viernes, 23 de febrero de 2018

MUJER DE 32 AÑOS CON CEFALEA, DOLOR ABDOMINAL, TROMBOCITOPENIA Y ANEMIA.

Una mujer de 32 años ingresó en un hospital del Noreste de los EEUU por dolor de cabeza severo y pérdida de visión periférica. Esto sucedió en otoño de 2017.   La paciente había estado en su estado de salud habitual hasta 4 semanas antes de la internación, cuando se sometió a una interrupción electiva de embarazo con metotrexato. El embarazo había ocurrido a pesar de la presencia de un dispositivo  intrauterino, y el dispositivo se eliminó unos días después de la finalización del embarazo.  Se comenzó con anticoncepción oral. Tres semanas más tarde y 1 semana antes de la internación actual, presentó dolor en el cuadrante superior  izquierdo, sangrado vaginal y dolor de cabeza  por lo que fue internada en otro hospital.  En ese momento el nivel en sangre de la gonadotropina coriónica humana era 24 UI por litro (rango normal, menos de 6 UI por litro); el nivel había sido de 21,000 UI por litro 3 semanas antes, cuando estaba embarazada. Niveles en sangre de electrolitos, glucosa, amilasa,  lipasa, proteínas totales y  albúmina eran normales, al igual que los resultados de la función renal, el tiempo de protrombina, el RIN  y el tiempo de tromboplastina parcial. Un examen de un frotis de sangre periférica para babesia y una prueba de antiglobulina directa fue negativa; otros resultados de pruebas de laboratorio son los siguientes:

Hematocritoto 28%
Hb 9,8
GR: 2.690.000
GB 5600 (N 62% L 30% M 6,5% E 0,2%)
Paquetas 77000/mm3
VCM 105 u3
RDW 14%
Reticulocitos 4,5 %
Tiempo de protrombina 9,2 seg (9-11,9)
RIN 0,9 (0,8-1,2)
KPTT  28,5 seg (22-35)
Fibrinógeno 417 mg/dl (150-400)
Dímero D 4400 ng/ml (menos de 590)
Bilirrubina total (0,8 mg/dl)
Haptoglobina menos de 15 mg/dl (43-212)
LDH 678 mg/dl (100-190)
FAL 151 UI/L (31-116)
TGP 25 UI/L (7-35)
TGO 38 UI/L (10-32)


Se obtuvieron estudios de imágenes que mostraron en la TC de abdomen y pelvis (Fig 1): esplenomegalia (longitud del bazo, 15.6 cm en la dimensión craneocaudal (normal hasta  12 cm), así como un defecto de llenado central en la vena esplénica que fue compatible con trombosis aguda de la vena esplénica.  La TC de tórax, realizado después la administración de material de contraste intravenoso, reveló volúmenes pulmonares bajos, opacidades esparcidas en vidrio esmerilado y sin evidencia de embolia pulmonar.




Figura 1. TC de abdomen.
Una reconstrucción coronal de una TC de abdomen obtenida después de la administración de contraste EV mostró esplenomegalia (bazo de 15,6 cm cráneo-caudal), así como un defecto de relleno  central (flecha), en la vena esplénica, compatible con el diagnóstico de trombosis aguda de la vena esplénica.


Se interrumpió  la anticoncepción oral. En el tercer día de hospital, el dolor abdominal de la paciente disminuyó, y  fue dada de alta a su casa. Cuatro días después, presentó un cuadro de dolor de cabeza bifrontal severo y pérdida de visión en el campo visual izquierdo. La paciente fue evaluada por su médico de atención primaria. En el examen, ella tenía disminuida la visión periférica superior e inferior en el campo visual izquierdo. La imagen de resonancia magnética (RMN) de la cabeza fue programada, pero la gravedad de sus dolores de cabeza aumentó, y ella fue evaluada en  otro hospital. Se obtuvieron estudios DE  TC de cabeza y cuello (Fig. 2), la cual reveló un área confluente de hipodensidad y borramiento de las circunvoluciones a nivel del lóbulo parietal derecho superior que se extendía inferiormente a la derecha, lóbulo occipital y la parte derecha del esplenio del cuerpo calloso (hallazgo sugerente de infarto reciente) y áreas focales pequeñas de hiperdensidad (hallazgos consistentes con transformación hemorrágica). Aunque un trombo oclusivo focal no fue identificado, las ramas distales de las venas cerebrales posteriores derechas no eran visibles. La paciente fue transferida al departamento de emergencia de un hospital.






Figura 2
A: TC antes de la administración de contraste que muestra hipodensidad y borramiento de los surcos en el lóbulo parietal derecho que se extiende al esplenio del cuerpo calloso, hallzgo sugestivo de edema e infarto reciente.  También se ve una pequeña zona de hiperdensidad que indica transformación hemorrágica.   
B:  venografía por TC obtenida en proyección frontal después de la administración de contraste EV que no muestra evidencias de defectos de llenado en al menos una vena cortical que drena en el seno sagital superior.
C,D,E: RMN FLAIR, difusión, gradiente eco respectivamente que muestran evidencia de edema, isquemia y hemorragia afectando el lóbulo parietal derecho.
F: angiografía transfemoral obtenida en proyección lateral durante la fase venosa después de administrar contraste en la arteria carótida interna derecha que muestra múltiples defectos de relleno (flechas), hallazgo que indica de las venas corticales frontales y parietales derechas, sin compromiso de los senos durales.


EVALUACIÓN EN LA EMERGENCIA
La paciente se quejaba de cefalea persistente, cambios de visión en el campo visual izquierdo, fotofobia, fonofobia y dolor con los movimientos extraoculares. Ella tenía una historia crónica dolor de espalda relacionado con una hernia de  disco vertebral, por la cual ella se había sometido a una cirugía de fusión espinal 4 años antes. Durante los 3 años anteriores a la admisión, ella tuvo dos episodios de trombocitopenia autolimitada que se pensó que estaban asociados con tratamiento con metotrexato para un trastorno de la piel desconocido. Ella no tenía antecedentes de sangrado o trastornos de coagulación y no habían tenido abortos involuntarios. Ella tenía una historia de 2 años de dolor epigástrico sordo intermitente que se acompañaba de náuseas y episodios ocasionales de emesis biliosa; el dolor mejoraba parcialmente con omeprazol Los medicamentos de la paciente incluían diclofenaco, baclofeno, sulfato de morfina de liberación controlada, hidrocodona-paracetamol y omeprazol. Ella había tomado anticonceptivos orales en el pasado por períodos prolongados de tiempo Ella vivía en la costa de Nueva Inglaterra y trabajaba en comunicaciones. Bebía alcohol ocasionalmente y fumaba menos de 1 paquete de cigarrillos por semana; ella no tenía fumado durante los últimos meses. Ella no usaba drogas ilícitas, ni medicamentos de venta libre, o medicamentos herbarios. No había historia familiar de trastornos hemorrágicos o de coagulación, abortos espontáneos  o cáncer hematológico.
En el examen, la temperatura fue de 38.3 ° C, la presión sanguínea 126/72 mm Hg, el pulso 54 latidos por minuto, la frecuencia respiratoria 20 respiraciones por minuto, y la saturación de oxígeno 96% mientras el paciente respiraba aire ambiente Estaba algo angustiada debido a su dolor de cabeza, pero estaba alerta y orientada en tiempo y lugar. El examen del cuello, corazón, pulmones, abdomen, piel y  mucosa oral era normal. Había una hemianopsia homónima izquierda; el resto de los nervios craneales eran normales. La fuerza, la sensibilidad al tacto ligero y los  reflejos tendinosos profundos de los brazos y las piernas eran normales. La prueba dedo-nariz eestaba normal sin dismetía. El examen de un frotis de sangre periférica mostró 0 a 2 esquistocitos por campo de alta potencia, células en lágrima  y células en lápiz, plaquetas grandes ocasionales y aspecto normal de los glóbulos blancos. El análisis de orina mostró 1+ cetonas, 2+ sangre, 1+ proteína, 1+ urobilinógeno, una densidad  mayor a 1.040 (normal rango, 1.001 a 1.035), y un pH de 5 (normal rango, 5 a 9) por tira reactiva; el examen  microscópico del sedimento no reveló glóbulos rojos y 3 a 5 glóbulos blancos por campo de alta potencia (normal rango, 0 a 2). Otros resultados de pruebas de laboratorio no diferían de los realizados anteriormente y mostrados arriba.
La  paciente fue admitida a la unidad de cuidados intensivos, y  se obtuvieron otros estudios de imagen.
La resonancia magnética  confirmó los infartos y la transformación hemorrágica que tenían
sido visto en la angiografía y venografía por tomografía computarizada (Figura 2). Una vena cortical no era visible en la lesión, que sugirió trombosis de la vena cortical o compresión secundaria debido a la masa. En el segundo día de hospital se realizó una angiografía cerebral transfemoral (Fig. 2) la cual mostró múltiples trombosis venosas cerebrales  involucrando venas corticales del lóbulo frontal y parietal derechos, sin participación de los senos durales.

Se realizó una prueba  diagnóstica.



DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
Esta mujer sana de 32 años de edad, presentó dolor abdominal, sangrado vaginal y dolor de cabeza  3 semanas después de la terminación electiva de su embarazo.  Una evaluación mostró trombosis de la vena esplénica y trombosis venosa cerebral.  Las pruebas de laboratorio revelaron trombocitopenia y anemia hemolítica. Esta constelación de  hallazgos despierta la  preocupación de coagulación intravascular diseminada  y  de anemia hemolítica microangiopática, entidades que requieren diagnóstico y tratamiento de urgencia.


COAGULACIÓN INTRAVASCULAR DISEMINADA
La coagulación intravascular diseminada no es una diagnóstico, sino más bien un estado o proceso de  consumo incontrolado de factores de coagulación que resulta de una condición subyacente, como sepsis o cáncer avanzado.  Se ha creado un sistema de scoring   para ayudar a evaluar la probabilidad de coagulación intravascular diseminada en pacientes con laboratorio anormal.1 En este paciente, el tiempo de protrombina estaba ligeramente prolongado, el nivel de fibrinógeno  normal, y la trombocitopenia era leve. Este patrón argumenta contra la coagulación intravascular diseminada, a pesar de la marcada elevación del nivel de dímero-D. El nivel elevado de dímero D se puede explicar por las trombosis conocidas que la paciente presentaba y  lo más probable es que refleje el proceso normal de la fibrinólisis, en los  que productos de degradación de fibrina como dímeros D se liberan en el torrente sanguíneo. La coagulación intravascular diseminada es poco probable en esta paciente.


ANEMIA HEMOLÍTICA MICROANGIOPÁTICA
La anemia hemolítica microangiopática, que es una trastorno caracterizado por daño mecánico de los glóbulos rojos, pueden ocurrir con la púrpura trombocitopenia trombótica (PTT),  y el síndrome urémico hemolítico (SHU). La anemia hemolítica microangiopática puede también ocurrir con la hipertensión maligna, eclampsia, vasculitis y enfermedad valvular del corazón, pero estos diagnósticos no parecen ser posibles en esta paciente. Cuando se considera el diagnóstico de anemia hemolítica microangiopática, un examen de sangre periférica (frotis),  es crítico para descartar la presencia de esquistocitos Por lo general, la presencia de más de 1% de esquistocitos por campo de alta potencia (gran aumento),  debe generar  preocupación por la presencia de  sobre un proceso microangiopático. Esta paciente tenía 0 a 2 esquistocitos por campo de alta potencia  (con más de 200 eritrocitos por campo); a pesar de que la anemia hemolítica microangiopática es un diagnóstico posible en esta paciente,  es poco probable.2


HISTORIA
Sobre la base de los resultados de las pruebas de laboratorio y los hallazgos en un frotis de sangre periférica, procesos que ponen en riesgo inmediato la vida de la paciente como coagulación intravascular diseminada y anemia hemolítica  y microangiopática parecen poco probables en este caso, por lo que ahora podemos enfocarnos en las características salientes de la historia (Fig. 3).





Figura 3. Hallazgos salientes de la paciente


La paciente no tenía antecedentes de anemia clínicamente significativa y es por lo tanto poco probable que padeciera un trastorno heredado de los glóbulos rojos, como una deficiencia enzimática, un defecto de la membrana o una hemoglobinopatía. La paciente describió una historia de 2 años de episodios de dolor abdominal, que plantea preocupaciones acerca de la posibilidad de que padeciera porfiria aguda, un diagnóstico a menudo buscado pero raramente encontrado. Sobre la base de los hallazgos de las imágenes, el dolor abdominal parece ser debido a la trombosis de la vena esplénica;  hay que tener en cuenta que la paciente también tenía trombosis venosa cerebral.  Dado la presencia múltiples trombosis en lugares inusuales y dado también que la  trombosis no es un hallazgo común en pacientes con porfiria, este diagnóstico es es poco probable en este caso.
Una característica de la presentación de esta paciente  que debe considerarse es la relación entre el momento de su enfermedad,  la terminación electiva del embarazo y el inicio de la anticoncepción oral. El alto nivel de estrógeno del embarazo y el agente anticonceptivo (que contiene estrógeno) son ambos protrombóticos, al igual que el consumo de tabaco (aunque según los informes, no había fumado cigarrillos recientemente). Aunque esta constelación de eventos puede ayudar a explicar el desarrollo de trombosis, no explica las otras características de este caso, como por ejemplo la anemia.


RESULTADOS DE LAS PRUEBAS DE LABORATORIO
Una evaluación más minuciosa de los resultados de las pruebas de laboratorio puede ayudarnos a determinar el diagnóstico más probable. La combinación de anemia,  elevación de LDH, y un nivel de haptoglobina indetectable sugieren un proceso hemolítico. Sin embargo, en el examen de sangre periférica el frotis no mostró esferocitos, que se ven en la anemia hemolítica autoinmune o grumos de glóbulos rojos aglomerados como se ve en la enfermedad por crioaglutininas.  Además, una prueba de Coombs  fue negativo, lo que argumenta en contra de  procesos como  autoinmune autoinmune tanto por anticuerpos calientes como fríos. El recuentosanguíneo completo mostró anemia y trombocitopenia, y el volumen  corpuscular medio  sugirió una macrocitosis subyacente. Sin embargo el recuento de reticulocitos fue anormalmente  bajo en relación con el grado de anemia, un hallazgo que indica subproducción de glóbulos rojos. La macrocitosis de la paciente no se explica sólo por la presencia de reticulocitos dado que el tamaño promedio de un reticulocito es de  111 fl y la presencia de aproximadamente 4% de reticulocitos como tenía esta paciente no se espera que aumente el volumen corpuscular medio a un nivel mayor de 100 fl (que se vio en esta paciente) .3 Si la paciente tuviera una deficiencia de hierro concomitante  subyacente, se  esperaría que el ancho de distribución de los glóbulos rojos (RDW) sea mayor, y si tuviera un proceso que causase esferocitosis, como la anemia hemolítica autoinmune por anticuerpos calientes, esperaría que la concentración de hemoglobina corpuscular media sea elevada.
En el análisis de orina, hubo una discrepancia entre el análisis de tira reactiva, que mostró 2+ de sangre, y el análisis microscópico, que no mostró ningún glóbulo rojo En el contexto de una sospecha proceso hemolítico, esta combinación de hallazgos (hemoglobinuria sin hematuria), son sugerentes de  hemólisis intravascular, en el cual se libera hemoglobina libre al plasma, en oposición a la hemólisis extravascular, en la que los glóbulos rojos son eliminados por los monocitos fagocíticos del sistema reticuloendotelial. Tomados todos estos datos juntos, la hemoglobinuria, la macrocitosis, la trombocitopenia y los eventos trombóticos  inusuales plantean preocupación sobre un diagnóstico de hemoglobinuria paroxística  nocturna (HPN).


HEMOGLOBINURIA PAROXÍSTICA NOCTURNA
Varios aspectos de la presentación de este paciente son compatibles con un diagnóstico de HPN. Aproximadamente un tercio de las pacientes con HPN reciben el diagnóstico en el momento del embarazo; los niveles elevados de estrógeno presumiblemente contribuyen al aumento del riesgo trombótico de estas pacientes. A pesar del nombre de la condición, la mayoría de los pacientes afectados no refieren hemoglobinuria nocturna. 4 En la HPN, se produce hemólisis intravascular, liberándose hemoglobina libre en el plasma. Se cree que la liberación de hemoglobina libre conduce a atrapamiento de óxido nítrico, lo que desencadena distonía muscular lisa y puede ser la causa de dolor abdominal  episódico (que esta paciente presentaba). Trombosis en sitios inusuales y disfunción de  médula ósea (macrocitosis y trombocitopenia) son ambas características destacadas de la HPN, pero los mecanismos detrás de estos procesos son poco conocidos. Sobre la base de la mayoría de los hallazgos en este caso, sospecho que el diagnóstico más  probable  es HPN. Para confirmar este diagnóstico, me gustaría obtener una muestra de sangre para citometría de flujo para buscar la expresión alterada de glicosilfosfatidil inositol (GPI) proteínas ancladas tales como CD55 y CD59, sobre eritrocitos y leucocitos.



CONSIDERACIONES QUE SE HICIERON EN EL CURSO DE LA INTERNACIÓN DE ESTA PACIENTE.
El servicio de neurología se planteó inicialmente la preocupación por la cefalea de esta paciente en el contexto de nuevos déficits neurológicos focales.  Varias características de su presentación sugirieron una causa secundaria de dolor de cabeza; esas características eran por ejemplo el aumento progresivo del dolor de cabeza, el dolor abdominal, la trombosis de la  esplénica, exámenes de laboratorio hematológico anormales, y una hemianopsia homónima de instalación reciente que indicaba la presencia de una  lesión cerebral temporo-occipital derecha.  Una hemorragia subaracnoidea aneurismática o una apoplejía hipofisaria eran pocoprobables, ya que estas condiciones son generalmente tienen una forma de  inicio repentino de dolor de cabeza severo  de trueno(thunderclap headache). La ausencia de fiebre y rigidez de nuca hace que las causas infecciosas sean poco probables. Dado el inicio repentino de un nuevo déficit focal y la presencia de varios factores de riesgo para accidente cerebrovascular ( tabaquismo, embarazo reciente,y uso de píldoras anticonceptivas orales), la hipótesis diagnóstica inicial en el servicio de neurología fue de un accidente cerebrovascular embólico o venoso en la región temporo-occipital derecha. El empeoramiento de dolor de cabeza en un lapso de 1 semana, el embarazo reciente,  el  inicio de la anticoncepción oral, y el nivel elevado de dímero-d hicieron que elprimer diagnóstico considerado fuese el de trombosis  venosa cerebral.
Mientras tanto en el servicio de hematología consideraron  que la interrupción reciente del embarazo con una complicación de sangrado vaginal, la exposición a metotrexato y el inicio de la anticoncepción oral podría explicar la anemia, la trombocitopenia, y la  trombosis, pero no la hemólisis en curso. Por lo tanto se centró el diagnóstico diferencial entre procesos que causan trombosis asociados a hemólisis concomitante La escasez de esquistocitos en el frotis de sangre periférica, el recuento de  plaqueta estable, y la presencia de macrotrombos (no microtrombos), hicieron que prácticamente se descartar púrpura trombocitopénica trombótica (PTT). Aunque el  nivel de dímero d fue elevado, el nivel de fibrinógeno fue normal y el tiempo de protrombina estaba solo ligeramente prolongado, y por lo tanto la consideración de coagulación intravascular diseminada perdió fuerzas en el  diagnóstico diferencial.
En el contexto de un embarazo reciente, se consideró el síndrome HELLP (caracterizado por hemólisis, niveles elevados de enzimas hepáticas y bajo recuento de plaquetas), pero posteriormente se descartó ya  que el tiempo de presentación alejado estuvo fuera del marco típico para este diagnóstico. La exposición a metotrexato y la deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa podría causar hemólisis, pero ninguna condición explicaría las trombosis. Dado sus antecedentes de dolor abdominal episódico, se prefirió a  la HPN como la causa más probable de la hemólisis Coombs negativa asociada a trombosis.


DIAGNOSTICO CLÍNICO PRESUNTIVO:  HEMOGLOBINURIA PAROXÍSTICA NOCTURNA

DISCUSIÓN PATOLÓGICA
La  HPN es una enfermedad adquirida, trastorno clonal de células madre hematopoyéticas potencialmente mortal  que es causado por una mutación adquirida en el gen que codifica para fosfatidilinositol glicano clase A (PIG- A). La mutación reduce o inhibe la expresión de proteínas ancladas a glicosilfosfatidilinositol (GPI) en la superficie de las células hematopoyéticas.5 Los marcadores de superficie celular CD55 y CD59 son los más ampliamente expresados de las proteínas ancladas a GPI, y funcionan en la regulación del complemento. Las proteínas ancladas a GPI CD24 y CD14 se expresan normalmente en neutrófilos y monocitos, respectivamente. La citometría de flujo de sangre periférica es una forma sensible y específica de detectar la expresión disminuida de proteínas ancladas a GPI, y permite la medición del clon HPN.4,6 Los  anticuerpos monoclonales  contra proteínas específicas ancladas a GPI (por ejemplo, CD59, CD24 y CD14) y la tinción con proaerolisina marcada con fluoresceína (FLAER) es típicamente usado en el análisis. En este caso, la citometría de flujo reveló  una pérdida anormal de proteínas ancladas a GPI y una tición de anormal  FLAER anormal  (Fig. 4).







Figura 4. Citometría de flujo de sangre periférica.
A: se ve expresión de CD59 en eritrocitos glicoforina A+; aproximadamente 1% de los eritrocitos glicoforina A+ muestra una deficiencia parcial de CD59 (células tipo II), y aproximadamente  5% muestran una deficiencia completa de CD59 (células tipo III)
B: se muestra el nivel de expresión de CD24 Y proaerolisina marcada con fluoresceína (FLAER) en neutrófilos CD15+. SSC un marcador de complejidad y granulaciones citoplasmáticas  (parte superior del gráfico), aproximadamente 57% de los neutrófilos  CD15+ muestran pérdida de la expresión de CD24 y no se tiñen con FLAER, hallazgo consistente con un clon de hemoglobinuria paroxística nocturna (HPN)(gráfico inferior).
C: muestra el nivel de expresión de CD14 y tinción con FLAER en monocitos CD64+ que tienen un bajo nivel de SCC (parte superior del gráfico); aproximadamente 60% de los monocitos CD64+ muestran pérdida de la expresión de CD14 y tinción con FLAER negativa, hallazgo consistente con un clon de HPN (parte inferior del gráfico).




Aproximadamente el 1% de los eritrocitos glicoforina A+   mostraron una parcial deficiencia de CD59 de superficie, y aproximadamente 5% de eritrocitos glicoforina A+ e mostraron una deficiencia completa de CD59. Además, aproximadamente el 57% de los neutrófilos CD15 + mostraron pérdida de expresión de CD24 y sin tinción de FLAER, y aproximadamente el 60% de los monocitos CD64 + mostraron pérdida de expresión de CD14 y ausencia de tinción de FLAER.
Estos hallazgos son diagnósticos de HPN.


DISCUSIÓN DEL MANEJO
Esta paciente tenía hemólisis, trombosis y evidencia de HPN en ausencia de otras causas de disfunción de la médula ósea; estas características son consistentes con el diagnóstico de  HPN clásica. A menudo hay un retraso en el diagnóstico de HPN (como se vio en este caso), porque la condición es rara y se asocia con clínica de características  inusuales. Desde que la HPN fue reconocida por primera vez, 7 el tratamiento se ha vuelto más avanzado, porque ha habido un aumento en el entendimiento de la fisiopatología de la enfermedad y en el desarrollo de terapias biológicas que se dirigen a la anormalidad subyacente.
Los eventos trombóticos ocurren en hasta 40% de pacientes con HPN y son la principal causa de muerte asociada con esta condición.8,9 Esta paciente fue tratada con heparina no fraccionada, que se hizo la transición a warfarina antes del alta.
Tratamiento con ácido fólico, suplementos de hierro, y medroxyprogesterone también fueron indicados.
La  paciente tenía varias indicaciones para el tratamiento de HPN, incluyendo trombosis, dolor, y fatiga severa Las dos opciones para el tratamiento de HPN  clásica son eculizumab y el trasplante de médula ósea alogénico. Eculizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado que bloquea conversión de C5 y la formación del complejo de ataque de membrana (MAC) (C5-9) y protege a los eritrocitos HPN de la hemólisis intravascular mediada por complemento. Eculizumab es relativamente seguro y se ha asociado con reducción de la hemólisis, de la fatiga y de la necesidad de transfusiones, así como una mejor calidad de vida en pacientes con HPN.10-14 El tratamiento con eculizumab no solo disminuye el riesgo de trombosis sino que también mejora la supervivencia.12,14-16 Antes de que el  eculizumab llegara  a estar disponible, la mediana de supervivencia entre los pacientes con HPN era de solo 10 años.9 En un reciente estudio retrospectivo, la tasa de supervivencia general a los 6 años fue del 92% entre los pacientes con HPN que fueron tratado con eculizumab, en comparación con un tasa del 68% en una cohorte de control histórico.15 En esta paciente, el eculizumab se inició en la dosis estándar para adultos; la paciente fue monitoreada semanalmente para  hemólisis las primeras 4 semanas y  monitoreada mensualmente desde entonces. Ella no ha tenido hemólisis, pero si esto ocurriese se podría  acortar el intervalo entre las dosis de eculizumab o aumentar la dosis.
Varios efectos secundarios están asociados con eculizumab, y esta paciente ha tenido muchas de las  más comunes, incluyendo dolor de cabeza, nasofaringitis, náuseas, dolor de espalda, mareos y fatiga. La mayoría de sus síntomas se habían disipado semana 26 de terapia, que es consistente.16 Aunque  ha recibido eculizumab durante varios meses, ella ha permanecido levemente anémica.  Nuevos test han mostrado  una prueba de Coombs positiva. No es raro que una hemólisis extravascular  desarrolle o se haga  clínicamente evidente por primera vez en pacientes que están recibiendo eculizumab, porque este tratamiento sólo  previene  la hemólisis intravascular. Aunque el trasplante de médula ósea es el único tratamiento potencialmente curativo para HPN, se asocia con una morbilidad y mortalidad clínicamente significativas y la tasa de supervivencia general a los 5 años es 68% .17 Desde que se introdujo eculizumab, el trasplante de médula se indicó solo en pacientes con HPN que tienen severas concurrencias como anemia aplástica o síndrome mielodisplásico o en pacientes que no tienen una respuesta a eculizumab o no pueden obtener eculizumab debido a su costo sustancial. Varios meses después de que la paciente recibiera el diagnóstico de HPN, ella seguía presentando trombocitopenia persistente y anemia por lo que se  sometió a una biopsia de médula ósea para evaluar  anemia aplástica y  síndrome mielodisplásico,  dos causas potenciales de anemia en pacientes con HPN.
El resultao de labiopsia de médula ósea mostró médula normocelular para la edad de la paciente. Mostró evidencia de  maduración hematopoyética normal de las tres líneas sin evidencias genéticas de síndrome mielodisplásico ni de neoplasia mieloproliferativa



DIAGNOSTICO FINAL:
HEMOGLOBINURIA PAROXÍSTICA NOCTURNA

Fuente: 
Case 40-2017: A 32-Year-Old Woman
with Headache, Abdominal Pain, Anemia,
and Thrombocytopenia
NEJM
David B. Sykes, M.D., Ph.D., Rachel P. Rosovsky, M.D., Aneesh B. Singhal, M.D.,

R. Gilberto Gonzalez, M.D., Ph.D., and Andrea P. Moy, M.D.


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lunes, 12 de febrero de 2018

VARÓN DE 70 AÑOS CON DIARREA CRÓNICA.

En este ejercicio clínico se presenta un caso que es discutido por un médico internista al que se le van proporcionando datos de la historia clínica en forma secuencial, y este analiza el cuadro a la luz de los nuevos elementos, de una manera análoga al proceso diagnóstico en la práctica real de la medicina.

HISTORIA
Un hombre de 70 años de edad consultó al servicio de urgencias por un cuadro  de 3 meses de diarrea. La diarrea variaba entre semiformada y líquida, pero nunca contenía sangre o moco Casi todos los días, tenía evacuaciones cada hora durante un período de 12 a 18 horas, pero podía dormir toda la noche sin deposiciones. La diarrea estaba asociada a náuseas, vómitos no hemorrágicos y pérdida de peso de 5.9 kg . No tenía fiebre ni diaforesis. Tres semanas antes del comienzo de la diarrea,  desarrolló episodios intermitentes de dolor epigástrico severo no irradiado que duraba horas.


PONENTE
Diarrea crónica, que se define como deposiciones persistentes sueltas durante más de 4 semanas, puede ser causada por infección, inflamación no infecciosa, malabsorción, o trastornos funcionales. La consistencia de las heces puede sugerir el mecanismo y causa de la diarrea.  La enfermedad inflamatoria intestinal con frecuencia se manifiesta con sangre y síntomas sistémicos como fiebre. Síndromes malabsortivos como la enfermedad celíaca puede causar esteatorrea. La diarrea acuosa puede ser el resultado de una causa osmótica (por ejemplo, disacáridos no digeridos) o mecanismos secretores (por ejemplo, colitis microscópica). El dolor epigástrico intermitente podría reflejar enfermedad  ulcerosa péptica, gastritis, enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE) o dispepsia funcional, aunque ninguna de estas condiciones causan diarrea. La duración del dolor abdominal en este caso hace que los procesos agudos y potencialmente mortales, como perforación, obstrucción o isquemia sean absolutamente improbables.


EVOLUCIÓN
El dolor abdominal y la diarrea del paciente comenzaron durante un viaje a Sri Lanka y continuaron a su regreso a los Estados Unidos. Su diarrea no mejoró cuando hizo cambios en la dieta que incluyeron  ayuno y la evitación de lactosa.




PONENTE
Bacterias como Escherichia coli enterotoxigénica, especies de salmonella y Campylobacter  Jejuni dan cuenta  de la mayoría de los casos de diarrea del viajero. Sin embargo, la larga duración de la enfermedad en este paciente hace que sean más probables las infecciones parasitarias como giardiasis, criptosporidiosis, estrongiloidiasis y amebiasis. Una estadía prolongada en Sri Lanka plantea la posibilidad de un sprue tropical, que se caracteriza por diarrea crónica  y se asemeja a la enfermedad celíaca clínica e histológicamente, pero está asociada con hallazgos seronegativos y se cree que es de origen infeccioso. La infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) podría conferir una predisposición a la diarrea causado por infecciones oportunistas o cánceres como el linfoma gastrointestinal. La falta de mejoría con el ayuno favorece una causa secretora de diarrea crónica antes que osmótica.


EVOLUCIÓN
Los antecedentes  médicos del paciente incluían hipertensión, hiperlipidemia, ataque isquémico transitorio (5 años antes), y un hematoma subdural traumático (6 años antes). Él había tenido eritrocitosis idiopática por más de 20 años; pruebas a lo largo de los años había incluido un nivel de  eritropoyetina normal, una biopsia de médula ósea que mostró una médula levemente  hipercelular, Janus quinasa 2 negativa  (JAK2), mutaciones de  exones  V617F y JAK2  12 y 13 mutación negativos,  ecocardiografía  y ultrasonografía renal normales.  Después de su transitorio ataque isquémico, se sometió a flebotomías programadas para mantener su hematocrito por debajo del 50%. Sus medicación incluía losartan, simvastatin, atenolol, aspirina y levetiracetam. Dijo no haber tomado recientemente antibióticos ni cambio de medicamentos reportó, y ningún uso reciente de medicamentos no recetados o terapias alternativas. Tampoco dijo haber tomado laxantes. Tomaba  una o dos copas de vino por semana y no fumaba ni usaba drogas recreativas. Éstaba casado.  Su padre tenía enfermedad de la arteria coronaria, y su hermana tenía cáncer de mama


PONENTE
Los medicamentos enumerados no están comúnmente vinculados a  diarrea. La aspirina puede precipitar o exacerbar la colitis microscópica, que es una causa bien caracterizada de diarrea acuosa crónica El alcohol puede causar deposiciones sueltas a través de múltiples mecanismos, incluido el deterioro de la absorción de nutrientes y de líquidos y aumento de las secreciones de la mucosa pero la ingesta modesta en este paciente no explicaría los síntomas crónicos.



EVOLUCIÓN
Mientras el paciente estaba en Sri Lanka, se le recetó omeprazol, en una dosis de 20 mg diarios, pero no alivió apreciablemente su dolor abdominal ni la diarrea. En los Estados Unidos, su médico de atención primaria suspendió el omeprazol (después de un mes), y el dolor y la diarrea empeoraron. La esofagogastroduodenoscopia reveló evidencia de enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE) leve sin ulceración ni infección por  Helicobacter pylori. Se presentó al departamento de emergencia dos veces con dolor abdominal, deshidratación, e injuria renal aguda. En ambas ocasiones, fue tratado con líquidos intravenosos y dado de alta. Una reacción en cadena de la polimerasa (PCR) en  una muestra de heces fue negativo para toxina de Clostridium difficile. No se detectaron huevos ni parásitos en una muestra de materia fecal. No constaba en la historia otras pruebas de muestra de heces. Después de su segunda visita al departamento de emergencia,  se le indicó rifaximina y probióticos por sospecha de sobrecrecimiento bacteriano en el intestino delgado Fue referido a un gastroenterólogo.



PONENTE
Los inhibidores de la bomba de protones están asociados con un aumento de riesgo de colitis microscópica y de infección por C. difficile; Sin embargo, el omeprazol es poco probable que sea responsable del cuadro, dado que la diarrea empeoró después la interrupción del medicamento. La ERGE  podría explicar el dolor epigástrico del paciente, pero  no explicar la diarrea crónica. La nfermedad de Whipple causada por la infección por Tropheryma whipplei, puede causar diarrea crónica y pérdida de peso; sin embargo, la falta de artralgias migratorias precediendo al cuadro de diarrea hacen que este  diagnóstico sea poco probable. La diarrea acuosa crónica puede ser categorizada como osmótica o secretora por el cálculo de una brecha osmótica de heces (la diferencia entre la osmolalidad de las deposiciones [en miliosmoles por kilogramo de agua] y el doble de la suma de niveles de sodio y potasio en las heces [en milimoles por litro]). Una brecha   de menos de 50 mOsm por kilogramo sugiere una causa secretora, mientras que una brecha  superior a 125 mOsm por kilogramo sugiere una causa osmótica. Una colonoscopia debería también realizarse. Incluso si aparece el colon endoscópicamente normal, se deben obtener biopsias para evaluar  colitis microscópica, colitis eosinofílica y amiloidosis.


EVOLUCIÓN
El paciente regresó al departamento de emergencia por tercera vez con síntomas persistentes y fue admitido en el hospital. Estaba sin fiebre y tenía una presión arterial de 102/67 mm Hg y una frecuencia cardíaca de 60 latidos por minuto. Tenía las membranas mucosas secas. Los hallazgos del corazón, pulmón, piel, y  musculoesqueléticos fueron normales. Su abdomen era blando, no sensible y no distendido. Los análisis de sangre mostraron un recuento leucocitario de 10,960 por milímetro cúbico con un diferencial normal, un nivel de hemoglobina de 18.9 g por decilitro, y un recueento de plaquetas de 167,000 por milímetro cúbico. El nivel sérico de sodio fue de 126 mmol por litro, el nivel de potasio 3,9 mmol por litro, el nivel de cloruro 85 mmol por litro, el bicarbonato de 28 mmol por litro, el nitrógeno ureico en sangre de 14 mg por decilitro (5.0 mmol por litro), el nivel de creatinina 1,8 mg por decilitro  (nivel basal, 1,2 mg por decilitro), y el nivel de calcio de 9.5 mg por decilitro. La proteína sérica total fue de 7.9 g por decilitro (rango normal, 6.0 a 8.2), con un nivel de albúmina de 4.4 g por decilitro. Los niveles cuantitativos de inmunoglobulina sérica eran normales Los niveles séricos de aminotransferasas fosfatasa alcalina y bilirrubina estaban dentro de los rangos normales. El nivel de lipasa era 137 U por litro (rango normal, 16 a 63) pero disminuyó a 84 U por litro después de la hidratación intravenosa. La tasa de sedimentación de eritrocitos fue de 3 mm por hora (rango normal, 0 a 20), y la proteína C reactiva (PCR) fue de 2,1 mg por litro (valor normal, menos de 5). Los resultados de un análisis de orina fueron normales.


PONENTE
La hipovolemia probablemente expliquen  la hiponatremia y la lesión renal aguda. El elevado nivel de hemoglobina probablemente refleje  hemoconcentración superpuesta a la eritrocitosis idiopática del paciente.  Los niveles normales de inmunoglobulina descartan inmunodeficiencia común variable, entidad que puede manifestarse como diarrea crónica pero es poco probable que se manifieste a la edad de este paciente. No hay manifestaciones extraintestinales de enfermedad inflamatoria intestinal como uveitis, lesiones  cutáneas o artritis, y los bajos niveles de marcadores inflamatorios hace que la enfermedad inflamatoria del intestino sea menos probable.



EVOLUCIÓN
Después de la reanimación con líquidos, la hiponatremia del paciente se resolvió, y los niveles de  hemoglobina y creatinina disminuyeron a 15,9 g por decilitro y 1,1 mg por decilitro, respectivamente. Una repetición de la  esofagogastroduodenoscopia reveló gastritis y esofagitis sin ulceración ni infección por  H. pylori. Se llevó a cabo una  colonoscopia la cual fue normal aunque no se obtuvieron muestras de biopsia. Una ecografía abdominal mostró una masa esférica de 2,2 cm en el hígado. La resonancia magnética (RMN) confirmó la masa hepática solitaria (Fig. 1), la cual realzaba con contraste lo cual era sugestivo de carcinoma hepatocelular.  La alfafetoproteína,  el antígeno carcinoembrionario y los niveles de CA 19-9 no estaban  elevados.







Figura 1. RMN con contraste de abdomen.

Una imagen de RMN en T2 muestra una masa hepática hiperintensa que mide 2,4 cm por 2,0 cm por 1,8 cm a nivel de la bifurcación de la vena porta (flecha). La masa mostró realce en la fase arterial






PONENTE
Las masas hepáticas benignas comunes incluyen adenoma, hemangioma e hiperplasia nodular focal. Las masas hepáticas malignas  encontradas con mayor frecuencia son las  metástasis,  el carcinoma hepatocelular, y el  colangiocarcinoma. No hay evidencias físicas, bioquímicas ni de imágenes que hagan sospechar cirrosis, que es un precursor común del carcinoma hepatocelular. Sin embargo, este diagnóstico es más probable que la metástasis dado la presencia de una lesión solitaria y esférica con  las características específicas en la RMN. Una infección hepática  subaguda  como Entamoeba histolytica es poco probable dado la diarrea acuosa en vez de disentería, las características de imagen,  y la  ausencia de fiebre. Una masa intraabdominal  asociado a la  presencia de diarrea incesante despierta sospechas de  un tumor neuroendocrino como un tumor carcinoide, gastrinoma o un tumor secretor de péptido intestinal vasoactivo (VIPoma). Los tumores carcinoides comúnmente se originan en el intestino delgado. Las metástasis hepáticas  pueden inducir el síndrome carcinoide al secretar productos tumorales bioactivos directamente en la circulación sistémica, que pasa por alto  inactivación hepática. Un VIPoma típicamente se manifiesta como una masa pancreática. La ausencia de las úlceras en la endoscopia hacen que el gastrinoma sea menos probable. Niveles de orina de ácido 5-hidroxiindolacético (un metabolito de la serotonina) y  niveles séricos de gastrina, péptido intestinal vasoactivo (VIP), y cromogranina A (un marcador tumoral neuroendocrino) deben ser dosados.


EVOLUCIÓN
Su dolor y náuseas se resolvieron con antiemético terapia, y el paciente fue dado de alta del
hospital. Durante la semana siguiente, su diarrea persistió y el dolor epigástrico y las náuseas recurrieron, lo que provocó una cuarta visita al departamento de emergencia y readmisión en el hospital. Se repitieron los tests  de toxina C. difficile (con el uso de Ensayo de PCR) y para huevos y parásitos (con el uso de microscopía óptica) los cuales fueron negativos. Un cultivo de heces fue negativo para patógenos entéricos y citomegalovirus. Las pruebas de antígeno en heces para cepas de E. coli productoras de  toxinas  Shiga like y para Giardia fueron negativos, como también lo fueron las tinciones para   cryptosporidium, cystoisospora, y microsporidio. Una PCR sérica para T. whipplei fue negativo. El paciente rehusó realizar la prueba de VIH.  Los niveles de  grasa fecal y elastasa pancreática fueron normales. Las pruebas de anticuerpos antitransglutaminasa tisular y anti gliadina IgA fueron negativos. El nivel de ácido 5-hidroxiindolacético en una  muestra de orina de 24 horas fue normal. Los niveles séricos de péptido intestinal vasoactivo (VIP) y serotonina fueron normales. El nivel sérico de gastrina fue de 2678 pg por mililitro (valor normal, menos de 100) y el nivel de  cromogranina era 144 ng por mililitro (normal valor, menos de 15).



PONENTE
Causas comunes de hipergastrinemia secundaria incluyen  medicamentos supresores crónicos de la secreción de ácido  y las gastritis atrófica autoinmune. La hipergastrinemia primaria es causada por tumores secretores de gastrina. Un gastrinoma ( síndrome de Zollinger-Ellison) explicaría el dolor abdominal del paciente, la diarrea y la masa hepática, aunque la ausencia de úlceras pépticas en la endoscopía  es atípica. Un pH  gástrico en ayunas por debajo de 2 es necesario para descartar una hipergastrinemia secundaria.


EVOLUCIÓN
El  análisis  de una muestra de contenido gástrico aspirado en ayunas  arrojó un pH de 1 (rango normal, 1 a 4). Una  tomografía por  emisión  de positrones (PET) mostró una captación de 18F-fluorodesoxiglucosa de la masa hepática solitaria sin captación extrahepática (Fig. 2A). Un scan de radionúclidos con octreotide mostró una intensa captación del radiotrazador  correspondiente a la masa hepática y una débil actividad del radiotrazador en la unión duodenoyeyunal (Fig. 2B). Una  enteroscopia oral por pulsión (EP) (push enteroscopy) que se extendió a través del yeyuno y una ecografía endoscópica que se extendió hasta la unión  duodenoyeyunal no reveló un tumor intestinal










Figura 2 A
Un PET/TC corporal total co 18F-fluorodeoxyglucose (FDG) muestra captación de FDG en la masa de 2,3 cm por 2,3 cm (2A punta de flecha).







Figura 2B
Un scan obtenido después de la inyección de indio 111 marcado con pentetreotide (octreoscan), muestra una masa hepática solitaria (punta de flecha) y una captación esperada del radiotrazador en la vesícula (asterisco)


La masa hepática fue biopsiada.  El análisis inmunohistoquímico mostró células con expresión fuerte de cromogranina A y gastrina, hallazgos consistente con gastrinoma (Fig. 3).












Figura 3 Biopsia de la masa hepatica.
3A: Una biopsia con aguja de la masa hepática muestra una neoplasia neuroendocrina bien diferenciada , tinción con hematoxilina eosina.






3B: La tinción inmunohistoquímica de las células muestran expresión de cromogranina A (






3C:  fuerte expresión de gastrina

La hipergastrinemia, el pH gástrico bajo, los resultados de las  imágenes, y los resultados de la biopsia fueron diagnósticos de gastrinoma. La ubicación del tumor primario era incierta.





PONENTE
En todo paciente con gastrinoma debe considerarse  neoplasia endocrina múltiple tipo 1 (MEN1). Sin embargo, MEN1 es improbable en este caso dado la edad del paciente, la ausencia de miembros de la familia con tumores endocrinos, y un nivel de nivel de calcio normal. La hipercalcemia secundaria  a hiperparatiroidismo primario está presente en la mayoría de los pacientes con MEN1.




EVOLUCIÓN
Al paciente se le indicó un inhibidor de la bomba de protones, dos veces al día, y loperamida según necesidad con lo cual, el dolor  abdominal y la diarrea se redujeron. El tumor estaba ubicado en la bifurcación de la vena porta principal y colindaba con la vena hepática media, lo que hacía que una resección quirúrgica fuese un procedimiento de alto riesgo. El paciente rechazó la cirugía y se sometió a quimioembolización arterial transcatéter. Un mes después de la quimioembolización, el nivel de gastrina sérica había caído a 950 pg por mililitro. Tres meses después de la quimioembolización, la diarrea y dolor abdominal se habían resuelto, y el peso del  paciente había aumentado de 68 kg a 72 kg. El paciente posteriormente se  transfirió para su cuidado a otra institución. Se sometió a la crioablación de un tumor hepático residual detectado en la resonancia magnética. Dos meses después, otra resonancia magnética reveló más expansión tumoral, que fue tratada con ablación  percutáne por microondas. Un año después del diagnóstico inicial, un PET/TC con  galio-68 (68Ga) dotatate,  mostró captación del radiotrazador en una masa de 1,8 cm adyacente a la lesión hepática previamente tratada  (un hallazgo sugestivo de enfermedad recurrente o residual), pero no había captación intestinal. La captación  del radiotrazador en un  ganglio linfático periportal de 1.5 cm y en el hueso ilíaco anterior derecho fueron sugestivos de enfermedad metastásica. En el momento  de la exploración PET-TC, no tenía síntomas gastrointestinales y estaba bajo el cuidado de un equipo médico multidisciplinario.


COMENTARIO
El síndrome de Zollinger-Ellison es causado por un tumor neuroendocrino productor de gastrina.1 La gastrina es una hormona peptídica que activa las células tipo enterocromafines-like gástricas para liberar histamina, que a su vez estimula la producción de ácido clorhídrico por las  células parietales. Los síntomas más comunes del síndrome de Zollinger-Ellison son dolor abdominal, diarrea y acidez estomacal1,2 Ulceras y pliegues gástricos prominentes están presentes en la  endoscopia en más del 90% de los pacientes con este síndrome, 2,3 aunque ambos estuvieron ausentes en este paciente. La diarrea se desarrolla en hasta el 75% de los pacientes con el síndrome de Zollinger-Ellison, y de 3 a  20% de los pacientes presenta sólo diarrea 1,2,4 En un estudio que involucró a 261 pacientes con el síndrome, la diarrea fue leve en la mayoría de los pacientes, con menos del 10% de los pacientes que refirieron más de 1 litro de eliminación de materia fecal por día.2 Esto contrasta con la diarrea severa de este paciente. La diarrea en el  síndrome de Zollinger-Ellison es causado por la carga osmótica de secreciones gástricas, las secreciones intestinales y colónicas estimuladas por gastrina, y la malabsorción de grasa como resultado de la inactivación de las enzimas pancreáticas por los ácidos.1,5 Cuando un tumor neuroendocrino  se sospecha como una causa de diarrea crónica, la gastrina sérica, el péptido intestinal vasoactivo (VIP) y la cromogranina A deben ser medidos así como  se deben medir los niveles de ácido 5-hidroxiindolacético en orina.6  La hipergastrinemia es necesaria pero insuficiente para el diagnóstico de síndrome de Zollinger- Ellison. La gastritis atrófica, la vagotomía, y los  medicamentos supresores de ácido todos causan aclorhidria y un aumento compensatorio en los niveles de gastrina. 4,7 El síndrome de Zollinger-Ellison se caracteriza por un nivel elevado de gastrina sérica (en 40% de los pacientes, el nivel de gastrina sérica en ayunas excede 10 veces el límite superior de lo normal) y el pH gástrico en ayunas por debajo de 2,7 Los gastrinomas más comúnmente asientan  en el duodeno(40 a 90%),  pero puede originarse en páncreas, estómago, hígado, ovario o sitios extraabdominales.1,4,8  Los métodos de imagen no invasivos que se utilizan para localizar tumores primarios no vistos en TC o RMN y para detectar metástasis ocultas incluyen Gammagrafía con receptores de somatostatina (71% de sensibilidad y 86% de especificidad) y el PET-TC con 68Ga-Dotatate (97% de sensibilidad y 95% de especificidad) .9,10 La ultrasonografía endoscópica puede detectar tumores subcentimétricos en el páncreas y el duodeno y se usa comúnmente cuando otras técnicas no identifican el tumor primario.1 La cirugía puede identificar el tumor primario en más del 90% de pacientes.11 Más de la mitad de los gastrinomas son malignos, y las metástasis hepáticas están presentes en 25 a 50% de pacientes con el síndrome de Zollinger-Ellison en el momento del diagnóstico.3 En este caso, el paciente tenía una lesión hepática solitaria y no hay evidencia de tumor extrahepático en la TC, RMN, PET, la gamagrafía con octreotide ni en la ultrasonografía endoscópica en su evaluación inicial. Los resultados del PET-TC con  68Ga-Dotatate realizado 1 año después del diagnóstico es sugestivo de enfermedad metastásica progresiva, pero no mostró un tumor primario.
El tratamiento del síndrome de Zollinger-Ellison implica terapia médica para controlar los síntomas y resección curativa cuando sea posible.12 Inhibidores de la bomba de protones, a veces prescritos en dosis altas, son terapias de primera línea.12 Los estudios de cohorte han demostrado que los inhibidores de la bomba de protones controlan con éxito los síntomas en la mayoría de pacientes (> 98%), con efectos secundarios mínimos.8 En pacientes con síndromes de Zollinger-Ellison esporádicos  (no asociado con MEN1) sin enfermedad metastásica, la tasa de curación después de la duodenotomía y  resección puede ser tan alta como 60%, con una tasa de supervivencia a 15 años cercana al 98% .13 La enfermedad inoperable puede ser tratable con embolización arterial hepática, ablación por radiofrecuencia o crioablación. Los gastrinomas metastásicos se pueden tratar con terapias que inhiben el factor de crecimiento endotelial vascular, objetivos mamíferos  de la rapamicina o tirosina quinasas; con quimioterapia citotóxica como doxorrubicina, estreptozocina o fluorouracilo12,14; o con radiomarcadores análogos de somatostatina. Los análogos de la somatostatina a largo plazo se pueden utilizar para controlar la  secreción ácida e inhibir el crecimiento tumoral o progresión, aunque rara vez reducen el  tamaño tumoral.15 La mayoría de los datos para respaldar estas terapias provienen de pequeños estudios que a menudo incluyen múltiples tipos de tumores neuroendocrinos pancreáticos.4 El tiempo promedio desde el inicio de los síntomas hasta el diagnóstico del síndrome de Zollinger-Ellison es más de 5 años.2,4 Las manifestaciones iniciales como diarrea, dolor abdominal o ERGE  son comúnmente visto en la atención primaria y son a menudo autolimitados o controlados con terapia empírica. La ERGE o úlcera péptica acompañada de diarrea persistente, síntomas dispépticos refractarios a pesar de la terapia con inhibidores de la bomba de protones, y la resolución completa de la diarrea con los inhibidores de la bomba de protones son posibles pistas para el gastrinoma, pero incluso estos escenarios tienen limitaciones de especificidad En este caso, el diagnóstico del síndrome de Zollinger-Ellison se vio facilitado cuando las imágenes llevadas a cabo por  el dolor abdominal revelaron una masa hepática  inesperada. La diarrea persistente y la masa hepática justificaron la consideración de entidades raras como gastrinoma, carcinoide y VIPoma. Era la manifestación menos común de gastrinoma la presentación como una masa hepática aislada que permitió a los médicos ir rápidamente desde la
A (dolor abdominal) a Z (síndrome de Zollinger-Ellison).



Traducido de:
Going from A to Z
Deepak Atri, M.D., David Furfaro, M.D., Gurpreet Dhaliwal, M.D.,
Kenneth R. Feingold, M.D., and Reza Manesh, M.D.



CONCLUSIONES DEL CASO.
Una diarrea crónica de tres meses de evolución en un paciente de 70 años amerita la consideración de una serie importante de entidades entre las cuales el síndrome de Zollinger Ellison (SZE),  es una de las más inesperadas no solo por su baja incidencia sino porque habitualmente se diagnostica en pacientes de entre 20 y 50 años de edad.  El SZE suele cursar muchos meses y aun años hasta que se establece su diagnóstico debido a que la mayoría de los médicos no lo consideran en su lista de diferenciales. Estos tumores secretores de gastrina de localización habitualmente duodenal o pancreática hacen que las células parietales gástricas y las células enterocromafines secretoras de histamina aumenten su secreción de ácido clorhídrico en el estómago. Este aumento del volumen y la acidez del contenido gástrico no puede ser totalmente reabsorbidos en el intestino  delgado y el colon (COMPONENTE OSMÓTICO). Al mismo tiempo la secreción de bicarbonato pancreático es superado por el gran volumen ácido en su capacidad de neutralización lo que genera un pH intestinal excepcionalmente bajo. A este nivel de pH las enzimas pancreáticas se inactivan interfiriendo con la normal emulsión de las grasas por los ácidos biliares y a su vez se dañan producto del medio ácido  agresivo los enterocitos y sus vellosidades como resultado de lo cual se agrega un COMPONENTE DE ESTEATORREA. Y como si todo esto fuera poco, las concentraciones extremadamente altas de gastrina inhiben la absorción de sodio y agua en el intestino delgado  agregando así un COMPONENTE SECRETOR a la diarrea.
Los  síntomas de presentación del SZE suele ser principalmente el dolor abdominal (75%) y la diarrea (73%). Alrededor de la mitad de los pacientes (50%), tienen síntomas de reflujo gastroesofágico con pirosis, hemorragia digestiva (25%), y pérdida de peso (17%). Un porcentaje menor, que son aquellos que presentan SZE en el contexto de una neoplasia endocrina múltiple (MEN1), pueden tener síntomas relacionados con VIPoma, somatostinoma, glucagonoma  o ACTH. Siempre que se sospeche MEN1 se debe solicitar PTH sérica, calcemia y prolactina Como dijimos arriba estos pacientes en un porcentaje importante de casos se presentan con síntomas de dispepsia ulcer like o con signos de sangrado digestivo y por lo tanto muy frecuentemente son sometidos a endoscopía digestiva alta que puede ser de gran ayuda para el establecimiento de la sospecha diagnóstica. En la endoscopía, estos pacientes presentan úlceras pépticas en más de 90% de los casos. El 75% de las úlceras se ven en el bulbo duodenal es decir en la primera porción del duodeno, sin embargo un 14% lo hacen en duodeno más distal y 11% en el yeyuno. La presencia de una úlcera en el bulbo duodenal sobre todo cuando es única no es llamativa, sin embargo CUALQUIER ÚLCERA POST BULBAR SIEMPRE DEBE DESPERTAR SOSPECHAS DE SZE. Este paciente no presentó úlceras en el examen endoscópico, es decir que pertenece al grupo menor del 10% que cursan sin enfermedad ulcerosa  y por eso desorientó y retrasó el diagnóstico. Siempre que se confirme el diagnóstico de SZE hay que descartar un MEN1 aunque no en el grupo etario del paciente que nos ocupa ya que estos síndromes se suelen ver en personas menores de 50 años. Ante cualquiera de los síntomas enumerados se debe solicitar un nivel de gastrina en ayunas el cual en el SZE suele exceder 10 veces el límite normal de 1000 pg/mL siempre que el pH gástrico sea menor a 2. Los tumores pancreáticos cursan con mayores niveles de gastrina que los duodenales. También cursan con niveles muy altos de gastrina los SZE metastásicos y los secundarios a tumores muy grandes. Siempre que obtengamos un nivel de gastrina elevado en ayunas debemos asegurarnos que el paciente no esté tomando inhibidores de la bomba de protones, que no tenga aclorhidria como consecuencia de gastritis atrófica, fallo renal, o vagotomía es decir hipergastrinemias secundarias. En tales casos los niveles de gastrina son altos pero también lo es el pH gástrico que es mayor de 2.  Cuando los pacientes tienen niveles elevados de gastrina pero menos de 10 veces su valor normal, es decir entre 110 and 1000 pg/mL, este grado de hipergastrinema es un problema diagnóstico ya que noes tan específico como aumentos mayores y debe descartarse en tales situaciones la hiperplasia  de las células G antrales, laobstrucción a la salida gástrica y el antro gástrico retenido.  En estos pacientes como en otros con hipergastrinemia secundaria, un test de estimulación con secretina puede ser utilizado para diferenciar entre gastrinoma de causas secundarias de hipergastrinemia. En el caso de gastrinomas la secretina produce un aumento dramático de los niveles de gastrina mientras que en las hipergastrinemias secundarias las células G son inhibidas por la secretina. Y es así que un aumento de la gastrina mayor de 120 pg/mL por encima de los niveles basales en ayunas después de la administración de 0.4 microgramos/kg por una infusión rápida intravenosa en un minuto tiene una sensibilidad y una especificidad de 94% y del 100% respectivamente para gastrinoma. Éste aumento se registra especialmente a los 10 minutos de completada la infusión aunque también se mide a los 2,5 y 30 minutos. Esta prueba está contraindicada en pacientes con severas manifestaciones de SZE como dolor abdominal, vómitos y diarrea al punto de deshidratación o con evidencias endoscópicas de pliegues gástricos engrosados o múltiples úlceras. En tales pacientes hay que ir de entrada a los estudios de localización tumoral. El estudio de infusión de calcio es similar al test de secretina aunque menos sensible.Sin embargo en pacientes con SZE y test de secretina negativo entre 38 y 50% suelen dar positivos el test de infusión de calcio.
Además de estas pruebas funcionales se puede realizar dosaje de Cromogranina A en suero que está elevada en gastrinomas y con una buena correlación con el tamaño tumoral.
Finalmente existen los test de localización tumoral una vez que se ha establecido clínica y humoralmente.Estos estudios comienzan con una endoscopía alta, si es que no se ha realizado ya en el contexto estudio de estos pacientes sin diagnóstico aún,  de  imágenes de TC helicoidal con contraste trifásico (de tres fases), RMN, scintigrafía de receptor de somatostatina/galio-68-DOTA-D-Phe1-Tyr3-Octreotate (Gallium Ga-68 DOTATATE PET/TC). Debido a su mayor sensibilidad el estudio de imágenes con con 68-Ga DOTATATE PET es preferible a la scintigrafía convencional con 111-In pentetreotide. Si laTC, la RMN y el scan  68-Ga DOTATATE PET/TC son negativos y se está considerando la cirugía exploradora una ecoendoscopía tiene gran sensibilidad para tumores pequeños y permite punción aspiración para confirmación histológica. Para pacientes con todos los estudios negativos y con alta sospecha de gastrinoma se puede realizar angiografía con estimulación arterial selectiva y muestreo venoso con inyección de secretina.Sin embargo existen casos en que la localización sólo se establece en la laparotomía por palpación directa, transiluminación, o ecografía intraoperatoria.
El tratamiento de estos tumores y del SZE excede este resumen y sólo quisimos  mencionar la forma de presentación de esta patología que por poco prevalente es mucho menos sospechada en la práctica clínica.






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