuestras elecciones empíricas de terapias cuando nos enfrentemos a un caso similar en el futuro.

Diagnóstico Anatómico:
Miopericarditis por Helicobacter cinaedi



Traducción de:
Case 8-2007 - A 48-Year-Old Man with Chest Pain seguido por Cardiac Arrest
Gregory D. Lewis, MD, Charles B. Holmes, MD, MPH, Godtfred Holmvang, MD, y Joan R. Butterton, MD,
CASE RECORDS OF THE MASSACHUSETTS GENERAL HOSPITAL.

Volumen 356:1153-1162 15 de marzo 2007 Número 11
The New England of Medicine.


Conclusiones del Caso.
Este paciente de 48 años se presentó desde el punto de vista clínico y electrocardiográfico como una pericarditis aguda. Las pericarditis agudas, la mayoría de las veces, reconocen un origen viral, y tienen un comportamiento benigno, en general sin necesidad de internación del paciente. El comienzo de su enfermedad, con un dolor subesternal, que empeoraba en decúbito dorsal y con la inspiración profunda, es sugestivo de dolor pleuropericárdico, y los hallazgos electrocardiográficos son típicos de pericarditis aguda. Qué es lo que hizo que los médicos que lo vieron, hayan decidido la internación del paciente? Y cómo se elaboró posteriormente el diagnóstico sindrómico de miopericarditis aguda bacteriana? (diagnóstico sugerido en “comentarios” por el Dr. Nicolás Cantarini)
En principio hay dos elementos discordantes con el diagnóstico de pericarditis aguda viral en este paciente, que son: la importante leucocitosis con neutrofilia (18900 gb con 93% de neutrófilos) del primer resultado laboratorio, en ese momento, con enzimas cardíacas y resto de los datos humorales normales, y una taquicardia sinusal de 110 latidos por minuto. La febrícula (37,1ºC) es un dato compatible con pericarditis viral.
El haber jerarquizado este dato de laboratorio (leucocitosis con neutrofilia), probablemente salvó la vida del paciente, ya que la arritmia ventricular que evolucionó a paro cardíaco y a posteriormente a disociación electromecánica, fueron desarrollados en un ámbito hospitalario, con el personal y los elementos necesarios para la cardioversión.
Hay un aspecto, muy difícil de volcar en la descripción de una historia clínica, el cual da una gran ventaja a los médicos que ven al paciente, sobre aquellos que solamente la leen, y es el aspecto general del paciente. Más allá del intenso dolor precordial que presentaba, este paciente estaba cursando una sepsis, como lo probaron todos los hemocultivos tomados durante los primeros días de internación. Indudablemente este dato debe haberse traducido en un muy mal aspecto al momento de evaluarlo, y probabemente haya sido el elemento más importante en categorizar el cuadro y decidir su internación. Este dato subjetivo, es una experiencia única percibida por el médico, que surge de la experiencia, del sentido común, del criterio médico, muchas veces no basada en elementos objetivos, y no siempre consignada debidamente en la historia clínica. Esta habilidad o destreza médica, es a veces lo que marca la diferencia entre un médico experimentado, y uno que realiza las primeras armas en la profesión, y es por lo tanto, una condición pasible de ser desarrollada, entrenada, y explotada en nuestro favor. En este caso, el médico que atendió al paciente dice: “a pesar de que los marcadores enzimáticos cardíacos iniciales fueron negativos, yo estaba preocupado por el diagnóstico de miopericarditis, y por eso el paciente fue internado para observación”. No explica por qué, pero sin embargo estaba preocupado por la probabilidad de miopericarditis. Hay un punto en que la práctica de la medicina se vuelve empírica, y hay actitudes médicas difíciles de explicar, que modifican nuestros comportamientos frente al paciente, y que lejos de ser criticadas, deben ser capitalizadas como herramientas de trabajo, y aún potenciadas.
Muchas veces nos cuesta volcar esta sensación en la historia, y de hecho no siempre lo hacemos.
Posteriormente, aparecieron elementos como el aumento de las enzimas cardíacas, alguna alteración en la motilidad de la punta del VI en el cateterismo, y lógicamente una arritmia grave, que hicieron sospechar compromiso miocárdico asociado.
La presencia de fiebre de 38,4ºC el 2º día de internación, probablemente asociado a la recepción del resultado de los hemocultivos 24 horas más tarde, hicieron pensar en compromiso miocárdico infeccioso, ya que la ausencia de derrame pericardico descartaba pericarditis purulenta.
A partir de ese momento, los estudios tendientes a confirmar la presencia de miocarditis, como el novedoso aporte de la resonancia cardíaca, y a la sofisticación en el método de la tipificación final del agente causal son pasos fáciles de ser seguidos.
Finalmente digamos que no está claro el momento de la infección inicial en este paciente con este extraño agente, el H. cinaedi. Nunca se sabrá si este fue adquirido en el episodio de gastroenteritis 6 semanas previas, o en una infección posterior que cursó asintomática.


Fuente
From the Cardiology Division (G.D.L., G.H.) and the Infectious Disease Division (C.B.H., J.R.B.), Department of Medicine, Massachusetts General Hospital; and the Department of Medicine Harvard Medical School (G.D.L., C.B.H., G.H., J.R.B.).
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viernes, 21 de mayo de 2010

Ateneo Hospital Pintos 19/05/2010. Mujer de 38 años con Astenia.

L M. Sexo femenino. Edad: 38 a.
Talla: 1.66m. Peso: 53Kg

Consulta por primera vez el 29/1/07, por cansancio.
Refiere hallarse en tratamiento por Asma bronquial que padece desde niña, con Symbicort.
Al examen se aprecia paciente delgada, con facies afilada, paladar ojival, cuello cilíndrico, simétrico, sin alteraciones. Buena entrada bilateral de aire con sibilancias aisladas. Pulso regular, igual con frecuencia de 80/m. Corazón con 2 ruidos en 4 focos con silencios libres. Abdomen excavado, indoloro .

Se solicitan análisis que muestran; Gr: 5.050.000. Hb. 13.9. L: 6500 N56 L32 M4 Eritrosedimentación: 17 mm Colesterol de 273 mg%. TSH: 8.92. Se medica con levotiroxina 75 mcg/d.








Rx de Tórax:

Hilios Pulmonares de Aspecto Adenopático.












Ecocardiograma. Válvula mitral mixomatosa con prolapso.
Rx Toráx. Hilios pulmonares aumentados de tamaño con apariencia de adenomegalias.
TAC de toráx confirma presencia de adenomegalias.







Tac de Tórax: Presencia de Adenopatías Hiliares Bilareales













Con sospecha de Sarcoidosis se consulta con Neumonología, que realizan dosaje de Enzima convertidora de angiotensina con resultado normal.
Se decide observación.
En marzo de 2008 concurre con marcada astenia, diaforesis nocturna y pérdida de peso, con trastorno deglutorio. Se aprecia lesión eritematosa, descamativa, de apariencia eccematosa en tobillo izq.

Se realiza SEGD.: que mostró retardo deglutorio faringoesofágico sin lesiones obstructivas.
Nuevas Rx. Tx. con hallazgos similares a los anteriores.









Rx de Tórax: 15 meses después de la anterior, muestra hallazgos similares.




















Laboratorio: Análisis de rutina y Enzima convertidora normal. TSH normal
Se indica concurrir a centro de alta complejidad Neumonológica, a fin de realizar estudios para diagnostico de patología mediastínica.

Diagnostico presuntivo:
1) Sarcoidosis.
2) Linfoma.
3) TBC
4) Micosis







TAC de Tórax: 15 meses después de la primera que muestra hallazgos similares.









Concurre a Hospital Británico de Bs. As., donde se realizan estudios :
Evaluación de función respiratoria:
Espirometría: dentro de valores de referencia
Prueba broncodilatadora significativa
Volúmenes pulmonares por pletismografía: Levemente aumentados.
Resistencias pulmonares: dentro de valores de referencia
Test de difusión: dentro de valores de referencia
Test de marcha 6 m. Sat.inicial:98 Fc. inicial: 98 Borg : 0
Sat. final.: 98. Fc. Inicial: 145 Borg: 5/6




Durante acto operatorio biopsia ganglionar por congelacion: “inflamacion granulomatosa”

Biopsia Ganglionar : Ganglios linfáticos mediastinales (grupo 4R), resección quirúrgica:
Linfadenitis granulomatosa no necrotizante sarcoidiforme.


Coloraciones para investigacion de hongos (PAS y Grocott) y BAAR (Ziehl-Neelsen) negativos.5.


Diagnóstico Final: Sarcoidosis Pulmonar.
Tratada con meprednisona 40 mg/d, evoluciona favorablemente, clínica y radiológicamente


TAC de control a los 6 meses de tratamiento muestra buena evolución, con desaparición de las adenomegalias.







Sarcoidosis.

Introducción:
La sarcoidosis es un trastorno granulomatoso sistémico de etiología desconocida, caracterizado por la presencia de granulomas no caseosos en los órganos afectados. Típicamente afecta adultos jóvenes, e inicialmente se presenta con una o más de las siguientes anormalidades:

* Adenopatías hiliares bilaterales.
* Opacidades reticulares pulmonares.
* Lesiones de piel, articulaciones u ojos.

Epidemiología:

La prevalencia es de aproximadamente es de 10 a 20 por 100.000, y la incidencia anual no se conoce.
Los negros tienen más predisposición a padecerla. Además, hay un "background" inmunogénico, que puede jugar un rol en las manifestaciones clínicas de la sarcoidosis. Por ejemplo, los negros suelen tener formas más agresivas que los blancos.
Hay numerosos reportes de familias con muchos miembros que padecen la enfermedad. El hallazgo más prominente de vínculo se ve a nivel del antígeno mayor de histocompatibilidad (MHC o HLA) en el brazo corto del cromosoma 6 Parece ser que varios alelos confieren susceptibilidad a padecer la enfermedad (por ej HLA DR 11, 12,14,15,17) y otros parecen protectores (ej HLA DR1, DR4, y posiblemente DQ*0202)

Etiología:

La etiología y patogenia son desconocidas. Sin embargo, existen varias hipótesis sobre la misma:
A pesar de los avances en el conocimiento de la inmunopatogénesis de la sarcoidosis, el estímulo antigénico que inicia la enfermedad permanece desconocido. Sin embargo, se han inculpado a algunos tipos de exposición ocupacional, dentro de las cuales las sales de berilio han mostrado que producen granulomas similares a los vistos en la sarcoidosis.
Una serie de casos sugiere que la exposición al polvo del World Trade Center después del desastre del 11 S, produjo entre las personas que colaboraron en el rescate o aquellos rescatados, un aumento de la incidencia de sarcoidosis durante los 5 años posteriores al desastre.
Dentro de los agentes infecciosos que han sido inculpados, están principalmente las micobacterias sobre todo a Mycobacterium tuberculosis. El Propionibacterium acnes, y el herpes virus humano tipo-8

Patología:

La lesión inicial dentro del sistema pulmonar es una alveolitis por células T CD4(+), seguido por la formación de un granuloma no caseoso. Los granulomas tienen un centro cerrado compuesto de macrófagos, células epitelioides, y células gigantes multinucleadas, rodeadas por linfocitos, monocitos, células cebadas, y fibroblastos. Dentro del pulmón, los granulomas tienden a ubicarse de una manera broncocéntrica, lo que puede conducir a obstrucción o restricción pulmonar.
El granuloma sarcoide puede resolverse sin secuela, o puede sufrir una fibrosis obliterativa, con el resultado de una fibrosis intersticial


Manifestaciones Clínicas:

La sarcoidosis se presenta en el 70 a 90% de los casos, en pacientes de entre 10 y 40 años de edad. En la mitad de los casos la enfermedad se detecta incidentalmente por alteraciones radiológicas (por ej adenopatías hiliares bilaterales, opacidades intersticiales pulmonares) en una Rx de tórax de rutina, antes de presentar síntomas.
La sarcoidosis afecta principalmente pulmón, y los síntomas comunes de presentación son tos, disnea y dolor torácico. Las manifestaciones extrapulmonares son fundamentalmente a nivel de piel y ojos.
Otros síntomas incluyen fatiga, malestar, fiebre y pérdida de peso.
En el examen físico no es común auscultar rales, pero si sibilancias.

Imágenes Pulmonares:

El compromiso pulmonar ocurre en 90% de los pacientes. El patrón clásico revela adenopatías hiliares bilaterales. Este hallazgo, sin embargo, puede estar ausente, o si está presente, puede ocurrir en combinación con opacidades parenquimatosas. Las opacidades parenquimatosas pueden ser intersticiales, alveolares, o ambas. El compromiso de la pleura es raro (menos del 5% de los casos), pero puede, cuando se presenta, ser un derrame pleural exudativo linfocitario, quilotórax, hemotórax o neumotórax.

Se han descripto 4 estadios en el compromiso pulmonar de la sarcoidosis.

Estadio I.
Es definido por la presencia de adenopatías hiliares bilaterales, que a menudo se acompaña de agrandamiento ganglionar paratraqueal derecho. El 50% de los pacientes muestran adenopatías hiliares bilaterales como primera expresión de sarcoidosis. La regresión de los ganglios hiliares dentro de 1 a 3 años, ocurre en 75% de los pacientes. Hay un 10% que persisten con adenopatías hiliares crónicas por 10 años o más.

Estadio II.
Consiste en adenopatías hiliares bilaterales y opacidades reticulares (estas últimas se observan en las bases pulmonares). Solo el 25% de los pacientes debutan en este estadio. Usualmente los pacientes tienen tos, disnea, fiebre, y fatiga fácil.

Estadio III.
Consiste en opacidades reticulares parenquimatosas con desaparición o achicamiento de las adenopatías hiliares. Las opacidades reticulares se observan predominantemente en las zonas superiores.

Estadio IV.
Se caracteriza por opacidades reticulares, con evidencia de pérdida de volumen, predominantemente distribuidas en las zonas superiores de ambos pulmones. Puede haber conglomerados en forma de masas con marcadas bronquiectasias por tracción. También puede verse cavitación o formación de quistes.

Sarcoidosis nodular.
En esta forma de presentación radiológica la Rx muestra múltiples nódulos bilaterales, y mínimas adenopatías hiliares, hallazgo que suele confundir con metástasis pulmonares. En la TAC se ven nódulos de bordes mal definidos.

Tomografía Computada.
La TAC muestra una variedad de alteraciones en pacientes con sarcoidosis:
* Linfadenopatía hiliar bilateral.
* Arrosariamiento o engrosamiento irregular de la trama broncovascular.
* Nódulos siguiendo bronquios, vasos, y regiones subpleurales.
* Engrosamiento de las paredes bronquiales.
* Opacidades pulmonares en “vidrio esmerilado”.
* Consolidación o masas parenquimatosas.
* Trazos fibrosos parenquimatosos.
* Quistes.
* Bronquiectasias por tracción.
* Fibrosis con distorsión de la arquitectura pulmonar.

La TAC de alta resolución pulmonar revela que las lesiones afectan más comúnmente las zonas medias y superiores de los pulmones. Estas alteraciones pueden no ser vistas en la Rx de tórax.
Los hallazgos en la TAC de alta resolución pueden correlacionarse con los hallazgos histológicos. Por ejemplo las opacidades en “vidrio esmerilado” se asocian a granulomas sarcoides más que a alveolitis.


PET scan.
El PET scan con 18-fluorodeoxiglucosa, puede ayudar a identificar lesiones ocultas y posiblemente enfermedad granulomatosa reversible. Este método no discrimina entre neoplasia y sarcoidosis ya que puede ser positivo en ambos procesos.

Scan con Galio-67
es un test no invasivo, útil para estadificar la alveolitis.


Sarcoidosis Extrapulmonar.

Piel:
El compromiso cutáneo se ve en 20% de los pacientes con sarcoidosis y a menudo es un hallazgo temprano.
Puede haber rash máculo-papular que es la lesión subaguda más común. Usualmente compromete alas de la nariz, labios, párpados, frente, región de cuello, y sitios con trauma previo (cicatrices o tatuajes).
Frecuentemente hay lesiones como placas de color violáceo, llamadas lupus pernio, sobre todo en sarcoidosis crónica, en nariz, mejillas, mentón y orejas.

Eritema nodoso es una paniculitis, que puede formar parte del síndrome de Lofgren de muy buen pronóstico.
Puede haber lesiones atípicas ulcerativas, psoriasiformes, hipopigmentadas, foliculares, angiolupoides, rosácea-like, o de tipo morfea.


Lesiones Oftalmológicas.

Un 20% de los pacientes presentan lesiones oculares. Estas lesiones incluyen:
Uveítis anterior (iridociclitis), uveítis posterior (coriorretinitis), vasculitis retiniana, queratoconjuntivitis, folículos conjuntivales.
Además, el glaucoma secundario, cataratas, y ceguera son complicaciones tardías. La combinación de uveítis anterior, agrandamiento parotídeo, parálisis facial y fiebre (fiebre uveoparotídea) se conoce como síndrome de Heerfordt.
Los tejidos extraoculares pueden afectarse como las glándulas lagrimales, los músculos extraoculares, y la vaina del nervio óptico, además de poder presentarse como una masa retroorbitaria de partes blandas.


Sistema Reticuloendotelial.

Puede manifestarse como:
* Linfadenopatía periférica (hasta el 40% de los pacientes).
* Hepatomegalia (hasta el 20%).
* Granulomas no caseosos en la biopsia hepática con o sin hepatomegalia (75%).
* Esplenomegalia (25 a 80% de los casos de los que tienen granulomas).
* Hiperesplenismo, que puede llevar a anemia, trombocitopenia y leucopenia.


Musculoesquelético.

El sistema musculoesquelético puede ocurrir en hasta el 10% de los pacientes con sarcoidosis y pueden incluir:
Poliartritis aguda (especialmente tobillos), usualmente asociado a eritema nodoso y ocasionalmente asociado a uveítis aguda.
Poliartritis crónica con reabsorción ósea perióstica. Radiográficamente parecen quistes, que pueden generar confusion con artritis reumatoidea. No hay correlación entre lesiones óseas y calcemia.
Miositis granulomatosa difusa, es una complicación rara de la sarcoidosis.


Síndrome de Lofgren.

Es la combinación de eritema nodoso, adenopatías hiliares, poliartralgias migratorias, y fiebre, visto generalmente en mujeres jóvenes. En general, el síndrome de Lofgren está asociado a buen pronóstico y a remisión espontánea.


Glándulas exócrinas.

Inflamación indolora de glándulas salivales ocurre en 4% de los pacientes con sarcoidosis. Se puede ver también xerostomía y queratoconjuntivitis sicca, similares a los vistos en el síndrome de Sjögren. Puede haber pancreatitis.


Riñón y electrolitos.

Las alteraciones en el metabolismo del calcio son las más comunes. El defecto en el metabolismo del calcio es debido a la producción extrarrenal de calcitriol por los macrófagos activados.
Hay aumento de la absorción intestinal de calcio, hipercalciuria (que ocurre en hasta 50% de los casos), hipercalcemia(que ocurre en 10 a 20% de los casos), y nefrocalcinosis. Si no es tratada la deposición de calcio renal puede conducir a insuficiencia renal crónica.
Aunque la infiltración parenquimatosa del riñón no es infrecuente, raramente es causa de disfunción renal por si sola. Otras complicaciones renales de la sarcoidosis incluyen la nefropatía membranosa, una glomerulonefritis con formación de semilunas, glomerulosclerosis, poliuria (debido a diabetes insípida central o nefrogénica), hipertensión y una variedad de defectos tubulares.


Cardiovascular.

El compromiso granulomatoso del septum ventricular y del sistema de conducción puede conducir a arritmias, incluyendo bloqueo cardíaco completo y muerte súbita. Tal compromiso puede ser precedido por palpitaciones, síncope, mareos, o dolor torácico.
Además, la hipertensión pulmonar puede sobrevenir, siendo consecuencia de severa cicatrización del parénquima pulmonar y obliteración pulmonar. En este contexto, la muerte por sarcoidosis usualmente resulta de fallo ventricular derecho.


Neurológico.
Aproximadamente 5% de los pacientes con sarcoidosis tienen compromiso neurológico, que puede, ocasionalmente ser el síntoma de presentación.
Las manifestaciones del sistema nervioso central ocurren tempranamente, mientras que los nervios periféricos se ve característicamente en estadios tardíos. La meningitis granulomatosa de la base, con infiltración o compresión de estructuras adyacentes, es responsable de la mayoría de las manifestaciones del compromiso del sistema nervioso central incluyendo:

* Hipopituitarismo hipotalámico.
* Diabetes insípida central.
* Hidrocefalia.
* Meningitis linfocitaria. Parálisis de nervios craneales, particularmente parálisis facial.


Gastrointestinal.

Ocurre en 0,1 a 0,9% de los pacientes con sarcoidosis, aunque la incidencia de compromiso subclínico es mucho mayor. El estómago es la porción del tracto gastrointestinal más comprometido, pero se han descripto también la sarcoidosis de esófago, apéndice, colon, y recto. Puede también afectar el hígado y páncreas. El compromiso del intestino delgado ha sido reportada pero es muy rara.


Sistema reproductivo.

Hay reportes de compromiso de endometrio, ovario, o útero detectado durante la evaluación y tratamiento de metrorragias o masas pélvicas. La sarcoidosis generalmente no afecta la fertilidad, excepto cuando hay compromiso cardiopulmonar severo. Suele mejorar durante el embarazo, probablemente por aumento de los niveles de cortisol libre materno.
Puede comprometer testículos, y debe ser diferenciado del cáncer testicular y de la tuberculosis. La epididimitis recurrente raramente ocurre.


Tiroides.

Puede causar bocio difuso, o raramente un nódulo solitario. Casi todos los pacientes son eutiroideos, aunque algunos casos de hipotiroidismo por reemplazo del tejido tiroideo han sido reportados.


Fatiga.

Es un síntoma común en pacientes con sarcoidosis. Un estudio encontró mayor gasto energético en reposo y un nivel elevado de proteína C reactiva (PCR) en un subset de pacientes con fatiga.



Alteraciones de laboratorio

Una variedad de alteraciones de laboratorio están presentes en la sarcoidosis:
Anemia no es infrecuente, generalmente de los procesos crónicos aunque puede haber hiperesplenismo, o anemia hemolítica autoinmune.
Leucopenia (5 a 10%), eosinofilia (25%) y trombocitopenia (rara) pueden ser vistos.
La eritrosedimentación está frecuentemente elevada, pero no es útil en el seguimiento de la actividad de la enfermedad.
Hipercalciuria es más comúnmente observada en la hipercalcemia.
Hipergamaglobulinemia (30 a 80%), reactividad de los tests cutáneos disminuida, y test de factor reumatoideo positivo pueden existir.
Una moderada elevación de la fosfatasa alcalina generalmente es indicativo de compromiso granulomatoso hepático.
Los gases en sangre pueden ser normales, o raramente haber hipoxemia e hipocapnia (hiperventilación) El test de ejercicio puede acentuar esas anormalidades.
Nivel sérico de enzima convertidora de angiotensina (ECA) está elevada en 75% de los pacientes con sarcoidosis no tratada. Los resultados falsos positivos son inusuales (menos de 10%), pero lo suficientemente frecuentes para limitar la utilidad de la ECA como test diagnóstico. El valor de ECA tisular es típicamente muy alto. La utilidad en el seguimiento de la actividad de la enfermedad no está claro.

Tests de función pulmonar.
Característicamente revelan un patrón restrictivo con reducción de la capacidad de difusión de CO, aunque no es inusual que los tests de función pulmonares sean normales. La sarcoidosis con compromiso endobronquial puede dar un patrón obstructivo. El mayor valor de estos tests es medir el curso de la enfermedad en pacientes individuales por medidas secuenciales.

Lavado broncoalveolar (BAL)
Puede usarse como medida agregada a la batería de estudios diagnósticos de sarcoidosis, por demostrar un número reducido de células CD8 y elevación de CD4, con aumento de la relación CD4/CD8, con un aumento de las células T activadas, inmunoglobulinas, y células secretoras de IgG. Puede ayudar en descartar infección como diagnóstico alternativo. El hallazgo de linfocitosis en el BAL no es específico ni sensible para el diagnóstico de sarcoidosis. Hay hallazgos en el BAL que tienen interés, por ejemplo: en un líquido de BAL con más de 2% de neutrófilos o más de 1% de eosinófilos descarta sarcoidosis. Una relación CD4/CD8 menor de 1, tiene un valor predictivo negativo de 100% para sarcoidosis. Sin embargo, estos resultados deben ser interpretados con precaución, sobre todo con recientes reportes de sarcoidosis con predominancia de CD8. La tríada de relación de CD4 a CD8 mayor de 4, un porcentaje de linfocitos mayor o igual a 16%, y una biopsia transbronquial que muestra granulomas no-caseosos fueron los tests más específicos para sarcoidosis. Esta combinación de hallazgos se asoció con 100% de valor predictivo positivo para distinguir sarcoidosis de otras enfermedades intersticiales pulmonares, y 81% de valor predictivo positivo para distinguir sarcoidosis de otras enfermedades.
El dímero-D en el BAL también sostiene el diagnóstico de sarcoidosis. Un estudio observacional encontró que 8 de cada 10 pacientes con sarcoidosis tienen dímero-D detectable en el líquido de BAL (más de 78 ng de dímero-D/ml de líquido concentrado de BAL) comparado con ninguno de 18 pacientes control.


Histopatología.

La característica morfológica típica de la sarcoidosis es el granuloma no caseoso en pulmón, que es más comúnmente encontrado en los septos alveolares, las paredes de los bronquios, y las arterias y venas pulmonares.
La formación de granulomas es probablemente precedida por una alveolitis que afecta el intersticio más los espacios alveolares y que se caracteriza por la acumulación de células inflamatorias, incluyendo monocitos, macrófagos, y linfocitos.
El granuloma es una reacción inflamatoria crónica focal formada por acumulación de células epitelioides, monocitos, linfocitos, macrófagos y fibroblastos. Las células gigantes multinucleadas son frecuentemente encontradas entre las células epitelioides dentro de los folículos del folículo del granuloma y a menudo tienen inclusiones citoplasmáticas, tales como los cuerpos asteroides, los cuerpos de Schaumann, y las partículas cristalinas birrefringentes (oxalato de calcio y otras sales de calcio) La mayoría de los granulomas sarcoides se resuelven y dejan poca o ninguna manifestación residual de inflamación previa.


Diagnóstico

No existe un test diagnóstico definitivo para sarcoidosis. En cambio, el diagnóstico de sarcoidosis requiere 3 elementos:

* Manifestaciones clínico-radiográficas compatible.
* Exclusión de otras enfermedades que se puedan presentar de manera similar.
* Detección histopatológica de granulomas no caseosos.


Estos elementos se logran por una evaluación exhaustiva de todo paciente con sarcoidosis sospechada, seguida de procedimientos diagnósticos en la mayoría de los casos.
Las enfermedades que también pueden presentarse con alteraciones radiológicas predominantemente en lóbulo superior de características alveolares, intersticiales, nodulares, o quísticas, incluyen: neumonitis por hipersensibilidad, granuloma eosinofílico, enfermedad colágeno vascular, neumoconiosis, enfermedad pulmonar crónica por berilio (beriliosis), e infecciones, particularmente tuberculosis e histoplasmosis.
Afortunadamente, la mayoría de los casos son fácilmente reconocidos, y crean mínimos dilemas diagnósticos. Hay, sin embargo, situaciones donde es difícil la interpretación y el diagnóstico puede no ser tan claro. Por ejemplo, el diagnóstico puede ser dificultoso en ausencia de manifestaciones extrapulmonares, marcada linfadenopatía hiliar, o mediastinal. En forma similar, la presencia de infección por HIV, una exposición ocupacional al berilio, o agentes infecciosos, y/o prominentes síntomas sistémicos (por ejemplo fiebre o sudores nocturnos, y/o fatiga) aumenta la preocupación por infección o neoplasia.
Los pacientes con inmunodeficiencia común variable, pueden tener un cuadro sarcoidosis-like, con infiltración granulomatosa del hígado y pulmones, y elevaciones variables de ECA. Por lo tanto, los pacientes con aparente sarcoidosis, que tienen hipogamaglobulinemia y tienen infecciones recurrentes deben ser evaluados para descartar dicha entidad.


Evaluación inicial.

En todo paciente en quien se sospeche sarcoidosis se debe hacer una amplia evaluación inicial. El propósito de la misma busca obtener datos adicionales que confirmen el diagnóstico, y descarten otras alternativas.
Dicha evaluación, la mayoría de las veces comprende lo siguiente:

* Historia Clínica exhaustiva, incluyendo exposición ambiental y ocupacional.
* Examen Físico Completo.
* Rx de tórax.
* Tests de función pulmonar, incluyendo espirometría, y difusión de monóxido de carbono (DLCO).
* Recuentos citológicos en sangre periférica.
* Exámenes de rutina de laboratorio.
* Análisis de orina.
* Electrocardiograma.
* Examen oftalmológico.
* Test cutáneo de tuberculina.

Otros tests pueden ser considerados como nivel de enzima convertidora de angiotensina (ECA), y lavado broncoalveolar (BAL).


Procedimientos diagnósticos.

Los pacientes que se presentan con el clásico síndrome de Lofgren, fiebre, eritema nodoso, y linfadenopatía hiliar bilateral, pueden no requerir biopsia, sobre todo si las manifestaciones se resuelven rápida y espontáneamente, y no hay explicación alternativa para el cuadro. Para todos los demás pacientes con sospecha de sarcoidosis, la biopsia para confirmar el diagnóstico está indicada.
Las biopsias deben ser llevadas a cabo en lesiones accesibles, que pueden ser ganglios palpables, nódulos subcutáneos, lesiones cutáneas, glándulas parótidas o lagrimales agrandadas. El eritema nodoso no debe ser biopsiado debido a que la histopatología demostrará paniculitis y no granulomas, aún cuando la causa del mismo sea sarcoidosis.

La fibrobroncoscopía con biopsia de pulmón transbronquial (o biopsia de lesiones endobronquiales visibles) es actualmente el procedimiento preferido si no hay lesiones periféricas fácilmente accesibles. Las muestras deben enviarse tanto para cultivos como para examen histopatológico, incluyendo tinciones para hongos y bacilos ácido alcohol resistentes.

La aspiración transbronquial con aguja guiada por ultrasonografía puede ayudar a mejorar el rédito diagnóstico de una aspiración con aguja fina de un ganglio mediastinal. Esas técnicas pueden evitar una biopsia quirúrgica en algunos pacientes, pero requieren un equipamiento especial y una experiencia significativa del operador.

La biopsia de pulmón a cielo abierto, o biopsia pulmonar toracoscópica, o una biopsia ganglionar mediastinal deben llevarse a cabo si otros tests menos invasivos no proveen evidencias diagnósticas.


Monitoreo.

No hay datos sobre las indicaciones de tests específicos ni de la óptima frecuencia de monitoreo de la actividad de la enfermedad. Los pacientes con síntomas más significativos al comienzo necesitarán evaluación más frecuente, y aquellos con síntomas mínimos o ningún síntoma las evaluaciones deben ser más espaciadas. Por ejemplo, pacientes que comienzan con prednisona para enfermedad activa necesitarán ser reevaluados en intervalos de 4 a 8 semanas., pero los pacientes asintomáticos pueden ser vistos con intervalos de 3 a 4 meses por el primer año, y menos frecuentemente de allí en adelante.


Tratamiento de la Sarcoidosis Pulmonar.

El tratamiento de la sarcoidosis pulmonar permanece controversial por las siguientes razones:

1) Un gran número de pacientes tienen remisiones espontáneas o tienen un curso clínico benigno. Se ha estimado que estas remisiones ocurren en aproximadamente 60 a 80% de los pacientes en estadio I, 50 a 60% en estadio II, y menos de 30% en estadio III.

2) No hay forma fácil de evaluar actividad y severidad de la enfermedad, por lo que el curso y el pronóstico de la misma es dificultoso.


3) La marcada variabilidad en la presentación y curso clínico hace dificultoso desarrollar guías de tratamiento. La causa de la enfermedad es desconocida, y por lo tanto no existe tratamiento específico.

4) Pocos estudios han sido llevados a cabo para contestar muchas de las siguientes preguntas en referencia al manejo de la sarcoidosis pulmonar, tales como:

Cuales son las indicaciones para el tratamiento?
Cuándo debe ser comenzada la terapia?
Cuál es la mejor terapia?
Es beneficioso el tratamiento a largo plazo?
Cómo debe ser monitoreado el curso de la enfermedad?
El tratamiento, altera el curso del proceso granulomatoso?

La actual terapia de la sarcoidosis apunta a reducir la respuesta inflamatoria, reduciendo la “carga de granulomas” y previniendo el desarrollo de fibrosis.
Dado la capacidad de atenuar la respuesta inflamatoria, los glucocorticoides son considerados capaces de detener o disminuir la progresión de la fibrosis pulmonar que puede desarrollar en la sarcoidosis. Como resultado, los glucocorticoides han sido los agentes más comúnmente usados para el tratamiento de la sarcoidosis pulmonar. Basados en la evidencia actual, su uso en este contexto está justificado para alivio de los síntomas y para controlar el compromiso sistémico.


Mecanismo de acción de los corticosteroides.

Los fagocitos mononucleares y los linfocitos T juegan un rol clave en la patogénesis de la sarcoidosis, y los glucocorticoides alteran la acción de ambas células.
Los glucocorticoides entran al citoplasma y se unen a sus receptores (formas inactivas unidas a moléculas de proteínas de choque térmico 90 kD) (HSP, del inglés Heat Shock Proteins). Siguiendo a la unión, las moléculas de las proteínas del choque térmico se disocian, y de esa manera exponen un dominio de unión a DNA. El complejo esteroide-receptor entra al núcleo y se une a los elementos de respuesta glucocorticoidea (localizados “corriente arriba” de la región promotora del gen), lo que resulta en la modulación de la transcripción génica.
Este efecto en la transcripción génica induce la síntesis de IkBa, una proteína que atrapa y de ese modo inactiva al factor nuclear kappa B (NF-κB). Esta última proteína es un activador de genes de citoquinas y un mediador de la acción proinflamatoria del factor de necrosis tumoral (TNF). La inactivación de este factor nuclear resulta en la inhibición de la síntesis de casi todas las citoquinas conocidas, produciéndose así el mayor efecto inmunosupresor de los corticosteroides. Entre las citoquinas inhibidas que son consideradas patogénicamente importantes en la sarcoidosis están el factor de necrosis tumoral-alfa (TNF-alfa), interleukina -1 (IL-1), factor estimulante de colonias granulocíticas, interleukina-2 (IL-2), e interferon-gama (IF- gama). La síntesis de prostaglandina E2 está también disminuida.


Uso racional de los corticosteroides y selección de pacientes.

El tratamiento de la sarcoidosis debe basarse en evidencias clínicas y de laboratorio de disfunción, que puede estar relacionada con manifestaciones pulmonares y extrapulmonares de sarcoidosis.


Indicaciones para el tratamiento de la sarcoidosis pulmonar.

Las indicaciones usuales para la terapia de la sarcoidosis pulmonar son:

* Empeoramiento de los síntomas pulmonares incluyendo. Tos, dificultad respiratoria, dolor torácico, y hemoptisis.
* Deterioro de la función pulmonar cuando es medida con tests seriados a intervales de 3 a 6 meses que demuestran uno o más de los siguientes: una caída en la capacidad pulmonar total de 10% o más; una caída en la capacidad vital forzada de 15% o más; una disminución de la capacidad de difusión de 20% o más; o empeoramiento del intercambio de gases en reposo o en ejercicio.
* Cambios radiográficos progresivos, incluyendo: empeoramiento de las opacidades intersticiales, desarrollo de cavidades, progresión de la fibrosis con panalización, o desarrollo de hipertensión pulmonar.


La terapia no está indicada en los siguientes grupos de pacientes:

* Pacientes asintomáticos en estadio I (linfadenopatía hiliar con o sin eritema nodoso). Tales pacientes tienen una alta tasa de remisiones espontáneas.

* Pacientes asintomáticos en estadio II con función pulmonar normal o levemente anormal (leve restricción u obstrucción con intercambio de gase normales). Esos pacientes deben ser seguidos por 3 a 6 meses para demostrar algún grado de progresión de la enfermedad antes de comenzar tratamiento. Es importante en estos pacientes, documentar un deterioro de la función pulmonar o del intercambio de gases en este contexto antes de comenzar el tratamiento, debido a que aproximadamente 50% de los pacientes con estadio II radiográfico se resuelven espontaneamente en 36 meses.

* Los pacientes asintomáticos en estadio III y función pulmonar normal o casi normal deben ser seguidos de cerca por 3 a 6 meses. Sin embargo, debido a que solo el 33% de estos pacientes con estadio III radiográfico muestran resolución después de 5 años, la mayoría requerirá terapia.


Indicaciones para Tratamiento de Sarcoidosis Extrapulmonar.

Otras indicaciones para la terapia incluyen severo malestar o incapacidad para trabajar como resultado de fiebre, fatiga, artralgia, neuropatía enfermedad cutánea desfigurante, enfermedad de vías aéreas superiores, o insuficiencia hepática. El tratamiento de la sarcoidosis ocular, neurológica, miocárdica o renal, o la hipercalcemia está indicada aún cuando los síntomas son leves, debido a pérdida severa de la visión, arritmias fatales, o daño renal insidioso.


Protocolo de Uso de los Corticosteroides.

La dosis óptima de corticosteroides no se conoce, así que la dosis requiere balancear los riesgos de efectos adversos con la probabilidad de respuesta. Teóricamente uno desea elegir la menor dosis necesaria para obtener óptimos beneficios.
La terapia se inicia con relativamente alta dosis de corticosteroides, seguido por una reducción lenta hasta la menor dosis efectiva con una duración de entre 6 y 12 meses.
Las primeras 4 a 6 semanas se comienza con una dosis de 0,5 a 1 mg/kg de peso ideal (usualmente 30 a 60 mg/día).
Después de 4 a 6 semanas, el paciente debe ser reevaluado. Si la condición es estable o mejorada, la dosis se baja alrededor de 5 a 10 mg cada 4 a 8 semanas hasta llegar a 15 a 30 mg/día.
Si el paciente continua estable o mejorado, la dosis continúa bajándose hasta que una dosis de mantenimiento es alcanzada (aproximadamente 0,25 mg/kg de peso ideal por día, usualmente 10 a 15 mg/día.
Dado que las recidivas de síntomas tales como tos, disnea y dolor torácico son comunes (ocurren en 60% de los pacientes) se recomienda que la dosis de mantenimiento se continúe hasta 6 a 8 meses, con una duración total del tratamiento de alrededor de 1 año. Frecuentemente un breve curso de mayores dosis (aumentos de 10 a 20 mg por encima de la dosis de mantenimiento dadas por 2 a 4 semanas) son requeridas para aliviar la recurrencia de los síntomas.

Hay esquemas de días alternos que no han mostrado beneficios respecto de las dosis diarias.


Altas Dosis de Corticosteroides Orales.

En pacientes con compromiso cardíaco, neurológico, ocular o de vías aéreas superiores dosis de 80 a 100 mg/día pueden ser requeridas.

Los corticosteroides inhalados se pueden usar en el tratamiento de la sarcoidosis
pulmonar para modular la alveolitis y proveen beneficios clínicos en algunos pacientes. Se ha usado fluticasona 2000 ug/día, budesonida 800 a 1600 mcg dos veces por día etc.


Midiendo la Respuesta a la Terapia.

Para comprender el efecto de la terapia en el curso de la sarcoidosis, es importante reconocer aquellos factores que influencian el pronóstico de sarcoidosis, independientemente de la terapia. Los elementos de pronóstico favorable incluyen:


* Enfermedad en estadio I especialmente cuando está asociado a eritema nodoso.
* Ausencia de síntomas.

En contraste, los elementos de mal mall pronóstico incluyen:

* Presencia de síntomas y compromiso multisistémico (tres o más órganos comprometidos).

* Disnea, es aveces indicativa de disfunción pulmonar irreversible.


* Lesiones asociadas de piel, óseas (quistes), o artritis (especialmente si la edad es más de 30 años).


*Descendencia Africana.

* Aumento de los infiltrados pulmonares.

Aún teniendo en cuenta todos estos factores pronósticos, es a menudo dificultoso determinar si el tratamiento está produciendo el efecto deseado. Una respuesta favorable a los corticosteroides es definida por:


* Una disminución de los síntomas, especialmente disnea, tos, hemoptisis, dolor torácico, o fatiga.


* Una reducción de las manifestaciones radiográficas.


* Un mejoramiento fisiológico, incluyendo 10 a 15% de mayor aumento en la FVC o TLC, un 20% de aumento en la DLCO, o un mejoramiento en el intercambio gaseoso (un aumento mayor de 4 mm Hg en la PO2 arterial).


Fuente:

UpToDate 2010.

Presentó:
El Dr Rodolfo H. Alvarez Prat.
Jefe de Departamento de Medicina Interna.
Hospital Municipal de Azul.