jueves, 19 de octubre de 2017

UN ANILLO DESPOSANDO UN DIAGNÓSTICO...


En este ejercicio clínico se presenta un caso que es discutido por un médico internista al que se le van proporcionando datos de la historia clínica en forma secuencial, y este analiza el cuadro a la luz de los nuevos elementos, de una manera análoga al proceso diagnóstico en la práctica real de la medicina.


PRESENTACIÓN DEL CASO
Un hombre de 58 años con artritis reumatoide no erosiva que estaba siendo tratado con etanercept y metotrexato se presentó al servicio de urgencias con una historia de 2 semanas de fiebre (temperaturas de hasta 39 ° C) y sudores nocturnos. En la semana anterior,  había aparecido un color  amarillento de los ojos y  orina oscura. No reportó disnea, dolor abdominal o distensión, náuseas, vómitos, disuria, equimosis, dolor de cabeza o mialgias.

PONENTE
Por lo general, la fiebre indica una infección, una afección maligna o una enfermedad autoinmune; Menos comúnmente, la fiebre es una reacción adversa a los medicamentos. La fiebre en un paciente inmunocomprometido generalmente refleja  infección. Los inhibidores del factor de necrosis tumoral α se asocian con un mayor riesgo de infecciones micobacterianas y fúngicas y linfoma; La artritis reumatoide también se asocia con un mayor riesgo de linfoma. La ictericia y la orina oscura aumentan la sospecha de colestasis, que puede ser intrahepática ( infección o linfoma) o extrahepática (por ej coledocolitiasis). Dado la fiebre del paciente, la primera prioridad es descartar obstrucción del árbol biliar y  colangitis. También hay ictericia y orina oscura en casos de hemólisis intravascular aguda(hemoglobinuria), como anemia hemolítica autoinmune, malaria o bacteriemia por Clostridium perfringens. El diagnóstico de artritis reumatoide debe ser revisado, ya que los pacientes con cualquier condición artrítica indiferenciada a veces reciben erróneamente este diagnóstico. La inmunosupresión ocasionalmente desenmascara una infección indolente, como por ejemplo la enfermedad de Whipple, que puede causar artritis.



EVOLUCIÓN
Diez años antes, se había desarrollado poliartritis de las muñecas y las manos y se había diagnosticado artritis reumatoide con factor reumatoide positivo. Los síntomas del paciente estaban bien controlados con metotrexato y etanercept. También tenía hipertensión e hiperlipidemia y estaba tomando amlodipina y simvastatina. No tenía prescritos nuevos medicamentos y no tomaba suplementos de hierbas. Bebía alcohol con moderación y no usaba tabaco ni drogas ilícitas. Había nacido en Texas y vivía en el Valle Central de California. Una semana antes del inicio de los síntomas, había regresado de un viaje de una semana a un parque nacional en Utah. Se había quedado en un hotel y no informó de exposición a mosquitos, garrapatas o animales. Trabajaba como maestro de escuela y era monógamo con su esposa de 30 años.



PONENTE
Sus exposiciones geográficas le ponen en riesgo de reactivación de blastomicosis e histoplasmosis (Texas) o coccidioidomicosis (en el oeste de Texas y el Valle Central de California), todos los cuales pueden causar enfermedad hepática colestásica. Dependiendo de la edad de los niños a los que da clases, puede estar en mayor riesgo de adquirir infección aguda por virus de Epstein-Barr (EBV) o citomegalovirus (CMV). La hepatitis A aguda causa fiebre e ictericia pero no suele ser una enfermedad febril prolongada. Sus actividades al aire libre en su viaje a Utah plantean la posibilidad de infecciones adquiridas a través de animales o exposiciones ambientales. La leptospirosis, transmitida por orina de roedores en fuentes de agua dulce, podría explicar su fiebre e ictericia. La tularemia, causada por la infección por Francisella tularensis a través de la exposición a conejos y roedores, puede causar fiebre y hepatitis.





EVOLUCIÓN
La temperatura fue de 37,3 ° C, el pulso 82 latidos por minuto, la presión arterial 134/65 mm Hg, la frecuencia respiratoria 12 respiraciones por minuto, y la saturación de oxígeno 98% mientras el paciente respiraba aire ambiente. Parecía estar en buen estado general. Estaba francamente ictérico. No había distensión venosa yugular. Su examen cardiopulmonar era normal. El examen abdominal reveló una leve sensibilidad a la palpación en el cuadrante superior derecho sin hepatoesplenomegalia. No tenía edema, spyders, eritema palmar o adenopatías. Las articulaciones no tenían hinchazón ni deformidades. El recuento de células blancas era de 6000 por milímetro cúbico, con un recuento diferencial normal. El nivel de hemoglobina fue de 10,9 g por decilitro y el recuento de plaquetas 280.000 por milímetro cúbico. El volumen corpuscular medio fue de 85 fl (rango de referencia, 80 a 100). La aspartato aminotransferasa era de 179 U por litro (rango de referencia, 17 a 42), alanina aminotransferasa 127 U por litro (rango de referencia, 12 a 60), fosfatasa alcalina 351 U por litro (rango de referencia, 31 a 95 ), El nivel total de bilirrubina 23,8 mg por decilitro (rango de referencia, 0,2 a 1,3 mg por decilitro), y el nivel de bilirrubina directa 17,8 mg por decilitro (Intervalo de referencia, <0 0="" 1="" 2="" a="" an="" de="" decilitro="" el="" en="" era="" fue="" hab="" hematuria="" internacional="" lisis="" mg="" ndice="" no="" normal.="" normalizado="" o:p="" o="" orina.="" piuria="" por="" proteinuria="" radiograf="" rango="" rax="" referencia="" t="" una="">



PONENTE
Aunque los signos vitales del paciente están dentro de los límites normales, su fiebre, el dolor en el cuadrante superior derecho, la ictericia con colestasis y la inmunosupresión obligan a  descartar prontamente  colangitis. No tiene leucocitosis, pero ni la leucocitosis ni la fiebre son hallazgos esenciales en la infección, particularmente en pacientes inmunosuprimidos; También, el metotrexato puede causar mielosupresión, haciendo que su recuento de glóbulos blancos sea bajo. Las pruebas hepáticas indican un patrón tanto hepatocelular  como colestático (mixto), aunque predomina francamente la colestasis. El diagnóstico diferencial de la hiperbilirrubinemia directa incluye obstrucción biliar extrahepática debida a coledocolitiasis, tumor o estenosis, y colestasis intrahepática debida a infecciones virales, micobacterianas o fúngicas, abscesos hepáticos, linfoma o carcinoma infiltrante o medicamentos (por ejemplo, nitrofurantoína) . El  RIN elevado puede reflejar deficiencia de vitamina K debido a la malabsorción en presencia de ictericia (disminución de la cantidad de ácidos biliares en intestinos) o a disfunción hepática. La fase colestática de un hígado recientemente dañado, que se manifiesta por hiperbilirrubinemia y coagulopatía, se puede observar después de una hepatitis aguda de cualquier causa. Este paciente tiene anemia leve, que puede reflejar una combinación de deficiencia de hierro y anemia de la inflamación; La hemólisis no causa hiperbilirrubinemia directa y no hay evidencia de hemorragia.



EVOLUCIÓN
La ecografía abdominal reveló colelitiasis con líquido pericolecístico. No hubo dilatación biliar ni ascitis. La colangiopancreatografía por resonancia magnética reveló una pared de vesícula biliar moderadamente engrosada y cálculos biliares. No había dilatación biliar, coledocolitiasis, ni infiltración de la grasa adyacente ni anomalías hepáticas parenquimatosas. Se colocó un tubo de colecistostomía percutánea y se administró piperacilina-tazobactam por presunción d colangitis. Se suspendieron el metotrexato y el etanercept. Los estudios serológicos para  hepatitis viral fueron negativos, al igual que una prueba para anticuerpos antinucleares (FAN); El nivel sérico de hierro fue de 17 μg por decilitro ( rango de referencia, 42 a 175 μg por decilitro), transferrina 119 mg por decilitro (rango de referencia, 182 a 360) y Ferritina 423 μg por litro (rango de referencia, 22 a 300 μg por litro). Los cultivos de sangre y orina eran estériles.



PONENTE
Los  cálculos biliares son la causa más común de colangitis, pero en este paciente no hay evidencia convincente de obstrucción de la vía biliar extrahepática. Dado este panorama equívoco y la morbilidad asociada con la colangitis, el tratamiento con antibióticos es razonable, pero el valor de un tubo de colecistostomía en un paciente que no tiene obstrucción o inflamación severa de la vesícula biliar es cuestionable. Las pruebas para  enfermedades autoinmunes del hígado es razonable, particularmente dado el antecedente del paciente de otra enfermedad autoinmune. En pacientes con hepatitis autoinmune, la prueba de FAN es típicamente positiva y generalmente hay un patrón hepatocelular de lesión sin fiebre. Las colangiopatias autoinmunes, como la colangitis esclerosante primaria y la colangitis biliar primaria, merecen consideración, ya que ambas son enfermedades hepáticas colestáticas. La colangiografía normal elimina esencialmente la colangitis esclerosante primaria. La prueba de los anticuerpos antimitocondriales también sería útil, ya que un resultado normal haría improbable la colangitis biliar primaria. Enfermedades hepáticas autoinmunes no se espera que causen fiebre, excepto cuando la colangitis esclerosante primaria está complicada por colangitis bacteriana. Los medicamentos que toma el paciente, prescritos y autoprescritos, deben ser evaluados.




EVOLUCIÓN
Durante la semana siguiente, la fiebre del paciente y la hepatitis se resolvieron y la colestasis disminuyó gradualmente. Sin embargo, el RIN se mantuvo entre 2,5 y 3,0 a pesar de la administración de vitamina K oral y subcutánea. Debido a la coagulopatía persistente,  el paciente, fue transferido a un centro de trasplante hepático. A su llegada, no refirió  dolor abdominal, dolor de cabeza o mialgias. Estaba afebril y no tenía ictericia escleral o sublingual. El resto de su examen permaneció sin cambios, con la excepción del drenaje de la colecistostomía en el cuadrante superior derecho. El hemograma completo permaneció inalterado y un frotis de sangre periférica fue normal. El nivel de aspartato aminotransferasa fue de 39 U por litro, el nivel de alanina aminotransferasa 26 U por litro, el nivel de fosfatasa alcalina 89 U por litro, el nivel de bilirrubina total 3,5 mg por decilitro, el RIN de 2,7 y el nivel de fibrinógeno 312 mg por decilitro (intervalo de referencia, 202 a 430). La ceruloplasmina y la alfa-1-antitripsina estaban dentro de los límites normales. El nivel de ferritina fue de 817 μg por litro y la saturación de hierro fue del 20% (rango de referencia, 10 a 47). La prueba de FAN fue positiva a una dilución de 1: 160, con un patrón moteado. La prueba de anticuerpos antimitocondriales fue negativa. El nivel sérico de IgG fue 1360 mg por decilitro (rango de referencia, 672 a 1760). La repetición de estudios serológicos para hepatitis virales  fue negativa, así como los anticuerpospara virus de la inmunodeficiencia humana y las pruebas rápidas de reactivos plasmáticos. Los ensayos de reacción en cadena de  polimerasa (PCR) para el virus del herpes simple, virus de la varicela-zoster y EBV fueron negativos. Una prueba cutánea de tuberculina con un derivado de proteína purificado y un ensayo de liberación de interferón-γ fueron negativos. Un ecocardiograma transtorácico fue normal.




PONENTE
Los niveles de bilirrubina a menudo toman tiempo para normalizarse después de la inflamación aguda del hígado, pero la coagulopatía persistente que no responde a dosis múltiples de vitamina K no sería  esperable si el hígado se estuviese recuperando. Un patrón de disminución de los niveles de aminotransferasa con coagulopatía puede reflejar un hígado completamente necrótico, pero si este fuera el caso, el paciente debería aparecer gravemente enfermo y el nivel de bilirrubina seguiría aumentando. No está claro por qué los resultados de las pruebas hepáticas del paciente mejoraron. Si la colangitis estaba presente, la descompresión biliar y los antibióticos podrían ser los responsables. El paso espontáneo de un cálculo del conducto biliar común también podría provocar la normalización rápida de las pruebas hepáticas, pero no se visualizaron cálculos o dilatación ductal en el examen ecográfico. La leptospirosis, de haberla padecido, podría haber respondido al tratamiento con piperacilina que recibió. No hubiese esperado que las pruebas hepáticas se normalizaran si el paciente tuviera tularemia no tratada o micosis endémicas. El CMV es otra causa de enfermedad hepática colestásica, y el paciente tiene un mayor riesgo de infección por CMV debido a su trabajo con niños; Sin embargo, él no fue testeado para este virus. La hepatitis tóxica o isquémica (arterial o venosa) suele ser autolimitada cuando se ha superado el insulto inicial. La prueba de FAN moderadamente positiva sugiere que la hepatitis autoinmune es posible. El nivel de IgG normal argumenta en contra de este diagnóstico.




EVOLUCIÓN
Los ensayos de PCR en suero para el virus de la hepatitis B y el virus de la hepatitis C fueron negativos. Un título de anticuerpo anti-músculo liso fue 1: 160. Una muestra de biopsia transjugular reveló un infiltrado linfohistiocítico con granulomas lobulares  no necrotizantes pequeños (Fig. 1A) y un granuloma en anillo de fibrina (definido como un granuloma con un vacuola de grasa central y fibrina circundante) Esteatosis (pero sin características de esteatohepatitis o lesión hepática asociada con metotrexato). No había necrosis ni fibrosis notable, y sólo unas pocas células plasmáticas estuvieron presentes. Las tinciones para bacilos ácido-alcohol resistentes y hongos fueron negativas. La tinción inmunohistoquímica para CMV fue negativa. No hubo evidencia de obstrucción biliar crónica o trastorno linfoproliferativo.







Figura 1. 
El panel A (hematoxilina y eosina) muestra inflamación linfohistiocítica portal y lobular (el tracto portal puede ser identificado por la vena porta [PV], la arteria hepática [HA] y el conducto biliar interlobular [BD]) y un granuloma portal no necrotizante(asterisco). 
El panel B (hematoxilina y eosina) muestra un granuloma fibrínico característico, en el que una vacuola grasa (FV) está rodeada por histiocitos (asterisco) y rodeada además por un anillo de fibrina (flechas).




PONENTE
El examen histológico del hígado muestra un infiltrado linfohistiocítico y unos cuantos granulomas pequeños no necrotizantes y un granuloma de anillo de fibrina. Aunque existen asociaciones clásicas entre variantes específicas de granuloma y ciertas afecciones (por ejemplo, granulomas no necrotizantes y sarcoidosis, granuloma necrotizante y tuberculosis,  y granuloma en anillo de fibrina y fiebre Q), estos hallazgos histológicos no son específicos para estas entidades. Las enfermedades granulomatosas autoinmunes deben ser consideradas debido a la artritis reumatoide coexistente y autoanticuerpos moderadamente positivos. No hay características de sarcoidosis en este caso, y la colangitis biliar primaria es poco probable en un hombre que tiene una prueba negativa de anticuerpos antimitocondriales, colestasis transitoria, fiebre, y sin daño en el conducto biliar en la biopsia. La arteritis de la célula gigante a veces causa granulomas hepáticos, pero el paciente no tiene dolor de cabeza o mialgias, y es improbable una mejoría sin inmunosupresión adicional. El linfoma también puede causar enfermedad hepática granulomatosa. Sin embargo, no hay evidencia de linfoma extrahepático, la biopsia no reveló linfoma, y ​​la resolución espontánea de lesión hepática grave no se esperaría si el linfoma era la causa. Dada la inmunosupresión, las altas fiebres, los sudores profusos y la ausencia de cáncer, una infección es la explicación más probable para una hepatitisen este casos granulomatosa. El paciente podría haber estado expuesto a hongos que son endémicos en Texas y en el Valle Central de California, pero no tiene ninguna enfermedad extrahepática (por ejemplo, pulmonar) que sería típica en una reactivación de infección o en una infección primaria, y las tinciones para  hongos son negativos. Las tinciones también son negativas para  tuberculosis, y no hay antecedentes de factores de riesgo para exposición a tuberculosis, aunque los cultivos negativos son obligatorios antes de descartar esta condición. La exposición a animales de granja (por ejemplo, ganado vacuno, cabra, oveja) puede conducir a hepatitis granulomatosa por brucelosis o fiebre Q. Aunque la brucelosis surge en respuesta al contacto directo con animales de granja (o sus productos lácteos no pasteurizados), la fiebre Q frecuentemente ocurre en ausencia de contacto directo con animales. Los hallazgos histológicos característicos de la biopsia hepática también favorecen la fiebre Q como principal diagnóstico.



EVOLUCIÓN
Las pruebas serológicas de las muestras de suero para Coxiella burnetii mediante el ensayo de inmunofluorescencia fueron positivas (título de anticuerpos de fase I, negativo, título de anticuerpos IgG de fase II, 1: 4096, título de anticuerpos IgM de fase I, 1: 1024 y título de anticuerpos IgM de fase II, 1: 4096). No se identificó ganado u otra exposición relevante para  fiebre Q. La paciente fue tratada con un curso de dos semanas de doxiciclina y tuvo resolución de los síntomas y de la coagulopatía. Dos semanas más tarde, volvió a trabajar, y la administración de metotrexato y etanercept se reinició. No ha tenido secuelas.



COMENTARIO
En este caso,  una afectación  hepática no diagnosticada y la presencia de anticuerpos autoinmunes suscitaron preocupación por  hepatitis autoinmune. Una biopsia hepática no reveló hallazgos histológicos clásicos de hepatitis autoinmune, sino que reveló inflamación granulomatosa y granuloma de anillo de fibrina. Estos hallazgos son característicos de la fiebre Q. Los granulomas se encuentran en el 1 al 2% de las biopsias hepáticas que se realizan para investigar la lesión hepática de causa poco clara.1 Los cambios granulomatosos surgen en hepatopatías infecciosas, autoinmunes, malignas, inducidas por fármacos o idiopáticas.1 Las características histológicas del granuloma , Necrotizante, supurativo o epitelioide sin necrosis) pueden sugerir un diagnóstico pero no son patognomónicos. La hepatitis granulomatosa, particularmente asociada con granulomas necrotizantes, genera sospecha de causa infecciosa. Las infecciones por hongos y micobacterias diseminadas representan la mayoría de los casos de hepatitis granulomatosa infecciosa.2 Las infecciones que se asocian menos frecuentemente con granulomas hepáticos, en particular las infecciones con supuración, incluyen infección por F. tularensis, yersiniosis, actinomicosis, infección por Bartonella henselae y brucelosis. Las causas no infecciosas de hepatitis granulomatosa incluyen colangitis biliar primaria, vasculitis, lesión hepática inducida por fármacos (por ejemplo, alopurinol), inyección de material extraño , Algunos tumores hepáticos primarios y linfomas. Los granulomas del anillo de fibrina se caracterizan por una inflamación granulomatosa con una vacuola de grasa central y un anillo circundante de fibrina (Fig. 1B), y son sugestivos pero no patognomónicos de la fiebre Q; En una serie, 10 de 23 pacientes (43%) con granulomas de anillo de fibrina demostraron tener esta infección4. También se han descrito granulomas de anillo de fibrina en leishmaniasis visceral, toxoplasmosis, hepatitis por EBV e hipersensibilidad al alopurinol. 4 La fiebre Q es una enfermedad zoonótica mundial causada por la bacteria intracelular C. burnetii. La infección comienza con la inhalación de esporas que se originan en ganado infectado, ovejas y cabras. En Estados Unidos, los estados con mayor incidencia incluyen Utah, Oregón y Nebraska.5 La fiebre Q también se ha reportado en California y Texas.5,6 Aunque no se sabe con certeza dónde fue expuesto el paciente, el período típico de incubación de 2 a 3 semanas sugiere que lo más probable es que haya adquirido la infección en California. Las esporas pueden sobrevivir durante largos períodos y pueden ser transportadas por el viento a largas distancias, ocasionalmente más de 10 millas.7 Esta durabilidad y transmisibilidad pueden explicar por qué el 60% de los pacientes con fiebre Q, incluyendo este paciente, no han tenido contacto con el ganado .8 La mayoría de las personas permanecen asintomáticas después de la exposición a C. burnetii y posterior seroconversión. La fiebre Q aguda se caracteriza por altas temperaturas, dolor de cabeza, neumonía y hepatitis.8-10 La miocarditis y la meningoencefalitis son complicaciones raras. La mayoría de las infecciones agudas se resuelven dentro de 2 a 3 semanas, incluso sin tratamiento. 10 La enfermedad localizada persistente (antes conocida como fiebre Q crónica) se desarrolla meses después de la exposición inicial y puede seguir fiebre Q sintomática aguda o infección asintomática. Ocurre en menos del 5% de los pacientes; Los pacientes inmunocomprometidos y las pacientes embarazadas corren el mayor riesgo. La infección endovascular, comúnmente endocarditis en el lado izquierdo del corazón, es la manifestación más frecuente, seguida de osteomielitis y hepatitis crónica. Las pruebas serológicas son el pilar del diagnóstico para la enfermedad localizada aguda y persistente. La doxiciclina es el antibiótico de elección en adultos no embarazadas sin endocarditis.8-10 Los títulos positivos de anticuerpos FAN y anti-músculo liso en este paciente, así como su historia de enfermedad autoinmune, inicialmente sugirieron la hepatitis autoinmune como hipótesis de trabajo, a pesar de que la fiebre y la colestasis fueron reconocidas como atípicas. El diagnóstico de hepatitis autoinmune requiere la presencia de autoanticuerpos (FAN y anticuerpos anti-músculo liso), altos niveles de IgG, ausencia de hepatitis viral y hallazgos histológicos característicos en biopsia hepática (por ejemplo, hepatitis activa con abundantes células plasmáticas). Este caso, el hallazgo de granulomas hepáticos en la biopsia, sin hepatitis activa o células plasmáticas abundantes, descartó este diagnóstico. Los autoanticuerpos son característicos de muchas afecciones reumatológicas pero también pueden estar presentes en asociación con trastornos malignos, medicamentos e infecciones.12 Se ha notificado FAN en el 12 al 35% de los pacientes con fiebre Q y se han notificado anticuerpos anti-músculo liso en 30 Al 65% .9,13 En algunos pacientes también se han reportado factores reumatoides, anticuerpos citoplásmicos antineutófilos y anticuerpos anti-ADN bicatenario9,13. Los casos complejos requieren que los médicos clínicos no sólo consideren qué pruebas deben ordenar sino también entender La probabilidad de falsos positivos o falsos negativos. Este es un caso en el que la prueba serológica es un falso positivo, pero los hallazgos histológicos son verdaderos.



Fuente: 
Histology Rings True
Rabih Geha, M.D., Marion Peters, M.D., Ryan M. Gill, M.D., Ph.D., and Gurpreet Dhaliwal, M.D.
N Engl J Med 2017; 376:869-874March 2, 2017DOI: 10.1056/NEJMcps1609391

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