martes, 18 de agosto de 2009

Una interacción estresante.

En este ejercicio clínico se presenta un caso que es discutido por un médico internista al que se le van proporcionando datos de la historia clínica en forma secuencial, y este analiza el cuadro a la luz de los nuevos elementos, de una manera análoga al proceso diagnóstico en la práctica real de la medicina


Un hombre de 52 años fue traído al hospital debido a letargia y cefalea.
Él tenía antecedentes de cefaleas leves, intermitentes y de pirosis, pero este episodio de cefalea era peor que lo usual, tenía localización retroorbitaria izquierda y occipital, en los últimos 2 días. No había antecedentes de trauma, fotofobia, o vómitos, y su única medicación era pseudoefedrina y aspirina, que había tomado esa mañana. Él también describió recientes crisis de pirosis y “pesadez” en lado izquierdo de tórax y hombro izquierdo, que no tenían relación con los esfuerzos, ni con la posición del cuerpo, ni con la ingestión de alimentos, y que se resolvía espontaneamente después de 5 a 10 minutos.
No tenía actualmente dolor en tórax, hombro, dorso, y no tenía dificultad respiratoria.

Me procupa la combinación de cefalea y letargia, me viene a la mente un tumor cerebral, pero no puedo establecer una relación entre cefalea y ardor epigástrico, a menos que una neoplasia gastrointestinal haya metastizado a cerebro. En general, las cefaleas frontales no ayudan en la localización de una patología intracraneal, mientras que la cefalea occipital, más probablemente se origina en fosa posterior, y el dolor retroorbitario puede ser causado por un proceso ocular, intracraneal anterior, o de la región cervical alta. La pseudoefedrina puede elevar la presión arterial o exacerbar una hipertensión ya existente, y puede ahora estar causando que un aneurisma intracraneal esté sangrando, en cuyo caso, la aspirina puede ser peligrosa. La pirosis puede ser una manifestación atípica de isquemia miocárdica. En este punto, necesito más información acerca de factores de riesgo, condiciones predisponentes para enfermedades gastrointestinales o cáncer (tal como por ejemplo ser japonés), y síntomas vsitos con los procesos neurológicos, incluyendo migrañas, y especialmente aneurismas.

Un electrocardiograma (ECG) de 12 derivaciones obtenido durante una breve pausa en el interrogatorio se muestra en la Figura 1.


El ECG es alarmante. Yo asumo que este paciente tiene infarto de miocardio. Pero quisiera descartar que no tenga un frote pericárdico, o buscar signos de disección aórtica, tales como insuficiencia aórtica o diferencia de presión en ambos brazos, ya que por otro lado, puede ser candidato a terapia trombolítica. Yo ordenaría inmediatamente enzimas cardíacas.

La esposa del paciente dijo que éste era un experimentado pescador, y reportó que 2 horas antes él había tenido un episodio de confusión acerca de que tipo de pez era el que había pescado en una reciente excursión de pesca. Una hora antes de la internación, había tenido un episodio de pirosis mientras estaba acostado mirando televisión. Veinte minutos después, el episodio de pirosis se resolvió, y ella lo había visto tomándose la cabeza, quejándose de cefalea que se hizo más intensa, agregándose respiración agitada de varios minutos de duración y de un estado de “no respuesta”. Ella no observó ninguna actividad convulsiva o incontinencia. Cuando llegó la ambulancia pocos minutos más tarde, el paciente estaba despierto, dijo sentirse bien, y protestó contra la necesidad de una evaluación médica.

La severidad de la cefalea no es congruente con una convulsión focalizada. La brevedad del episodio y la confusión precediendo al dolor me hace procupar por un problema cortical o del lóbulo temporal, más que una hemorragia subaracnoidea. Puede este paciente tener enfermedad renal poliquística? (una condición en que el 10% de los pacientes tienen aneurismas intracraneales asociados). Esto podría explicar tanto el disconfort abdominal y la hipertensión, que más tarde contribuya a enfermedad isquémica miocárdica y a sangrado por un aneurisma subaracnoideo.
Me parece que en términos de diagnóstico, hay tres categorías anatómicas (gastrointestinal. Neurológica y cardiovascular) que deben considerarse. La navaja de Occam se puede aplicar a esta situación. Existe un diagnóstico que pueda explicar todos los síntomas y signos del paciente? Es la pirosis un síntoma de isquemia cardíaca? o de algún otro problema? Expuso su última excursión de pesca al paciente a haber contraido enfermedad de Lyme, una infección por vibrio, o hepatitis? Estoy ansioso por conocer factores de riesgo cardiovascular, y consumo de alcohol, y escuchar los hallazgos del examen físico.

El paciente fumaba cigarrillos, pero no tenía antecedentes de enfermedad cardíaca, diabetes, hipertensión, ni de otros problemas médicos, ni procedimientos quirúrgicos. No hacía actividad física regularmente, y desconocía sus niveles de colesterol. Su madre tenía diabetes tipo 2, y su padre había tenido un stroke a los 48 años, y murió de un infarto de miocardio a los 74 años. El paciente no tomaba alcohol, no tomaba medicamentos regularmente, no tenía alergias, y no tenía ECG previos.
En el departamento de emergencias, el paciente estaba alerta y orientado. Estaba acostado, en silencio con sus ojos cerrados, ofreciendo poca información, pero aún así, hacía caso a las instrucciones, y contestaba todas las preguntas adecuadamente. La telemetría mostró ritmo sinusal sin actividad ectópica. La temperatura del paciente era de 36,5ºC; la tensión arterial de 147/89 mm Hg; pulso 80 por minuto; respiraciones 16 por minuto; saturación de oxígeno 96%, mientras respiraba aire ambiente. La piel estaba caliente y seca, y no había signos de trauma encefálico. Las pupilas y el fondo de ojo eran normales excepto los bordes de ambas papilas, que no se veian bien. No había rigidez de nuca, los pulsos carotídeos eran normales bilateralmente, sin soplos, y no había ingurgitación yugular. El examen cardíaco era normal, había rales en la base del pulmón izquierdo, el abdomen era normal, no se palpaban masas. Las extremidades eran normales, el examen rectal reveló un tono normal, con investigación de sangre negativa en materia fecal. No había signos de foco neurológico.
Si el examen del fondo de ojo es preciso, es muy preocupante. Yo estoy preocupado por la posibilidad de aneurisma retroorbitario, infarto de miocardio con embolismo cerebral, cáncer gástrico metastásico, una lesión de lóbulo temporal, y aún un glaucoma de ángulo cerrado. No sabemos si el paciente tiene síndrome de Marfan, o está en un grupo de riesgo de presentar necrosis quística de la media, ambas condiciones, predisponentes a aneurismas de aorta ascendente y disección aórtica. El paciente debe ser monitoreado y tratado como si tuviera un infarto de miocardio, mientras se ordenan estudios. Una TAC probablemente requerirá trasladar al paciente, así que yo esperaría el hematocrito, y la Rx de tórax para ver la silueta cardíaca para descartar ensanchamiento de aorta.


Al paciente se le indicó un plan de 2 litros de oxígeno por máscara, parches de nitroglicerina, y 2 mg de morfina intravenosa. Veinte minutos más tarde, un segundo ECG no tenía cambios. Se obtuvo una Rx de tórax con equipo portátil fue normal, así como análisis completos de laboratorio, hemograma, electrolitos, creatinina, glucosa, y coagulación. La CPK era de 78 U/litro (normal 28 a 271); la fracción miocárdica (CK-MB) era de 15,4 ng/ml (normal, 0 a 7).


Con su historia clínica, a pesar de haber evidencias de infarto de miocardio, no administraría trombolíticos ahora, aunque los reconsideraría más tarde. El relativamente pequeño beneficio de la lisis de un trombo coronario, es contrapesado aquí con el riesgo que esas drogas tienen, en un paciente en quien se sospecha disección aórtica o ruptura de aneurisma subaracnoideo. Yo ordenaría ahora una TAC, trasladando al paciente monitoreado y con un médico que lo acompañe en el procedimiento. Aunque raras, las vasculitis sistémicas, o los estados hipercoagulables pueden también explicar muchos de los síntomas de este paciente.


Una TAC de cerebro sin medio de contraste mostró sangre uniformemente distribuida a lo largo de los surcos, con hidrocefalia leve, pero sin sangre intraventricular o efecto de masa; se hizo diagnóstico de hemorragia subaracnoidea. Las anomalías ECG se consideraron fenómenos secundarios a la enfermedad del sistema nervioso central, o a un infarto anterolateral concurrente, asociado a la hemorragia subaracnoidea.


Los cambios electrocardiográficos, no son característicos de la hemorragia subaracnoidea. Lo que se ve habitualmente es profundas ondas T invertidas en forma de pala a lo largo del precordio, por lo que en este caso yo no consideraría la posibilidd de fenómenos secundarios, sino que creo que el infarto de miocardio anterolateral es una posibilidad cierta. Los agentes trombolíticos y los anticoagulantes quedan totalmente descartados, y aún la aspirina que el paciente tomó esta mañana es preocupante. El diagnóstico diferencial de la hemorragia subaracnoidea de este paciente incluye un aneurisma aislado, o asociado a enfermedad renal poliquística, y malformación arteriovenosa, vasculitis, y quizás un stroke hemorrágico causado por la ruptura de un aneurisma micótico o embolización desde un trombo mural o una válvula infectada. Los cultivos de sangre ayudarían a evaluar esta última posibilidad. Porqué alguien tendría tanto un infarto de miocardio como una hemorragia subaracnoidea?

Otro ECG, llevado a cabo 3 horas después de la llegada del paciente es mostrado enla Figura 2.


Cuál es el diagnóstico?



Las ondas Q en V1 y V 2 pueden ser debidas a infarto de miocardio en curso, que coincidiría con la elevación de la CK-MB. Sin embargo, ahora hay cambios en V3 hasta V6, que ahora sí, recuerdan los cambios secundarios a hemorragia subaracnoidea. Una disección de aorta torácica es ahora improbable aquí, debido a que la disección usualmente causa infarto de miocardio inferior por oclusión de la coronaria derecha. Yo usaría nitritos para mantener la presión arterial baja, así como betabloqueantes. Se necesita ahora una angiografía cerebral.

El ECG se consideró como infarto agudo de miocardio coincidente. Se continuó con oxígeno y nitritos, y se le agregó metoprolol en dos dosis intravenosas, pero la aspirina fue retirada, y no se le administraron ni trombolíticos ni heparina. El paciente fue transferido a una unidad de cuidados intensivos. Se comenzó nimodipina (60 mg/6 horas), y se obtuvo un ecocardiograma que mostró disquinesia del apex ventricular izquierdo. Veinticuatro horas después de la presentación, la concentración de CK alcanzó un pico de 1499 U por litro y la fracción CK-MB de 111 ng/ml. Los valores siguientes fueron normalizándose.
Se realizó un cateterismo cardíaco que mostró una arteria descendente anterior izquierda ocluída en su tercio medio con alto grado de obstrucción proximal de la primera diagonal y de la circunfleja. La coronaria derecha tenía una enfermedad moderada a nivel proximal con buenas colaterales a la descendente anterior izquierda. La angiografía cerebral confirmó la presencia de un aneurisma roto en la punta de la basilar, que fue tratada con coils. Desarrolló leve rigidez de nuca con hidrocefalia. Algo de líquido cefalorraquídeo fue removido para aliviar esta condición, y el paciente se mantuvo estable durante el resto de la internación.

Hay alguna condición que cause tanto hemorragia subaracnoidea e infarto agudo de miocardio? Yo repetiría el examen físico y el ecocardiograma. Aún estoy preocupado por probable endocarditis, vasculitis, y riñón poliquístico.

Seis semanas después del evento inicial, el paciente no había presentado nueva sintomatología torácica, pero su ECG (Figura 3) continuó mostrando ondas Q, con profundas ondas T invertidas en cara anterior. Después de 2 meses , otro ecocardiograma mostró una anormalidad en la motilidad apical, vista previamente pero con función cardíaca normal. Un SPECT con talio en esfuerzo, mostró un defecto de perfusión transmural fijo apical. También se vió un defecto anteroapical parcialmente reversible a las cuatro horas. El paciente fue mantenido con un régimen de metoprolol (50 mg/2 veces por día) sin aspirina. Se programó una angiografía de control.

Esos cambios en el ECG pueden ser de origen cerebral, pero no se cuanto dura ese patrón. El paciente obviamente tuvo también infarto de miocardio, y el tratamiento es ahora sencillo. Yo todavía estoy perplejo de como este paciente tuvo simultaneamente 2 enfermedades graves, ambas con riesgo vital.

Comentario:

Este paciente parece haber tenido un infarto de miocardio agudo transmural (onda Q) simultaneamente con hemorragia subaracnoidea.
Así, es comprendida la estupefacción de el médico que analizó el caso. Por el contrario hay muchos casos publicados en que un patrón de injuria no-Q han sido descriptos junto a una cantidad de otros hallazgos inespecíficos en el ECG y en el ecocardiograma asociados a hemorragia subaracnoidea. (1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,22,23,24,25,25,27,28,29,30,31,32,33). Aunque no comunes, también han sido descriptos cambios ECG que transitoriamente simulan infarto de miocardio. (14,15,16,17,18,19,20)

En este paciente, la relación entre el infarto de miocardio y la hemorragia subaracnoidea es incierta. Aunque es posible que los dos eventos clínicos puedan haber ocurrido simultaneamente por azar, esto parece improbable por una cuestión de intuición. El médico que analizó el caso estuvo tamnién inclinado a buscar un diagnóstico unificante.
Este caso también ilustra las dificultades encontradas cuando uno intenta interpretar las anormalidades ECG en el contexto de una enfermedad intracraneal aguda. (1,2)
El estímulo neural cerebro-cardíaco condujo predominantemente a trastornos de la repolarización?
Existe un grado variable de isquemia o injuria cardíaca estructural?
Las anomalías ECG asociadas a hemorragia subaracnoidea ocurren frecuentemente. (3,4,5,6,7) El hallazgo más común es la onda T plana o invertida, depresión o elevación del segmento ST, prolongación del intervalo QT corregido (QTc), prominentes ondas U positivas o invertidas y una variedad de bradiarritmias o taquiarritmias. (1,2,3,4,5,6,7,8,9,10)
Esos cambios son a menudo transitorios pero pueden persistir tanto como 8 semanas, y el paciente puede tener más de una anormalidad en el tiempo. (3,4,7) El patrón ECG que es considerado más específicode hemorragia subaracnoidea tiene inversión de onda T ancha, con un QTc largo (Figura 3).
Cualquiera sea el patrón observado inicialmente, las alteraciones típicamente muestran resolución en el tiempo. Las ondas Q son infrecuentes, y no hay reportes del patrón clásico de infarto agudo de miocardio.

No hay relación consistente entre las anormalidades ECG en la hemorragia subaracnoidea y la injuria o isquemia cardíaca actual. (1,4) Los cambios ECG son reportados en pacientes con más severo cuadro neurológico, o cuando en la autopsia se encuentra daño miocárdico. (3,11) Sin embargo, el patrón de injuria miocárdica descripto es usualmente un pequeño foco hemorrágico
o necrótico, disperso en el ventrículo izquierdo, que no sigue una distribución vascular, y que es fácilmente pasado por alto en la macroscopía o en la microscopía si solo se examinan algunos cortes. (11,12,13) Aún cuando el ECG simula los cambios del infarto de miocardio, las arterias coronarias están permeables, y la anatomía miocárdica es normal. (14,15,16,17,18,19,20,21)
Las anormalidades en el ecocardiograma obtenidas durante una hemorragia subaracnoidea pueden a veces mostrar hipoquinesia global o segmentaria. Puede verse también aquinesia miocárdica y trombosis mural. (6,15,19,22,23) El grado de disfunción cardíaca evidenciado en el ecocardiograma está más cercanamente asociado a la severidad de la hemorragia subaracnoidea y al status neurológico que los cambios del ECG. (6,23) Una CK-MB elevada es reportada en 40 a 50% de los casos; el nivel de CK total también está elevado. (7,24,25,26); y el “timing” de aparición, y la curva enzimática son similares a las vistas en el infarto de miocardio. (25) La mayoría de los pacientes, (25) pero no todos, (7,26) quienes tienen niveles de CK-MB elevados tienen un ECG que sugiere injuria cardíaca. Cuando se han llevado a cabo autopsias, ni los niveles de CK-MB elevados, ni las alteraciones en la motilidad parietal en los ecocardiogramas se asociaron a infarto transmural o enfermedad de arteria coronaria, (14,15,23) aunque se ha visto injuria miocárdica “parcheada”.(23)

Muchos investigadores han implicado la vía de la injuria mediada por catecolaminas liberadas por estímulo neural, así como a elevado nivel de catecolaminas circulantes, en el desarrollo de anormalidades ECG, enzimática y anormalidades cardíacas vistas en la hemorragia subaracnoidea. (9) La apariencia histológica y las anomalías ECG son similares a las observadas en animales hiperadrenérgicos (11,27), así como pacientes con feocromocitoma, o que reciben infusiones de norepinefrina antes de la muerte. (28) Además, cambios de repolarización similares en el ECG, inducidos por estimulación de centros posterolaterales del hipotálamo afectados a a regulación autonómica, (11,29) fueron prevenidos por sección espinal. (31) También es interesante que la hemorragia e infarto hipotalámico en pacientes con hemorragia subaracnoidea, son encontrados frecuentemente en pacientes que en la autopsia muestran daño micárdico. (9,30)
Esos, y otros estudios han conducido a la especulación de que la hemorragia subaracnoidea puede causar disfunción hipotalámica por una variedad de posibles mecanismos. (8,9,23,30,31) La disfunción hipotalámica, a su vez, puede resultar en una excesiva producción de catecolaminas y aumento del tono autonómico. El resultado final sería hipertensión arterial, aumento de las demandas de oxígeno, y, quizás, vasoespasmo, o insulto tóxico directo sobre las células, todo ello conduciendo a las anormalidades características en el ECG, ecocardiograma, alteraciones enzimáticas, e histopatológicas del tejido miocárdico.
Es posible que otros mecanismos estén implicados, tales como disregulación vagal, (18,32) disbalance electrolítico, (10) hipercortisolismo, o activación del sistema renina-angiotensina. (9) Una influencia neurogénica directa sobre el ECG no ha sido descartada; tal efecto sería análogo al concepto de edema pulmonar neurogénico, (22,33,34) en que, presumiblemente, no pueden demostrarse anormalidades cardíacas.
La idea que la hemorragia subaracnoidea causa predominantemente alteraciones funcionales cardíacas ha evolucionado a la noción de que el estímulo neural cerebro-cardíaco y la respuesta de stress por catecolaminas a menudo causan daño real, aunque inespecífico del miocardio. Hemorragias subaracnoideas mayores, y peor disfunción neurológica se asocian a mayor injuria miocárdica. La distribución no uniforme de este daño cardíaco puede explicar porqué, el ECG, las enzimas cardíacas, y las alteraciones de la motilidad parietal, son variables.
En el paciente presentado aquí, parece probable que la hemorragia subaracnoidea fue el evento inicial, con injuria cardíaca secundaria, que ocurrió en forma de infarto transmural, sólo debido a enfermedad coronaria preexistente que no resistió a tal carga de stress.

Fuente
From the Department of Emergency Medicine, Kaiser Permanente Medical Center, Richmond, Calif. (D.S.P.); the Department of Medicine, Veterans Affairs Medical Center, San Francisco (L.T.); and the Department of Medicine, School of Medicine, University of California, San Francisco (D.S.P., L.T.).
Address reprint requests to Dr. Pine at the Department of Emergency Medicine, Kaiser Permanente Medical Center, 901 Nevin Ave., Richmond, CA 94801-3195.

Clinical Problem-Solving
"A Stressful Interaction"
Daniel S. Pine, M.D., and Lawrence Tierney, M.D.

Volume 334:1530-1534
June 6, 1996
Number 23
"The New England Journal of Medicine"

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lunes, 17 de agosto de 2009

Paciente varón con artritis reumatoidea y linfadenopatías.

Viviany Taqueti (Harvard Medical School): Un hombre de 46 años fue visto por el servicio de onco-hematología de una clínica oncológica debido a anorexia y linfadenopatías generalizadas.
El paciente tenía antecedentes de artritis reumatoidea pero había estado por otro lado bien hasta 1 mes antes, cuando desarrolló gradualmente un cuadro de linfadenopatías en su cuello, axilas, e ingles, asociado a odinofagia y pérdida del apetito pero sin pérdida de peso.
Aproximadamente 1 semana antes de la evaluación comenzó con fatiga, náuseas, distensión abdominal, diarrea, y tos productiva de esputo blanquecino. En el examen, su médico de cabecera, 5 días antes de su evaluación actual, encontró con una TA de 118/70 mmHg, pulso de 108 latidos por minuto, temperatura de 37,3 ºC, y la saturación de oxígeno era de 98% mientras respiraba aire ambiente. Había lesiones blancas en la lengua lateralmente, y había ganglios linfáticos de hasta 2 cm de diámetro en las regiones submaxilar derecha, cervicales anteriores bilateralmente, cervicales posteriores izquierdas, y ambas regiones axilares. El resto del examen era normal. Los resultados de laboratorio se muestran en la Tabla 1.










Tabla 1. Datos de laboratorio.



Se le prescribió nistatina oral. El paciente volvió al día siguiente con sibilancias y rinorrea purulenta; en el examen físico había dolor a la palpación de los senos maxilares y un exudado seroso detrás de las membranas timpánicas. Las linfadenopatías habían disminuido de tamaño levemente. El tórax estaba claro a la auscultación. Una Rx de tórax reveló prominencia de los hilios y mediastino superior, sugestivo de linfadenopatía, y engrosamiento pleural biapical y cicatrices parenquimatosas bibasales que eran iguales a una Rx de 16 meses antes. Se comenzó tratamiento con levofloxacina.
Al día siguiente, una TAC de tórax, abdomen y pelvis después de la administración de contraste mostró ganglios linfáticos aumentados de tamaño desde 5 mm hasta 2,5 cm de diámetro en las regiones supraclaviculares bilaterales, axilares, hiliares, ilíacos externos e internos, regiones inguinales, mediastino y retroperitoneo. Algunos de los ganglios axilares contenían centros radiolúcidos, sugestivos de necrosis. Había fibrosis pulmonar biapical y basal, y dos nódulos pulmonares subpleurales del lado derecho, cada uno de 9 mm de diámetro. Una densidad redondeada de 2,5 cm de diámetro, estba presente en la región posterior al estómago, y la pared colónica estaba engrosada. El paciente fue derivado al onco-hematólogo.
El paciente no refirió tener dificultad respiratoria ni dolor torácico. La artritis reumatoidea había sido diagnosticada 3 ½ años antes, y se había manifestado como rigidez matinal, dolor articular, e inflamación principalmente en manos y pies, disminución el rango del movimiento en caderas y columna lumbar, además de los tests serológicos positivos. (Tabla 1) A los 18 años el paciente había tenido dolor e inflamación en codo derecho y ambos tobillos; se diagnosticó artritis reumatoidea juvenil. Los síntomas se resolvieron espontaneamente alrededor de los 20 años. Se le mencionó un diagnóstico de espondilitis anquilopoyética en algún momento, pero el paciente no refirió haber tenido dolor lumbar, iritis, úlceras aftosas, disuria o rash. A los 32 años, se le detectó un agrandamiento del bazo (19 cm medido por ecografía) incidentalmente en un examen durante la evaluación de colecistitis aguda; se llevó a cabo colecistectomía y esplenectomía. En el examen patológico, el bazo pesaba 400 grs, con cambios fibrocongestivos e hiperplasia linfoide reactiva. El examen patológico de la biopsia de médula ósea no mostró anormalidades.
Los síntomas de artritis reumatoidea fueron controlados con prednisona, metotrexato, ácido fólico, AINES, y leflunomida. Diecinueve meses antes de esta evaluación, desarrolló lesiones cutáneas en áreas expuestas al sol; el examen de la biopsia de piel mostró cambios consistentes con lupus eritematoso cutáneo subagudo. Se discontinuó el metotrexato, y se agregó hidroxicloroquina; las lesiones de piel se resolvieron. Un año antes de esta evaluación se discontinuaron los corticoides debido a candidiasis oral recurrente.
El monitoreo de laboratorio de rutina reveló recuentos intermitentemente bajos de leucocitos (Tabla 1) Tres meses antes de esta evaluación, el paciente fue referido al onco-hematólogo para evaluación de su neutropenia. EL examen de un frotis de sangre periférica reveló cuerpos de Howell-Jolly; Los tests de anticuerpos para HIV y virus de hepatitis A, B y C fueron negativos; los niveles séricos de calcio, fósforo, proteínas, y albúmina, y los tests de función hepática y renal fueron normales. Un centelleograma hepatoesplénico no mostró evidencias de bazo accesorio.
La neutropenia fue considerada en relación a la medicación del paciente, y se le aconsejó discutir algunos cambios en la medicación con su reumatólogo.
El paciente tuvo ocasionalmente reflujo gastroesofágico que era aliviado por pantoprazol. En la niñez había sido llevada a cabo una amigdalectomía. No tenía alergia a drogas. Había recibido la vacuna antineumocóccica después de la esplenectomía. Estaba casado por más de una década, y siempre había sido monógamo. No fumaba ni tomaba alcohol. Trabajaba como pintor y no había viajado recientemente. No había antecedentes familiares de enfermedades autoinmunes o cáncer hematológico. Los medicamentos incluian hidroxicloroquina, leflunomida, meloxicam, pantoprazol, ácido fólico, y levofloxacina; nunca había recibido antagonistas de factor de necrosis tumoral.
En el examen, la presión arterial era de 120/60 mmHg, y su peso de 68,2 kg. Había ganglios linfáticos agrandados, móviles, indoloros en las regiones cervical, supraclavicular, axilar e inguinal que eran más grandes del lado izquierdo que del derecho: un ganglio axilar del lado izquierdo medía 4 cm de diámetro. El resto del examen era normal. El KPTT y los tests de anticoagulante lúpico fueron normales.
Una semana más tarde, un procedimiento diagnóstico fue llevado a cabo.

Diagnóstico diferencial:


Dr. Nikhil C. Munshi: Puedo ver los estudios de imágenes?

Dr. Subba Digumarthy: La TAC de tórax, abdomen y pelvis, llevada a cabo después de la administración de material de contraste endovenoso mostró ganglios linfáticos agrandados en la fosa supraclavicular, axila, mediastino, así como en las regiones para-aórticas, ilíacas externas, y regiones inguinales (Figura 1A).







Figura 1.
El panel A muestra ganglios linfáticos agrandados (flecha) en ambas axilas. El panel B muestra realce en un nódulo de partes blandas en el lecho de la esplenectomía, consistente con bazo accesorio. El panel C muestra opacidades en vidrio esmerilado en pulmones (flechas) con distorsión arquitectural, hallazgos consistentes con fibrosis pulmonar


Pequeñas áreas del realce de contraste en el centro de algunos ganglios sugestivos de necrosis. El bazo está ausente. En el lecho esplénico hay clips quirúrgicos y una imagen de partes blandas nodular que realza con contraste; esta imagen es compatible con bazo accesorio (Figura 1B).
Hay múltiples opacidades reticulares en los vértices pulmonares, asociados a distorsión y pequeñas bronquiectasias, y opacidades en vidrio esmerilado y reticulares en las bases pulmonares, con distorsión arquitectural, y áreas limitadas de panalización (Figura 1C). Estos hallazgos son consistentes con fibrosis pulmonar, probablemente relacionada a artritis reumatoidea. Hay también algunos nódulos pulmonares dispersos, que pueden ser granulomas, ganglios linfáticos intraparenquimatosos, o tumores. Estos no pueden ser más precisamente estudiodos con otros estudios.

Dr. Munshi: El elemento clínico mayor de este caso es el rápido desarrollo de linfadenopatías generalizadas sistémicas, sin síntomas sistémicos tales como fiebre, sudoración nocturna, o pérdida de peso; un antecedente de reflujo gastroesofágico; enfermedad autoinmune activa tratada con corticoides y metotrexato; y un antecedente de esplenectomía. Un importante elemento de laboratorio es la presencia de una inmunoglobulina sérica monoclonal.
El diagnóstico diferencial consiste en complicaciones de la enfermedad autoinmune de este paciente, incluyendo causas infecciosas y trastornos linfoproliferativos, así como condiciones que mimetizan o están asociadas a trastornos autoinmunes. Es útil considerar el diagnóstico diferencial en ausencia de información provista por la electroforesis de proteínas séricas y la inmunofijación , y así, estrechar la lista de diagnósticos posibles con esos resultados en mente.

Linfomas indolentes:

La presencia de linfadenopatías generalizadas sin síntomas sistémicos prominentes, un hemograma y un recuento de blancos relativamente normal, y una LDH sérica relativamente baja sugieren un linfoma indolente. El más común de estos trastornos es el linfoma folicular. Sin embargo, el relativamente rápido crecimiento de los ganglios de este paciente no es típico del linfoma folicular, y además, es demasiado joven para esta enfermedad, que empieza generalmente en la sexta década.
Este paciente tiene historia de reflujo gastroesofágico, y refirió pérdida del apetito asociado al comienzo de las linfadenopatías. Los linfomas extranodales de la zona marginal del tejido linfoide asociado alas mucosas (linfoma MALT) típicamente afecta el estómago, donde se asocia a infección por Helicobacter pylori; sin embargo, la infección por H pylori no está asociada típicamente asociada a síntomas de enfermedad por reflujo gastroesofágico, y los linfomas que asientan en el contexto de una infección por H pylori, están típicamente localizados en el estómago, y raramente causan adenopatías generalizadas. El linfoma MALT de sitios no-gástricos están frecuentemente asociados a enfermedades autoinmunes, tal como síndrome de Sjögren, y enfermedad de Hashimoto; sin embargo, no están característicamente asociados a artritis reumatoidea, y afectan sitios extranodales tales como las glándulas salivales o la tiroides. La presentación con linfadenopatías de rápido crecimiento sería no común.
El linfoma linfoplasmocítico, típicamente asociado a macroglobulinemia de Waldenström, puede presentarse con linfadenopatías generalizadas, en pacientes que están por otro lado bien, y a menudo tienen una banda monoclonal en la corrida electroforética del suero. Este paciente es joven para tener macroglobulinemia de Waldenström, ya que la edad promedio de comienzo es en la séptima década de la vida, y este trastorno está caracterizado por la presencia de IgM más que IgG monoclonal.

Linfomas agresivos:

La presentación relativamente aguda y el crecimiento rápido de las linfadenopatías aumenta la sospecha de linfoma agresivo, tal como el linfoma difuso B de células grandes, o el clásico linfoma de Hodgkin. Estas enfermedades son más probables que los linfomas indolentes, ya que ocurren en personas relativamente jóvenes, como el paciente en discusión. La apariencia de un área de necrosis central dentro de algunos ganglios linfáticos en la TAC serían más típicos de un linfoma agresivo que de un linfoma indolente.
Los pacientes con una enfermedad autoinmune, tal como este paciente, quien tiene artritis reumatoidea y lupus eritematoso sistémico, tienen riesgo aumentado de presentar linfomas no-Hodgkin agresivos.
Además del riesgo asociado por presentar enfermedades autoinmunes, este paciente puede estar en un estado de inmunodepresión debido a las drogas tales como el metotrexato o antagonistas del factor de necrosis tumoral para tratar sus trastornos autoinmunes. Los pacientes con inmunodeficiencias iatrogénicas, están en riesgo de dearrollar linfomas agresivos, incluyendo tanto linfomas de Hodgkin, como linfomas difusos B de células grandes, que están usualmente asociados al virus de Epstein-Barr. Los linfomas agresivos más a menudo se presentan con linfadenopatías localizadas, más que generalizadas, y cuando la enfermedad está generalizada, el nivel de LDH está generalmente elevado, y los síntomas sistémicos son típicamente más severos que los que tiene este paciente, que a menudo incluyen fiebre, sudoración nocturna, y pérdida de peso. Este paciente ha recibido metotrexato pero no ha recibido antagonistas del factor de necrosis tumoral, y tanto metotrexato como prednisona han sido discontinuados mucho tiempo antes del comienzo de los síntomas del paciente; por lo tanto, un linfoma relacionado con la inmunosupresión parece improbable.

Infecciones:

La inmunodeficiencia debida al uso de metotrexato y corticosteroides puede predisponer a los pacientes a infecciones oportunistas. La tuberculosis, las infecciones virales, y las infecciones fúngicas son posibles en este paciente con linfadenopatías generalizadas y antecedentes de infección, incluyendo candidiasis oral. Sin embargo, la ausencia de fiebre y leucocitosis argumenta contra la presencia de infección sistémica. Aunque los pacientes que toman altas dosis de medicación inmunosupresora tales como corticosteroides pueden no tener fiebre a pesar de infecciones severas, este paciente había discontinuado el uso de prednisona. No hay evidencia serológica de enfermedad viral aguda.

Enfermedad de Castleman:

La enfermedad de Castleman multicéntrica, a menudo resulta de infección con herpes virus humano tipo 8, puede manifestarse como linfadenopatía generalizada, y puede estar asociada a infección por HIV; puede también estar asociado a paraproteína IgG. (1) Anemia, trombocitosis, una eritrosedimentación elevada, hipoalbuminemia, e hipergammaglobulinemia policlonal son comúnmente vistas; aunque la eritrosedimentación de este paciente está levemente elevada, no tiene ninguno de los otros hallazgos descriptos.

Gamapatía monoclonal:

Los resultados de la electroforesis sérica ordenados por el médico de cabecera justo antes de la consulta con el onco-hematólogo mostró una espiga en la región gama, compatible con la presencia de una inmunoglobulina monoclonal. Muchas condiciones (Tabla 2) están asociadas con la presencia en sangre de proteínas monoclonales compuestas de moléculas de inmunoglobulinas intactas, o, menos comúnmente con, tanto cadenas pesadas como cadenas livianas.






Tabla 2
Causas de proteínas monoclonales en suero


Las cadenas livianas libres pueden ser vistas en la sangre junto a moléculas intactas de inmunoglobulinas, o menos comúnmente, solas, particularmente en pacientes con mieloma múltiple. En este caso, la inmunofijación fue reportada como que mostró la presencia de cadenas pesadas gamma, sin las correspondientes cadenas livianas. La presencia de cadenas pesadas libres en sangre, sin cadenas livianas, es diagnóstica de enfermedad de cadenas pesadas. (2,3)
Una molécula de inmunoglobulina está compuesta de dos cadenas pesadas y dos cadenas livianas que están unidas por un puente disulfuro (Figura 2).


Figura 2
Estructura de la molécula de inmunoglobulina en la enfermedad de la cadena pesada
.

Una molécula de inmunoglobulina está compuesta por dos cadenas pesadas (H), y dos cadenas livianas (L), unidas por puentes disulfuro (S-S). La región constante de la cadena pesada normal, tiene tres dominios constantes: CH1 es responsable de la unión a la cadena liviana, CH2 es responsable de la unión al complemento, y la CH3 es resposable de la unión al receptor Fc. En ausencia de una cadena liviana asociada, el dominio CH1, se une a las proteínas del shock térmico 78 y se somete a degradación proteosómica; así, las cadenas pesadas libres, no son secretadas normalmente. En la enfermedad de cadenas pesadas, la deleción no-contigua en el dominio CH1 previene tanto la unión de la cadena pesada a la cadena liviana, como la degradación en el proteosoma, y de esa manera se secretan cadenas pesadas libres.
Las deleciones de tamaño variado en las diversas zonas de la cadena pesada (DH), la región de unión de la cadena pesada (JH), y la región variable de la cadena pesada (VH). CDR es la región determinante de la complementariedad, CL es la región constante de la cadena liviana, COOH es carboxilo terminal, JL es la región de unión de la cadena liviana, NH2 es el amino terminal, y VL es la región variable de la cadena liviana.


La región constante de la cadena pesada normal tiene tres dominios (CH1-CH3); de ellos, CH1 es responsable de la unión a la cadena liviana. En ausencia de una cadena liviana asociada, el dominio CH1 se une a la proteína del shock-térmico 78 (hsp 78), y se somete a degradación proteosómica; así, no es secretada. (4)
Las cadenas pesadas normales que no están asociadas con cadenas livianas nunca son detectadas en suero. En la enfermedad de cadenas pesadas, la deleción no contigua en switch de la región CH1 previene la unión a hsp 78 y la degradación en ausencia de cadenas livianas. (Figura 2). (2)
La enfermedad de cadenas pesadas (Tabla 3) es una rara variante de los linfomas de células B que producen una de tres clases de inmunoglobulina de cadenas pesadas: alfa, mu o gamma. (5,6)



Tabla 3
Enfermedad de cadenas pesadas.



La enfermedad de cadenas pesadas alfa, también conocida como enfermedad de intestino delgado inmunoproliferativo, es una forma de linfoma MALT que desarrolla en intestino delgado en adultos jóvenes que viven en pobres condiciones sanitarias (7,8); puede responder en estadios tempranos al tratamiento con antibióticos, y la infección por Campylobacter jejuni ha estado implicado en su patogénesis. (9)
La enfermedad de cadena pesada mu es un trastorno extremadamente raro con hallazgos clínicos que recuerdan a la leucemia linfática crónica, pero con linfocitos vacuolados en la médula ósea. (10) La enfermedad de cadenas pesadas gamma, que tiene una frecuencia intermedia entre la enfermedad de cadenas pesadas alfa y mu, está típiccamente asociada a linfoma. (11)

Enfermedad de cadenas pesadas gamma:

En este paciente, la presencia de cadenas pesadas gamma sin cadenas livianas sugiere fuertemente el diagnóstico de enfermedad de cadenas pesadas gamma. Desde que fue reportada por primera vez en 1964 por Franklin (también conocida como enfermedad de Franklin), solo alrededor de 130 casos han sido reportados en la literatura. Los pacientes, típicamente se presentan con linfadenopatías generalizadas, esplenomegalia, anemia, y, ocasionalmente con inflamación del paladar y la úvula. Casi un tercio de los pacientes tienen antecedentes de enfermedad autoinmune. La más común es la artritis reumatoidea; otras incluyen anemia hemolítica autoinmune, púrpura trombocitopénica idiopática, vasculitis, lupus eritematoso sistémico, síndrome de Sjögren y miastenia gravis. (11,13) Las manifestaciones autoinmunes a menudo preceden al diagnóstico de linfoma, en algunos casos por varios años. El curso clínico puede ser indolente, recordando la gammapatía monoclonal de significado desconocido (MGUS), o agresivo, comprometiendo médula ósea y otros tejidos.
Mi diagnóstico es enfermedad de cadenas pesadas gamma, asociada a artritis reumatoidea. El procedimiento diagnóstico fue probablemente una biopsia de un ganglio o de médula ósea, donde sospecho se encontró una variante de linfoma linfoplasmocítico, con células plasmáticas productoras de cadenas pesadas sin cadenas livianas.

Dr. Nancy Lee Harris (Patología): Hay alguna pregunta para el Dr Munshi?

Dr. Ronald S. Weinger (Onco-Hematología): Que piensa de la descripción del radiólogo del bazo accesorio?

Dr. Munshi: El compromiso esplénico es visto en la mayoría de los pacientes con enfermedad de cadenas pesadas gamma. Si el bazo accesorio se hubiera agrandado recientemente podría ser parte del proceso.

Un clínico: Usted cree que su antecedente de bazo aumentado de tamaño estuvo relacionado con este diagnóstico?

Dr. Munshi: Aunque es teóricamente posible que el bazo aumentado de tamaño esté relacionado con su enfermedad actual, el tiempo desde la esplenectomía hasta el diagnóstico (14 años) argumenta contra esta posibilidad.

Dr. Hasan Bazari (Medicine): Hay alguna asociación entre hepatitis C, virus de Epstein-Barr, o herpes virus humano tipo 8 y la enfermedad de cadenas pesadas gamma?

Dr. Munshi: No que yo sepa. La mayoría de los reportes de enfermedad de cadenas pesadas fueron antes de 1980, cuando el rol del virus de la hepatitis C en los trastornos linfoproliferativos no se sabía, y el virus del herpes humano tipo 8, todavía no había sido descubierto. En los reportes desde entonces, no tengo conocimiento que se hayan testeado para estos virus.

Dr. Harris: Dr. Weinger, podría resumir, que pensó cuando vió a este paciente?

Dr. Weinger: Yo creí que su persistente neutropenia podía ser debida a neutropenia autoinmune, asociada con su artritis reumatoidea, a pesar de que el bazo había sido removido. Cuando el paciente volvió con su cuadro de linfadenopatías generalizadas, yo creí que tenía un linfoma. Cuando lo vi en mi consultorio , todavía no tenía los resultados de la electroforesis sérica ni de la inmunofijación. Yo solicité una biopsia escisional de un ganglio aumentado de tamaño. Cuando tuve el resultado de la electroforesis, por supuesto que el diagnóstico fue enfermedad de cadenas pesadas gamma.

Diagnóstico clínico:
Enfermedad de cadenas pesadas gamma.
Diagnóstico del Dr Nikhil C Munshi:
Enfermedad de cadenas pesadas gamma.


Discusión patológica:

Dr. Aliyah Rahemtullah: El procedimiento diagnóstico fue una biopsia de un ganglio agrandado de 2 cm de la región cervical derecha. La arquitectura del ganglio estaba borrada por una proliferación polimorfa de células linfoides de pequeño y de mediano tamaño, algunos con diferenciación en células plasmáticas, células plasmáticas, y algunos inmunoblastos grandes (Figura 3A).

Figura 3.
Biopsia de un ganglio cervical derecho y de médula ósea

La arquitectura del ganglio está reemplaza por una población linfoide polimorfa, con un patrón de crecimiento difuso (Panel A hematoxilina-eosina). Los linfocitos incluyen formas pequeñas, de apariencia madura, linfocitos plasmocitoides con citoplasma moderadamente abundante, y núcleos excéntricos, y células de tamaño mediano con cromatina dispersa y leves irregularidades nucleares (Panel A inserto). Numerosas células plasmáticas (flechas en el inserto) y grandes inmunoblastos dispersos. La inmunohistoquímica muestra la mayoría del infiltrado linfoide compuesto por células B CD20-positivas, incluyendo inmunoblastos. (Pnel B flecha) con escasas células T CD3-positivas (Panel B insert). Las numerosas células plasmáticas dispersas en todo el ganglio están realzadas por el marcador de células plasmáticas CD138 (Panel C). La tinción inmunohistoquímica para cadenas pesadas muestra que la mayoría de las células plasmáticas son IgG-positivas (Panel D), mientras que la hibridización in-situ para cadenas livianas (inserto derecho) muestra células plasmáticas politípicas dispersas. El número total de células tiñen para cadenas kappa y lambda, menores que el número de células plasmáticas IgG-positivas. La muestra de médula ósea tiene una celularidad de 50% adecuada para la edad con las tres líneas hematopoyéticas maduras (Panel E tinción de Giemsa). Pequeños agregados de células plasmáticas y linfocitos han desplazado los elementos hematopoyéticos normales (flecha), dando cuenta de del 5% de la celularidad total de la médula ósea. Algunas células plasmáticas son maduras, mientras que otras son atípicas con cromatina abierta (Panel E inserto). La tinción inmunohistoquímica de la muestra de la médula ósea muestra agregados de células plasmáticas atípicas positivas para la marcación con CD138 e IgG (Panel F). Sólo células plasmáticas IgM positivas aisladas están presentes. La hibridización in situ para cadenas livianas kappa y lambda mostró células plsmáticas politípicas aisladas, pero las células plasmáticas IgG-positivas dentro de los pequeños agregados fueron negativos tanto para cadenas livianas kappa y lambda.


La tinción inmunohistoquímica demostró una mezcla de células B CD20-positivas y células T CD3-positivas (Figura 3B); muchas células eran negativas para CD20 pero expresaban los antígenos asociados a las células plasmáticas CD138 y oncogen 1 de mieloma múltiple (MUM1) (Figura 3C). La tinción para inmunoglobulinas de cadenas pesadas mostraron que la vasta mayoría de las células plasmáticas contenían IgG citoplasmática, mientras que la hibridación in vitro para cadenas livianas de inmunoglobulinas mostró solo algunas células plasmáticas politípicas. (Figura 3D). Ki-67, un marcador de proliferación, fue positivo en aproximadamente 40% de los núcleos (algo mayor de lo que se hubiera esperado para un linfoma B de células grandes).
Una biopsia de médula ósea, llevada a cabo aproximadamente 1 mes después de la biopsia ganglionar, reveló celularidad casi normal, con algunos pocos agregados linfoplasmocitarios pequeños (Figura 3E). En áreas fuera de los agregados, había pequeños grupos de células plasmáticas que eran positivas para IgG pero negativas tanto para cadenas livianas kappa como lambda (Figura 3F).
Cuatro días antes de que el paciente viera al Dr Weinger (Onco-Hematólogo), la electroforesis proteica, reveló una banda en la región de las inmunoglobulinas, que en la inmunofijación era IgG sin la correspondiente cadena liviana (Figura 4A).


Figura 4
Resultados de la electroforesis sérica y la inmunofijación llevadas a cabo 4 días antes de la evaluación, y la electroforesis de proteínas urinarias e inmunofijación llevadas a cabo en el momento de la biopsia de médula ósea.


La electroforesis de proteínas se basa en la separación de las proteínas de acuerdo a las propiedades de la carga y el tamaño a un pH de 8,6 cuando una muestra es aplicada en el origen de un gel de agarosa. La mayroría de las proteínas están cargadas negativamente a este pH y migran hacia el electrodo cargado positivamente (ánodo). La banda en la posición más anodal es la albúmina.
Las inmunoglobulinas no tienen principalmente carga en este pH y permanecenalrededor del punto de origen, o migran hacia el electrodo cargado negativamente (cátodo). En un paciente que no tiene un componente monoclonal (componente M), el patrón de inmunoglobulina policlonal esperado sería débil sin una banda distintiva. Sin embargo, en este paciente, una banda distinta fue identificada por electroforesis sérica en la región de las inmunoglobulinas en una posición anodal respecto al punto de origen. (Panel A, flecha). Los componentes M son caracterizados por ulterior inmunofijación para identificar las cadenas pesadas y las cadenas livianas que construyen la paraproteína. En este paciente, el componente Mfue caracterizado como IgG (denotada por la banda vista en el carril de la IgG enel Panel A), pero sin una correspondiente cadena liviana (sólo débiles patrones policlonales pueden ser vistos en los carriles kappa y lambda en el Panel A). La electroforesis urinaria (UPE) llevada a cabo aproximadamente 1 mes más tarde revló resultados similares (Panel B), con una amplia banda monoclonal correspondiente a IgG, sin la correspondiente cadena liviana. La cantidad de IgG urinaria total fue calculada en aproximadamente 225 mg/dl.

La electroforesis urinariallevada a cabo en el momento de la biopsia de médula ósea, reveló una densa banda monoclonal, que también fue caracterizada como IgG sin cadena liviana asociada (Figura 4B). Las cadenas pesadas gamma son demasiado pesadas para pasar el espacio urinario, aún en pacientes con elevados niveles séricos; estos hallazgos sugieren ya sea que hay un deterioro de la función renal o una alteración de la estructura de la cadena pesada, tal como que esté truncada su forma que no le permita pasar al espacio urinario.
El linfoma asociado con enfermedad de cadenas pesadas gamma, típicamente compromete los tejidos hemopoyéticos, incluyendo la médula ósea, el bazo, y los ganglios linfáticos, como en este caso, (5) pero puede estar localizado y afectar órganos extrahemopoyéticos, incluyendo aquellos a menudo afectados en el linfoma MALT, tales como piel, tiroides, glándulas salivales, y tracto gastrointestinal. (6) El compromiso esquelético es raro, y los depósitos amiloides no se encuentran, debido a la ausencia de producción de cadenas livianas; la enfermedad de cadenas pesadas, por lo tanto, casi nunca se mimetiza o confunde clínicamente con el mieloma múltiple. (6)
El examen patológico, más comúnmente demuestra una proliferación mixta de linfocitos, plasmocitos linfocitoides, células plasmáticas, y algunos inmunoblastos dispersos, como se vieron en este caso. (6) Estos hallazgos recuerdan al linfoma linfoplasmocítico; sin embargo, el infiltrado es a menudo más polimorfo, con más numerosos inmunoblastos y células de tamaño mediano. Ocasionalmente, predominan las células plasmáticas maduras, o los pacientes se presentan con linfocitosis periférica. (6,14) Hallazgos inusuales, tales como la presencia de células que recuerdan a las células de Red-Stenberg, aumento de eosinófilos e histiocitos, y proliferación vascular pueden plantear el diagnóstico diferencial con el linfoma de Hodgkin, o ciertas formas de linfomas de células T. (6) A diferencia de la enfermedad de cadenas pesadas alfa, la enfermedad de cadenas pesadas gamma, raramente evoluciona a linfoma de células B difuso. (5,6,14) Debido a la asociación de enfermedad de cadenas pesadas gamma con artritis reumatoidea, (6,14,15) el diagnóstico diferencial puede incluir la entidad más común de linfadenopatía reactiva asociada a artritis reumatoidea, que puede ser generalizada, o localizada cerca del sitio de una articulación inflamada, y está caracterizada por hiperplasia folicular. (16)
Después de confirmado el diagnóstico, nosotros revisamos la muestra de la esplenectomía realizada años antes que reveló una hiperplasia folicular reactiva, sin evidencias morfológicas de linfoma; no había tejido disponible para medir inmunoglobulinas y expresión de cadenas pesadas y livianas. Una muestra de una biopsia de médula ósea en ese momento, mostró hemopoyesis normal sin evidencias morfológicas de linfoma. La muestra de piel, obtenida 19 meses antes reveló dermatitis con hallazgos compatibles con lupus eritematoso cutáneo subagudo; sin embargo, eran indistinguibles de una reacción por hipersensibilidad a drogas.
En suma, varios hallazgos confirmaron el diagnóstico de enfermedad de cadenas pesadas gamma sin cadenas livianas.

Dr. Harris: Dr. Munshi, que tratamiento recomendaría)

Dr. Munshi: En algunos pacientes, la enfermedad es indolente, y el paciente puede ser seguido sin intervención específica. En un paciente como este, con linfoma declarado, la intervención terapéutica puede incluir ciclofosfamida, vincristina y prednisona, con o sin doxorrubicina, que han sido usados con algún éxito. (10,13) Si las células del linfoma expresan CD20, el anticuerpo monoclonal anti CD20, rituximab, puede ser útil; en un caso, pareció ser efectivo. (14) El pronóstico es altamente variable; en una revisión, la sobrevida fue desde 1 mes a más de 21 años, con un promedio de 7,4 años. (14)

Dr. Harris: Dr. Weinger, podría decirnos como trató a este paciente?

Dr. Weinger: Yo lo traté con 4 semanas de rituximab; dentro de las 2 semanas, las linfadenopatías habían desaparecido, y el pacente se sentía mejor; retrospectivamente admitió que se había sentido mucho más enfermo en la presentación. Le di 4 dosis adicionales de rituximab, terminando 1 año después del diagnóstico. Diez meses después de la última dosis de rituximab, tanto el linfoma como la artritis reumatoidea entraron en remisión. La electroforesis sérica mostró una pequeña banda monoclonal de cadenas pesadas gamma libres. Los tests para hepatitis C y herpes virus humano tipo 8 fueron negativos.

Dr. Mandakolathur R. Murali (Medicina, Alergia): El factor reumatoideo en este paciente pudo ser una IgM policlonal dirigida a las cadenas pesadas monoclonales. Hubiera sido interesante buscar anticuerpos contra el péptido cíclico citrulinado, que es el marcador de la artritis reumatoidea. Si ese test fuera negativo, el paciente de hecho tiene una forma de vasculitis artritis reumatoidea-like.

Dr. Weinger: El test para anticuerpo contra el péptido cíclico citrulinado fue positivo (a 34 U/L; normal de 0 a 19) 6 meses después de la última dosis de rituximab.

Diagnóstico anatómico:
Enfermedad de cadenas pesadas gamma y artritis reumatoidea.

Traducción de:
CASE RECORDS OF THE MASSACHUSETTS GENERAL HOSPITAL
Case 13-2008 — A 46-Year-Old Man with Rheumatoid Arthritis and Lymphadenopathy
Nikhil C. Munshi, M.D., Subba Digumarthy, M.D., and Aliyah Rahemtullah, M.D
The New England of Medicine


Source Information
From the Boston Veterans Affairs Healthcare System and the Jerome Lipper Center for Multiple Myeloma, Dana–Farber Cancer Institute (N.C.M.); the Departments of Radiology (S.D.) and Pathology (A.R.), Massachusetts General Hospital; and the Departments of Medicine (N.C.M.), Radiology (S.D.), and Pathology (A.R.), Harvard Medical School — all in Boston.
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sábado, 15 de agosto de 2009

Paciente femenina de 76 años con anemia megaloblástica y síntomas neurológicos.


Esta paciente de 76 años presentaba un cuadro de anemia megalobástica y marcha atáxica con signo de Romberg positivo. Presentaba además en el examen neurológico una severa alteración de la sensibilidad profunda, barestesia y batiestesia.




En la RMN se observa una señal hiperintensa en médula espinal que se extiende desde C2 hasta C5.
Se hizo diagnóstico de anemia perniciosa.

Fuente:
The New England of Medicine

viernes, 14 de agosto de 2009

Relación proteína /creatinina.

La proteinuria es el marcador de muchos trastornos renales, y la cuantificación de la proteinuria ayuda a los clínicos a determinar si existe una enfermedad renal significativa, y a diferenciar entre enfermedades glomerulares y tubulointersticiales.
El método standard de medición de proteínas en orina es la cuantificación de proteínas urinarias en una muestra de orina de 24 horas. Pero la recolección de orina de 24 horas es inconveniente, significa un trastorno para el paciente, y a veces la recolección no es completa.
Afortunadamente existe una excelente correlación entre la relación proteínas/creatinina en una muestra de orina al azar, y la cantidad de proteínas en 24 horas.
Hay que recordar que el hombre excreta 20-25 mg de creatinina/kg de peso/día, y la mujer excreta 15 a 20 mg de creatinina/kg de peso/día. La excreción de creatinina es bastante constante a lo largo del día, independientemente de los cambios del flujo de orina. La excreción normal de proteínas es menos de 100-150 mg/24 hs.
Una relación proteína/creatinina es, por lo tanto menos de 1 (100-150 mg de proteínas: 1000-1500mg de creatinina).
Recientes estudios han mostrado que la relación proteína/creatinina en una muestra al azar (en mg/mg) es más o menos igual a la excreción de proteínas en 24 hs en grs/día.
Por ejemplo, si un hombre tiene una proteína urinaria de 90 mg/dl, y una creatinina urinaria de 30 mg/dl, su relación proteína/creatinina es 3 (90/30).
Él, por lo tanto tiene más o menos una excreción de 3 grs de proteínas en 24 hs.
Esto es extremadamente útil en un contexto clínico. Provee suficiente información para clasificar el grado de proteinuria y determinar si existe una proteinuria en rango nefrótico.
Una relación menor a 1 es normal (proteínas y creatinina están en mg/dl). En general, una relación proteína creatinina mayor de 2,5 sugiere la presencia de proteinuria en rango nefrótico.

Por lo tanto la relación proteína/creatinina es usada para estimar el grado de proteinuria.

martes, 11 de agosto de 2009

Variaciones sobre un tema.

En este ejercicio clínico se presenta un caso que es discutido por un médico internista al que se le van proporcionando datos de la historia clínica en forma secuencial, y este analiza el cuadro a la luz de los nuevos elementos, de una manera análoga al proceso diagnóstico en la práctica real de la medicina.


Un hombre de 57 años se presentó al departamento de emergencias con un historia de 2 semanas de disnea progresiva de esfuerzo, edema de miembros superiores e inferiores, tos no productiva, y escasa hemoptisis. Él también refirió hematoquecia esporádica, náuseas y vómitos intermitentes en los últimos 4 días. Dijo no haber tenido infección reciente de vías aéreas superiores ni del tracto urinario, fiebre, pérdida de peso, dolor abdominal, hematuria, dolor torácico o hematemesis.

Da la impresión de que los síntomas que presenta este paciente no pueden ser fácilmente explicados por un diagnóstico único, pero el desarrollo simultáneo de los mismos es tentador para los clínicos en el sentido de buscar una causa unificante. La combinación de disnea con hemoptisis, y edema periférico ocurriendo en un relativamente corto período de tiempo hacen sospechar enfermedad venosa tromboembólica. En esa circunstancia, el edema periférico puede predisponer al paciente a tromboembolismo venoso, o puede ser el resultado de hipertensión pulmonar e insuficienca cardíaca derecha. En ausencia de evidencias de un fuerte sangrado gastrointestinal, el pasaje de sangre roja por el recto sugiere origen intestinal, posiblemente hemorroides o angiodisplasia.


Los antecedentes médicos del paciente incluyen hipertensión arterial, diabetes mellitus tipo 2, y reflujo gastroesofágico con esófago de Barret; el más reciente examen endoscópico, llevado a cabo 2 años antes, no mostró evidencias de neoplasia. Él había comenzado con terapia insulínica 2 años antes, después de haber estado tratado varios años con glipizida. El resto de los medicamentos que tomaba incluían metoprolol, losartan, aspirina, omeprazol, y simvastatina. Era un gran fumador, y admitió uso ocasional de marihuana, y refirió que en el pasado había ingerido grandes cantidades de alcohol, pero que actualmente no consumía bebidas alcohólicas ni usaba drogas intravenosas. Había estado trabajando con pinturas y solventes 2 semanas antes, pero no tenía antecedentes de exposición previa a hidrocarburos.
Al ingreso, la temperatura era de 37,9ºC, la frecuencia cardíaca de 84 latidos por minuto, la frecuencia respiratoria de 24 por minuto, la presión arterial de 158/84 mmHg, y la saturación de oxígeno de 91% mientras el paciente respiraba aire ambiente. Había palidez conjuntival y sangre seca en orofaringe. Se auscultaban rales en ambas bases pulmonares. El examen cardíaco reveló un soplo sistólico al comienzo de la sístole grado 1/6 en el borde esternal izquierdo. La presión venosa yugular era normal. El abdomen del paciente no dolía ni había organomegalias ni ascitis. El examen rectal reveló hemorroides externas, y un test de guayaco para sangre oculta fue negativo. Había edema con Godet 3+ en la región sacra. La piel del paciente estaba caliente y seca, sin evidencias de nódulos, rash o petequias. No había dolor, inflamación articular ni adenopatías. El examen neurológico era normal.



El paciente tiene taquipnea, y su saturación de oxígeno está levemente baja; estos hallazgos, junto a la presencia de rales bibasales en el examen del tórax, sugieren proceso parenquimatoso pulmonar a nivel del intersticio, o del espacio alveolar. Los rales bibasales no son característicos de la embolia pulmonar, y por lo tanto sugiere otro trastorno pulmonar. Su palidez conjuntival aumenta la posibilidad de anemia, pero debido a que no hay evidencias objetivas de hemorragia gastrointestinal en curso por el examen de sangre oculta en materia fecal negativa, otras causas de anemia diferentes a las por pérdidas digestivas deben ser consideradas. Por ejemplo, la combinación de hemoptisis, sangre seca en la orofaringe, y rales bibasales en el examen de tórax, puede reflejar hemorragia pulmonar, como ocurre en el síndrome de Goodpasture, y otros síndromes pulmón-riñón. Es importante en este paciente su fuerte hábito tabáquico, y también su exposición a pinturas solventes, que han estado asociadas a hemorragia pulmonar en pacientes con anticuerpos anti membrana-basal.
El edema periférico del paciente se extiende al sacro. Aunque una causa posible es el fallo ventricular derecho, sólo o en combinación con fallo ventricular izquierdo, la presión venosa yugular normal sugiere que el edema no puede ser explicado por fallo cardíaco. Alternativamente, el edema puede ser debido a hipoalbuminemia, que puede ser el resultado de pérdidas renales o disminución de la síntesis de albúmina. Aunque el síndrome de Goodpasture podría explicar la asociación de enfermedad pulmonar y renal, éste se asocia más a síndrome nefrítico que a síndrome nefrótico por lo menos en su presentación, y éste último tendría un patrón de edema generalizado como tiene este paciente. El lupus eritematoso sistémico, por otro lado, es una causa potencial de hemorragia pulmonar, así como enfermedad renal con presentación nefrótica. Yo quisiera saber si hay otros hallazgos sugestivos de lupus.

El recuento de glóbulos blancos era de 15.000 por mm3, con 84% de polimorfonucleares y 8% de linfocitos; el hematocrito 17% con un volumen corpuscular medio de 79,4 fl; el recuento de plaquetas de 515000/ mm3. El nivel de sodio sérico era de 139 meq/l; potasio 4,2 meq/l; cloro 108 meq/l; bicarbonato 23 meq/l; urea 73 mg/dl, y creatinina 0,8 mg/dl. El hematocrito basal del paciente era de 45%. Los niveles de enzimas hepáticas estaban normales. El nivel de albúmina era de 2,2 g/dl, y el RIN era de 1,2. Un análisis de orina reveló una proteinuria de 3+ y 3+ de sangre con abundantes hematies, algunos de los cuales eran dismórficos, 11 a 20 cilindros granulares por campo, cuerpos ovales grasos, y cilindros pigmentarios sucios. No se observaron cilindros hemáticos. Un análisis de orina llevado a cabo 18 meses y 6 meses antes de la internación mostró microalbuminauria y proteinuria 1+, respectivamente. Una Rx de tórax mostró opacidades pulmonares bilaterales.

(Figura 1)

Cuál es el diagnóstico?


Los más notables resultados de laboratorio en el workup inicial incluyen severa anemia (con microcitosis), insuficiencia renal, una proteinuria reciente, clínicamente significativa, lipiduria, y marcada hipoalbuminemia. Los últimos tres hallazgos compatibles con síndrome nefrótico. La Rx de tórax es difusamente anormal, con un patrón de llenado alveolar; en un paciente con anemia microcítica, y un antecedente de hemoptisis y sangre oculta en materia fecal negativa, la opacidad pulmonar, muy probablemente represente hemorragia alveolar. La combinación de hemorragia pulmonar y enfermedad renal sugieren que este paciente tiene el llamado síndrome pulmón-riñon, que incluye el síndrome de Goodpasture, el lupus eritematoso sistémico, la granulomatosis de Wegener, y la poliangeitis microscópica. Aunque el paciente tiene leucocitosis y febrícula, la Rx de tórax no sugiere neumonía bacteriana, y yo no le daría antibióticos en este punto de la evolución.

El paciente fue admitido al servicio médico y se le comenzó con un régimen empírico de ceftriaxona intravenosa y azitromicina por posible neumonía adquirida en la comunidad. Después de recibir transfusión de células rojas, el hematocrito aumentó a 28%; sin embargo, su urea y creatinina aumentaron a 94 y 5,7 mg/dl respectivamente, en las primeras 36 horas de internación. Una ultrasonografía renal reveló agrandamiento de ambos riñones, con ecogenicidad normal y sin hidronefrosis, cálculos ni cicatrices. Un ecocardiograma transtorácico reveló ventrículos derecho e izquierdo de tamaño normal y con buena función, esclerosis aórtica leve sin estenosis, y regurgitación mitral leve. La TAC de tórax mostró consolidación difusa en vidrio esmerilado, linfadenopatías mediastinales, consolidación de todos los lóbulos con respeto relativo de la periferia y los extremos superior e inferior de ambos hemitórax (Figura 2). Los cultivos de sangre y orina fueron negativos. Un test de proteínas/creatinina en orina dió 9,1 (valor normal 0,2).


La TAC de tórax, muestra áreas de llenado alveolar bilateral, hallazgo consistente con hemorragia alveolar, más que con neumonía bacteriana. En base a esta constelación de hemorragia pulmonar, síndrome nefrótico, y fallo renal, yo continúo sospechando síndrome pulmón-riñón. Aunque el lupus puede explicar tanto la hemorragia pulmonar, como el síndrome nefrótico, la ausencia de otro hallazgo sugestivo de lupus, tal como rash cutáneo, o síntomas articulares, hacen que me incline más por síndrome de Goodpasture o una vasculitis. Las lesiones nodulares típicas de la granulomatosis de Wegener están ausentes en las imágenes, así que me oriento más hacia un síndrome de Goodpasture o una poliangeitis microscópica en este momento. La presencia de síndrome nefrótico con fallo renal, sin embargo, es inesperada ya que estos dos trastornos suelen presentarse más con un cuadro nefrítico que nefrótico. Yo en este momento indicaría una serie de estudios srológicos, incluyendo la investigación de anticuerpos anti membrana-basal glomerular, ANCA y FAN.

El paciente requirió 4 litros de oxígeno por cánula nasal para mantener una saturación de encima de 93%. Continuó con hemoptisis y frecuentes episodios de náuseas y vómitos. Los niveles de complemento C3 y C4 estaban en valores normales, y los títulos de ANCAc, ANCAp, anticuerpos anti-mieloperoxidasa y anti-proteinasa 3 estaban en títulos bajos menos de 1:20 (normal menos de 1:40). Un test para crioglobulinas fue negativo, así como tests para hepatitis B y C, y anti-DNA de doble cadena. Los niveles de anticuerpos anti membrana-basal medidos por metodología de ELISA era de 45 U/ml (normal menos de 21, indeterminado de 21 a 50, y positivo mayor de 50 U/ml). La broncoscopía reveló sangrado persistente durante el lavado broncoalveolar, hallazgo consistente con hemorragia alveolar difusa. Abundantes histiocitos cargados de hemosiderina estaban presentes en el examen histopatológico del lavado broncoalveolar (Figura 3A). Se inició plasmaféresis en emergencias y se comenzó con altas dosis de corticoides intravenosos.


A pesar de los resultados indeterminados de los tests de anticuerpos anti membrana-basal glomerular, yo creo que el paciente tiene un síndrome de Goodpasture, ya que creo que es el diagnóstico que más explica la constelación de síntomas y signos del paciente. Sin embargo, dado que el síndrome nefrótico es un hallazgo inusual en el síndrome de Goodpasture, quisiera saber si sus antecedentes de diabetes pueden haber complicado la presentación renal como causa primaria, o contribuyendo a la proteinuria. Dado la confusa forma de presentación de su enfermedad renal, yo estoy a favor de realizar una biopsia renal. Sin embargo, la institución empírica de terapia para síndrome de Goodpasture es apropiada, sobre todo si la biopsia no puede ser realizada inmediatamente.


Una biopsia renal fue llevada a cabo, y el examen de la biopsia reveló floridas semilunas epiteliales, con signos de organización temprana en aproximadamente 85% a 90% de los glomérulos (hallazgo consistente con glomerulonefritis rapidamente evolutiva). También estaban presentes los nódulos de Kimmelstiel–Wilson, característicos de la nefropatía diabética (Figura 3B). La inmunofluorescencia reveló depósitos lineales de IgG en las paredes de os capilares glomerulares, indicativos de enfermedad por anticuerpos antimembrana-basal glomerular (Figura 3C). Se repitió el ELISA para anticuerpos anti membrana-basal glomerular que fue de 53 U/ml.
El tratamiento con ciclofosfamida oral fue iniciado, y terapia con corticosteroides así como plasmaféresis diaria. Sin embargo, el pacientepersistió con náuseas y vómitos. Se le realizó hemodiálisis, con ultrafiltración tres veces por semana, no advirtiéndose signos de recuperación de la función renal; el gasto urinario cayó a menos de 240 ml/día. Los niveles de anticuerpos antimembrana-basal glomerular cayeron a 7 U/ml después de 10 días de plsmaféresis, pero la hemoptisis persistió, debiendo continuar con plasmaféresis 4 veces por semana.

La biopsia renal indica que, tanto la nefropatía diabética como la enfermedad por anticuerpos anti membrana-basal glomerular participan en la enfermedad renal de este paciente. Su tratamiento inicial con plasmaféresis, ciclofosfamida oral, y corticosteroides fue apropiado. Desafortunadamente, sin embargo, el alto porcentaje de glomérulos con semilunas, el elevado nivel de creatinina con oliguria, y la necesidad de diálisis sugieren un pronóstico pobre para la recuperación de la función renal.


Después de 4 semanas, la hemoptisis se resolvió, y la plasmaféresis fue discontinuada. La saturación de oxígeno del paciente era de 95% mientras respiraba aire ambiente. Para estudiar la hematoquecia, se sometió a fibrocolonoscopía que reveló hemorroides internas no sangrantes, y un pólipo hiperplásico, y una endoscopía digestiva alta que mostró esófago de Barret. El paciente fue dado de alta a un centro de rehabilitación después de su prolongada internación. Siete meses después del alta, continuó en hemodiálisis 3 veces por semana, ciclofosfamida oral y prednisona.

Comentario


Durante la pandemia de influenza de 1918-1919, el patólogo Ernest Goodpasture (1866-1960) reportó 2 pacientes con un síndrome rápidamente progresivo que finalmente llevó a la muerte de los pacientes, caracterizado por hemoptisis, anemia, y fallo renal. (1) Casos similares fueron posteriormente descriptos y atribuidos a la entidad clínica que ahora lleva su nombre. (2) Hoy, el término “síndrome de Goodpasture”, “enfermedad de Goodpasture”, y “enfermedad asociada a anticuerpos anti membrana-basal glomerular” son términos intercambiables qu representan el mismo proceso. Sin embargo, algunos usan el término de “síndrome de Goodpasture” más ampliamente para describir la combinación de glomerulonefritis y hemorragia pulmonar en ausencia de otra causa específica (por ej granulomatosis de Wegener), tanto si hay anticuerpos anti membrana-basal glomerular como si estos no están presentes. (3,4) Las manifestaciones de la enfermedad son causadas por autoanticuerpos dirigidos contra dominios 1 no-colágenos de la cadena alfa 3 del colágeno tipo IV de la membrana basal glomerular y tejido alveolar; los anticuerpos comienzan a producirse cuando antígenos crípticos son expuestos a través de una injuria o infección. (5)
El paciente reportó dos “disparadores” ambientales que han sido descriptos con el desarrollo del síndrome de Goodpasture: hábito de fumar cigarrillos, y exposición a solventes. La exposición a humo de cigarrillo está fuertemente correlacionado con el desarrollo de hemorragia pulmonar en pacientes con síndrome de Goodpasture. (6) Hay datos en humanos y en animales que sugieren una asociación causal entre la exposición a hidrocarburos y el desarrollo de enfermedad por anticuerpos antimembrana-basal glomerular. (7,8)
Tal como destacó el médico que discutió el caso, el diagnóstico diferencial de enfermedad renal que se presenta tanto con un sedimento nefrítico y una proteinuria en rango nefrótico es entre pocas entidades clínico-patológicas (glomerulonefritis membranoproliferativa, granulomatosis de Wegener, y lupus eritematoso sitémico).
También destacó que el síndrome de Goodpasture es el diagnóstico más probable en base a los hallazgos clínicos, a pesar de la presencia de síndrome nefrótico, y finalmente, la evaluación reveló nefropatía diabética de base, que, probablemente contribuyó a la presentación inicial. Reportes previos han descripto la ocurrencia de síndrome de Goodpasture concomitantemente con otras enfermedades asociadas con síndrome nefrótico (nefropatía membranosa, nefropatía diabética, granulomatosis de Wegener, lupus y nefropatía por IgA). (9)
El edema en miembros inferiores, a menudo visto en la proteinuria en rango nefrótico ha sido reportado en pacientes con síndrome de Goodpasture (10); en este caso, estuvo probablemente relacionado tanto a hipoalbuminemia como a fallo renal. La hematoquezia fue probablemente debida a hemorroides, y no estuvo asociada a hemorragia disgestiva. Casos de compromiso gstrointestinal han sido descriptos en pacientes con vasculitis. (11) Casualmente, uno de los casos índices descriptos por Goodpasture tenía compromiso esplénico, y pequeños infartos intestinales, probablemente secundarios a vasculitis más que a enfermedad por anticuerpos anti membrana-basal glomerular. (1,2)
El médico que discutió este caso, enfatizó que la biopsia renal era necesaria, especialmente dado el nivel indeterminado de anticuerpos anti membrana-basal glomerular y los hallazgos atípicos en este caso. En una pequeña serie de casos, de pacientes con anticuerpos anti membrana-basal glomerular probada por biopsia, con hemorragia alveolar, solo el 64% de los pacientes tenían anticuerpos circulantes anti membrana-basal glomerular. (10)
El test de anticuerpos negativo en pacientes con enfermedad documentada puede ser atribuible a variación en la detección de los laboratorios y a una reducida sensibilidad de la detección de estos anticuerpos en estadios iniciales de la enfermedad o a formas leves de la misma. Más aún, la terapia inmunosupresora puede reducir los niveles circulantes de anticuerpos antimembrana-basal glomerular. Además, los títulos de anticuerpos no se correlacionan directamente con la progresión de la enfermedad. (13)
En el caso descripto, el tratamiento con prednisona y plasmaféresis fue iniciada para un nivel indeterminado de anticuerpos antimembrana-basal glomerular, antes de llevar a cabo la biopsia, dado la alta sospecha clínica de síndrome de Goodpasture. Finalmente, la biopsia (así como el siguiente título de anticuerpos) confirmó el diagnóstico.
El diagnóstico temprano y el tratamiento combinado con corticoides, ciclofosfamida y plasmaféresis mejoran la evolución de los pacientes con esta universalmente fatal enfermedad. (14) El diagnóstico rápido es importante, ya que los resultados se correlacionan bien con el nivel de creatinina al momento del diagnóstico. En un estudio observacional, la sobrevida al año y la no necesidad de diálisis al año fueron de 100% y 95% respectivamente para pacientes con nivel de creatinina de 5,7 mg/dl o menos al momento del diagnóstico. En contraste, esas tasas cayeron a 83% y 82% respectivamente en los pacientes que al momento del diagnóstico tenían niveles de creatinina mayores. (15) Pacientes con semilunas en todos los glomérulos de la biopsia inicial, y que requirieron diálisis inicialmente, tuvieron más probabilidad de seguir con diálisis al año. Desafortunadamente, a pesar de la iniciación de plasmaféresis y terapia inmunosupresora, nuestro paciente requirió hemodiálisis tempranamente en el curso de la enfermedad, y no se recuperó.
En resumen, este caso, de enfermedad multiorgánica tiene un tema clásico con interesantes variaciones (un síndrome pulmón-riñón, combinado con variaciones de proteinuria en rango nefrótico, y sangrado digestivo).
Una buena historia clínica con un análisis riguroso del cuadro, le permitió al clínico que discutió el caso, deducir la combinación de diagnósticos.
Un diagnóstico definitivo debe ser buscado rápidamente siempre en pacientes con la combinación de enfermedad renal y hemorragia pulmonar para identificar una causa tratable.

Fuente
From the Department of Medicine (Z.D.G., B.A.Y.), Pathology and Laboratory Services and Department of Pathology (R.F.N.), and the Division of Nephrology (B.A.Y.), Veterans Affairs Puget Sound Health Care System and the University of Washington School of Medicine, Seattle; the American College of Physicians, Philadelphia (S.E.W.); and the Ann Arbor Veterans Affairs Medical Center and the Department of Internal Medicine and Patient Safety Enhancement Program, University of Michigan Health System — both in Ann Arbor (S.S.).
Address reprint requests to Dr. Goldberger at the University of Michigan Health System, Department of Internal Medicine, Division of Cardiovascular Medicine, CVC Cardiovascular Medicine, 1500 E. Medical Center Dr. SPC 5853, Ann Arbor, MI 48109, or at zgoldber@med.umich.edu
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