sábado, 1 de julio de 2017

ATENEO HOSPITAL PINTOS 21/06/2017. CÁNCER DE PÁNCREAS Y DIABETES MELLITUS.,

  • ¿A que pacientes se deben pedir marcadores tumorales e imágenes sospechando ADP?
  • ¿Se deben pedir anticuerpos?
  • ¿Cuál es el tratamiento adecuado para estos pacientes?


INTRODUCCIÓN

A propósito de 5 casos en nuestro servicio


Se denomina diabetes mellitus tipo 3c a la secundaria a enfermedades del páncreas exocrino.
La causa más común es la pancreatitis crónica (79%), adenocarcinoma ductal pancreático (ADP) (8%), hemocromatosis (7%), fibrosis quística (4%) y cirugía pancreática previa (2%).
Globalmente, la incidencia de pancreatitis crónica se estima en 33,7/100.000-año y ADP 8,1/100.000-año.
En los EE.UU., el número estimado de casos prevalentes de pancreatitis crónica es 150-175.000 y del ADP es de 50.000 x año.
La prevalencia de DM en la pancreatitis crónica es hasta del 80% y en el ADP aproximadamente del 50%, lo que produciría al menos 150.000 casos DM tipo 3c, o aproximadamente el 0,5-1% de todos los pacientes con DM.
La prevalencia de DM tipo 3c oscila probablemente entre el 1% y el 9% de los pacientes con DM, y 4-5% podría ser razonable. 






El cáncer de páncreas tiene una de las tasas de mortalidad más altas en cáncer, con una tasa de supervivencia global a cinco años menor al 5% y a pesar de los avances significativos en tecnologías médicas, esta situación de supervivencia corta no ha mejorado durante cuatro décadas.
El uso de insulina durante más 10 años se asoció con un riesgo reducido de cáncer pancreático. Los hombres y los asiáticos e hispanos tuvieron un mayor riesgo de ADP asociado con DM que los blancos y los negros, pero las diferencias no fueron estadísticamente significativas.
Los que usaron medicamentos orales tuvieron un riesgo algo menor de PC en comparación con los que no. Los que usaron insulina tenían un mayor riesgo de ADP en comparación con los que no usaban insulina. El riesgo de PC disminuyó con el aumento de la duración del uso de insulina. 





Un estudio poblacional en Rochester, encontró que aproximadamente el 1% de los participantes con diabetes de aparición reciente a la edad de 50 años o más tienen diabetes secundaria a cáncer de páncreas.
Los individuos con diabetes eran mayores y, después del ajuste por edad, sexo y región, tenían más probabilidades de tener mayor IMC, mayor PAS, menor actividad física y tener antecedentes familiares de diabetes. Entre las personas con DM previamente diagnosticada, la mediana de edad al primer diagnóstico fue de 53 años y la mediana de la duración desde el diagnóstico fue de 6 años.
Varios metaanálisis  demuestran aumento de 1,5 veces a 2 veces de ADP en DM de más de 5 años y un riesgo aún mayor en individuos con DM de menos de 5 años.
La DM2 se asocia con IR, concentraciones variables de insulina, incapacidad del hígado para suprimir la liberación inadecuada de glucosa hepática y una incapacidad de las células β para superar la resistencia a la insulina. Además de la disfunción de las células β mediada por inflamación, la pérdida de células β puede ocurrir como consecuencia del estrés oxidativo lo que puede inducir apoptosis y senescencia celular que conduce a una disminución de la masa de células β .
 DM2 se asocia con obesidad, lo que incrementa de forma independiente el riesgo de desarrollar ADP.
 Ambas condiciones pueden conducir a un aumento de la insulina en el microambiente pancreático, lo cual promueve el desarrollo del tumor.

DIAGNÓSTICO
3 criterios diagnósticos:
  • Criterios diagnósticos para DM
  • Enfermedad del páncreas exocrino
  • DM razonablemente segura de ser secundaria a enfermedad del páncreas exocrino.







FISIOPATOLOGÍA
DESTRUCCIÓN GLANDULAR
La DM secundaria al ADP se asocia con hiperinsulinemia secundaria IR.
La duración media de la DM en el ADP es de aproximadamente 13 meses para tumores no visibles.
El 60% de los pequeños tumores (menos de 20 mm) están asociados con TAG, y más de la mitad de los pacientes con tumores resecables tienen DM.
Por lo tanto, hay evidencia insuficiente para apoyar esta teoría
Aproximadamente el 80% de los pacientes ADP tienen GAA o TAG independientemente del tamaño del tumor y del método utilizado.
Cuando se prueba formalmente con PTOG, casi dos tercios de los pacientes con ADP tienen DM.
Cuando se examina con glucosa en ayunas, la prevalencia es de aproximadamente el 45% .
El inicio de la DM suele relacionarse temporalmente con el diagnóstico de ADP.
El tratamiento eficaz del ADP a menudo conduce a una mejoría en la hiperglucemia en aquellos con DM de aparición reciente, y la resección del tumor mejora o resuelve la DM en pacientes con DM nueva, aunque no en aquellos con DM de larga duración.
La transformación maligna de las células pancreáticas, predominantemente las células epiteliales ductales del páncreas exocrino, cuando se asocia con el suministro localmente elevado de insulina procedente de los islotes endocrinos del páncreas, crece rápidamente y probablemente tal asociación es la causa del devastador resultado del cáncer pancreático

MECANISMOS DE LA HIPERGLUCEMIA
  • Resistencia a la insulina

Probable efecto paraneoplásico debido a los mediadores liberados por el cáncer. El polipéptido amiloide de islote, cuyas concentraciones están elevadas en pacientes con ADP con DM, parece ser responsable de la resistencia a la insulina.
  • Disfunción de las células β

Líneas celulares de ADP inhiben la secreción de insulina por intermedio de la adrenomedulina.
  • Influencia de las adipocinas
  • Potencial de inmunopatogénesis

El aumento de calprotectina (S100A8/A9) se detecta en inflamación y varios tipos de cáncer. Existe además aumento de proteína S100-A8 en células mononucleares y neutrófilos de la sangre de pacientes con ADP que aumentarían la infiltración mieloide del tejido pancreático cercano al tumor. Los macrófagos regulan positivamente MMP9 y S100-A8 en respuesta al TNFα ya las interleucinas 1β y citocinas en el microambiente tumoral
Lipocalina 2: también se ha descrito en la obesidad asociada con cáncer de mama, se eleva en el suero y el tejido adiposo visceral de individuos obesos y regula la inflamación que afecta el metabolismo de la glucosa y la sensibilidad a la insulina mediante el TLR.

La insulina tiene efectos promotores del crecimiento y mitógenos en las células y afecta indirectamente la carcinogénesis pancreática al aumentar la biodisponibilidad del IGF.
Al tener un suministro vascular único el páncreas exocrino se baña en altas concentraciones de hormonas de islotes y es el primer tejido diana para la acción de la hormona del islote. Se estima que las concentraciones fisiológicas periacinares de insulina son al menos 20 veces superiores a las encontradas en la circulación sistémica.
Se sabe que los pacientes con DM2 tienen períodos de hiperinsulinemia durante las primeras etapas de su enfermedad hasta el doble de las concentraciones normales de insulina en La sangre, que se traduce esencialmente en la exposición crónica del parénquima exocrino a concentraciones aún más altas de insulina dentro del páncreas.

RELEVANCIA CLÍNICA
La DM de aparición reciente podría utilizarse potencialmente para la detección temprana del ADP.
La respuesta del polipéptido pancreático sérico está alterada en la estimulación con comida mixta en pacientes con DM de aparición reciente secundaria a ADP en comparación con DM2 sin ADP. 
La DM se asocia con resultados clínicos negativos en aquellos con ADP.
Los pacientes con DM también tienen un mayor riesgo de complicaciones después de la cirugía del ADP, incluyendo ISQ, abscesos intraabdominales, retraso del vaciamiento gástrico.
En un metanálisis, se encontró que los niveles de CA19-9 son mucho más altos en pacientes con cáncer de páncreas y DM2. En la medida en que CA19-9 es probablemente un indicador de la agresividad del cáncer, habría pruebas directas de que la DM promueve el rápido crecimiento y la agresividad del ADP y, por tanto, probablemente contribuye al aumento de la mortalidad.
La insulinoterapia parece disminuir la incidencia de ADP, probablemente reduciendo la glucosa en sangre y por lo tanto reduciendo el suministro de glucosa al tumor en crecimiento.










TRATAMIENTO
MANEJO DE LA HIPERGLUCEMIA
La MTF es un fármaco atractivo en este grupo de pacientes debido a sus propiedades antineoplásicas, y los estudios que sugieren su uso podrían conferir protección contra el desarrollo de ADP. En los pacientes con DM2, se sugiere  hasta un 60% de reducción en el riesgo de ADP, aunque los datos de metanálisis recientes han mostrado resultados mixtos.
La MTF podría ser preferida como terapia de primera línea para la hiperglucemia leve, pero existe una escasez de datos.
La MTF es un factor pronóstico favorable en pacientes con ADP que reciben quimioterapia paliativa. También demostró la tendencia de que los pacientes con DM sobrevivieron más tiempo que aquellos sin DM. Se necesitan más estudios.
El rol anticáncer de la MTF se relacionó con la activación de AMPK y la consiguiente inhibición del mTOR vías que están frecuentemente presentes en las células malignas al igual que la inhibición del TGF beta.
Otros estudios sugieren que la insulina y las terapias basadas en incretinas (análogos de GLP-1 e inhibidores orales de DPP-4) podrían aumentar el riesgo de desarrollar ADP. 
La insulinoterapia se asoció con mayor riesgo de ADP. Este se limitó a aquellos con una duración de uso más corta (menos de 3 años).

Si el uso de insulina es un resultado del empeoramiento de su DM causada por el cáncer, la asociación entre el uso de insulina a corto plazo y ADP sugiere causalidad inversa.








Presentó:
Dr. Martín Maraschio
Médico diabetólogo
Jefe de Servicio de Clínica Médica 
Hospital Municipal de Azul "Dr. Ángel Pintos"