sábado, 7 de noviembre de 2009

Paciente femenina de 51 años con poliartritis febril, adenomegalias hiliares y uveítis.Sarcoidosis.


Paciente femenina de 51 años

Motivo de consulta: poliartritis febril.

Antecedentes personales y familiares:
Migraña crónica.
Síndrome depresivo menor, actualmente en remisión sin medicación.
Hipertrigliceridemia.
Hipotiroidismo.
Padre fallecido de cáncer de pulmón. Hermanos 2, ambos fallecidos uno por tumor cerebral a los 70 años, madre fallecida por “leucemia” a los 42 años, y otro por ruptura de aneurisma inflamatorio de aorta abdominal por Salmonella tiphy.
Hijos 2 vivos y sanos.

Enfermedad actual: Paciente oriunda de Azul, que en pleno estado de salud comienza en Agosto de 2009 a sentir dolores generalizados de tipo gripales, seguido al cabo de unos días de artritis de tobillo derecho, al que se agrega rodilla homolateral al cabo de 24 hs. Posteriormente, en el término de 4 días agrega artritis de metacarpofalángicas, y hombro derecho. Los dolores de dichas articulaciones le impiden realizar sus actividades. La poliartritis tenía características de migratriz. El cuadro presentaba además registros subfebriles que no superaban los 38ºC durante casi todo el día con escasa variación circadiana aumentando levemente a la tarde.
El resto del examen físico era normal.
No existía sudoración nocturna, cambios de coloración de la orina, escalofríos, rash cutáneo,conjuntivitis, piodermitis ni forunculosis, flujo ginecológico, síntomas urinarios bajos, ni alteraciones del tránsito intestinal. No había mayor compromiso del estado general, con apetito conservado.
Al cabo de 1 semana se agrega tos seca, y disnea de esfuerzo clase funcional 2/3, y dolor ocular con instalación de “ojo rojo” derecho.
Se solicitan análisis de laboratorio: Gr 4350000 Hb 11,6, Hto 38%. Gb 9500 granulocitos 70%. Linfocitos 22% eosinófilos 1%. ESD 42 mm. Hepatograma normal.
Hemocultivos negativos. Urocultivo negativo.
Latex AR negativo. FAN (+) 1/80. ASTO 73. Ferritina plasmática normal. Serología para Hepatitis A,B y C negativas. CMV negativos Epstein-Barr negativo. Parvovirus y Rubeola negativos. PPD negativa.
Dosaje de enzima convertidora de angiotensina 57,4 U/L (normal 8 a 52)
Proteinograma electroforético normal.
Se le realizó una Rx de tórax que mostró dudosos hilios adenopáticos bilaterales por lo que se solicitó una TAC tóraco-abdómino-pélvica.
Se solicitó examen ginecológico que fue normal no considerándose necesario la toma de muestras para examen de gonococo, Chlamydia, micoplasma.

TAC de tórax:
Presencia de adenomegalias axilares izquierdas. Mediastino adenomegalias pretraqueales, en ventana aórtico-pulmonar, subcarinales, pre-aórticas y en ambos hilios pulmonares. Se observa la presencia de micronódulos en ambas bases pulmonares.

ECG: taquicardia sinusal.
Se realizó un eco-cardiograma que mostró función ventricular izquierda normal con cavidades de tamaño normal, y pequeño derrame pericárdico leve a moderado.
Se realizó interconsulta a oftalmología quien interpretó el cuadro ocular como uveítis anterior.
Se comenzó tratamiento con AINES (Naproxeno 500 mg/12 hs) con lo que se obtuvo mejoría parcial.
La paciente siguió refiriendo dolores articulares y agregó malestar general, anorexia, y continuó por 1 semana con registros subfebriles. Intensificó la tos seca y la disnea que se hizo aún para esfuerzos menores.


Cuál es el diagnóstico?


La paciente fue derivada al Hospital Italiano de Buenos Aires con diagnóstico presuntivo de sarcoidosis para realizar estudios anatomopatológicos de adenomegalias mediastinales.

En dicho establecimiento se realizaron los siguientes estudios:
Examen funcional respiratorio sin hallazgos patológicos en la espirometría.
DLCO (difusión de CO), normal.

Barrido corporal con Galio 67:
Se realizó barrido corporal total, con adquisición de imágenes planares a las 24 y 48 hs y tomográficas (SPECT) de tórax a las 48 hs.
Se observa un aumento de captación del trazador en proyección de ambos hilios pulmonares (signo de Lambda) y en proyección de ambas glándulas lagrimales y fosas nasales.
Las imágenes descriptas se corroboran con la adquisición Spect de tórax.
Los patrones centelleográficos descriptos son compatibles con el diagnóstico de sarcoidosis en actividad .


Se realizó mediastinoscopía con toma de muestras de adenomegalias mediastinales. El informe preliminar del profesional que llevó a cabo la biopsia por congelación del ganglio obtenido por mediastinoscopía fue de “granulomas no caseosos compatibles con sarcoidosis”.

Se comienza tratamiento con:
Deltisona 40 mg/día.
Carbonato de calcio 1 comp por día.
Raquiferol 7 gotas por semana.
Omeprazol 20 mg/ día.
Clonacepan 0,5 mg/día.

A las 48 horas de comenzado el tratamiento mejora el estado general, desaparecen los dolores y la inflamación articular. La febrícula había desaparecido antes de comenzar el tratamiento con corticosteroides. La uveítis desapareció rápidamente.

Se recibió el informe final de anatomía patológica de un ganglio mediastinal con el diagnóstico definitivo de sarcoidosis

Sarcoidosis


Introducción:

La sarcoidosis es un trastorno granulomatoso sistémico de etiología desconocida, caracterizado por la presencia de granulomas no caseosos en los órganos afectados. Típicamente afecta adultos jóvenes, e inicialmente se presenta con una o más de las siguientes anormalidades:

* Adenopatías hiliares bilaterales.
* Opacidades reticulares pulmonares.
* Lesiones de piel, articulaciones u ojos.

Epidemiología:

La prevalencia es de aproximadamente es de 10 a 20 por 100.000, y la incidencia anual no se conoce.
Los negros tienen más predisposición a padecerla. Además, hay un "background" inmunogénico, que puede jugar un rol en las manifestaciones clínicas de la sarcoidosis. Por ejemplo, los negros suelen tener formas más agresivas que los blancos.
Hay numerosos reportes de familias con muchos miembros que padecen la enfermedad. El hallazgo más prominente de vínculo se ve a nivel del antígeno mayor de histocompatibilidad (MHC o HLA) en el brazo corto del cromosoma 6 Parece ser que varios alelos confieren susceptibilidad a padecer la enfermedad (por ej HLA DR 11, 12,14,15,17) y otros parecen protectores (ej HLA DR1, DR4, y posiblemente DQ*0202)

Etiología:

La etiología y patogenia son desconocidas. Sin embargo, existen varias hipótesis sobre la misma:
A pesar de los avances en el conocimiento de la inmunopatogénesis de la sarcoidosis, el estímulo antigénico que inicia la enfermedad permanece desconocido. Sin embargo, se han inculpado a algunos tipos de exposición ocupacional, dentro de las cuales las sales de berilio han mostrado que producen granulomas similares a los vistos en la sarcoidosis.
Una serie de casos sugiere que la exposición al polvo del World Trade Center después del desastre del 11 S, produjo entre las personas que colaboraron en el rescate o aquellos rescatados, un aumento de la incidencia de sarcoidosis durante los 5 años posteriores al desastre.
Dentro de los agentes infecciosos que han sido inculpados, están principalmente las micobacterias sobre todo a Mycobacterium tuberculosis. El Propionibacterium acnes, y el herpes virus humano tipo-8

Patología:

La lesión inicial dentro del sistema pulmonar es una alveolitis por células T CD4(+), seguido por la formación de un granuloma no caseoso. Los granulomas tienen un centro cerrado compuesto de macrófagos, células epitelioides, y células gigantes multinucleadas, rodeadas por linfocitos, monocitos, células cebadas, y fibroblastos. Dentro del pulmón, los granulomas tienden a ubicarse de una manera broncocéntrica, lo que puede conducir a obstrucción o restricción pulmonar.
El granuloma sarcoide puede resolverse sin secuela, o puede sufrir una fibrosis obliterativa, con el resultado de una fibrosis intersticial


Manifestaciones Clínicas:

La sarcoidosis se presenta en el 70 a 90% de los casos, en pacientes de entre 10 y 40 años de edad. En la mitad de los casos la enfermedad se detecta incidentalmente por alteraciones radiológicas (por ej adenopatías hiliares bilaterales, opacidades intersticiales pulmonares) en una Rx de tórax de rutina, antes de presentar síntomas.
La sarcoidosis afecta principalmente pulmón, y los síntomas comunes de presentación son tos, disnea y dolor torácico. Las manifestaciones extrapulmonares son fundamentalmente a nivel de piel y ojos.
Otros síntomas incluyen fatiga, malestar, fiebre y pérdida de peso.
En el examen físico no es común auscultar rales, pero si sibilancias.

Imágenes Pulmonares:

El compromiso pulmonar ocurre en 90% de los pacientes. El patrón clásico revela adenopatías hiliares bilaterales. Este hallazgo, sin embargo, puede estar ausente, o si está presente, puede ocurrir en combinación con opacidades parenquimatosas. Las opacidades parenquimatosas pueden ser intersticiales, alveolares, o ambas. El compromiso de la pleura es raro (menos del 5% de los casos), pero puede, cuando se presenta ser un derrame pleural exudativo linfocitario, quilotórax, hemotórax o neumotórax.

Se han descripto 4 estadios en el compromiso pulmonar de la sarcoidosis.

Estadio I.
Es definido por la presencia de adenopatías hiliares bilaterales, que a menudo se acompaña de agrandamiento ganglionar paratraqueal derecho. El 50% de los pacientes muestran adenopatías hiliares bilaterales como primera expresión de sarcoidosis. La regresión de los ganglios hiliares dentro de 1 a 3 años, ocurre en 75% de los pacientes. Hay un 10% que persisten con adenopatías hiliares crónicas por 10 años o más.

Estadio II.
Consiste en adenopatías hiliares bilaterales y opacidades reticulares (estas últimas se observan en las bases pulmonares). Solo el 25% de los pacientes debutan en este estadio. Usualmente los pacientes tienen tos, disnea, fiebre, y fatiga fácil.

Estadio III.
Consiste en opacidades reticulares parenquimatosas con desaparición o achicamiento de las adenopatías hiliares. Las opacidades reticulares se observan predominantemente en las zonas superiores.

Estadio IV.
Se caracteriza por opacidades reticulares, con evidencia de pérdida de volumen, predominantemente distribuidas en las zonas superiores de ambos pulmones. Puede haber conglomerados en forma de masas con marcadas bronquiectasias por tracción. También puede verse cavitación o formación de quistes.

Sarcoidosis nodular.
En esta forma de presentación radiológica la Rx muestra múltiples nódulos bilaterales, y mínimas adenopatías hiliares, hallazgo que suele confundir con metástasis pulmonares. En la TAC se ven nódulos de bordes mal definidos.

Tomografía Computada.

La TAC muestra una variedad de alteraciones en pacientes con sarcoidosis:
* Linfadenopatía hiliar bilateral.
* Arrosariamiento o engrosamiento irregular de la trama broncovascular.
* Nódulos siguiendo bronquios, vasos, y regiones subpleurales.
* Engrosamiento de las paredes bronquiales.
* Opacidades pulmonares en “vidrio esmerilado”.
* Consolidación o masas parenquimatosas.
* Trazos fibrosos parenquimatosos.
* Quistes.
* Bronquiectasias por tracción.
* Fibrosis con distorsión de la arquitectura pulmonar.

La TAC de alta resolución pulmonar revela que las lesiones afectan más comúnmente las zonas medias y superiores de los pulmones. Estas alteraciones pueden no ser vistas en la Rx de tórax.
Los hallazgos en la TAC de alta resolución pueden correlacionarse con los hallazgos histológicos. Por ejemplo las opacidades en “vidrio esmerilado” se asocian a granulomas sarcoides más que a alveolitis.


PET scan.
El PET scan con 18-fluorodeoxiglucosa, puede ayudar a identificar lesiones ocultas y posiblemente enfermedad granulomatosa reversible. Este método no discrimina entre neoplasia y sarcoidosis ya que puede ser positivo en ambos procesos.

Scan con Galio-67
es un test no invasivo, útil para estadificar la alveolitis.


Sarcoidosis Extrapulmonar.


Piel:

El compromiso cutáneo se ve en 20% de los pacientes con sarcoidosis y a menudo es un hallazgo temprano.
Puede haber rash máculo-papular que es la lesión subaguda más común. Usualmente compromete alas de la nariz, labios, párpados, frente, región de cuello, y sitios con trauma previo (cicatrices o tatuajes).
Frecuentemente hay lesiones como placas de color violáceo, llamadas lupus pernio, sobre todo en sarcoidosis crónica, en nariz, mejillas, mentón y orejas.
Eritema nodoso es una paniculitis, que puede formar parte del síndrome de Lofgren de muy buen pronóstico.
Puede haber lesiones atípicas ulcerativas, psoriasiformes, hipopigmentadas, foliculares, angiolupoides, rosácea-like, o de tipo morfea.


Lesiones Oftalmológicas.

Un 20% de los pacientes presentan lesiones oculares. Estas lesiones incluyen:
Uveítis anterior (iridociclitis), uveítis posterior (coriorretinitis), vasculitis retiniana, queratoconjuntivitis, folículos conjuntivales.
Además, el glaucoma secundario, cataratas, y ceguera son complicaciones tardías. La combinación de uveítis anterior, agrandamiento parotídeo, parálisis facial y fiebre (fiebre uveoparotídea) se conoce como síndrome de Heerfordt.
Los tejidos extraoculares pueden afectarse como las glándulas lagrimales, los músculos extraoculares, y la vaina del nervio óptico, además de poder presentarse como una masa retroorbitaria de partes blandas.


Sistema Reticuloendotelial.

Puede manifestarse como:
* Linfadenopatía periférica (hasta el 40% de los pacientes).
* Hepatomegalia (hasta el 20%).
* Granulomas no caseosos en la biopsia hepática con o sin hepatomegalia (75%).
* Esplenomegalia (25 a 80% de los casos de los que tienen granulomas).
* Hiperesplenismo, que puede llevar a anemia, trombocitopenia y leucopenia.


Musculoesquelético.

El sistema musculoesquelético puede ocurrir en hasta el 10% de los pacientes con sarcoidosis y pueden incluir:
Poliartritis aguda (especialmente tobillos), usualmente asociado a eritema nodoso y ocasionalmente asociado a uveítis aguda.
Poliartritis crónica con reabsorción ósea perióstica. Radiográficamente parecen quistes, que pueden generar confusion con artritis reumatoidea. No hay correlación entre lesiones óseas y calcemia.
Miositis granulomatosa difusa, es una complicación rara de la sarcoidosis.


Síndrome de Lofgren.

Es la combinación de eritema nodoso, adenopatías hiliares, poliartralgias migratorias, y fiebre, visto generalmente en mujeres jóvenes. En general, el síndrome de Lofgren está asociado a buen pronóstico y a remisión espontánea.


Glándulas exócrinas.

Inflamación indolora de glándulas salivales ocurre en 4% de los pacientes con sarcoidosis. Se puede ver también xerostomía y queratoconjuntivitis sicca, similares a los vistos en el síndrome de Sjögren. Puede haber pancreatitis.


Riñón y electrolitos.

Las alteraciones en el metabolismo del calcio son las más comunes. El defecto en el metabolismo del calcio es debido a la producción extrarrenal de calcitriol por los macrófagos activados.
Hay aumento de la absorción intestinal de calcio, hipercalciuria (que ocurre en hasta 50% de los casos), hipercalcemia(que ocurre en 10 a 20% de los casos), y nefrocalcinosis. Si no es tratada la deposición de calcio renal puede conducir a insuficiencia renal crónica.
Aunque la infiltración parenquimatosa del riñón no es infrecuente, raramente es causa de disfunción renal por si sola. Otras complicaciones renales de la sarcoidosis incluyen la nefropatía membranosa, una glomerulonefritis con formación de semilunas, glomerulosclerosis, poliuria (debido a diabetes insípida central o nefrogénica), hipertensión y una variedad de defectos tubulares.


Cardiovascular.

El compromiso granulomatoso del septum ventricular y del sistema de conducción puede conducir a arritmias, incluyendo bloqueo cardíaco completo y muerte súbita. Tal compromiso puede ser precedido por palpitaciones, síncope, mareos, o dolor torácico.
Además, la hipertensión pulmonar puede sobrevenir, siendo consecuencia de severa cicatrización del parénquima pulmonar y obliteración pulmonar. En este contexto, la muerte por sarcoidosis usualmente resulta de fallo ventricular derecho.


Neurológico.

Aproximadamente 5% de los pacientes con sarcoidosis tienen compromiso neurológico, que puede, ocasionalmente ser el síntoma de presentación.
Las manifestaciones del sistema nervioso central ocurren tempranamente, mientras que los nervios periféricos se ve característicamente en estadios tardíos.
La meningitis granulomatosa de la base, con infiltración o compresión de estructuras adyacentes, es responsable de la mayoría de las manifestaciones del compromiso del sistema nervioso central incluyendo:

* Hipopituitarismo hipotalámico.
* Diabetes insípida central.
* Hidrocefalia.
* Meningitis linfocitaria. Parálisis de nervios craneales, particularmente parálisis facial.


Gastrointestinal.

Ocurre en 0,1 a 0,9% de los pacientes con sarcoidosis, aunque la incidencia de compromiso subclínico es mucho mayor. El estómago es la porción del tracto gastrointestinal más comprometido, pero se han descripto también la sarcoidosis de esófago, apéndice, colon, y recto. Puede también afectar el hígado y páncreas. El compromiso del intestino delgado ha sido reportada pero es muy rara.


Sistema reproductivo.

Hay reportes de compromiso de endometrio, ovario, o útero detectado durante la evaluación y tratamiento de metrorragias o masas pélvicas. La sarcoidosis generalmente no afecta la fertilidad, excepto cuando hay compromiso cardiopulmonar severo. Suele mejorar durante el embarazo, probablemente por aumento de los niveles de cortisol libre materno.
Puede comprometer testículos, y debe ser diferenciado del cáncer testicular y de la tuberculosis. La epididimitis recurrente raramente ocurre.


Tiroides.

Puede causar bocio difuso, o raramente un nódulo solitario. Casi todos los pacientes son eutiroideos, aunque algunos casos de hipotiroidismo por reemplazo del tejido tiroideo han sido reportados.


Fatiga.

Es un síntoma común en pacientes con sarcoidosis. Un estudio encontró mayor gasto energético en reposo y un nivel elevado de proteína C reactiva (PCR) en un subset de pacientes con fatiga.



Alteraciones de laboratorio

Una variedad de alteraciones de laboratorio están presentes en la sarcoidosis:
Anemia no es infrecuente, generalmente de los procesos crónicos aunque puede haber hiperesplenismo, o anemia hemolítica autoinmune.
Leucopenia (5 a 10%), eosinofilia (25%) y trombocitopenia (rara) pueden ser vistos.
La eritrosedimentación está frecuentemente elevada, pero no es útil en el seguimiento de la actividad de la enfermedad.
Hipercalciuria es más comúnmente observada en la hipercalcemia.
Hipergamaglobulinemia (30 a 80%), reactividad de los tests cutáneos disminuida, y test de factor reumatoideo positivo pueden existir.
Una moderada elevación de la fosfatasa alcalina generalmente es indicativo de compromiso granulomatoso hepático.
Los gases en sangre pueden ser normales, o raramente haber hipoxemia e hipocapnia (hiperventilación) El test de ejercicio puede acentuar esas anormalidades.
Nivel sérico de enzima convertidora de angiotensina (ECA) está elevada en 75% de los pacientes con sarcoidosis no tratada. Los resultados falsos positivos son inusuales (menos de 10%), pero lo suficientemente frecuentes para limitar la utilidad de la ECA como test diagnóstico. El valor de ECA tisular es típicamente muy alto. La utilidad en el seguimiento de la actividad de la enfermedad no está claro.

Tests de función pulmonar.
Característicamente revelan un patrón restrictivo con reducción de la capacidad de difusión de CO, aunque no es inusual que los tests de función pulmonares sean normales. La sarcoidosis con compromiso endobronquial puede dar un patrón obstructivo. El mayor valor de estos tests es medir el curso de la enfermedad en pacientes individuales por medidas secuenciales.

Lavado broncoalveolar (BAL)
Puede usarse como medida agregada a la batería de estudios diagnósticos de sarcoidosis, por demostrar un número reducido de células CD8 y elevación de CD4, con aumento de la relación CD4/CD8, con un aumento de las células T activadas, inmunoglobulinas, y células secretoras de IgG. Puede ayudar en descartar infección como diagnóstico alternativo. El hallazgo de linfocitosis en el BAL no es específico ni sensible para el diagnóstico de sarcoidosis. Hay hallazgos en el BAL que tienen interés, por ejemplo: en un líquido de BAL con más de 2% de neutrófilos o más de 1% de eosinófilos descarta sarcoidosis. Una relación CD4/CD8 menor de 1, tiene un valor predictivo negativo de 100% para sarcoidosis. Sin embargo, estos resultados deben ser interpretados con precaución, sobre todo con recientes reportes de sarcoidosis con predominancia de CD8. La tríada de relación de CD4 a CD8 mayor de 4, un porcentaje de linfocitos mayor o igual a 16%, y una biopsia transbronquial que muestra granulomas no-caseosos fueron los tests más específicos para sarcoidosis. Esta combinación de hallazgos se asoció con 100% de valor predictivo positivo para distinguir sarcoidosis de otras enfermedades intersticiales pulmonares, y 81% de valor predictivo positivo para distinguir sarcoidosis de otras enfermedades.
El dímero-D en el BAL también sostiene el diagnóstico de sarcoidosis. Un estudio observacional encontró que 8 de cada 10 pacientes con sarcoidosis tienen dímero-D detectable en el líquido de BAL (más de 78 ng de dímero-D/ml de líquido concentrado de BAL) comparado con ninguno de 18 pacientes control.


Histopatología.

La característica morfológica típica de la sarcoidosis es el granuloma no caseoso en pulmón, que es más comúnmente encontrado en los septos alveolares, las paredes de los bronquios, y las arterias y venas pulmonares.
La formación de granulomas es probablemente precedida por una alveolitis que afecta el intersticio más los espacios alveolares y que se caracteriza por la acumulación de células inflamatorias, incluyendo monocitos, macrófagos, y linfocitos.
El granuloma es una reacción inflamatoria crónica focal formada por acumulación de células epiteliales, monocitos, linfocitos, macrófagos y fibroblastos. Las células gigantes multinucleadas son frrecuentemente encontradas entre las células epitelioides dentro de los folículos del folículo del granuloma y a menudo tienen inclusiones citoplasmáticas, tales como los cuerpos asteroides, los cuerpos de Schaumann, y las partículas cristalinas birrefringentes (oxalato de calcio y otras sales de calcio) La mayoría de los granulomas sarcoides se resuelven y dejan poca o ninguna manifestación residual de inflamación previa.


Diagnóstico

No existe un test diagnóstico definitivo para sarcoidosis. En cambio, el diagnóstico de sarcoidosis requiere 3 elementos:

* Manifestaciones clínico-radiográficas compatible.
* Exclusión de otras enfermedades que se puedan presentar de manera similar.
* Detección histopatológica de granulomas no caseosos.


Estos elementos se logran por una evaluación exhaustiva de todo paciente con sarcoidosis sospechada, seguida de procedimientos diagnósticos en la mayoría de los casos.
Las enfermedades que también pueden presentarse con alteraciones radiológicas predominantemente en lóbulo superior de características alveolares, intersticiales, nodulares, o quísticas, incluyen: neumonitis por hipersensibilidad, granuloma eosinofílico, enfermedad colágeno vascular, neumoconiosis, enfermedad pulmonar crónica por berilio (beriliosis), e infecciones, particularmente tuberculosis e histoplasmosis.
Afortunadamente, la mayoría de los casos son fácilmente reconocidos, y crean mínimos dilemas diagnósticos. Hay, sin embargo, situaciones donde es difícil la interpretación y el diagnóstico puede no ser tan claro. Por ejemplo, el diagnóstico puede ser dificultoso en ausencia de manifestaciones extrapulmonares, marcada linfadenopatía hiliar, o mediastinal. En forma similar, la presencia de infección por HIV, una exposición ocupacional al berilio, o agentes infecciosos, y/o prominentes síntomas sistémicos (por ejemplo fiebre o sudores nocturnos, y/o fatiga) aumenta la preocupación por infección o neoplasia.
Los pacientes con inmunodeficiencia común variable, pueden tener un cuadro sarcoidosis-like, con infiltración granulomatosa del hígado y pulmones, y elevaciones variables de ECA. Por lo tanto, los pacientes con aparente sarcoidosis, que tienen hipogamaglobulinemia y tienen infecciones recurrentes deben ser evaluados para descartar dicha entidad.


Evaluación inicial.

En todo paciente en quien se sospeche sarcoidosis se debe hacer una amplia evaluación inicial. El propósito de la misma busca obtener datos adicionales que confirmen el diagnóstico, y descarten otras alternativas.
Dicha evaluación, la mayoría de las veces comprende lo siguiente:

* Historia Clínica exhaustiva, incluyendo exposición ambiental y ocupacional.
* Examen Físico Completo.
* Rx de tórax.
* Tests de función pulmonar, incluyendo espirometría, y difusión de monóxido de carbono (DLCO).
* Recuentos citológicos en sangre periférica.
* Exámenes de rutina de laboratorio.
* Análisis de orina.
* Electrocardiograma.
* Examen oftalmológico.
* Test cutáneo de tuberculina.

Otros tests pueden ser considerados como nivel de enzima convertidora de angiotensina (ECA), y lavado broncoalveolar (BAL).


Procedimientos diagnósticos.

Los pacientes que se presentan con el clásico síndrome de Lofgren, fiebre, eritema nodoso, y linfadenopatía hiliar bilateral, pueden no requerir biopsia, sobre todo si las manifestaciones se resuelven rápida y espontáneamente, y no hay explicación alternativa para el cuadro. Para todos los demás pacientes con sospecha de sarcoidosis, la biopsia para confirmar el diagnóstico está indicada.
Las biopsias deben ser llevadas a cabo en lesiones accesibles, que pueden ser ganglios palpables, nódulos subcutáneos, lesiones cutáneas, glándulas parótidas o lagrimales agrandadas. El eritema nodoso no debe ser biopsiado debido a que la histopatología demostrará paniculitis y no granulomas, aún cuando la causa del mismo sea sarcoidosis.

La fibrobroncoscopía con biopsia de pulmón transbronquial (o biopsia de lesiones endobronquiales visibles) es actualmente el procedimiento preferido si no hay lesiones periféricas fácilmente accesibles. Las muestras deben enviarse tanto para cultivos como para examen histopatológico, incluyendo tinciones para hongos y bacilos ácido alcohol resistentes.

La aspiración transbronquial con aguja guiada por ultrasonografía puede ayudar a mejorar el rédito diagnóstico de una aspiración con aguja fina de un ganglio mediastinal. Esas técnicas pueden evitar una biopsia quirúrgica en algunos pacientes, pero requieren un equipamiento especial y una experiencia significativa del operador.

La biopsia de pulmón a cielo abierto, o biopsia pulmonar toracoscópica, o una biopsia ganglionar mediastinal deben llevarse a cabo si otros tests menos invasivos no proveen evidencias diagnósticas.


Monitoreo.

No hay datos sobre las indicaciones de tests específicos ni de la óptima frecuencia de monitoreo de la actividad de la enfermedad. Los pacientes con síntomas más significativos al comienzo necesitarán evaluación más frecuente, y aquellos con síntomas mínimos o ningún síntoma las evaluaciones deben ser más espaciadas. Por ejemplo, pacientes que comienzan con prednisona para enfermedad activa necesitarán ser reevaluados en intervalos de 4 a 8 semanas., pero los pacientes asintomáticos pueden ser vistos con intervalos de 3 a 4 meses por el primer año, y menos frecuentemente de allí en adelante.


Tratamiento de la Sarcoidosis Pulmonar.

El tratamiento de la sarcoidosis pulmonar permanece controversial por las siguientes razones:

Un gran número de pacientes tienen remisiones espontáneas o tienen un curso clínico benigno. Se ha estimado que estas remisiones ocurren en aproximadamente 60 a 80% de los pacientes en estadio I, 50 a 60% en estadio II, y menos de 30% en estadio III.

No hay forma fácil de evaluar actividad y severidad de la enfermedad, por lo que el curso y el pronóstico de la misma es dificultoso.
La marcada variabilidad en la presentación y curso clínico hace dificultoso desarrollar guías de tratamiento. La causa de la enfermedad es desconocida, y por lo tanto no existe tratamiento específico.

Pocos estudios han sido llevados a cabo para contestar muchas de las siguientes preguntas en referencia al manejo de la sarcoidosis pulmonar, tales como:

Cuales son las indicaciones para el tratamiento?
Cuándo debe ser comenzada la terapia?
Cuál es la mejor terapia?
Es beneficioso el tratamiento a largo plazo?
Cómo debe ser monitoreado el curso de la enfermedad?
El tratamiento, altera el curso del proceso granulomatoso?

La actual terapia de la sarcoidosis apunta a reducir la respuesta inflamatoria, reduciendo la “carga de granulomas” y previniendo el desarrollo de fibrosis.
Dado la capacidad de atenuar la respuesta inflamatoria, los glucocorticoides son considerados capaces de detener o disminuir la progresión de la fibrosis pulmonar que puede desarrollar en la sarcoidosis. Como resultado, los glucocorticoides han sido los agentes más comúnmente usados para el tratamiento de la sarcoidosis pulmonar. Basados en la evidencia actual, su uso en este contexto está justificado para alivio de los síntomas y para controlar el compromiso sistémico.


Mecanismo de acción de los corticosteroides.

Los fagocitos mononucleares y los linfocitos T juegan un rol clave en la patogénesis de la sarcoidosis, y los glucocorticoides alteran la acción de ambas células.
Los glucocorticoides entran al citoplasma y se unen a sus receptores (formas inactivas unidas a moléculas de proteínas de choque térmico 90 kD) (HSP, del inglés Heat Shock Proteins). Siguiendo a la unión, las moléculas de las proteínas del choque térmico se disocian, y de esa manera exponen un dominio de unión a DNA. El complejo esteroide-receptor entra al núcleo y se une a los elementos de respuesta glucocorticoidea (localizados “corriente arriba” de la región promotora del gen), lo que resulta en la modulación de la transcripción génica.
Este efecto en la transcripción génica induce la síntesis de IkBa, una proteína que atrapa y de ese modo inactiva al factor nuclear kappa B (NF-κB). Esta última proteína es un activador de genes de citoquinas y un mediador de la acción proinflamatoria del factor de necrosis tumoral (TNF). La inactivación de este factor nuclear resulta en la inhibición de la síntesis de casi todas las citoquinas conocidas, produciéndose así el mayor efecto inmunosupresor de los corticosteroides. Entre las citoquinas inhibidas que son consideradas patogénicamente importantes en la sarcoidosis están el factor de necrosis tumoral-alfa (TNF-alfa), interleukina -1 (IL-1), factor estimulante de colonias granulocíticas, interleukina-2 (IL-2), e interferon-gama (IF- gama). La síntesis de prostaglandina E2 está también disminuida.


Uso racional de los corticosteroides y selección de pacientes.

El tratamiento de la sarcoidosis debe basarse en evidencias clínicas y de laboratorio de disfunción, que puede estar relacionada con manifestaciones pulmonares y extrapulmonares de sarcoidosis.


Indicaciones para el tratamiento de la sarcoidosis pulmonar.

Las indicaciones usuales para la terapia de la sarcoidosis pulmonar son:

* Empeoramiento de los síntomas pulmonares incluyendo. Tos, dificultad respiratoria, dolor torácico, y hemoptisis.
* Deterioro de la función pulmonar cuando es medida con tests seriados a intervales de 3 a 6 meses que demuestran uno o más de los siguientes: una caída en la capacidad pulmonar total de 10% o más; una caída en la capacidad vital forzada de 15% o más; una disminución de la capacidad de difusión de 20% o más; o empeoramiento del intercambio de gases en reposo o en ejercicio.
* Cambios radiográficos progresivos, incluyendo: empeoramiento de las opacidades intersticiales, desarrollo de cavidades, progresión de la fibrosis con panalización, o desarrollo de hipertensión pulmonar.


La terapia no está indicada en los siguientes grupos de pacientes:

* Pacientes asintomáticos en estadio I (linfadenopatía hiliar con o sin eritema nodoso). Tales pacientes tienen una alta tasa de remisiones espontáneas.
* Pacientes asintomáticos en estadio II con función pulmonar normal o levemente anormal (leve restricción u obstrucción con intercambio de gase normales). Esos pacientes deben ser seguidos por 3 a 6 meses para demostrar algún grado de progresión de la enfermedad antes de comenzar tratamiento. Es importante en estos pacientes, documentar un deterioro de la función pulmonar o del intercambio de gases en este contexto antes de comenzar el tratamiento, debido a que aproximadamente 50% de los pacientes con estadio II radiográfico se resuelven espontaneamente en 36 meses.
* Los pacientes asintomáticos en estadio III y función pulmonar normal o casi normal deben ser seguidos de cerca por 3 a 6 meses. Sin embargo, debido a que solo el 33% de estos pacientes con estadio III radiográfico muestran resolución después de 5 años, la mayoría requerirá terapia.


Indicaciones para Tratamiento de Sarcoidosis Extrapulmonar.

Otras indicaciones para la terapia incluyen severo malestar o incapacidad para trabajar como resultado de fiebre, fatiga, artralgia, neuropatía enfermedad cutánea desfigurante, enfermedad de vías aéreas superiores, o insuficiencia hepática. El tratamiento de la sarcoidosis ocular, neurológica, miocárdica o renal, o la hipercalcemia está indicada aún cuando los síntomas son leves, debido a pérdida severa de la visión, arritmias fatales, o daño renal insidioso.


Protocolo de Uso de los Corticosteroides.

La dosis óptima de corticosteroides no se conoce, así que la dosis requiere balancear los riesgos de efectos adversos con la probabilidad de respuesta. Teóricamente uno desea elegir la menor dosis necesaria para obtener óptimos beneficios.
La terapia se inicia con relativamente alta dosis de corticosteroides, seguido por una reducción lenta hasta la menor dosis efectiva con una duración de entre 6 y 12 meses.
Las primeras 4 a 6 semanas se comienza con una dosis de 0,5 a 1 mg/kg de peso ideal (usualmente 30 a 60 mg/día).
Después de 4 a 6 semanas, el paciente debe ser reevaluado. Si la condición es estable o mejorada, la dosis se baja alrededor de 5 a 10 mg cada 4 a 8 semanas hasta llegar a 15 a 30 mg/día.
Si el paciente continua estable o mejorado, la dosis continúa bajándose hasta que una dosis de mantenimiento es alcanzada (aproximadamente 0,25 mg/kg de peso ideal por día, usualmente 10 a 15 mg/día.
Dado que las recidivas de síntomas tales como tos, disnea y dolor torácico son comunes (ocurren en 60% de los pacientes) se recomienda que la dosis de mantenimiento se continúe hasta 6 a 8 meses, con una duración total del tratamiento de alrededor de 1 año. Frecuentemente un breve curso de mayores dosis (aumentos de 10 a 20 mg por encima de la dosis de mantenimiento dadas por 2 a 4 semanas) son requeridas para aliviar la recurrencia de los síntomas.

Hay esquemas de días alternos que no han mostrado beneficios respecto de las dosis diarias.


Altas Dosis de Corticosteroides Orales.

En pacientes con compromiso cardíaco, neurológico, ocular o de vías aéreas superiores dosis de 80 a 100 mg/día pueden ser requeridas.

Los corticosteroides inhalados se pueden usar en el tratamiento de la sarcoidosis
pulmonar para modular la alveolitis y proveen beneficios clínicos en algunos pacientes. Se ha usado fluticasona 2000 ug/día, budesonida 800 a 1600 mcg dos veces por día etc.


Midiendo la Respuesta a la Terapia.

Para comprender el efecto de la terapia en el curso de la sarcoidosis, es importante reconocer aquellos factores que influencian el pronóstico de sarcoidosis, independientemente de la terapia. Los elementos de pronóstico favorable incluyen:
* Enfermedad en estadio I especialmente cuando está asociado a eritema nodoso.
* Ausencia de síntomas.

En contraste, los elementos de mal mall pronóstico incluyen:
* Presencia de síntomas y compromiso multisistémico (tres o más órganos comprometidos).
* Disnea, es aveces indicativa de disfunción pulmonar irreversible.
* Lesiones asociadas de piel, óseas (quistes), o artritis (especialmente si la edad es más de 30 años).
*Descendencia Africana.
* Aumento de los infiltrados pulmonares.

Aún teniendo en cuenta todos estos factores pronósticos, es a menudo dificultoso determinar si el tratamiento está produciendo el efecto deseado. Una respuesta favorable a los corticosteroides es definida por:
* Una disminución de los síntomas, especialmente disnea, tos, hemoptisis, dolor torácico, o fatiga.
* Una reducción de las manifestaciones radiográficas.
* Un mejoramiento fisiológico, incluyendo 10 a 15% de mayor aumento en la FVC o TLC, un 20% de aumento en la DLCO, o un mejoramiento en el intercambio gaseoso (un aumento mayor de 4 mm Hg en la PO2 arterial).


Fuente: UpToDate
Autores
Talmadge E King, Jr, MD
Andrew Fontenot, MD
Kevin R Flaherty, MD, MS
Andrew Nicholson, MD
Helen Hollingsworth, MD

viernes, 6 de noviembre de 2009

Imágenes en Medicina.


Un paciente de 74 años con diabetes e hipertensión fue enviado al hospital para evaluación de una masa en el hemitórax derecho, identificado por una Rx (Panel A flecha). El paciente no refirió problemas pulmonares ni tenía historia de trauma torácico. El examen físico era normal.
En la TAC coronal (Panel B) y sagital (Panel C) se muestra el riñón derecho (flecha grande) y en la región posteromedial del hemitorax dercho, a través del foramen de Bochdalek (la cabeza de flecha indica el defecto de unión del diafragma).
Un riñón torácico es una rara anomalía congénita. Debido a la localización del hígado, el riñón torácico del lado derecho es mucho menos común que en el lado izquierdo. El riñón torácico es el doble más frecuente en el hombre que en la mujer. Típicamente, la presencia de riñón torácico es asintomático y no requiere intervención, como en este caso.


Fuente

Yoshitaka Doi, M.D., Ph.D.
Akihiko Sakamoto, M.D., Ph.D.
Chikugogawa Onsen Hospital
Ukiha, Japón.

viernes, 30 de octubre de 2009

Mujer de 48 años con dolor abdominal y debilidad, después de una cirugía de by-pass gástrico.

Una mujer de 57 años fue admitida a este hospital por dolor abdominal y debilidad.
Un mes antes se le había realizado un bypass gástrico en Y de Roux, y colecistectomía laparoscópicos para tratamiento de obesidad y litiasis vesicular. El examen histopatológico de una biopsia hepática realizada durante el procedimiento laparoscópico reveló una infiltración grasa del hígado no alcohólica.
El postoperatorio inmediato cursó sin complicaciones, y fue dada de alta 2 días después de la cirugía. En las visitas de seguimiento, ella refirió pobre ingesta oral, episodios de taquicardia (que habían ocurrido en forma intermitente en el pasado), evacuación intermitente de materia fecal acuosa y emisión de orina oscura, asociado a dolor suprapúbico y epigástrico; en dos ocasiones, se le administraron líquidos intravenosos en el departamento de emergencias. Dieciocho días antes de la actual internación, volvió al departamento de emergencias con intenso dolor cólico abdominal por lo que fue reinternada en el servicio de cirugía.
Los signos vitales y los resultados del examen físico fueron normales, excepto por un pulso de 56 por minuto. El electrocardiograma mostró bradicardia sinusal con una frecuencia de 41 latidos por minuto. La TAC de abdomen mostró dos nódulos adrenales: uno de 3,2 cm de diámetro, en el lado derecho, y otro en el lado izquierdo de 1,7 cm de diámetro. Ninguno de los dos pudieron ser mayormente caracterizados con las imágenes.
No había evidencias de obstrucción intestinal, ni de colecciones líquidas intra abdominales. Se le prescribieron líquidos intravenosos, acetaminofen, tramadol, gabapentin, con lo que el dolor disminuyó. Fue dada de alta al 4º día.
Ocho días antes de la actual internación, el dolor abdominal recurrió. La paciente fue readmitida al servicio de cirugía. En una muestra de orina desarrolló Klebsiella pneumoniae.
Los tests de laboratorio son mostrados en la Tabla 1.



Tabla 1. Resultado de los tests de laboratorio.
Clickear en la tabla para ampliar.


Se le administró levofloxacina y fenazopiridina. Después de la primera dosis presentó una convulsión tónico-clónica generalizada. Se comenzó tratamiento con difenilhidantoina. Una TAC de cerebro mostró áreas de atenuación disminuida en lóbulos occipitales, temporales posteriores y parietales. Una RMN de cerebro mostró áreas bilaterals corticales y subcorticales de hiperintensidad en T2, en los lóbulos occipitales, temporales posteriores y parietales. Esas áreas eran también hiperintensas en la secuencia de difusión, con elevada difusión, sugiriendo encefalopatía posterior reversible. No se pudo descartar que los cambios fuesen consecuencia de las convulsiones o encefalitis.
Se comenzó tratamiento con trimetoprima sulfametoxazol. Los hallazgos del electroencefalograma fueron normales.
La TAC de abdomen después de la administración de contraste oral e intravenoso no mostró nuevas alteraciones. Se discontinuó la difenilhidantoina, y la paciente fue dada de alta al 6º día.
Tres días más tarde, volvió al departamento de emergencias debido a persistencia del dolor abdomino-pélvico, asociado a orina roja. Fue readmitida al servicio de cirugía.
La paciente comentó que los dos días previos no había tenido apetito, se había sentido mareada, con debilidad generalizada, náuseas, sudor frio, constipación, con la emisión de orina rojiza, que en oportunidades tenía el color de la frambuesa. No había tenido disuria, cefalea, signos de foco neurológico ni visión doble.
Ella tenía antecedentes de obesidad desde la niñez, con un índice de masa corporal de 45 antes de la cirugía bariátrica.
Tenía diabetes mellitus, que era controlada con dieta; había tenido taquicardias intermitentes; hipertensión; hiperlipemia; reflujo gastroesofágico; trastorno de ansiedad; prurito con dermografismo; hiperpigmentación facial después de la exposición solar, e hirsutismo facial.
Una histerectomía por vía abdominal y ooforectomía habían sido llevadas a cabo por leiomiomas y metrorragias disfuncionales uterinas.
En el preoperatorio se le realizó un test de stress con cámara gamma que reveló una fracción de eyección de 72% con perfusión normal, pero que no pudo descartar isquemia por no haber alcanzado 85% de la frecuencia cardíaca máxima esperada.
Tomaba esomeprazol, tramadol, lisinopril, nadolol, y trimetoprima-sulfamatexazol.
La paciente era divorciada, vivía con una de sus hijas, trabajaba en una oficina, y tenía ascendencia Italiana. Había dejado de fumar 20 años antes, y no tomaba alcohol ni usaba drogas ilícitas. Había historia familiar de enfermedad arterial coronaria, enfermedad cerebrovascular, diabetes mellitus, y colelitiasis. Su altura era de 157,5 cm, y el peso de 110 kg (BMI 44), presión sanguínea de 193/103, pulso 72 por minuto, y temperatura de 38,5 ºC. La frecuencia respiratoria de 18 por minuto, y la saturación de oxígeno de 98% mientras respiraba aire ambiente. Había hiperpigmentación en la cara y pliegues palmares. El abdomen era prominente sin estrías. La fuerza muscular en los brazos y piernas era 4/5 con reflejos normales. El resto del examen era normal.
En un cultivo de orina desarrolló enterococo. Un análisis de sangre y niveles de glucemia, calcio, fósforo, magnesio, proteínas, albúmina, globulina, CPK, CKMb, troponina T, fosfatasa alcalina, amilasa, y lipasa fueron todos normales. El nivel de cortisol plasmático en ayunas era de 37,1 ug/dl (normal 5 a 25 ug/dl), el cortisol libre urinario en orina de 24 hs, fue de 456 ug (normal 20 a 70 ug/dl), y el nivel de epinefrina plasmática fue de 122 pg/ml (normal menos de 110 pg/ml). Otros tests de función adrenal, incluyendo hormona liberadora de corticotrofina (CRH) y test de estimulación con cosintropina fueron normales. Los resultados de otros tests de laboratorio se muestran en la Tabla 1. La TAC de abdomen no mostró evidencias de obstrucción intestinal, colecciones líquidas, o cálculos renales; las lesiones en adrenales no presentaban cambios. Se le indicó oxicodona y acetaminofen por vía oral, solución salina normal y vancomicina fueron administrados por vía endovenosa. La ingesta oral de agua se restringió, y se admnistró tabletas de cloruro de sodio solución salina hipertónica.
En el 2º día de hospital, comenzó a presentar debilidad, hormigueos y adormecimiento en las piernas; presentó caída mientras caminaba, y tuvo un episodio de confusión y de incontinencia urinaria.
En el 3º día de hospital, se le realizó una TAC de abdomen con administración de contraste oral e intravenoso para continuar estudiando sus glándulas suprarrenales. Dos pequeños nódulos fueron vistos en la glándula adrenal izquierda, representando probablemente adenomas adrenales.
Durante los siguientes 3 días, la paciente presentó una incapacidad de pararse o sentarse por sus medios, presentó incontinencia fecal, y refirió hormigueos y adormecimiento en la mitad inferior de su cuerpo; fue transferida al servicio de Clínica Médica en el 5º día. Se colocó un catéter central.
Un examen realizado por un neurólogo el 6º día, los pares craneales eran normales; la fuerza era de 4/5 en brazos, con rápida fatiga en miembros inferiores. Los reflejos osteotendinosos estaban abolidos en ambas piernas. La sensibilidad era normal respecto de la temperatura, vibración, propiocepción, y sensibilidad superficial discriminativa, pero la sensibilidad al pinchazo estaba disminuida en tronco y cintura pelviana. La RMN de columna, mostró múltiples extrusiones de disco de T5-T6 hasta T7-T8, con estrechamiento del foramen neural izquierdo a nivel de T5-T6 y leve indentación de la región anterior de la médula a nivel T5-T6 y T7-T8 sin compresión. Había una leve pérdidad de volumen e hiperintensidad en la médula en T7-T8 en las imágenes en T2, hallazgos sugestivos de mielomalacia crónica.
Una punción lumbar en el 7º día mostró u nivel de glucosa de 98 mg/dl (normal 50-75 mg/dl), y un nivel de proteína de 40 mg/dl (normal 5 a 55 mg/dl), con 1 célula por campo de alto poder; no se vieron organismos en el Gram.
La electromiografía y la velocidad de conducción mostraron cambios sugestivos de neuropatía aguda generalizada, predominantemente motora. La paciente fue transferida al servicio de neurología.
En el 8º día, la fuerza era de 1 a 3/5 en la región proximal de los brazos y de 0 a 4/5 en los dedos de las manos, 0/5 en la región proximal de los miembros inferiores y 2/5 en la región distal de las piernas.
El nivel de folato y vitamina B12 fueron normales.
Se inició un curso de 5 días de inmunoglobulinas intravenosas. La RMN de cerebro no mostró anormalidades en la pituitaria, y las alteraciones observadas en el estudio previo se habían resuelto. La paciente tenía dificultad respiratoria, y la frecuencia respiratoria aumentó; la tráquea fue intubada en forma programada, y se comenzó con ventilación mecánica. Se comenzó tratamiento con metirapona.
Durante las siguientes 4 semanas, presentó episodios de fiebre, infecciones del tracto urinario, infecciones de catéteres, y neumonía asociada al respirador, todos los cuales fueron tratados con antibióticos.
El día 14º se agregó dexametasona. Se llevó a cago traqueostomía y gastrostomía. Se repitió la punción lumbar que mostró un nivel de glucosa de 117 mg/dl, y un nivel de proteína de 53 mg/dl; no se detectó positividad en la PCR para virus de varicela-zoster ni para virs de Epstein-Barr. Los tests para enfermedad de Lyme y anticuerpos heterófilos, así como antígeno de citomegalovirus (CMV) fueron negativos. Un test de IgG para CMV fue positivo. Un test para autoanticuerpos y anticuerpos paraneoplásicos fueron negativos. El nivel de cadmio urinario fue de 6.0 ug/litro (normal 0 a 5); tests de screening para otros metales pesados fueron negativos.
Otro estudio electromiográfico llevado a cabo el 11º día demostró empeoramiento de la polineuropatía sensoriomotora, sin evidencias definidas de polineuropatía desmielinizante primaria; en el 32º día, las respuestas motoras cubitales y tibiales ya no se registraban, y el examen electromiográfico con aguja mostró potenciales de fibrilación sin potenciales de unidad motora voluntarios, hallazgos consistentes con severa neuropatía sensoriomotora. Una biopsia de nervio sural mostró severa neuropatía axonal; una muestra de biopsia del músculo gastrocnemio mostró cambios neurogénicos leves.
La paciente desarrolló hipotensión, que respondió a fenilefrina, y a dosis de stress de corticosteroides. Ocurrieron episodios de bradicardia y asistolia, que respondieron a la atropina; el electrocardiograma y la medición de los biomarcadores cardíacos no mostraron evidencias de isquemia. Un marcapaseo transcutáneo, y un tratamiento con teofilina fueron comenzados.
Se recibió el resultado de un test diagnóstico.

Diagnóstico diferencial:


 La TAC de cerebro obtenida 8 días antes de la admisión revela áreas de disminución de la atenuación en los lóbulos occipitales (Figura 1 A). La RMN de cerebro obtenida el mismo día muestra múltiples regiones de hiperintensidad de señal en la corteza y en la sustancia blanca subcortical de los lóbulos temporales posteriores, occipitales y parietales en imágenes en señal T2 (Figura 1 B), con la correspondiente hiperintensidad en las imágenes de difusión (Figura 1 C). La distribución y características radiográficas de esos hallazgos son sugestivos de encefalopatía posterior reversible.

Figura 1. RMN de cerebro.
Una RMN de cerebro fue obtenida sin material de contraste. Una imagen en FLAIR (fluid-attenuated inversion recovery) (Panel A) muestra lesiones hiperintensas dentro de la corteza occipital y sustancia blanca subcortical (flecha). En las imágenes de difusión (Panel B), hay una correspondiente hiperintensidad (flecha); asimismo, una región con elevada difusión de agua (flecha) es hiperintensa en un mapa de aparente coeficiente de difusión (Panel C). Esos cambios son consistentes con encefalopatía posterior reversible, pero el diagnóstico diferencial incluye cambios que pueden ser vistos después de convulsiones, así como de otras causas.
El aspecto borroso de las imágenes es debido a movimientos de la paciente.


La TAC de abdomen fue obtenida para evaluación de las lesiones adrenales bilaterales muestran características consistentes con la presencia de adenomas.

Aproximadamente 1 mes después de la cirugía de bypass gástrico, esta mujer presentó dolor abdominal y pélvico recurrentes, y orina roja, seguidos de debilidad generalizada, que progresó a la cuadriparesia. Ella también tuvo hipertensión, un bajo nivel de sodio sérico, y episodios de bradicardia y asistolia.



Dolor abdominal




El diagnóstico diferencial de dolor abdominal cólico, difuso después de la cirugía bariátrica, incluye complicaciones de la cirugía (Tabla 2). En este caso, estudios apropiados que incluian estudios de imágenes y análisis de laboratorio, descartaron muchas de esas posibilidades.








Tabla 2. Diagnóstico diferencial de dolor abdominal después de cirugía de bypass gástrico por obesidad mórbida con colecistectomía.












Orina roja.


La causa más común de orina roja es la hematuria. Esta paciente tuvo cultivos de orina positivos, lo que hace que la hematuria asociada a cistitis sea una causa probable; ella también tuvo dolor suprapúbico, lo cual puede verse en las cistitis. Sin embargo, ella no tuvo disuria.
Otras causas de orina roja incluyen otras fuentes de hem, especialmente la mioglobina. Pigmentos rojizos pueden eliminarse por la orina secundariamente a la ingestión de drogas o alimentos. La paciente había tomado fenazopiridina por su infección del tracto urinario, pero esta droga puede teñir la orina de un color naranja más que rojo. La causa más común de orina roja por ingesta de alimentos es la remolacha, pero en este caso sabemos que no era la causa. Las porfirinas pueden causar una orina rosada o roja, y la presencia de orina roja, sin disuria, acompañada de dolor abdominal y pélvico, aumenta la sospecha de porfiria en este caso.


Debilidad rápidamente progresiva.

Una enfermedad neurológica con severa disfunción sensoriomotora de las piernas, confusión y delirio, así como incontinencia urinaria y fecal dominaron el cuadro clínico en este caso.
La debilidad de los músculos respiratorios requirieron intubación, seguidos por traqueostomía y gastrostomía.
Los estudios de imágenes mostraron anormalidades de los discos intervertebrales, pero nada que pudiera explicar la debilidad de esta paciente. Una evaluación neurológica más detallada incluyó estudios electromiográficos y estudios de conducción nerviosa.
Puedo ver esos estudios?


El electromiograma del brazo y pierna izquierdos, llevados a cabo el día 7º de internación mostró que la amplitud de la respuesta motora del nervio mediano estaba levemente reducida y las latencias distales estaban prolongadas. La respuesta F del nervio mediano y peroneos izquierdos estaban ausentes, y las latencias de las respuestas F del cubital y tibial estaban levemente prolongadas.
El potencial sensorial del nervio mediano era pequeña. Los potenciales sensitivos radial y cubital eran normales. El examen electromiográfico con aguja no mostró potenciales de fibrilación. Los potenciales de unidad motora parecían normales. Pero fue observado un patrón de reclutamiento neurogénico. Estos hallazgos son consistentes con una polineuropatía aguda predominantemente motora.
Cuatro días más tarde, las respuestas motoras del mediano y peroneo no pudieron ser registradas más. La amplitud de la respuesta motora cubital cayó de 11400 a 1000 uV. La amplitud de la respuesta motora del tibial cayó de 6600 a 1500 uV. La respuesta F del cubital y tibial estaban ausentes. Los potenciales sensitivos, previamente normales, se transformaron en no registrables. El examen electromiográfico con aguja no mostró potenciales de fibrilación, pero los potenciales de acción de unidad motora no pudieron ser registrados mas. Tres semanas más tarde, las respuestas motoras cubitales y tibiales estaban ausentes, y el examen electromiográfico con aguja mostró potenciales de fibrilación sin potenciales de unidad motora de reclutamiento en los músculos de brazo y pierna. Esos resultados están a favor primeramente de una polineuropatía axonal; sin embargo, dado que en las neuropatías desmielinizantes los nervios motores pueden ser inexcitables, este diagnóstico no puede ser totalmente descartado.

El diagnóstico diferencial de un cuadro de debilidad rápidamente progresivo es amplio (Tabla 3).






Tabla 3. Diagnóstico diferencial de debilidad rápidamente progresiva.

















La causa más común es el síndrome de Guillain-Barré. La presencia de convulsiones y cambios sensitivos, hacen que la miastenia gravis sea improbable, y los estudios de laboratorio descartan la mayoría de las otras causas posibles. Los médicos que atendieron a esta paciente administraron gamaglobulina inmune intravenosa, que junto con la plasmaféresis y el recambio de plasma son el tratamiento de elección del síndrome de Guillain-Barré. Sin embargo, su status neurológico no mejoró. La combinación de dolor abdominal, orina roja, y debilidad progresiva, asociada a severa neuropatía axonal, son todos consistentes con el diagnóstico de porfiria aguda.



Otros hallazgos de este caso


Al ingreso, el nivel de sodio sérico fue de 120 mmol/l cuando el sodio urinario era de 146 mmol/l y la osmolalidad urinaria era de 543 mOsm por kg. Esos resultados son sugestivos de síndrome de secreción inapropiada de hormona antidiurética (SIADH), como también lo es el hecho de que la restricción de agua libre, y el agregado de sodio adicional condujo a un mejoramiento gradual en la concentración de sodio sérico.
Los estudios de imágenes abdominales indicaron la presencia de adenomas adrenales; una extensiva evaluación endocrinológica fue llevada a cabo, y el único hallazgo notable fue el nivel de catecolaminas aumentada, como la que se ve en respuesta al stress sistémico. La SIADH puede ser vista en la porfiria aguda y esto sostiene más aún este diagnóstico.

Esta paciente tenía un antecedente de taquicardias intermitentes, y durante el curso de la enfermedad, ella tuvo episodios de bradicardia y asistolia. Además, su presión sanguínea estaba elevada al ingreso, a pesar del uso de dos agentes antihipertensivos. Taquicardia, bradicardia, y asistolia pueden ocurrir en asociación con ataques de porfiria aguda, y la hipertensión arterial sistólica es también característica.


Los hallazgos consistentes con leucoencefalopatía posterior reversible vistos en la RMN en la segunda internación. Aunque esos hallazgos no son específicos y pueden ser consecuencia de convulsiones recientes, también pueden ser vistos en ataques de porfiria aguda.

Porfiria aguda

Yo creo que esta paciente tuvo porfiria aguda, que se manifestó por primera vez después de una cirugía de bypass gástrico.



Diagnóstico de Porfiria.

La posibilidad de porfiria aguda debe ser considerada en pacientes con severo dolor abdominal recurrente, cuando la evaluación clínica no revela la causa. Hallazgos que deben aumentar el nivel de sospecha incluyen orina oscura o rojiza, hipertensión arterial, taquicardia y constipación. Desafortunadamente, todos esos hallazgos son también vistos en condiciones más comunes, por lo que es muy fácil pasarlos por alto, y el diagnóstico de porfiria es fácilmente pasado por alto.


El estudio diagnóstico de elección es la medida de ácido 5-aminolevulínico (ALA) y porfobilinógeno en orina o en suero. Un test cualitativo rápido para porfobilinógeno en orina el (test de Hoesch o de Watson-Schwartz) está disponible en algunos laboratorios.

Un diagnóstico de porfiria aguda es más importante que la diferenciación de qué tipo de las cuatro variedades de porfiria tiene el paciente, porque el tratamiento es el mismo, independientemente del tipo.
Clasificación de las Porfirias.
Que tipo de porfiria tiene esta paciente? Las porfirias son debidas a deficiencias en la actividad de uno o más de las enzimas requeridas para la síntesis normal del hem (Figura 2).





Figura 2. La vía de la síntesis hepática del hem, y su regulación por el hem.




Se muestran las ocho enzimas y las porfirias asociadas a sus deficiencias.
El primer paso es la condensación de glicina y succinil-coenzima A (CoA) para formar ácido 5-aminolevulínico (ALA). Este paso es catalizado por la enzima ALA sintasa-1 codificada por un gen nuclear. El RNA mensajero (mRNA) de este gen forma la pre-ALA sintasa-1 en el retículo endoplásmico rugoso.
Una secuencia fundamental es el clivado de esta proteína y el procesamiento y captación por la mitocondria.
El ALA formado es transportado al citoplasma, donde la segunda enzima, la ALA dehidratasa (también conocida como porfobilinógeno sintasa), condensa dos moléculas de ALA para formar porfobilinógeno monopirrol.
La tercer enzima, la porfobilinógeno deaminasa (también conocida como hidroximetilbilano sintasa) forma un tetrapirrol linear, hidroximetilbilano, que es normalmente rápidamente convertido, principalmente a uroporfirinógeno III, por la enzima uroporfirinógeno sintasa (también conocida como uroporfirinógeno co-sintasa). Cuando hay deficiencia de uroporfirinógeno III sintasa, como en la porfiria eritropoyética congénita (enfermedad de Gunther), el hidroximetilbilano rápidamente se somete a cierre no enzimático del anillo para formar uroporfirinógeno I.
La enzima uroporfirinógeno decarboxilasa lleva a cabo la decarboxilación progresiva de uroporfirinógeno I o III para formar grupos carboxilos intermedios-7-6-5-4.
Coproporfirinógeno es el nombre común para los intermedios que contienen 4-carboxilo.
Coproporfirinógeno III es transportado nuevamente a la mitocondria, donde la enzima coproporfirinógeno III oxidasa lleva a cabo la progresivamente la decarboxilación oxidativa de las dos restantes cadenas beta propionato , en las posiciones 2 y 4 (en los anillos A y B respectivamente), a grupos vinilo, formando protoporfirinógeno IX.
En el paso siguiente, la enzima protoporfirinógeno oxidasa lleva a cabo la oxidación de protoporfirinógeno IX para formar protoporfirina IX, después de lo cual, la enzima ferroquelatasa (también llamada hem-sintasa) inserta hierro ferroso en la macrocicíclica protoporfirina IX para formar el producto final hem.
El hem, regula todo este proceso metabólico de su síntesis, a través de down-regulation de los niveles de ALA sintasa-1, que es lograda por la disminución de la estabilidad del mRNA de la ALA sintasa-1, e inhibiendo la captación de la enzima por la mitocondria. El hem, puede también disminuir la transcripción del gen de la ALA sintasa-1, aunque esto último es controversial.




Ahora bien, que tipo de porfiria tiene esta paciente? Las porfirias son debidas a deficiencias de actividad de una o más enzimas requeridas para la síntesis normal del hem (Figura 2). La mayoría de tipos de porfiria son heredadas, aunque el tipo más común, la porfiria cutánea tarda, es usualmente un trastorno adquirido, asociado con enfermedad hepática y sobrecarga de hierro.
Las porfirias son categorizadas de acuerdo a la principal fuente de sobreproducción de porfirinas y precursores porfirínicos (la médula ósea o el hígado), o de acuerdo a la presenatción clínica (cutánea o visceral) (Tabla 4). Los pacientes con cualquiera de los cuatro tipos de porfiria aguda pueden presentarse con manifestaciones neuroviscerales de la misma forma que la paciente de este caso, con dolor cólico abdominal, más a menudo en abdomen inferior que superior. Tanto la coproporfiria hereditaria, como la porfiria variegata pueden presentarse con manifestaciones neuroviscerales tales como dolor abdominal como con manifestaciones cutáneas (presentación variegata). La intoxicación con plomo, y la tirosinemia tipo I, ambas de las cuales se caracterizan por inhibición de la ALA dehidratasa con sobreproducción de ALA , pueden tener presentaciones similares.










Tabla 4. Clasificación de las Porfirias.






Causas de ataques agudos de Porfiria

Qué causó a esta paciente un ataque agudo de porfiria? Un número de factores precipitan o exacerban los ataques incluyendo ayunos prolongados, pobre ingesta de hidratos de carbono y dieta carente de energéticos, drogas, alcohol, tabaquismo, infecciones, y otras formas de stress.


Aunque la patogénesis no se conoce con exactitud, parece probable que muchos aspectos de tales ataques sean debidos a efectos adversos del exceso de ALA, que es estructuralmente similar al ácido gama-aminobutírico, el mayor inhibidor de la neurotransmisión de los vertebrados en el sistema nervioso central; El ALA, tiene efectos agonistas parciales y mayor efecto antagonista en los receptores del ácido gama-aminobutírico. El porfobilinógeno y sus productos parecen menos probables causales, en parte dado que pacientes con porfiria por déficit de ALA dehidratasa, pacientes con intoxicación por plomo, y pacientes con tirosinemia tipo 1, en los cuales se produce ALA en exceso pero no porfobilinógeno, pueden tener ataques agudos de porfira. (1)
La deficiencia de hem en los nervios, músculos, o ambos (2) parece menos probable, ya que un transplante ortotópico de hígado, que corrige la sobreproducción hepática de ALA pero que no corrige la deficiencia neuromuscular de hem, lleva a la resolución de los síntomas de porfiria en pacientes con porfiria intermitente aguda. (3)


Esta paciente tuvo un ataque agudo de porfiria probablemente precipitado por un balance energético negativo que es el objetivo de la cirugía bariátrica, (4) que condujo a la up-regulation de ALA sintasa-1 hepática, como resultado de la pérdida de el efecto represor de los carbohidratos sobre esta enzima en la síntesis hepática del hem. (Figura 2) (5,6,7,8) Yo tengo conocimiento de otros dos casos en que la porfiria aguda se puso de manifiesto después de la cirugía bariátrica. Los ataques agudos pueden ser disparados por drogas y químicos, los cuales conducen a la up-regulation descontrolada de ALA sintasa-1. (9) Desafortunadamente, la enfermedad de esta paciente puede haber sido exacerbada por drogas administradas para el manejo de sus síntomas incluyendo tramadol, trimetoprima-sulfametoxazol, y difenilhidantoina. (2,10,11) Las sulfamidas, barbitúricos, , e hidantoinas están entre las drogas más peligrosas para los pacientes con porfiria aguda. (9,11,12) Las hormonas sexuales femeninas, particularmente la progesterona, son porfirogénicas; así, las porfirias agudas se manifiestan clínicamente más a menudo en mujeres que en hombres, y es raro que los síntomas aparezcan antes de la pubertad. Sin embargo, esta mujer se había sometido en el pasado a ooforectomía en el pasado.


Manejo de los ataques agudos de Porfiria.


Cómo puede ser tratada esta paciente? El tratamiento de elección para las porfirias agudas es la administración intravenosa de hem. (13,14,15) El hem es captado por los hepatocitos, reponiéndose el pool regulatorio de hem, lo que hace que se “down-regule” la ALA sintasa-1. La reposición de hem puede también mejorar el metabolismo del 5-hidroxitriptófano y de la serotonina los cuales, se ha sugerido, juegan un rol esencial en la enfermedades del sistema nervioso central. (16) Si se da tempranemente, el hem previene la muerte axonal irreversible. (17) La cesación o evitación de las drogas porfirogénicas, el tratamiento de las infecciones con drogas seguras, y el mantenimiento de una adecuada ingesta de carbohidratos es esencial. Esta paciente probablemente tenga una más lenta y menos completa recuperación. La reversión de su bypass gástrico probablemente no afecte su status neurológico, pero probablemente disminuya el riesgo de futuros ataques.
La biopsia del nervio sural y del músculo gastrocnemius mostró hallazgos consistentes pero no diagnósticos de los cambios vistos en la porfiria. Yo sospecho que el resultado del test diagnóstico fue el informe del nivel sérico de ALA o de porfobilinógeno, solicitados al internarse la paciente.




Los síntomas tempranos de esta paciente, el dolor pélvico, y la orina roja impresionaron a los médicos que atendieron a esta paciente como infección del tracto urinario. Cuando yo la ví, consideré el diagnóstico de porfiria aguda; sin embargo, el diagnóstico clínico inicial de neurología fue síndrome de Guillain-Barré, y fue tratada como tal, mientras se esperaban los resultados de otros tests solicitados, que incluian estudios de porfirinas.


Diagnóstico de la Sala:
Síndrome de Guillain-Barré

Diagnóstico del Dr Herbert L. Bonkovsky:
Porfiria aguda (porfiria aguda intermitente, coproporfiria hereditaria, o porfiria variegata)





Discusión patológica:


La biopsia del nervio sural a la microscopía óptica reveló una degeneración axonal extensa con numerosos ovoides de mielina (Figura 3 A). Las fibras nerviosas revelaron la clásica degeneración walleriana (Figura 3 B). La preparación de microscopía electrónica confirmó la presencia de degeneración axonal, con preservación de la lámina basal de las células de Schwann, características de la degeneración axonal (Figura 3 C).


Figura 3. Biopsia del nervio sural.
La tinción con tricrómico de Gomori (Panel A) muestra una marcada pérdida de mielina, con numerosos ovoides de mielina (púrpura), indicativos de degeneración walleriana. En el panel B, en que la muestra de biopsia de nervio sural es fijada con tetróxido de osmio muestra múltiples ovoides de mielina, y varios estadios de desintegración de la mielina (negro). Una sección fijada con glutaraldehido y tetróxido de osmio y teñida con citrato de plomo (Panel C) muestra un axón degenerado mielinizado y una célula de Schwann todavía rodeada por una lámina basal, indicando degeneración axonal más que desmielinización.









No se detectó evidencia de trastorno desmielinizante. Los hallazgos son compatibles con degeneración axonal aguda, hallazgo característico de la neuropatía porfírica, (18) aunque el mecanismo permanece siendo desconocido. (19,20) Aunque la neuropatía porfírica es primariamente una neuropatía motora, el nervio sural, que es principalmente un nervio sensitivo, también está afectado. En contraste a la mayoría a la mayoría de las neuropatías axonales, la neuropatía porfírica está más a menudo asociada a compromiso más proximal que distal y los miembros inferiores más afectados que los superiores



Una muestra de orina de 24 horas fue enviada a otro laboratorio para el análisis de nivel de porfirinas (Tabla 5) Después de que esos resultados fueron recibidos, se obtuvieron otros tests adicionales en un intento de clasificar la porfiria.



Tabla 5. Resultados de los estudios de Porfirinas y Precursores de Porfirinas













La clasificación de porfirias requiere integración de elementos clínicos y de laboratorio, especialmente niveles urinarios y fecales de la actividad de ALA dehidratasa y porfobilinógeno deaminasa en eritrocitos. Los resultados en esta paciente son consistentes con porfiria intermitente aguda, con actividad normal de la porfobilinógeno deaminasa; esto ocurre en 5% a 10% de los pacientes con esta enfermedad, quienes tienen mutación en el segundo exón del gen de la porfobilinógeno deaminasa, que no es expresado en los eritrocitos. (21) Desafortunadamente en esta país, a diferencia de muchos paises Europeos, no hay laboratorios de referencia federales que lleven a cabo estudios basados en DNA para determinar la base genética de las porfirias.

Después de que se realizó el diagnóstico, se comenzaron inmediatamente infusiones de hematina, con gradual mejoramiento del status neurológico de la paciente. Ella recuperó la conciencia y la función respiratoria, y la traquea fue extubada. Tres meses después de la admisión fue transferida a una unidad de rehabilitación. Durante los siguientes 6 meses ella fue readmitida a este hospital varias veces por neumonía y crisis de porfiria que fueron tratadas con infusiones de hematina.
Un año más tarde, se comenzaron infusiones semanales de hematina.
Trece meses después del alta, desarrollaron en piel, lesiones bullosas en sus manos y pies. Dr Gonzalez, podría describirnos estos hallazgos?


 La paciente tenía ampollas en las áreas del cuerpo expuestas al sol, principalmente en la región dorsal de la mano, elemento típico de porfiria (Figura 4 A). Ella también tenía aumento de la pigmentación de la cara y otras zonas expuestas de la cara a la luz del sol. Las porfirias que producen lesiones de piel incluyen la porfiria cutánea tarda, y menos frecuentemente la porfiria variegata y la coproporfiria; la porfiria intermitente aguda no tiene manifestaciones en piel. Yo llevá a cabo varias biopsias de múltiples lesiones.


Figura 4. Manifestaciones cutáneas de Porfiria.








Hay hiperpigmentación de piel en la mano (Panel A), con áreas denudadas consecuencia de rupturas de ampollas. La muestra de biopsia de piel mostró engrosamiento de la pared de los vasos sanguíneos (realzado por tinción con PAS), que es característico de la porfiria (Panel B). Una tinción para colágeno tipo IV (inserto) muestra una membrana basal engrosada alrrededor de los vasos sanguíneos. Una muestra de biopsia de una ampolla de otro paciente con porfiria (Panel C, hematoxilina eosina) muestra una bulla subepidérmica con poca inflamación y conservación de la arquitectura de las papilas dérmicas, fenómeno conocido como “festooning” (“adornado”).



Las biopsias de piel mostraron engrosamiento de la pared de los vasos (Figura 4 B) con deposción de colágeno tipo 4 e inmunoglobulinas. Los cambios patológicos asociados con las porfirias incluyen engrosamiento de la pared de los vasos sanguíneos, y, si una ampolla es biopsiada, se puede ver una bulla subepidérmica, con respeto de las papilas dérmicas (Figura 4 C). Los hallazgos de esta paciente son consistentes con porfiria. (22,23,24) Nosotros fuimos incapaces de identificar el tipo de porfiria.


 La presencia de lesiones de piel sugiere que la paciente tiene una coproporfiria hereditaria o porfiria variegata. Sin embargo, la sobrecarga de hierro debido a las infusiones de hematina puede resultar en una porfiria cutánea tarda secundaria en pacientes con porfiria intermitente aguda.


Se han cumplido 2 ½ años desde que se realizó la cirugía bariátrica. La paciente lleva perdidos 45 kg de peso. Ella vive con su hija, usa una silla de ruedas motorizada, requiere asistencia hogareña, y no ha vuelto a trabajar. Puede levantar sus brazos y piernas, y usa sus manos con una agarradera para comer y llevar a cabo otras tareas. La sensibilidad de sus manos es normal, pero tiene alterada la sensibilidad en sus pies. Ella está convencida de que va mejorando con la rehabilitación. Un reciente test genético en el laboratorio de DNA Porfiria del Dr Robert J. Desnick, del Departamento de Ciencias Genéticas y Genómica, de la Escuela de Medicina del Mount Sinai en Nueva York, demostró genes normales para las enzimas responsables de todas las porfirias agudas excepto para la porfiria variegata; el gen para protoporfirinógeno oxidasa demostró tener una mutación en un sitio splice, IVS11+G—C, consistente con el diagnóstico de porfiria variegata.
El análisis de la uroporfirinógeno decarboxilasa no mostró mutaciones, hallazgo que descarta la porfiria cutánea tarda hereditaria pero no la adquirida.

Diagnóstico anatómico
Porfiria aguda (porfiria variegata)




CASE RECORDS OF THE MASSACHUSETTS GENERAL HOSPITAL
Traducción de:
Case 20-2008 — A 57-Year-Old Woman with Abdominal Pain and Weakness after Gastric Bypass Surgery
Herbert L. Bonkovsky, M.D., Peter Siao, M.D., Zulmarie Roig, M.D., E. Tessa Hedley-Whyte, M.D., and Thomas J. Flotte, M.D

Fuente
From the Departments of Medicine and Molecular, Microbial, and Structural Biology, University of Connecticut Health Center, Farmington; the Department of Medicine, Carolinas Medical Center, Charlotte, NC, and University of North Carolina, Chapel Hill; and the Department of Biology, University of North Carolina, Charlotte (H.L.B.); and the Departments of Neurology (P.S.), Radiology (Z.R.), and Pathology (E.T.H-W., T.J.F.), Massachusetts General Hospital; and the Departments of Neurology (P.S.), Radiology (Z.R.), and Pathology (E.T.H-W., T.J.F.), Harvard Medical School — both in Boston.
References
1) Bonkovsky HL, Schady W. The neurological manifestations of acute porphyria. Semin Liver Dis 1982;2:108-124. [Medline]
2) Hahn M, Bonkovsky H. Disorders of porphyrin metabolism. In: Wu G, Israel J, eds. Diseases of the liver and bile ducts: a practical guide to diagnosis and treatment. Totowa, NJ: Humana Press, 1998:249-72.
3) Soonawalla ZF, Orug T, Badminton MN, et al. Liver transplantation as a cure for acute intermittent porphyria. Lancet 2004;363:705-706. [CrossRef][ISI][Medline]
4) DeMaria EJ. Bariatric surgery for morbid obesity. N Engl J Med 2007;356:2176-2183. [Free Full Text]
5) Kolluri S, Sadlon TJ, May BK, Bonkovsky HL. Haem repression of the housekeeping 5-aminolaevulinic acid synthase gene in the hepatoma cell line LMH. Biochem J 2005;392:173-180. [CrossRef][ISI][Medline]
6) Bonkowsky HL, Tschudy DP, Collins A, Doherty JM. Control of -aminolevulinic acid synthetase and tyrosine aminotransferase in tumors and livers of tumor-bearing rats. J Natl Cancer Inst 1973;50:1215-1225. [ISI][Medline]
7) Varone CL, Canepa ET, Llambias EB, Grinstein M. Glucose inhibits phenobarbital-induced delta-aminolevulinate synthase expression in normal but not in diabetic rat hepatocytes. Biochem Cell Biol 1996;74:271-281. [ISI][Medline]
8) Handschin C, Lin J, Rhee J, et al. Nutritional regulation of hepatic heme biosynthesis and porphyria through PGC-1alpha. Cell 2005;122:505-515. [CrossRef][ISI][Medline]
9) Fraser DJ, Podvinec M, Kaufmann MR, Meyer UA. Drugs mediate the transcriptional activation of the 5-aminolevulinic acid synthase (ALAS1) gene via the chicken xenobiotic-sensing nuclear receptor (CXR). J Biol Chem 2002;277:34717-34726. [Free Full Text]
10) Lambrecht RW, Gildemeister OS, Williams A, Pepe JA, Tortorelli KD, Bonkovsky HL. Effects of selected antihypertensives and analgesics on hepatic porphyrin accumulation: implications for clinical porphyria. Biochem Pharmacol 1999;58:887-896. [CrossRef][ISI][Medline]
11) Bonkovsky HL. Porphyrin and heme metabolism and the porphyrias. In: Zakim D, Boyer TD, eds. Hepatology: a textbook of liver disease. 2nd ed. Philadelphia: W.B. Saunders, 1990:378-424.
12) Kalman DR, Bonkovsky HL. Management of acute attacks in the porphyrias. Clin Dermatol 1998;16:299-306. [CrossRef][ISI][Medline]
13) Bonkowsky HL, Tschudy A, Collins J, et al. Repression of the overproduction of porphyrin precursors in acute intermittent porphyria by intravenous infusions of hematin. Proc Natl Acad Sci U S A 1971;68:2725-2729. [Free Full Text]
14) Bonkovsky HL, Healey JF, Lourie AN, Gerron GG. Intravenous heme-albumin in acute intermittent porphyria: evidence for repletion of hepatic hemoproteins and regulatory heme pools. Am J Gastroenterol 1991;86:1050-1056. [ISI][Medline]
15) Anderson KE, Bloomer JR, Bonkovsky HL, et al. Recommendations for the diagnosis and treatment of the acute porphyrias. Ann Intern Med 2005;142:439-450. [Erratum, Ann Intern Med 2005;143:316.] [Free Full Text]
16) Litman DA, Correia MA. L-tryptophan: a common denominator of biochemical and neurological events of acute hepatic porphyria? Science 1983;222:1031-1033. [Free Full Text]
17) Peterson A, Bossenmaier I, Cardinal R, Watson CJ. Hematin treatment of acute porphyria: early remission of an almost fatal relapse. JAMA 1976;235:520-522. [Abstract]
18) Denny-Brown D, Sciarra D. Changes in the nervous system in acute porphyria. Brain 1945;68:1-16. [Free Full Text]
19) Albers JW, Fink JK. Porphyric neuropathy. Muscle Nerve 2004;30:410-422. [CrossRef][ISI][Medline]
20) Windebank AJ, Bonkovsky HL. Porphyric neuropathy. In: Dyck PJ, Thomas PK, eds. Peripheral neuropathy. 4th ed. Philadelphia: Elsevier Saunders, 2005:1883-92.
21) Mustajoki P. Normal erythrocyte uroporphyrinogen I synthase in a kindred with acute intermittent porphyria. Ann Intern Med 1981;95:162-166. [Free Full Text]
22) Meola T, Lim HW. The porphyrias. Dermatol Clin 1993;11:583-596. [ISI][Medline]
23) Maynard B, Peters MS. Histologic and immunofluorescence study of cutaneous porphyrias. J Cutan Pathol 1992;19:40-47. [CrossRef][ISI][Medline]
24) Baart de la Faille H, Bijlmer-Iest JC, van Hattum J, Koningsberger J, Rademakers LH, van Weelden H. Erythropoietic protoporphyria: clinical aspects with emphasis on the skin. Curr Probl Dermatol

jueves, 29 de octubre de 2009

ATEROEMBOLISMO.

Un paciente de 79 años se sometió a un estudio angiográfico de aorta abdominal, en el contexto de evaluación preoperatoria de aneurisma de aorta abdominal (AAA).
Cuarenta y ocho horas después de realizado el procedimiento, presentó dolor en ambos miembros inferiores, a predominio distal, asociado a lesiones de tipo livedo reticularis en ambas piernas, y la observación de las plantas de sus pies mostraba las lesiones de la imagen.


Los pulsos periféricos estaban presentes, y la temperatura de los miembros inferiores era normal o levemente disminuida.


Figura: Clickear sobre la imagen para ampliarla


Diagnóstico:

Ateroembolismo o Embolias de Colesterol a punto de partida de Aneurisma de Aorta Abdominal

Generalidades
El embolismo de colesterol, también conocido como ateroembolismo, es una condición que a menudo no es reconocida en medicina. Se define por la oclusión de pequeñas arterias de caliber pequeño o mediano (100 a 200 um de diámetro), por cristales de colesterol.




Figura 1. Superficie plantar del pie derecho con decoloración y petequias sobre un patrón reticular.




Aunque fue primero reportado por Panum hace casi 150 años, los clínicos solo recientemente han estado advertidos sobre sus devastadoras consecuencias. Demasiado a menudo, el diagnóstico de embolismo de colesterol es pasado por alto, y sus síntomas y signos, atribuidos a otras entidades más comunes.
En 1987, Fine y col describieron hallazgos característicos en pacientes con embolismo de colesterol.
A pesar de los avances, el embolismo de colesterol es todavía una entidad problemática tanto para su diagnóstico como para su tratamiento. La descripción de Fine de livedo reticularis o blue toes (dedos azules) en presencia de buenos pulsos periféricos permanece siendo el elemento clave para su reconocimiento. Sin embargo, un alto índice de sospecha es imperativo debido a que los síntomas a veces son atípicos, no reconocidos, ni temporalmente correlacionados con el inicio de los hallazgos físicos, ni reportados por el paciente. Adicionalmente, los tests de laboratorio no son específicos de embolismo de colesterol. Más importante aún, aunque la biopsia demuestre los cristales de colesterol con forma de aguja, y los microtrombos intravasculares,característicos del ateroembolismo, el diagnóstico histológico no siempre se correlaciona con la enfermedad clínica.

PatofisiologíaLa aterosclerosis es un prerequisito indispensable para el embolismo de colesterol. Sin embargo, su mera existencia no siempre es causa suficiente de enfermedad clínicamente significativa. En vez de ello el embolismo de colesterol, es a menudo desencadenado por eventos o procedimientos que producen una disrupción de placas ateroscleróticas inestables, más frecuentemente durante procedimientos invasivos vasculares o quirúrgicos, o con la administración de anticoagulantes o trombolíticos. Aunque raros, hay reportes que describen embolismo espontáneo de colesterol en pacientes con factores de riesgo y placas inestables.
Independientemente de la causa, la ruptura de la placa ateromatosa en una arteria mayor, libera una lluvia de cristales de colesterol en la corriente sanguínea. Esos cristales migran distalmente hasta que se alojan en pequeñas arteriolas, donde provocan una reacción inflamatoria aguda. Esta respuesta dispara una cascada de eventos, causando eventualmente formación de trombos, proliferación endotelial, y, finalmente fibrosis de los vasos. La isquemia microvascular lleva a la pérdida de tejido por infartos segmentarios, disfunción orgánica, y raramente fallo orgánico catastrófico. El resultado final puede ser una isquemia devastadora, infarto, y necrosis de los órganos irrigados por esos vasos.

En cada paciente, el síndrome clínico puede ser diferente, y la presentación depende de la localización del origen del embolismo y del patrón de distribución del flujo distal al compromiso obstructivo.
El sitio más común de ateromatosis severa es la aorta abdominal y las arterias ilíacas y femorales; de acuerdo a eso, los sígnos y síntomas más comunes resultan del embolismo a la mitad inferior del cuerpo. De hecho, 80% de los casos están asociados con placas ateromatosas aortoilíacas. Los pacientes con embolismo de colesterol frecuentemente se presentan con isquemia en miembros inferiores (blue toe syndrome), dolor abdominal, melena, deterioro en la función renal dependientes de la subperfusión del intestino y riñones respectivamente. Cuando el origen de los cristales está en el arco aórtico, los signos y síntomas de embolización pueden darse en SNC.
Las manifestaciones clínicas pueden ser inmediatas, o diferidas a varios meses después del evento desencadenante. Un estudio de Belefant en 1999 en relación a ateroembolismo, encontró que el evento precipitante ocurrió en promedio 2 meses antes de su admisión a la unidad coronaria.

Frecuencia:La verdadera incidencia del ateroembolismo es desconocida, y se estima que puede variar mucho de acuerdo a las poblaciones consideradas. La estimación de la incidencia es también complicada por lo dicho previamente sobre las discrepancias entre los hallazgos histológicos y las manifestaciones clínicas. Los datos publicados estiman una incidencia promedio de 2-4%.

Morbi/Mortalidad
El embolismo de colesterol es considerado como un marcador de severa aterosclerosis; la morbilidad asociada y la mortalidad reflejan la gravedad del diagnóstico. Las tasas de mortalidad reportadas van hasta 65-87% dentro del año del diagnóstico, peores que los datos para el infarto de miocardio. Las causas de muerte más frecuentes incluyen infarto agudo de miocardio, ruptura de aneurisma aórtico, infarto gastrointestinal, insuficiencia cardíaca congestiva, sepsis y caquexia.
Sexo:El embolismo de colesterol ocurre más a menudo en hombres que en mujeres con una relación 3-4/1, reflejando el exceso de riesgo cardiovascular debido a aterosclerosis conferido por el sexo masculino.
Edad:La edad reportada va de 26 a 90 años con un promedio de 66 a 72 años


Clínica:Alguna vez llamado el gran simulador, por la similaridad clínica con otras enfermedades sistémicas (por ej poliarteritis nodosa), el síndrome de embolismo de colesterol es a menudo mal diagnosticado. Así, un alto nivel de sospecha es necesario, especialmente en el contexto de una historia previa de enfermedad aterosclerótica y eventos específicos precipitantes. La tríada clásica de dolor excruciante en extremidades inferiores, livedo reticularis, y buenos pulsos periféricos en una persona mayor de 50 años debe considerarse embolismo de colesterol hasta demostrarse lo contrario.




Figura 2. Aorta con una placa ulcerada (cabeza de flecha negra) en el lado luminal, fotografiada bajo agua para realzar la reflexión de la luz de los cristales de colesterol (cabeza de flecha blanca).




Ex Físico:
El inicio de los signos físicos puede retrasarse días a meses.

Las manifestaciones cutáneas son los hallazgos físicos más comunes en pacientes con embolismo de colesterol (promedio 35%) y los más útiles para sospechar el diagnóstico.

• Livedo reticularis: Esta es la manifestación dermatológica más común del embolismo de colesterol, observándose en 50 a 74%. Este moteado azul-rojizo de la piel, con un patrón reticular, usualmente afecta los pies las piernas, la región glútea, y los muslos pudiendo extenderse al tronco y a los miembros superiores. Ocasionalmente, la livedo reticularis puede ser notada solo mientras el paciente está de pie; por lo tanto examinar a los pacientes en esta posición como parte del examen físico es importante. Ocurre en cualquier proceso que aumente la visibilidad del plexo venoso.

• Gangrena: Ocurre en 35% de los pacientes, y es la pérdida de tejidos debido a la isquemia. En el embolismo de colesterol, puede desarrollar sobre una acrocianosis preexistente o sobre una livedo reticularis. La gangrena es casi siempre seca y limitada a los dedos de los pies (bilateral en 50% de los casos), y raramente afecta el área escrotal. Usualmente se delimita en semanas y eventualmente requiere debridamiento quirúrgico.

• Acrocianosis, o síndrome de blue toe: Ocurre en 28% de los pacientes, y consiste en una coloración azul-negra o violácea de las extremidades dsitales. Las lesiones son dolorosas, y pueden evolucionar a la isquemia. El término de síndrome de blue toe fue acuñado por Karmody y col, y se refiere a la isquemia digital aguda causada por microembolismo de la aorta distal, arteria ilíaca, o arteria femoral.

• Ulceración: Esto ocurre en 17 a 39% de los pacientes y es típicamente unilateral y localizada en los dedos de los pies y los pies. Una forma de presentación infrecuente que ha sido descripta es la ulceración recurrente.

• Nódulos o pápulas induradas: Se presentan en 10% y son firmes, violáceos y dolorosos. Pueden aparecer en piernas, muslos, dedos de pies o pies, y son el resultado de una reacción inflamatoria que rodea los cristales de colesterol.

• Púrpura: Ocurre en 9% y es más comúnmente visto en piernas y pies. La lesión recuerda las vasculitis, pero, a diferencia de otros hallazgos del ateroembolismo, respeta los dedos.

• Petequias: Pequeñas, puntiformes, que no desaparecen a la vitropresión, aparecen raramente en embolismo de colestero (4%).

• Balanitis y necrosis de prepucio, área perineal, y escroto: Esto ha sido reportado en el ateroembolismo reflejando el origen en aorta distal o ileofemoral.

• Acúmulos de colesterol: Lesiones solitarias en localizaciones inusuales como un nódulo en pabellón auricular o en tórax. En la histología se ven como paniculitis hemorrágica.

• Hemorragias puntiformes subungueales: Pueden ocurrir.

• Necrosis cutánea: Mimetiza la necrosis por heparina.

Las manifestaciones extracutáneas del embolismo de colesterol son heterogéneas. Ellas incluyen síntomas constitucionales, tales como fiebre y pérdida de peso, así como los siguientes:









Figura 3. Visión a bajo aumento de una biopsia de piel demostrando una arteriola dentro de la grasa subcutánea obstruida por material trombótico (cabeza de flecha negra) que contiene cristales de colesterol (Hematoxilina-eosina x 40 aumentos).






Manifestaciones renales (34%): La frecuencia de localización en riñones obedece al flujo de sangre que estos reciben. El 25% del gasto cardíaco es recibido por los riñones, que son los mejores marcadores de compromiso visceral. Mientras que la piel tiene una importante red de circulación colateral, el suministro de sangre a las cortezas renales consisten predominantemente en arteriolas terminales. Por lo tanto, los eventos embólicos en riñones, a menudo resultan en una pérdida de función glomerular irreversible. El diagnóstico clínico de embolismo de colesterol se hace en base a manifestaciones extrarenales de embolismo de colesterol, asociado a pérdida de función glomerular. Las 2 manifestaciones más comunes de embolismo de colesterol a nivel renal son la hipertensión arterial y la pérdida de la función glomerular. La insuficiencia renal aguda o fallo renal agudo es común en el embolismo de colesterol y algunos estudios estiman que el 5 a 10% de todos los casos de IRA son por este mecanismo. La pérdida de la función renal es un proceso progresivo en el ateroembolismo, y se instala en 4 a 6 semanas. Resulta de “lluvias” periódicas de cristales. Un comienzo diferido de 2 a 6 semanas generalmente existe desde el evento precipitante (generalmente un estudio radiológico). De hecho, si el deterioro de la función renal ocurre inmediatamente después del procedimiento hay que sopechar nefropatía inducida por contraste.
Los síntomas pueden incluir dolor en flancos, macro o microhematuria, piuria, eosinofiluria y/o cilindros urinarios. Los factores de riesgo de insuficiencia renal incluyen edad mayor de 70 años y la presencia de fallo cardíaco.
La visualización de cristales de colesterol en la biopsia renal es patognomónico de embolismo de colesterol. Los cristales embolizan en las arterias arcuatas e interlobulares produciendo una reacción inflamatoria aguda con proliferación endotelial y oclusión de la luz, lo cual conduce a la formación de cicatrices con forma de cuña en el riñón.

Pulsos: Los pulsos pedios son palpables en el 60% de los pacientes bilateralmente, están disminuidos en 40% y ausentes en menos de 5%. Los pulsos se supone estén presentes en el embolismo de colesterol, aún en pacientes en riesgo de enfermedad vascular periférica, debido a que la permeabilidad de estos vasos es necesaria para que los cristales viajen hasta arterias de menor calibre y expresen su sintomatología.

Manifestaciones gastrointestinales (30%): Puede haber isquemia o infarto intestinal. Desafortunadamente la mayoría de los síntomas gastrointestinales son inespecíficos, y así, atribuidos a otras condiciones.
Los síntomas incluyen dolor abdominal, diarrea, y hemorragia gastrointestinal. Todos los pacientes con manifestaciones gastrointestinales tienen compromiso renal concomitante. Además, frecuentemente tienen evidencias de embolismo a otros niveles como bazo (57%), hígado (15%) y vesícula (8%).
La colecistitis isquémica ha sido descripta con perforación por embolias de colesterol.








Figura 4. Visión a gran aumento del paciente de la figura 3. Vasos ocluidos. (H-E x 100)


Manifestaciones oftálmicas (6%): Los cristales de colesterol retinianos (placas de Hollenhorst) son amarillo brillantes, centelleantes situadas en la bifurcación de las estrechas arteriolas retinianas. Son más fácilmente evidenciables en la angiografía con fluoresceína. Los pacientes pueden estar asintomáticos cuando la enfermedad no compromete la mácula, o pueden referir ceguera monocular intermitente o amaurosis fugaz (ceguera transitoria) El infarto retiniano como consecuencia de oclusión de la vasculatura pueden ocurrir. Los pacientes con aterosclerosis vertebrobasilar que se someten a endarterectomía tienen alto riesgo.

Manifestaciones músculo-esqueléticas: El embolismo de colesterol en las arteriolas de los músculos puede causar intensas mialgias en reposo o dolor a la movilización. El compromiso de los miembros inferiores con respeto de los superiores es característico. Han sido descriptos los infartos musculares. El desarrollo de rabdomiólisis después de embolias de colesterol es poco frecuente.

Sistema nervioso central: Ocurren después de procedimientos vasculares tales como angiografía o endarterectomía. El origen más frecuente de las embolias son las arterias carótidas, la aorta torácica o el tronco de la aorta. Las manifestaciones pueden incluir ataques isquémicos transitorios y stroke. Se ha descripto síndrome confusional agudo y demencia atribuible a embolias de colesterol. También se ha descripto infarto de médula espinal así como otros síntomas resultantes de la embolia de colesterol a nivel de la arteria espinal anterior.

Manifestaciones pulmonares: La hemorragia alveolar ha sido reportada con hemoptisis asociado a fallo renal y púrpura después de cirugía vascular.

Manifestaciones endócrinas: En el examen post-mortem de las glándulas adrenales ha sido reportado embolismo de colesterol con necrosis de adrenales.

Manifestaciones reproductivas: se han visto en próstata cristales de colesterol en autopsias de pacientes que habían estado asintomáticos.






Figura 5. Compromiso simétrico de los pies con livedo reticularis en la superficie plantar y cianosis del 5º dedo. El dedo cianótico doloroso es
típico del síndrome de blue-toe.



Causas:
El embolismo de colesterol ocurre espontáneamente en pacientes con aterosclerosis pero es necesario para que tenga expresión clínica que exista un disparador. Esos factores precipitantes incluyen los siguientes:

1) Anticoagulación o terapia trombolítica. Un antecedente de terapia con anticoagulantes está presente en 30-35% de los pacientes. Esas terapias se considerara que predisponen a embolismo de colesterol por 2 mecanismos distintos. Primero, los anticoagulantes y los trombolíticos eliminan la capa de fibrina protectora que recubre la placa. Segundo, la hemorragia intra-placa después de la terapia, atenta contra la estabilidad de la placa.


2) Técnicas vasculares invasivas: Varios procedimientos quirúrgicos o radiológicos, preceden al embolismo de colesterol en casi 65% de los pacientes. La introducción de un cuerpo extraño en el vaso puede causar un trauma inicial, exponiendo la matriz extracelular rica en colesterol a la circulación general. Este riesgo aumenta a medida que aumenta el diámetro del catéter. El factor precipitante que con más frecuencia desencadena el cuadro es la coronariografía por vía femoral. Riesgos adicionales de ateroembolismo incluyen la hipertensión, una historia de tabaquismo, y niveles de proteína C elevada peri-procedimiento.

3) Trauma: Esto incluye resucitación cardiopulmonar, o injuria por desaceleración.













Figura 6. Superficie dorsal de dedos de pie derecho (el mismo paciente de la figura 1). Esta imagen muestra cianosis del 4º dedo. La erupción dominante es petequial. Nótese la palidez de la punta del dedo gordo y del 2º dedo. Este hallazgo indica pérdida aguda de la perfusión.


Diagnóstico diferencial:Síndrome de Sjögren
Vasculitis sistémicas (poliarteritis nodosa, enfermedad de Buerger).
Enfermedades del colágeno (LES, artritis reumatoidea, esclerodermia, síndrome de Sjögren, polimiositis).
Vasculitis crioglobulinémica.
Necrosis por warfarina.
Trombocitopenia inducida por heparina. Eritema pernio.
Gangrena periférica simétrica.
Embolia de origen cardíaco (endocarditis bacteriana subaguda, mixoma auricular, endocarditis marántica, endocarditis de Libman-Sacks)
Trastornos de hipercoagulabilidad adquiridos (síndrome de Trusseau, síndrome anticardiolipina)
Enfermedad por inmunocomplejos.









Figura 7. Superficie plantar del pie derecho. La mitad distal del dedo gordo está gangrenoso con demarcación clara entre el tejido necrótico y la piel proximal. La livedo reticularis está presente en la parte distal del pie, y hay petequias en las yemas de los dedos 2º y 4º


Laboratorio:Las alteraciones de laboratorio son inespecíficas. Sin embargo puede haber:

• Eosinofilia: más de 300 células/mm3 después de 3 días de la embolización en 70 a 80% de los pacientes, y pueden permanecer alterados hasta 1 mes después del embolismo. Los cristales de colesterol en el tejido inician una cascada de reacciones, incluyendo la liberación sistémica de interleukina 5. Los linfocitos liberan IL5 que induce producción de eosinófilos, quimiotaxis y maduración.

• Eosinofiluria: la eosinofiluria puede indicar embolismo de colesterol. Se detectan con la tinción de Hansel en orina. Este hallazgo, sin embargo, es inespecífico, y en el diagnóstico diferencial se incluye a la nefritis intersticial aguda, que también es causa de eosinofiluria.

• Leucocitosis: encontrada en el 50% de los pacientes.

• Aumento de los valores nitrogenados: aumento de urea y creatinina, asociado a proteinuria, hematuria y varios tipos de cilindros urinarios (en orden descendente de frecuencia: cilindros granulares, hialinos, leucocitarios, eritrocitarios y cuerpos ovales grasos), son todos indicadores de que el daño glomerular se está produciendo.

• Aumento de la eritrosedimentación de más de 30 mm/h es una constante.

• Elevados niveles de proteína C-reactiva periprocedimiento.

• Hipocomplementemia y positividad de los ANCA han sido reportados.

• Dado que la pancreatitis puede ser una complicación de la embolia de colesterol, cualquier paciente en este contexto con dolor abdominal, debe ser chequeado buscando aumento de amilasa, así como transaminasas hepáticas.

• La investigación de sangre en materia fecal asícomo el examen digital deben siempre ser realizados sobre todo en pacientes con dolor abdominal severo.

Imágenes:Establecer el origen de los émbolos de colesterol permanece siendo un desafio formidable, especialmente en pacientes con enfermedad aterosclerótica difusa. Primero deben llevarse a cabo los procedimientos no invasivos.
Un ecocardiograma transtorácico ayuda a descubrir causas intracardíacas de embolismo.
Un ecocardiograma transesofágico es requerido para excluir pequeños trombos valvulares.
El eco-Doppler de aorta para excluir aneurismas de aorta.

La RMN y la TAC son medios alternativos para aorta torácica y abdominal como origen de las embolias.
Desafortunadamente la angiografía es necesaria en la mayoría de los pacientes antes de una intervención quirúrgica, con el riesgo de exacerbar el ateroembolismo.

Procedimientos:

El diagnóstico definitivo de la presencia de embolismo de colesterol es hecho llevando a cabo una biopsia del tejido afectado. La biopsia de piel y músculo son los sitios más accesibles para la obtención de la muestra y parecen ofrecer una excelente especificidad (aproximadamente 90%) y aceptable sensibilidad.
La biopsia debe incluir piel y músculo de zonas sintomáticas cada vez que sea posible, pero aún en extremidades asintomáticas en pacientes con enfermedad visceral puede arrojar resultados positivos.
La incisión para la biopsia debe incluir la grasa subcutánea, y si es posible, pequeños vasos, en los cuales ocurre el embolismo de colesterol. Se debe instruir al laboratorio para que realice cortes múltiples del block de tejido dado que las alteraciones pueden observarse sólo en cortos segmentos de arterias afectadas.
La biopsia debe ser realizada por el dermatólogo.



Fig8
Las extremidades inferiores muestran livedo reticularis bien desarrollada y áreas focales de erosión y ulceración.



Hallazgos histológicos:
El embolismo de colesterol es definido histológicamente por la presencia de cristales birrefringentes biconvexos con forma de aguja en la luz arterial, cuando se lo observa con el microscopio de luz polarizada, y que corresponden a cristales de colesterol disueltos durante el proceso de fijación. En muestras de congelación, el test de tinción de Schultz de los cristales de colesterol muestran una coloración verde en pocos minutos y marrón a los 30 minutos; sin embargo, en un apropiado contexto clínico, la demostración de cristales biconvexos característicos es suficiente para establecer el diagnóstico de embolismo de colesterol. En la piel, la arteria está usualmente localizada en la unión de la dermis con el tejido subcutáneo. En el músculo, los hallazgos ocurren en pequeñas arterias adyacentes a los “parches” de atrofia y necrosis miocitaria con infiltrado inflamatorio que lo rodea.
Lesiones en distinto estadio evolutivo pueden verse en el mismo paciente, y son consideradas evidencias de embolias recurrentes. Las lesiones más antiguas, revelan cristales de colesterol rodeados por células rojas no aglutinadas, reflejando la oclusión parcial de la luz arterial. El patrón de livedo reticularis es considerado secundario a los disturbios de circulación. Los macrófagos, y las células gigantes de cuerpo extraño pueden rodear los acúmulos de colesterol, usualmente dentro de las 24 a 48 hs. Más tarde, una oclusión completa puede ocurrir y el tejido se ve envuelto en fibrosis y proliferación de la íntima. El estadio final es la necrosis y la gangrena. Aún en etapa tardía, y con recanalización los cristales de colesterol pueden ser visibles en los tejidos afectados.
Tratamiento Médico:
El embolismo de colesterol tiene un pronóstico serio; desafortunadamente, las opciones terapéuticas son limitadas.
El tratamiento incluye:

1) Eliminar los factores precipitantes (suspender toda forma de anticoagulantes y evitar procedimientos invasivos, aunque estén indicados por la enfermedad de base)

2) Modificar los factores de riesgo: mantener la TA en menos de 140/80 mmHg con el uso de vasodilatadores (IECA, anti-cálcicos, nitratos). Usar estatinas y/u otros hipolipemiantes. Uso de prednisolona en todos los pacientes que tienen elevación de la proteína C-reactiva, fibrinógeno y eritrosedimentación o hipocomplementemia.

3) Cuidados de sostén: Uso de altas dosis de diuréticos de asa y/o ultrafiltración en algunos pacientes con edema de pulmón. Evitar o minimizar la anticoagulación en pacientes que requieren hemodiálisis. Proveer nutrición enteral o parenteral.


Debe enfatizarse que los principios de manejo del embolismo de colesterol son a menudo conflictivos.
Hay casos citados en la literatura que traen más confusión al tema. Por ejemplo el caso de un paciente de 81 años con stroke isquémico por embolismo de colesterol que mejoró con heparina seguida de acenocumarol, con lo cual revirtió el cuadro neurológico, y la función renal (este paciente tuvo una eosinofilia de 756/ul bajando con tratamiento a 82 cel/ul un día después de comenzada la heparina).

Otro caso reportó el éxito del uso de anticoagulación, específicamente con heparina. Parece ser que el embolismo de colesterol, en algunos casos se asocia a un componente trombótico, componente que mejora con heparina.

Hay case report que mencionan el exito con altas dosis de corticoides, (60 mg de prednisona) por días a meses dependiendo de la respuesta del paciente. Parece que actuarían limitando el efecto inflamatorio de la isquemia.

Múltiples case report encontraron que la aféresis de lipoproteínas de baja densidad (LDL) con la medicación concomitante de simvastatina o alprostadil, mejoraron la livedo reticularis. También se ha visto que la aféresis de LDL asociado al uso de corticoides y o bloqueadores del receptor de angiotensina disminuyen las manifestaciones cerebrales, disminuyen la eosinofilia y mejoran la función renal. Se ha visto que la terapia con estatinas, aún comenzada después de instalado el cuadro, se asocia con mejor evolución y pronóstico. El efecto favorable puede ser secundario a los efectos anti-inflamatorio de las estatinas, lo cual contribuiría a la estabilización y regresión de la placa.
Se ha visto mejoría del dolor y de la púrpura y de la severa cianosis en las extremidades inferiores, con el uso de iloprost (un análogo de la prostaciclina), en cuatro casos.

Se ha reportado éxito en un caso con el uso de pentoxifilina.

El uso vasodilatadores, bloqueantes simpáticos, heparinas de bajo peso molecular y dextran no han reportado éxitos terapéuticos.

Hay un caso de éxito con combinación de corticosteroides y ciclofosfamida.
También se ha reportado varios casos de tratamiento exitoso con botas de compresión intermitente de zonas isquémicas.
Tratamiento Quirúrgico:El principal objetivo del tratamiento quirúrgico es identificar y erradicar el foco embolígeno y restaurar la continuidad arterial. El riesgo y los beneficios de las terapias quirúrgicas son controversiales. Desafortunadamente, muy a menudo antes de la cirugía se requiere una arteriografía que puede exacerbar el cuadro.
La amputación o resección de tejido infartado asintomático es requerido en casos severos.



Fig 9
La TAC de un aneurisma de aorta abdominal infrarrenal, mostrando trombosis mural (cabeza de flecha blanca) y calcificación aterosclerótica brillante (cabeza de flecha negra).




La identificación de la fuente de embolias de colesterol, con la endarterectomía, by-pass, colocación de stents, o la reparación quirúrgica son importantes en la prevención de nueva “lluvia de émbolos”.

El rol de la simpatectomía lumbar para aliviar los síntomas de extremidades isquémicas es controversial.
Fuente
Cutaneous Manifestations of Cholesterol Embolism:

Author: Laura F McGevna, University of Vermont College of Medicine
Coauthor(s): Molly T Hogan, MD, Resident Physician, Department of Dermatology, University of Minnesota Medical School; Gregory J Raugi, MD, PhD, Professor, Department of Internal Medicine, Division of Dermatology, University of Washington at Seattle; Chief, Dermatology Section, Primary and Specialty Care Service, Veterans Administration Medical Center of Seattle