martes, 27 de junio de 2017

ERITEMA ANULAR CENTRÍFUGO.


El siguiente caso es una paciente femenina de 54 años, con antecedentes de Hipertension arterial, Diabetes mellitus tipo 2 no insulinorequiriente, Hipotiroidismo primario en suplencia y obesidad mórbida. Con clínica que inicia hace 7 meses con aparición espontanea de placas eritematosas de bordes sobrelevados, sin presencia de prurito ni descamación, inician en miembro inferior izquierdo 1/3 distal de pierna cara anterior con posterior aparición en 1/3 medio ipsilateral y en pierna derecha (Imágenes 1,2,3) no refiere tratamiento tópico ni sistemático. 

Imagen 1

Imagen 2

Imagen 3


Las lesiones cutáneas persisten en el tiempo aumentando de tamaño con confluencia entre algunas de ellas y aparición de descamación (Imagen 4,5,6 y 7) al momento únicamente refiere manejo tópico con triconjugado (Clotrimazol, Neomicina, Betametasona) sin mejoría. 



Imagen 4

Imagen 5

Imagen 5

Imagen 6



Antecedentes famacologicos:

- Metformina 850mg via oral 2 veces al dia
- Losartan 100mg Via oral dos veces al día
- Levotiroxina 100mcg via oral 1 vez al día

El diagnóstico establecido por el servicio de dermatología fue eritema anular centrífugo. 

ERITEMA ANULAR CENTRÍFUGO
El eritema anular centrífugo (EAC) es una enfermedad crónica, fenómeno reactivo de la piel que se presenta con forma de arco o parches  anulares parches o placas delgadas. El EAC  puede ocurrir en asociación con una amplia variedad de condiciones, incluyendo infecciones, exposición a fármacos,  exposiciones a alimentos, enfermedad autoinmune, y malignidad. EAC también puede ocurrir en ausencia de una exposición identificable o enfermedad.


ETIOLOGÍA 
La patogénesis del  EAC no está clara. EAC se piensa que es una respuesta de hipersensibilidad de tipo retardado a una amplia variedad de antígenos, con un disparador específico que depende de un proceso de la enfermedad subyacente o exposición. En apoyo de esta hipótesis, los linfocitos cultivados de una mujer con EAC inducida por progesterona exhiben un marcado aumento en la liberación de interferón-gamma después de la exposición in vitro a la progesterona [ 1 ]. Además, la rápida respuesta de EAC al inhibidor de factor de necrosis tumoral etanercept se describe en un informe de caso sugiere un patrón de reacción de hipersensibilidad de tipo retardado [ 2 ].

En muchos pacientes, un disparador específico para EAC no puede ser identificado. Sin embargo, numerosos informes han citado condiciones tales como enfermedades,  exposiciones a medicación, exposiciones a alimentos, y estrés como desencadenantes de EAC [ 3 ]. Los datos son insuficientes para confirmar una relación causal. Las series de casos han dado los siguientes resultados:

● En un estudio retrospectivo de 66 pacientes con EAC, 48 (72 por ciento) tenían una enfermedad concomitante [ 4 ]. La enfermedad asociada más frecuente fue infección micótica cutánea, que representó el 48 por ciento de las enfermedades asociadas. Otras asociaciones incluyen otras enfermedades de la piel (18 por ciento), malignidades internas (13 por ciento), y otras enfermedades sistémicas (21 por ciento).
● En una revisión retrospectiva en la que 45 de 73 pacientes con EAC tenían documentación que especifica la presencia o ausencia de enfermedades asociadas, 16 pacientes (36 por ciento) documentación tenido de una enfermedad asociada, incluyendo infecciones, tumores malignos, trombocitemia, artritis reumatoide, asma, y reacciones a fármacos anteriores [ 5 ].
● Una revisión retrospectiva de 39 pacientes con un diagnóstico histopatológico de EAC encontró que 13 pacientes (33 por ciento) desarrollaron EAC en asociación con otra enfermedad o condición médica, incluyendo la infección cutánea por hongos, malignidad, embarazo, enfermedad autoinmune, y el uso de medicación [ 6 ].

EPIDEMIOLOGÍA 
El EAC parece ser un trastorno poco común; Sin embargo, se desconoce la prevalencia e incidencia. Ocurre con mayor frecuencia en adultos, pero también puede ocurrir en niños. Una revisión de 66 pacientes con EAC encontró edades de inicio que va de 5 a 71 años, con una edad media de inicio de 40 años [ 4 ]. EAC en un recién nacido ha sido reportado [ 7 ]. 

CLÍNICA 
El EAC pueden ocurrir en cualquier parte del cuerpo, pero más comúnmente se desarrolla en el tronco y / o extremidades inferiores.
En general comienza como pápulas eritematosas o urticaria que se expanden de forma centrífuga en el transcurso de varias semanas. La extensión periférica es seguida por aclaramiento central, lo que da como resultado  una placa  anular o en forma de arco (arcuato), o placa delgada (figuras 7,8,9 y 10). 

Imagen 7 Eritema anular centrífugo superficial  con la clásica escama de salida A ("trailing scale") 

Imagen 8 Eritema anular centrífugo superficial  con la clásica escama de salida A ("trailing scale") 

Placas eritematosas giradas del eritema anular centrífugo

Placas eritematosas con escamas de salida del eritema anular centrífugo

Típicamente, la porción exterior del borde  es ligeramente elevado y eritematoso, mientras que el borde interno tiene una coloración amarronada en  escala. Cuando está presente, la escala puede ser descrito como "escala de salida" [ 8 ]. Las lesiones anulares y arcuatos pueden unirse para formar  patrones serpiginosas o “girados”. El prurito está  presente en forma variable.
No hay anormalidades de laboratorio directamente asociadas con EAC.

HISTOPATOLOGÍA 
Los hallazgos histopatológicos en EAC varían en función de la presentación clínica. Las presentaciones con escamas superficiales  exhiben  un infiltrado inflamatorio linfocitario perivascular denso limitado al plexo vascular dérmica superficial. La aparición del infiltrado perivascular se cree que se parecerse a la manga de una chaqueta. Además, puede haber alteraciones en la dermis y epidermis papilares, incluyendo edema, espongiosis, paraqueratosis, hiperqueratosis, y  capa de vacuolización basal [ 4,9 ].
Presentaciones sin escamas superficiales más a menudo presentan un apretado infiltrado linfocítico perivascular de los plexos dérmicos vasculares superficiales y profundos.

DIAGNÓSTICO
Los médicos con experiencia en el diagnóstico de erupciones cutáneas anulares a menudo puede hacer un diagnóstico de EAC basado en el reconocimiento de la presentación clínica clásica (anular, en forma de arco, girado, o placas eritematosas serpiginosas o parches), en particular si se arrastra escala está presente. Una preparación de hidróxido de potasio se realiza generalmente para descartar tinea corporis. Cuando sea necesario (por ejemplo, ante la incertidumbre clínica del diagnóstico o presentación clínica atípica), una biopsia se debe realizar para excluir diagnósticos alternativos. Los estudios serológicos no son útiles para el diagnóstico de EAC.

EVALUACIÓN ADICIONAL 
Aunque los datos sobre la relación entre el EAC y la enfermedad subyacente o exposiciones son limitadAs, se obtiene un historial de medicamentos, revisión de los sistemas, y un examen físico para identificar enfermedades subyacentes o exposiciones. Los resultados de estas investigaciones guían la necesidad de estudios de laboratorio u otras pruebas. También nos aseguramos de que el paciente ha sido sometido a pruebas de cáncer apropiadas para su edad.



DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL 
El diagnóstico diferencial de EAC incluye otros trastornos cutáneos que pueden presentar con lesiones anulares, y erupciones eritematosas. 

ERITEMA MIGRANS
ERITEMA MARGINADO
ERITEMA GYRATUM REPENS
ERITEMA MULTIFORME
GRANULOMA ANULAR
SARCOIDOSIS
ERITEMA NECROLÍTICO MIGRATORIO
TIÑA CORPORIS
URTICARIA
LUPUS ERITEMATOSO CUTÁNEO
SÍFILIS
MICOSIS FUNGOIDE


TRATAMIENTO 
No hay tratamientos demasiado eficaces.
El tratamiento o eliminación de los factores desencadenantes potenciales para EAC - La experiencia clínica sugiere que el tratamiento de una enfermedad subyacente asociada a menudo conduce a la resolución del EAC. En pacientes en los que la aparición de la EAC parece que se correlaciona con la exposición a un fármaco,  suspender el fármaco asociado siempre que sea posible.
Corticosteroides tópicos o intralesionales.La experiencia clínica sugiere que los corticosteroides tópicos o intralesionales pueden reducir los signos clínicos de inflamación en EAC pero no típicamente inducir la remisión completa de EAC. Los pacientes adultos pueden aplicar una a medio y de alta potencia (por ejemplo, el grupo 2 a 4) corticosteroide tópico dos veces al día a la piel afectada. Un curso de tratamiento típico es de dos semanas. Si no hay respuesta dentro de las cuatro semanas,  interrumpir el tratamiento con corticosteroides tópicos.


INYECCIÓN INTRALESIONAL DE CORTICOSTEROIDES también puede ayudar en la disminución de lesiones locales, al menos temporalmente. Típicamente, triamcinolona acetónido en concentraciones de 3 a 5 mg / ml se inyecta en zonas afectadas; inyecciones individuales de aproximadamente 0,1 ml se colocan 1 cm aparte. La mejora es generalmente evidente dentro de una a dos semanas después de la inyección. Si hay una respuesta parcial, la inyección se puede repetir después de cuatro a seis semanas.
Atrofia cutánea es un efecto secundario potencial del tratamiento con corticosteroides tópicos a largo plazo y también se puede ver con concentraciones más altas de corticosteroides intralesionales. (Ver "Principios generales de la terapia dermatológica y el uso de corticosteroides tópicos", en la sección 'efectos colaterales' y "la inyección intralesional" .)

AGENTES ANTIPRURIGINOSOS - Pacientes con prurito puede lograr el alivio sintomático con uso de lociones antipruriginosos tópicos que contienen mentol, alcanfor , o pramoxina .
Hay informes dispersos que describen los beneficios de las terapias antimicrobianas. Una revisión de los cinco niños tratados con oral de fluconazol durante 2 a 14 semanas (incluyendo cuatro niños tratados concomitantemente con corticosteroides tópicos) encontró una mejoría en todos los niños, con el aclaramiento completo se produce en tres pacientes [ 19 ]. Es de destacar que dos niños que lograron completado la remoción tuvieron recaída posterior de la enfermedad. En un estudio no controlado en el que ocho adultos recibieron un curso de dos semanas de la vía oral eritromicina , todos los pacientes tenían una marcada reducción de tamaño de la lesión y el eritema plazo de dos semanas [ 20 ]. Tres pacientes que experimentaron recurrencias respondieron a un curso de repetición de la eritromicina. Además, una respuesta completa a la oral de metronidazol seguido de metronidazol tópico está documentado en un informe del caso [ 21 ].

Otros tratamientos que han aparecido beneficioso en un número pequeño de pacientes incluyen etanercept [ 2 ], tópica de calcipotriol [ 22 ], y la exposición prolongada a la luz solar [ 23 ].










Gentileza    
Dr. Jorge Pinilla
Bucaramanga
Ciudad de Santander, Colombia






Referencias
1 Halevy S, Cohen AD, Lunenfeld E, dermatitis progesterona Grossman N. autoinmune que se manifiesta como eritema anular centrífugo: Confirmación de la sensibilidad de progesterona por la liberación de interferón-gamma in vitro. J Am Acad Dermatol 2002; 47: 311.
2 Minni J, Sarro R. Un enfoque terapéutico novedoso para eritema anular centrífugo. J Am Acad Dermatol 2006; 54: S134.
3 Ibrahim SF, Pryor J, Tausk FA. El estrés inducido eritema anular centrífugo. Dermatol J Online 2009; 15:15.
4 Kim KJ, Chang SE, Choi JH, et al. análisis clínico-patológico de 66 casos de eritema anular centrífugo. J Dermatol 2002; 29:61.
5 Weyers W, Diaz-Cascajo C, Weyers I. Eritema anular centrífugo: resultados de un estudio clínico patológica de 73 pacientes. Am J Dermatopathol 2003; 25: 451.
6 Kim DH, JH Lee, Lee JY, Parque YM. El eritema anular centrífugo: Análisis de Enfermedades asociadas y los resultados clínicos de acuerdo con la Clasificación histopatológica. Ann Dermatol 2016; 28: 257.
7 Bottoni U, Innocenzi D, Bonaccorsi P, et al. El eritema anular centrífugo: informe de un caso de aparición neonatal. J Eur Acad Dermatol Venereol 2002; 16: 500.
8 Nayak SU, Shenoi SD, SM Prabhu. El eritema anular centrífugo: variante de profundidad con vasculitis como la histopatología. Indian J Dermatol 2013; 58: 329.
9 Ackerman A. histológico diagnóstico de las enfermedades inflamatorias de la piel, Lea y Febiger, Filadelfia 1978. p.231.
10  Ackerman AB, Chongchitnant N, Sánchez J, et al. Histológico diagnóstico de las enfermedades inflamatorias de la piel: un método algorítmico basado en el patrón Análisis, segunda ed, Williams y Wilkins, Baltimore 1997. p.347.
11 Espana A. figurada eritemas. En: Dermatology, tercera ed, Bolognia JL, Jorizzo JL, Schaffer JV (Eds), Elsevier Saunders, Philadelphia 2012. Vol 2, p.307.
12 Feder HM Jr, Abeles M, Bernstein M, et al. Diagnóstico, tratamiento y pronóstico de eritema migrans y artritis de Lyme. Clin Dermatol 2006; 24: 509.
13 Cann MP, Sive AA, Norton RE, et al. La presentación clínica de la fiebre reumática en un área endémica. Arco Dis Child 2010; 95: 455.
14 Gewitz MH, Baltimore RS, Tani LY, et al. Revisión de los criterios de Jones para el diagnóstico de la fiebre reumática aguda en la era de la ecocardiografía Doppler: una declaración científica de la American Heart Association. Circulation 2015; 131: 1806.
15 Burgdorf W. El eritema anular centrífugo y otros eritemas figurados. En: Dermatología de Fitzpatrick en Medicina General, 6 ª ed, Freedberg IM, Eisen AZ, Wolff K, et al (eds), McGraw-Hill Companies, Inc., Nueva York, 2003. p.977.
16 Rodríguez G, Vargas E, ABAUNZA C, Cáceres S. eritema necrolítico migratorio y glucagonoma de páncreas. Biomedica 2016; 36: 176.
17 John AM, Schwartz AR. síndrome de glucagonoma: una revisión y actualización en el tratamiento. J Eur Acad Dermatol Venereol 2016; 30: 2016.
18 Ueda C, Makino T, Mizawa M, Shimizu T. Eritema papulatum centrífugo: a dermatitis relacionada sudor. J Am Acad Dermatol 2013; 69: e103.
19 Kruse LL, Kenner BM-Bell, Mancini AJ. Pediátrica Eritema anular centrífugo tratados con fluconazol oral: una serie retrospectiva. Pediatr Dermatol 2016; 33: 501.
20 Chuang FC, Lin SH, Wu WM. La eritromicina como una opción de tratamiento seguro y eficaz para Eritema anular centrífugo. Indian J Dermatol 2015; 60: 519.
21 De Aloe G, Rubegni P, Risulo M, et al. anular Eritema centrífugo tratado con éxito con metronidazol. Clin Exp Dermatol 2005; 30: 583.
22 R. Gniadecki calcipotriol de eritema anular centrífugo. Br J Dermatol 2002; 146: 317.
23 Coronel-Pérez IM, Morillo-Andújar M. [Eritema anular centrífugo de responder a la luz ultravioleta natural]. Actas Dermosifiliogr 2010; 101: 177.
24 Piñol Aguadé J, Giménez Camarasa J, De Moragas JM. [Eritema Anualmente recurrente: una inusual variedad de eritema anular centrífugo?]. Arch Argent Dermatol 1966; 16:75.
25 Janss G, Schmidt K, Gattuso P, et al. Una enfermera de la unidad de cuidados intensivos con una lesión anular recurrente. eritema anular centrífugo (EAC). Arco Dermatol 1992; 128: 977, 980.
26 Mandel VD, Ferrari B, Manfredini M, et al. Anualmente recurrente eritema anular centrífugo: un informe del caso. J Med Case Rep 2015; 9: 236.


lunes, 26 de junio de 2017

NEUMOMEDIASTINO ESPONTÁNEO EN VARÓN DE 17 AÑOS




Paciente de sexo masculino de 17 años, hace 7 días inicia con sensación de opresión en cuello y Tórax, tos seca, dolor torácico. Luego inicia disnea y sibilantes. AP de Asma en la infancia con síntomas hasta el inicio de la adolescencia. Hace 2 meses realizó inmersión en apnea 12 mts. Admitió haber fumado marihuana hace 1 mes. En el momento está completamente asintomático.

Al examen físico se documentó enfisema subcutáneo en cuello y Tórax y un "chasquido" en la auscultación cardiaca.
El  cuadro fue interpretado como neumomediastino espontáneo, y el  ruido en el área precordial fue interpretado como  signo de Hamman










Se observa neumomediastino en la Rx de tórax asociado a enfisema subcutáneo en cuello y en región axilar. La TC  confirma la presencia de neumomediastino. Por la clínica y el antecedente de  asma parece ser un neumomediastino espontáneo el cual se  suele producir por ruptura de sacos alveolares o pequeñas bullas distales que vuelcan fuera de la vía aérea el aire que va disecando el bronquio y el paquete vascular hasta llegar al mediastino donde se vuelca.  El antecedente de haber fumado marihuana está  descrito como factor predisponente de neumomediastino.  No existieron vómitos en este caso lo que hace poco probable  la ruptura esofágica espontánea (síndrome de Boerhaave) que cursa con neumomediastino.  El “chasquido” auscultado en este paciente probablemente se trate del signo de Hamman que es un crujido simultáneo con el latido cardíaco muy sugestivo de neumomediastino.   



NEUMOMEDIASTINO ESPONTÁNEO
Se entiende por neumomediastino a la presencia de aire en elmediastino.Descritopor primera vez por Laennec en 1819 en pacientes traumatizados. Sin embargo también está descripto el neumomediastino espontáneo (NME), cuyas bases fisiopatológicas fueron aclaradas en 1944, por Macklin y Macklin.Ellos  describieron  la rotura de alvéolos terminales, con la consiguiente liberación de aire al intersticio pulmonar, el cual migra por la vaina de los vasos hacia el hilio pulmonar y al mediastino. Finalmente el aire puede extenderse hacia los tejidos subcutáneos de la pared torácica y del cuello (enfisema subcutáneo), siguiendo los planos fasciales y eventualmente hacia el canal raquídeo (neumatosis epidural o neumorraquis).

La enfermedad tiene una incidencia no bien establecida, pero aparentemente baja aunque probablemente se trate de una entidad  subdiagnosticada, ya que se conoce poco, sus síntomas no son específicos y tiene signos radiológicos difíciles de identificar.
El NME afecta principalmente a adultos jóvenes. Más de 75% de los casos informados son hombres con un promedio de edad de 20 años.
Se han descrito factores desencadenantes de la rotura alveolar que llevarían al NME, todos los cuales incrementarían la presión endopulmonar. Entre éstos se encuentran los ataques de tos, como en las crisis asmáticas, los vómitos, como en los casos descritos de cetoacidosis diabética, o los autoinducidos de la anorexia nerviosa. Las maniobras de Valsalva, como en el trabajo de parto y la defecación. La inhalación profunda de drogas ilícitas (cocaína, marihuana, éxtasis). En pacientes sometidos a espirometría durante la maniobra del volumen espiratorio forzado (FEV) y en individuos sanos durante actividades deportivas.
Además de los clásicos síntomas y signos ya mencionados de dolor torácico, disnea y enfisema subcutáneo, se han descrito en otras series tortícolis, odinofagia, disfagia, dolor cervical, cambios en el tono de la voz o disfonía y pulso paradojal.
Ante la sospecha, el diagnóstico se confirma con la radiografía de tórax. Los signos que se evidencian son la presencia de aire separando estructuras mediastínicas o rodeándolas, el enfisema subcutáneo y el aire subesternal . La TC de tórax se ha demostrado superior a la Rx de tórax, tanto en el diagnóstico, localización y extensión, como en el diagnóstico diferencial.
El diagnóstico diferencial debe hacerse con otras causas de dolor torácico, en especial con aquellas que presenten enfisema subcutáneo asociado, como la perforación esofágica espontánea (síndrome de Boerhaave) y el neumotorax espontáneo. Ambas entidades potencialmente de mucha mayor gravedad y de eventual resolución quirúrgica.

El curso clínico del NME está ampliamente enunciado en los reportes clínicos publicados y también en nuestra serie; es en general benigno y autolimitado. La recidiva reportada es poco frecuente. Uno de nuestros casos presentó un nuevo episodio al año de seguimiento y también fue de evolución favorable. La resolución clínica completa se produce no más allá del cuarto día. El tratamiento es sintomático y habitualmente consiste en analgesia, oxigenote-rapia y reposo. Al igual que en los casos comunicados en la literatura nuestra serie no requirió de un procedimiento quirúrgico.
En conclusión, el síndrome de Hamman o NME es un desafío diagnóstico para el médico de emergencia y el cirujano de tórax. Su confirmación está dada por las imágenes y la evolución clínica, la que generalmente es benigna. El antecedente de asma y consumo de cocaína es de utilidad para el diagnóstico definitivo. No requiere tratamiento quirúrgico y una vez descartados los diagnósticos diferenciales de gravedad, el paciente podría ser manejado en forma ambulatoria. La recidiva es infrecuente. El cuadro debe ser diagnóstico diferencial del dolor torácico agudo en especial en pacientes jóvenes.

Fuente
UpToDate
Radiopaedia
Scielo


Presentó     





Dr. Ernesto Santiago.   Internista Neumólogo
Clinica La Merced, Neumólogo en Clínica General Del Norte y Neumólogo en Clinica Portoazul Barranquilla. Colombia






Enlaces
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11719752


https://radiopaedia.org/cases/cannabis-bong-smoking-induced-pneumomediastinum-and-subcutaneous-emphysema


http://www.scielo.cl/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0034-98872009000800007

lunes, 19 de junio de 2017

ENFERMEDAD DE MANOS PIES BOCA.


Paciente femenina de  3 años presenta  cuadro de 3 dias evolución que comenzó con dolor de garganta y fiebre de bajo grado.
Se hizo diagnóstico clínico de enfermedad de manos pies boca.







 ENFERMEDAD DE MANOS PIES BOCA
La enfermedad de manos pies y boca (EMPB) y la herpangina ocurren en todo el mundo típicamente durante los meses de primavera y otoño. La mayoría de los casos ocurren en niños de entre cinco y siete años de edad. Sin embargo,todos los grupos etarios pueden ser afectados.
El virus que causa ambas EMPB y herpangina son transmitidos usualmente de persona a persona por la vía fecal oral, aunque también pueden ser transmitidos por secreciones respiratorias, y en el caso de la EMPB también por el líquido de las vesículas. El período de incubación es habitualmente de tres a cinco días.
La EMPB comienza con dolor en la boca o dolor de garganta o rechazo por las comidas por el dolor al tragar. La fiebre es de bajo grado (siempre debajo de 38,3°C). Las lesiones orales, que pueden ocurrir aisladas, usualmente ocurren en la lengua y la mucosa oral. Estas lesiones comienzan como máculas y evolucionan a vesículas que se rompen para formar úlceras superficiales. Las lesiones orales son dolorosas y pueden interferir con la ingesta de alimentos por vía oral. Las lesiones de piel, que pueden ocurrir forma aislada, son no pruriginosas ni dolorosas. Pueden ser maculares, máculo papulares o vesiculares y típicamente afectan las manos, pies, glúteos (particularmente en niños pequeños o infantes), y extremidades.
Los cuadros de EMPB causados por  enterovirus A71 se suele asociar con enfermedad severa, complicado por enfermedad de sistema nervioso central, enfermedad pulmonar (edema y hemorragia), y fallo cardíaco
La EMPB atípica se asocia con el nuevo genotipo coxsackievirus A6. Es más severo que las formas “típicas”. Los hallazgos clínicos incluyen fiebre alta distribución más amplia de las lesiones; lesiones vesículo-bullosas,bullas, erosiones,  ulceraciones y escaras,  mayor duración de la descamación palmo plantar y distrofia ungueal; 
El inicio de la herpangina es abrupto con fiebre de 38,9°C a 40 °C y lesiones orales. Vómitos, anorexia, e irritabilidad que son frecuentes acompañantes. Las lesiones orales ocurren en la parte anterior de las fauces, amígdalas y paladar blando. Comienzan como pápulas y rápidamente evolucionan a vesículas y finalmente se rompen para formar lesiones ulcerosas
Las complicaciones de la herpangina son raras y ocurren más frecuentemente con enterovirus A71 que con cualquier otro tipo de virus.
El diagnóstico de EMPB es usualmente hecho por la clínica basados en la aparición de las típicas lesiones del enantema oral y el  exantema. El diagnóstico de herpangina también se establece clínicamente basados en el aspecto   del enantema oral (menos de diez pápulo-vesículas hiperémicas amarillo-grisáceas en los pilares anteriores de las fauces, paladar blando, amígdalas, úvula y fiebre alta asociada. Raramente se hace necesario confirmación con estudios virológicos específicos.
El diagnóstico diferencialde la EMPB y herpangina incluye otras condiciones con lesiones orales (úlceras aftosas, gingivoestomatitis herpética). Además, el diagnóstico diferencial de la EMPB incluye otras condiciones asociadas a rash maculopapular o vesicular (por ej urticaria papular, dermatitis de contacto, eritema multiforme mayor, y eczema herpético. Los hallazgos clínicos asociados ayudan a distinguir la EMPB y la herpangina de esas otras condiciones.
La mayoría de los casos de EMPB y de herpangina son no complicados; la resolución espontánea  usualmente ocurre dentro de los 7 dias.
Los niños con complicaciones requieren internación. El manejo de la EMPB no complicada y de la herpangina es sintomático. El dolor y el malestar debido a la fiebre puede ser manejado con ibuprofeno o acetaminofeno.








Gentileza de:                 
Dra. Carol Demera
Portoviejo

Ciudad de Manabí Province, Ecuador

HEMICOREA/HEMIBALISMO HIPERGLUCÉMICO.

Paciente femenina de 67 años de edad con antecedentes patologicos de HTA y DM tipo 2 en manejo con losartan 50mg x
2 y Glibenclamida 5mgx1 refiere hace 15 dias presentar cuadro vertiginoso asociado a un episodio de lipotimia por lo que es trasladada a un centro de salud donde se evidencia hipoglicemia 34mg/dl la cual cede con administración de glucosa por vía oral; dos dias después del cuadro de hipoglicemia comienza a presentar movimientos involuntarios en hemicuerpo izquierdo (anexo video)  el cual persiste 15 días después de comenzado.


video

La paciente no ha realizado nunca un control adecuado de su diabetes y en un control por consultorio externo en estos días desde que comenzó su enfermedad actual  valores de glucemia de 580mg/dl



La hemicorea y el hemibalismo adquiridos están descriptos en pacientes diabéticos en relación a estados de hiperglucemia no cetósica severa pero también de hipoglucemia aunque menos frecuentemente. No sabemos si el cuadro de la paciente fue secundario a hipoglucemia o a su mal control diabético con hiperglucemias importantes no cetósicas como registró en una determinación esta paciente aunque nos inclinamos por la segunda posibilidad.
Es importante primero definir tres movimientos anormales como son la corea, la atetosis y el balismo ya que es muy frecuente que haya confusión y aun superposición de los términos.  
Corea es un trastorno de movimiento caracterizado por rápidos e impredecibles contracciones que afectan principalmente la porción distal de los miembros pero también el tronco.Los movimientos son involuntarios,  no tienen un patrón determinado tienen velocidad, timing, y dirección variables  variable, dando en los casos menos severos la apariencia de un estado de inquietud.
Atetosis se refiere a movimientos más lentos, retorcidos de calidad sinuosa. El término coreoatetosis se usa típicamente cuando coexisten los movimientos coreicos con atetosis.
Balismo se refiere a movimientos involuntarios que son proximales y de gran amplitud (en contraste a los distales y de baja amplitud de la corea), con el típico movimiento de lanzar o arrojar . El balismo a menudo es unilateral (hemibalismo), y aunque esté presente en reposo también, es un movimiento típicamente de la actividad o de la acción.
La hiperglucemia no cetósica es una causa muy común de hemibalismo agudo  y también lo es la hemicorea o aun de corea generalizada y en las imágenes es común de ver una señal hiperintensa en T1 en el estriado contralateral. El cuadro suele revertir lentamente con el control de la glucemia  aunque se han descripto casos de más de una año de duración. También estos cuadros están descriptos en hipoglucemias así como hipernatremias,hipomagnesemias e hipocalcemias.
El mecanismo fisiopatológico  involucrado en la hemicorea  hiperglucémica sería el siguiente: la hiperglucemia provoca una interrupción en la producción de energía a las vías anaeróbicas y evita el ciclo de Krebs. Estos cambios provocan un mayor consumo de ácido gamma-aminobutírico (GABA) y disminución de la producción de acetato, que es necesaria para producir acetilcolina.
Se cree que la disminución resultante de GABA y acetilcolina en los ganglios basales puede dar lugar a desinhibición del tálamo, produciendo movimientos anormales coreiformes.
Otro mecanismo propuesto es que la hiperviscosidad creada por la hiperglucemia genera una disminución en el flujo sanguíneo regional cerebral. Esto también podría causar disfunción dentro de los ganglios basales.
Esta hipótesis podría explicar por qué la condición sistémica de la hiperglucemia generalmente resulta en síntomas unilaterales: La pre-existencia de enfermedad de vasos pequeños asimétrica en estos pacientes diabéticos puede significar que un lado es más vulnerable a los cambios de perfusión inducido por la hiperglucemia que el otro.
La fisiopatología detrás de los hallazgos radiológicos característicos es menos clara.
Algunos estudios histopatológicos han demostrado hemorragia petequial dentro de las lesiones que pueden explicar tanto los hallazgos de TC y de RMN potenciados en T1; sin embargo, esto no se ha observado consistentemente.
Otros estudios han encontrado pequeños infartos o evidencia de isquemia y una zona de astrocitosis reactiva.
La activación de estos astrocitos a gemistocitos, que arecen con un citoplasma hinchado rico en proteínas y contienen una enzima vinculada al manganeso inducida, que puede potencialmente explicar el acortamiento T1, la difusión restringida, y una mayor susceptibilidad.
TRATAMIENTO
La base del tratamiento es la corrección de la hiperglucemia.
La corea suele desaparecer a los pocos días o semanas de la normalización de la glucosa en la sangre, y algunos pacientes pueden incluso mejorar en cuestión de horas.
Sin embargo, se ha informado de duración de los síntomas en grado variable, con corea que puede persistir durante varios meses y rara vez por año.
Para los pacientes con síntomas que persisten a pesar del control de la glucosa, se pueden utilizar bloqueadores del receptor de la dopamina como el haloperidol o la clorpromazina.

Fuente
Barthla G, Policeni B, Agarwal A. Neuroimaging in patients with abnormal blood glucose levels. Am J Neuroradiol. 2014;35(5):833-840.
Cherian A, Thomas B, Baheti NN, Chemmanam T, Kesavadas C. Concepts





 






Gentileza
Dr Thiago Narvaez envía este video y el siguiente texto

Malambo - Atlantico (Colombia)

sábado, 10 de junio de 2017

ATENEO HOSPITAL PINTOS 31/05/2017. VARÓN DE 60 AÑOS CON ENFERMEDAD DE VON HIPPEL LINDAU

Historia  Clínica
Hospital "Dr. Ángel Pintos" de Azul

Sexo: masculino Edad: 60 años


ANTECEDENTES
1994: Se detecta con motivo de Colecistectomía por colecistitis aguda  tumor bilateral de glándulas suparrenales . Es  estudiado posteriormente a la resolución del cuadro agudo con resultados de catecolaminas  aumentadas, tensión arterial elevada e imágenes ecográficas y RMN. Se deriva al paciente al Hospital Ramos Mejía (Dra. Judith Yampey: Jefa del Departamento de Endocrinología). Juntamente con la Dra. Susana Lupi, recomiendan repetir análisis de catecolaminas en el Hospital Gutierrez con la Dra. Marta Barontini, quién confirma los análisis de laboratorio con AVM elevado, Noradrenalina alta y Adrenalina normal. Se confirma diagnóstico de feocromocitoma bilateral en glándulas suprarrenales mediante centellograma con IMBG ( Iodo-Metil-Bencil-Guanidina) realizado por parte del Dr. Ibazeta en la ciudad de Azul donde se detecta   localización solamente suprarrenal del trazador.  Se deriva nuevamente al Hospital Ramos Mejía para práctica quirúrgica de suprarrenalectomía bilateral a cargo del Dr. Lami. La cirugía dura 8 horas. Con posterior normalización de valores catecolaminas y descenso de tensión arterial. Tratado con  una dosis diaria supletoria de 30 mg. diarios de hidrotisona.

2000: Se realizan análisis genéticos en Hospital Gutierrez cotejados por CONICET y Centro Especializado de Alemania, que confirman el origen genético del feocromocitoma y la enfermedad de Von Hippel Lindau. Se realiza la misma práctica a su padre con resultados negativos. Se sospecha dos orígenes: de su madre fallecida en 1963 de tumor de cerebro con antecedentes de pérdida de visión en un ojo, que podría atribuirse a presencia de hemagioblastoma.

2006: Consulta por dolor abdominal. Se detecta por Ecografía, TC y RM  lesión tumoral en cabeza de páncreas ( tamaño 11 cm.) Se deriva al Dr. Alejandro Oría, se realiza biopsia cuyo resultado es  tumor neuroendocrino, con imposibilidad de resecarlo por alto riesgo quirúrgico .
Se trata el mismo con radioquimioterapia. Se realizan prácticas con 25 rayos tridimensionales y quimioterapia endovenosa con Streptotocin, Fluracilo y Cortisona, durante 1 año y medio cada 14 días. Resultados poco satisfactorios reduciéndose la lesión pancreática a 7,4 cm.
2008: Se practica cirugía bilateral por presencia de feocromocitoma en glándulas suprarrenales a su hijo. Se confirma la existencia de la enfermedad de VHL mediante análisis en Hospital Gutierrez. A los pocos meses se diagnostican hemagioblastomas multiples cerebelosos y se somete a 5 neurocirugías. Fallece el 2 de Junio de 2015.






2009- 2010: Se detecta imagen dudosa en riñón izquierdo en uno de los múltiples quistes simples localizados en ambos riñones, adoptando una conducta expectante hasta abril de 2010, en que aparece hematuria. Se realiza nefrectomía de riñón izquierdo, y biopsia con resultados positivos de presencia de tumor renal de células claras, asociado a la enfermedad de base. Los valores de creatinina son anormales entre 1.9 y 2.6.  por Insuficiencia Renal Crónica.









2010-2012: Se detectan imágenes dudosas en hígado y bazo, las que no fueron tratadas, por confirmarse mediante biopsias su origen benigno.  Las mismas fueron desapareciendo en los controles de imágenes posteriores, focalizándose el tratamiento en el seguimiento de riñón derecho y páncreas. Una vez al año se tomaron imágenes de cerebro y cerebelo (RM) sin detectarse la presencia de hemagioblastomas, al igual que en los controles oftalmológicos.











2012: En un control de imágenes se detectan nódulos de 1 cm. en  ambos pulmones. Ante el crecimiento de una de ellos, localizado en pulmón derecho se realiza videotoracoscopia  y resección de metástasis de origen renal (células claras). En sucesivos controles aparecen nuevas lesiones en ambos pulmones de lento crecimiento pero sospechadas de tener el mismo origen.

2013: En agosto se resuelve una nueva cirugía en ambos pulmones. Se extraen 4, de las cuales 3 confirman la presencia de metástasis de origen renal y 1 benigna.
En septiembre, se detecta por tomografías  una imagen quística dudosa en el polo inferior del riñón derecho y por resonancia con alta definición y se confirma la presencia de una lesión presumiblemente Bostknia III o IV. Previsible de acuerdo a la evolución de la enfermedad de VHL. En consulta con oncólogo se resuelve reiniciar tratamiento con quimioterapia, previo ateneo con urólogo y nefrólogo, ya que la práctica de nuevas cirugías no dieron resultados favorables para la eliminación total de las lesiones y con alto riesgo quirúrgico y postquirúrgico de realizar nuevas prácticas. (El tamaño del nódulo es de 3,6 cm. no presentando modificaciones significativas hasta el último estudio realizado el 2-05-17)





10-09-2013 al 1-09-2014: Tratamiento con sunitinib de administración oral durante 28 días seguidos y 14 días de descanso. Controles de laboratorio mensuales, cardiológicos cada 3 meses e imágenes con TC con contrates oral, para seguir la evolución de las lesiones y efectividad del tratamiento. El uso del  antiangiogénico tiene múltiples efectos colaterales. Se logra reducir algunas lesiones y el resto se mantienen sin cambios significativos, salvo el tumor pancreático que disminuye a 6 cm. Debido a la alta toxicidad y la estabilización de las lesiones  se suspende el tratamiento.

2-09-2014 al 03-03-2016: Sin tratamiento con quimioterapia. En 2015 en uno de los controles de rutina se detecta un valor de 150 en ayunas de glucemia.
2016: En el control de imágenes se detectan crecimientos en las lesiones pulmonares confirmándose lo anticipado por los oncólogos de iniciar un nuevo tratamiento con pazopanib, via oral 400 mg./d. Se aumenta la dosis a 600 con vista a lograr la dosis de uso de 800. Por efectos colaterales, especialmente frecuentes diarreas y estado del paciente, se reduce la dosis a 400 que se mantiene hasta la actualidad.
El 24-05-2016 se realiza un control con Centellograma Oseo sin resultados de secundarismos.
En Junio de 2016, se detecta Poliglobulia, y aumento de la EPO, de El aumento de la EPO se atribuye a la enfermedad de base y también al uso de pazopanib. En abril 2017 se realizó el control de RM cerebral ante la presencia de vértigo, no detectándose la presencia de hemangioblastomas.
El último control con TC del 2-05-2017 indica que no existen modificaciones significativas de las imágenes nodulares. El control hematológico del 22-05-2017 indica Hemograma normal.


EN RESUMEN:

  • Feocromocitoma bilateral
  • Tumor neuroendocrino pancreático
  • Carcinoma renal de células claras
  • Análisis genético positivo para VHL
  • Antecedentes familiares: madre fallecida por probable hemagioblastoma, 1 hijo con feocromocitoma bilateral fallecido   por hemangiomatosis cerebelosa. Enfermedad de Von Hipell Lindau.


ENFERMEDAD DE VON HIPPEL-LINDAU
La enfermedad de Von Hippel-Lindau (EVHL) es una alteración multisistémica caracterizada por la aparición de neoplasias múltiples, entre las que se incluyen hemangioblastomas de la retina y del sistema nervioso central (SNC) (principalmente del cerebelo y la médula espinal), carcinoma renal de células claras, feocromocitoma, quistes del páncreas, riñón, hígado y epidídimo y, según se recoge en un estudio muy reciente, tumores del saco endolinfático1.

Los primeros casos descritos de este proceso se remontan a hace más de un siglo, aunque se conoce con este nombre sólo desde 1932. Eugene Von Hippel fue el primero en describir, en 1904, como hemangioblastomas los tumores de la retina. Arvid Lindau, en 1926, fue quien de modo definitivo asoció los hemangiomas retinianos con los del SNC y los procesos viscerales2,3.

Se trata de una enfermedad con una herencia autosómica dominante, de alta penetrancia, determinada por la alteración de un gen (gen VHL) localizado en el brazo corto del cromosoma 3 (3p25.5)4. Este gen tiene las características de un gen supresor tumoral, que responde al modelo two-hits5. Según este modelo, en los procesos cancerosos hereditarios debidos a un gen supresor tumoral, los pacientes heredan del padre afectado el alelo mutado (mutación germinal) (first-hit), que les predispone a desarrollar el tumor, pero se precisa una segunda mutación en el alelo normal, que procede del padre sano (mutación somática) (second-hit), para que el tumor aparezca, ya que sólo cuando las 2 copias de un gen supresor tumoral están inactivadas, aparece la neoplasia. La alteración del alelo normal se produciría por mutaciones puntuales o por hipermetilación6.

El gen VHL se localizó en el brazo corto del cromosoma 3 en 19887, fue clonado en 19938 y está compuesto por tres exones. Estos tres exones codifican una proteína VHL, de aproximadamente 30 kD, compuesta por 213 aminoácidos. Esta proteína se une a las proteínas denominadas elonguinas B y C y cullina 2, que regulan la elongación de la transcripción mediada por la ARN-polimerasa II. Las mutaciones en el gen VHL comprometen la capacidad de unión de la proteína VHL a las elonguinas B y C, siendo ésta incapaz de secuestrarlas, lo que estimula la actividad de la ARN-polimerasa II y aumenta la transcripción génica9,10. De todos modos, todavía no se conocen cuáles son los genes regulados por la proteína VHL, que probablemente se activan sólo en algunos tejidos específicos, en los que se desarrollan los tumores11. Las elonguinas y la cullina parecen actuar, especialmente, sobre proteínas reguladoras de algunos ARN mensajeros (ARNm) inducibles por hipoxia (como los ARNm del factor de crecimiento endotelial o del factor de permeabilidad vascular), lo que se ha relacionado con la naturaleza altamente vascularizada de los tumores de EVHL y con su capacidad para producir péptidos angiogénicos12,13.

EPIDEMIOLOGÍA
La EVHL es un proceso infrecuente con una incidencia estimada de entre 1/36.000 y 1/45.000 nacidos vivos. La prevalencia de portadores se ha calculado entre 1/53.000 y 1/85.000 habitantes14,15, siendo más elevada (1/39.000) en la Selva Negra alemana, donde las distintas familias afectadas parecen tener un ancestro común16-18.

CLÍNICA
La expresividad clínica de la EVHL es muy heterogénea. Cada familia afectada puede presentar diferentes manifestaciones de la enfermedad, según los distintos tipos y localizaciones de las mutaciones del gen. El National Cancer Institute de EE.UU. propuso en 1995 la clasificación de la EVHL en dos tipos: tipo 1, cuando no presenta feocromocitoma, y tipo 2, cuando lo presenta 19,20. La edad de aparición de las lesiones tumorales (hemangioma, feocromocitomas, carcinoma renal, etc.) es mucho más temprana que cuando estos procesos se presentan aislados. El 80% de las lesiones son clínicamente aparentes antes de los 40 años21 y a los 50 años el 95% de los afectados ya ha desarrollado una o más alteraciones2. A pesar de tratarse de un síndrome pluritumoral, en algunas series, la mitad de los afectados presenta alteración en un solo órgano16.

Según la revisión de Neumann y Wiestler16, en la que se recogen las características de las familias con más de 8 miembros afectados, las manifestaciones más frecuentes son los hemangioblastomas del SNC y los angiomas de la retina que aparecen entre el 8 y el 100% de los casos. Los hemangioblastomas del SNC son tumores generalmente quísticos, de crecimiento lento. Aparecen en el cerebelo (el 60-80% de casos), el bulbo raquídeo o la médula espinal, raramente son supratentoriales o se localizan en el nervio óptico y, en ocasiones, pueden ser múltiples15,22. Clínicamente, pueden presentarse como un síndrome cerebeloso, con hidrocefalia, hipertensión endocraneana, sangrado o siringomielia2,3. Según un registro regional de tumores en el norte de Inglaterra15, el 14% de los hemangioblastomas del SNC forman parte de una EVHL y constituyen, junto con el carcinoma renal, las causas de muerte más frecuentes de los pacientes con EVHL12,15,21.

Los hemangiomas retinianos son una de las primeras alteraciones en aparecer, incluso durante la primera década de la vida, aunque sus manifestaciones clínicas son posteriores2,23. Son tumores vasculares benignos, múltiples en más de la mitad de los casos, bilaterales (el 20% de los casos) y recurrentes24. Si no se identifican en fases tempranas y se tratan, evolucionan a la ceguera del ojo afectado, por hemovítreo.

El carcinoma renal de células claras se presenta aproximadamente en el 40% de los casos (entre el 13 y 91%)16,25. A diferencia de los casos aislados, no es más frecuente en los varones y puede ser multifocal. En las series más antiguas, se diagnosticaban con metástasis en el 50% de los casos y eran la causa de muerte en un tercio de los individuos afectados por la EVHL2. Los quistes renales, también muy frecuentes, a menudo albergan carcinomas.

Los feocromocitomas se presentan aproximadamente en el 20% de los pacientes20, aunque existen familias de EVHL en las que el feocromocitoma es mucho más frecuente4,26,27, e incluso puede ser la única manifestación de la enfermedad28,29. En este último caso, se ha sugerido clasificar a los pacientes como tipo 2C12. Pueden ser adrenales o extraadrenales30 y son generalmente benignos, aunque existen casos de malignidad26. La presentación clínica del feocromocitoma en la EVHL se diferencia de los casos aislados en que son de aparición temprana, incluso aparecen durante la primera década4, bilaterales (50%) y, en ocasiones, poco sintomáticos31. Si constituyen la primera manifestación de la EVHL, pueden confundirse con casos aislados o con feocromocitomas familiares26,27,32-35.

Los quistes pancreáticos y hepáticos parecen menos frecuentes, quizá porque no todas las series los registran (entre el 7-60% de los casos)16 y son de comportamiento generalmente benigno. En el páncreas, los cistadenomas pueden ser múltiples, afectando a toda la glándula36.

El cistadenoma del epidídimo aparece en la mitad de los varones afectados37 y se localiza principalmente en la cabeza del conducto. Pueden ser palpables, de tamaño en general inferior a los 2 cm, sólidos o quísticos, uni o bilaterales y de curso benigno. En las mujeres, se han descrito algunos casos de cistadenomas papilares en el ligamento redondo, de características histológicas muy semejantes a las descritas en el epidídimo38.

La última lesión que se ha asociado a la EVHL ha sido el tumor del saco endolinfático. Cuando se estudió detenidamente la función auditiva de una serie de 121 pacientes con EVHL, la prevalencia de trastornos auditivos fue muy elevada (> 65% de casos y bilateral en > 50%), con una incidencia de tumores del saco endolinfático del 11%1,39.

La bibliografía recoge otras lesiones esporádicas en el tiroides, el pulmón, el epiplón, meninges, el hueso, la piel, etc., que no se han llegado a establecer como manifestaciones propias de la enfermedad3,17.

Los tumores renales y los hemangioblastomas pueden acompañarse de un aumento de eritropoyetina, asociado a la policitemia, que presentan entre el 10-20% de los hemangioblastomas3 y a la producción de factores de crecimiento y permeabilidad vascular, a los que se atribuye la hipervascularización de dichos tumores13.

DIAGNOSTICO Y SEGUIMIENTO CLINICO
Hasta el descubrimiento del gen causante de la enfermedad, el diagnóstico se realizaba, siguiendo los criterios establecidos por Melmon y Rose en 1964, en aquellos pacientes con más de un hemangioblastoma del SNC o con un único hemangioma, asociado a otra de las manifestaciones viscerales de la enfermedad, y en aquellos que presentaban una sola manifestación, cuando existía historia familiar positiva3. Neumann et al32, en 1993, diagnosticaron clínicamente la EVHL en el 19% de los pacientes afectados de feocromocitomas, por lo que recomendaron descartarla en todos los feocromocitomas aislados. Posteriormente, al analizar las mutaciones en dicho grupo de pacientes, se descubrió que la gran mayoría tenían la misma mutación y que existía entre ellos un "efecto fundador" que explicaba el alto porcentaje de afectados18,40. Recientemente, Brauch y Bar18,41, en sujetos con feocromocitoma esporádico, sin antecedentes familiares, sólo encontraron mutaciones del gen VHL en un 3,7 y un 3% de los casos, por lo que sostienen que la EVHL es rara y no debe descartarse clínicamente en los casos de feocromocitoma aislado.

Cuando se siguen pacientes con EVHL o se estudia a los portadores de la mutación, la historia de los antecedentes familiares debe ser detallada, ya que el tipo de manifestación clínica y la cronología de su presentación dependen de cada familia. Actualmente, muchas de las manifestaciones pueden y deben diagnosticarse antes de su expresividad clínica. Los hemangioblastomas del SNC se diagnosticarán por resonancia magnética nuclear (RMN) con contraste y estudio angiográfico42, el feocromocitoma por determinación periódica de catecolaminas en orina, los hemangiomas retinianos por oftalmoscopia indirecta, el carcinoma renal y los quistes pancreáticos y hepáticos por tomografía computarizada (TC), y el cistadenoma del epidídimo por ecografía. En cuanto al tumor del saco endolinfático, los pacientes al diagnóstico deben ser estudiados detenidamente por ORL, con estudios audiométricos, potenciales evocados auditivos y RMN del peñasco del temporal.

El seguimiento de los individuos clínicamente afectados y de los portadores asintomáticos de la mutación debe abordarse desde una perspectiva multidisciplinaria12 y mantenerse desde el diagnóstico hasta los 50 años, ya que es raro que aparezcan manifestaciones por encima de esta edad2, aunque se han descrito casos de portadores que no manifiestan la enfermedad a los 65 años43. La pauta de exploraciones sistemáticas indicada es la siguiente2,4,44: estudio del fondo del ojo anual por oftalmoscopia indirecta desde los 5 años, determinación anual de catecolaminas en orina desde los 5 años, RMN craneal bianual desde los 15 años, ecografía o TC abdominal bianual a partir de los 20 años, y estudio auditivo, con una periodicidad todavía no establecida, con exploración por RMN del peñasco del temporal en cuanto aparezcan síntomas auditivos1; tampoco está establecida la edad para practicar la ecografía para descartar los cistadenomas del epidídimo. La aparición de cualquier síntoma o alteración en las exploraciones sistemáticas llevará a agotar las posibilidades diagnósticas. Las imágenes de lesiones renales, cuando aparecen, deben seguirse mediante TC semestral45. El coste del seguimiento clínico de un portador durante 20 años, sin estudio ORL, se ha calculado en 13.000 dólares4 (unos 2 millones de pesetas al cambio).


DIAGNOSTICO MOLECULAR
Confirma el diagnóstico clínico y permite identificar a los familiares asintomáticos. Debe realizarse en los casos índice y en sus familiares directos. Las mutaciones en el gen de la EVHL se detectan sólo en el 80% de las familias afectadas. Hasta la fecha, se han descrito más de 500 mutaciones46 (http://www.umd.necker.fr). Este gran número de mutaciones dificulta la correlación del genotipo con las diferentes manifestaciones fenotípicas. Cada mutación puede llegar a tener una expresión fenotípica característica. Se han descrito muy pocas mutaciones iguales en más de 2 familias, lo que indica que tienen un origen reciente, ya que de lo contrario se identificaría la misma mutación en un mayor número de familias, con un probable ancestro común29. De acuerdo con esta observación, se han descrito familias con mutaciones aparecidas de novo47.

Las mutaciones se han descrito en los tres exones del gen, especialmente en el 1 y el 3: extremo 5' del exón 3 y 3' del exón 1, siendo más raras en el exón 2. Las mutaciones son distintas según se trate de familias tipo 1 o tipo 2. Las mutaciones descritas en familias tipo 1 son microdeleciones, inserciones, macrodeleciones, mutaciones que dan lugar a un cambio en el marco de lectura y mutaciones que producen un codón de paro, situadas frecuentemente en el exón 1. En las familias tipo 2, se identifican mutaciones puntuales con mayor frecuencia (entre el 85-96% de los casos)41, especialmente en el exón 3, en los nucleótidos 712 o 713, que resultan en la sustitución de la arginina por triptófano o glutamina en el codón 23820,34,35. Este tipo de mutación se asocia a un riesgo para desarrollar feocromocitoma del 62%. Las mutaciones en los codones situados en los extremos del gen, probablemente, cambian poco la conformación de la proteína VHL y se asocian a las familias tipo 226,34, con escasas manifestaciones, a excepción del feocromocitoma, que puede ser la única manifestación de la enfermedad28.

Distintas mutaciones en el mismo codón provocan cambios que dan lugar a diferentes aminoácidos y a distintas expresiones fenotípicas, lo que puede reflejar un fenotipo específico para cada distinta sustitución de aminoácidos o un fenotipo variable, o simplemente, que el fenotipo no esté totalmente expresado en el momento del estudio genético26.

El gen VHL mutado se ha descrito no sólo en los pacientes afectados de EVHL, sino también en el tejido tumoral de los carcinomas de células claras, en hemangioblastomas del SNC y en cistadenomas del epidídimo de casos esporádicos19,48,49.

El diagnóstico molecular tiene un coste aproximado de 45.000 pesetas. Aunque la incidencia de la EVHL en los casos de feocromocitoma aislado sea baja y se haya aconsejado limitar el análisis genético a los casos de presentación clínica atípica (familiar, temprana y múltiple)34,41, como indican Brauch et al18, valorando el coste-beneficio del diagnóstico de un caso índice, puede estar indicado realizar dicho estudio molecular en los casos de feocromocitoma esporádico y probablemente la misma consideración deba aplicarse a otros de los tumores relacionados con la EVHL (hemangioblastomas, angiomas retinianos o carcinoma renal). El diagnóstico molecular permite, además, el consejo genético a los afectados por la mutación.

Como inconveniente del diagnóstico molecular, cabe señalar que entre el 20-38% de las mutaciones escapan a la detección, especialmente en familias con EVHL tipo 112,20,29.

TRATAMIENTO

Por tratarse de procesos neoplásicos, el tratamiento debe ser quirúrgico y supone la implicación de distintas especialidades para cada proceso. Cuanto más temprano sea el diagnóstico, menor será el tamaño del tumor, la resección quirúrgica podrá ser más radical y supondrá menor riesgo de complicaciones. Los hemangioblastomas del SNC se intervendrán, en función de su tamaño y localización, cuando las lesiones sean sintomáticas. La radioterapia o la radiocirugía pueden ser útiles en los casos no extirpables o residuales50. Los hemangioblastomas de la retina son susceptibles de fotocoagulación y crioterapia, especialmente efectivas en lesiones pequeñas o de vitrectomía si existe sangrado.

El carcinoma renal de células claras precisa de una cirugía conservadora con escisiones lo menores posible, ante la posible aparición de nuevos focos tumorales51. La cirugía radical debe reservarse para tumores de más de 5 cm52. En los casos de nefrectomía bilateral que se someten a trasplante, no se ha descrito que la terapia inmunosupresora aumente el riesgo de recurrencia tumoral53. El feocromocitoma tiene el mismo tratamiento que en los casos esporádicos, siendo preciso descartarlo en todos los pacientes afectados de la EVHL, antes de la intervención por cualquier otro proceso. Los tumores del saco endolinfático deben resecarse completamente, de lo contrario existe un alto índice de recurrencias, aunque el riesgo de pérdida auditiva por iatrogenia quirúrgica es considerable, si el tumor no es muy pequeño1. Los quistes hepáticos, pancreáticos y del epidídimo son raramente sintomáticos y no suelen intervenirse.

Pese a los grandes progresos que se han producido en los últimos 5 años en el conocimiento de esta enfermedad, es preciso desentrañar los mecanismos de actuación de la proteína del gen VHL para desarrollar nuevas estrategias terapéuticas dirigidas a inhibir el crecimiento tumoral12. Por el momento, el diagnóstico temprano de los casos índice y el diagnóstico molecular de portadores y su seguimiento estricto son los mejores medios para combatirla. Puesto que las lesiones tumorales de la EVHL pueden ser aisladas, asincrónicas y de diagnóstico y de estudio por especialidades diversas, la enfermedad puede pasar desapercibida en los casos índice. Hay que considerar el diagnóstico de EVHL en todos los pacientes con hemangioblastomas del SNC o la retina, feocromocitomas familiares o bilaterales, carcinomas renales familiares o multicéntricos o de aparición temprana y tumores del saco endolinfático bilaterales12.


Fuente: Elsevier.

Bibliografía citada
1
Manski TJ,Heffner DK,Glenn GM,Patronas NJ,Pikus AT,Katz D et al.
Endolymphatic sac tumors. A source of morbid hearing loss in von Hippel-Lindau disease.
JAMA, 277 (1997), pp. 1461-1466
Medline
2
Huson SM,Harper PS,Hourihan MD,Cole G,Weeks RD,Compston DAS.
Cerebellar haemangioblastoma and Von Hippel-Lindau disease.
Brain, 109 (1986), pp. 1297-1310
Medline
3
Melmon KL,Rosen SW.
Lindau's disease: review of the literature and study of a large kindred.
Am J Med, 36 (1964), pp. 595-617
Medline
4
Pheochromocytoma in Von Hippel-Lindau disease: clinical presentation and mutation analysis in a large, multigenerational kindred. J Clin Endocrinol Metab 1998; 117-120
5
Knudson AG Jr.
Antioncogenes and human cancer.
Proc Natl Acad Sci USA, 90 (1993), pp. 10914-10921
Medline
6
Prowse A,Webster A,Richards F,Richard S,Olschwang S,Resche F et al.
Somatic inactivation of the VHL gene in Von Hippel-Lindau disease tumores.
Am J Genet, 60 (1997), pp. 765-771
7
Seizinger BR,Rouleau GA,Ozelius LJ,Lane AH,Farmer GE,Lamiell JM et al.
Von Hippel-Lindau disease maps to the region of chromosoma 3 associated with renal carcinoma.
Nature (Lond), 332 (1988), pp. 268-269
8
Latif F,Tory K,Gnarra JR,Yao M,Duh FM,Orcutt ML et al.
Identification of the Von Hippel-Lindau disease tumor suppressor gen.
Science, 260 (1993), pp. 1317-1320
Medline
9
Takagi Y,Pause A,Conaway RC,Conaway JW.
Identification of elongin C sequences required for interaction with the von Hippel-Lindau tumor suppressor protein.
J Biol Chem, 272 (1997), pp. 27444-27449
Medline
10
Kibel A,Ilopoulos O,De Caprio JA,Kaelin WG.
Binding of the Von Hippel-Lindau tumor supressor protein to elongin B and C.
Science, 269 (1995), pp. 1444-1446
Medline
11
Bertherat J.
Von Hippel-Lindau tumor supressor protein and transcription elongation: new insights into regulation of gene expression.
Eur J Endocrinol, 134 (1996), pp. 157-159
Medline
12
Maher ER,Kaelin WG.
Von Hippel-Lindau disease.
Medicine (Baltimore), 76 (1997), pp. 381-391
13
Iliopoulos O,Levy AP,Jiang C,Kaelin WG,Goldberg MA.
Negative regulation fo hipoxia-inducible genes by the Von Hippel-Lindau protein.
Proc Natl Acad Sci USA, 93 (1996), pp. 10595-10599
Medline
14
Maher ER,Iselius L,Yales JR,Littler M,Benjamin C,Harris R et al.
Von Hipple-Lindau disease: a genetic study.
J Med Genet, 28 (1991), pp. 443-447
Medline
15
Maddock IR,Moran A,Maher ER,Teare H,Norman A,Payne S et al.
A genetic register for von Hippel-Lindau disease.
J Med Genet, 33 (1996), pp. 120-127
Medline
16
Neumann HP.H,Wiestler OD.
Clustering of features of Von Hippel-Lindau syndrome: evidence for a complex genetic locus.
Lancet, 337 (1991), pp. 1052-1054
Medline
17
Newman HP.H,Eng C,Mulligan LM,Glavac D,Zäuner I,Ponder BA et al.
Consequences of direct genetic testing for germline mutations in the clinical management of families with multiple endocrine neoplasia, type II.
JAMA, 274 (1995), pp. 1149-1151
Medline
18
Brauch H,Hoeppner W,Jähnig HH,Wöhl T,Engelhardt D,Spelsberg F et al.
Sporadic pheocromocytomas are rarely associated with germline mutations in the vhl tumor supressor gene or the ret protooncogene.
J Clin Endocrinol Metab, 82 (1997), pp. 4101-4104 http://dx.doi.org/10.1210/jcem.82.12.4454
Medline
19
Linehan WM,Lerman MI,Zbar B.
Identification of the Von Hippel-Lindau gene.
JAMA, 273 (1995), pp. 564-570
Medline
20
Chen F,Kishida T,Yao M,Hustad T,Glavac D,Dean M et al.
Germ-line mutations in the Von Hippel-Lindau disease tumor suppressor gene: correlations with phenotype.
Hum Mutat, 5 (1995), pp. 66-75 http://dx.doi.org/10.1002/humu.1380050109
Medline
21
Neumann HPH.
Basic criteria for clinical diagnosis and genetic counselling in Von Hippel-Lindau syndrome.
J Vasc Dis, 16 (1987), pp. 220-226
22
Chamorro A,Saldaña C,Rodríguez R,García D.
Hemangiomas supratentoriales en la enfermedad de Von Hippel-Lindau.
Med Clin (Barc), 91 (1988), pp. 759
23
Maher ER,Yates JR.W,Harries R,Benjamin C,Harris R,Moore AT et al.
Clinical features and natural history of Von Hippel-Lindau disease.
Q J Med, 77 (1990), pp. 1151-1163
Medline
24
Annesley WH,Leonard BC,Shields JA,Tasman WS.
Fifteen years review of treated cases of retinal angiomatosis.
Transact Am Acad Ophthalmol Otolaryngol, 83 (1977), pp. 446-453
25
Poston CD,Jaffe GS,Solomon D,Zbar B,Linehan WM,Walther MM.
Characterization of the renal pathology of a familial form of renal cell carcinoma associated with von Hippel-Lindau disease: clinical and molecular genetic implications.
J Urol, 153 (1995), pp. 22-26 http://dx.doi.org/10.1097/00005392-199501000-00009
Medline
26
Gross DJ,Avishai N,Meiner V,Filon D,Zbar B,Abeliovich D.
Familial pheocromocytoma associated with a novel mutation in the Von Hippel-Lindau gene.
J Clin Endocrinol Metab, 81 (1996), pp. 147-149 http://dx.doi.org/10.1210/jcem.81.1.8550742
Medline
27
Atuk NO,McDonald T,Wood T,Carpenter JT,Walzack MP,Donaldson M et al.
Familial pheocromocytoma, hypercalcemia and Von Hippel-Lindau disease: a ten years study of a large family.
Medicine (Baltimore), 58 (1979), pp. 209-218
28
Ritter MM,Frilling A,Crossey PA,Höppner W,Maher ER,Mulligan L et al.
Isolated familial pheochromocytoma as a variant of Von Hippel-Lindau disease.
J Clin Endocrinol Metab, 81 (1996), pp. 1035-1037 http://dx.doi.org/10.1210/jcem.81.3.8772572
Medline
29
Zbar B,Kishida T,Chen F,Schmidt L,Maher ER,Richards FM et al.
Germline mutations in the Von Hippel-Lindau disease gene in families from North America, Europe and Japan.
Hum Mutat, 8 (1996), pp. 348-357 http://dx.doi.org/10.1002/(SICI)1098-1004(1996)8:4<348::aid-humu8>3.0.CO;2-3
Medline
30
Bender BU,Altehofer C,Januszewicz A,Gartner R,Schmidt H,Hoffmann MM et al.
Functioning thoracic paraganglioma: association with Von Hippel-Lindau syndrome.
J Clin Endocrinol Metab, 82 (1997), pp. 3356-3360 http://dx.doi.org/10.1210/jcem.82.10.4050
Medline
31
Burgos R,Simó R,Hernández-Pascual C,Mesa J.
Feocromocitoma y enfermedad de Von Hippel-Lindau.
Med Clin (Barc), 102 (1994), pp. 797
32
Neumann HP.H,Berger DP,Sigmund G,Blum U,Schmidt D,Parmer RJ et al.
Pheochromocytomas, multiple endocrine neoplasia type 2 and Von Hippel-Lindau disease.
N Engl J Med, 329 (1993), pp. 1531-1538 http://dx.doi.org/10.1056/NEJM199311183292103
Medline
33
Richard S,Beigelman C,Duclos JM,Fendler JP,Plauchu H,Plouin PF et al.
Pheocromocytoma as the first manifestation of Von Hippel-Lindau disease.
Surgery, 116 (1994), pp. 1076-1081
Medline
34
García A,Matías-Guiu X,Cabezas R,Chico A,Prat J,Baiget M et al.
Molecular diagnosis of Von Hippel-Lindau disease in kindred with predominance of pheocromocytoma.
Clin Endocrinol (Oxf), 46 (1997), pp. 359-363
35
Crossey PA,Richards FM,Foster K,Green JS,Prowse A,Latif F et al.
Identification of intragenic mutations in the Von Hippel-Lindau disease tumor suppressor gene and correlations with disease phenotype.
Hum Mol Genet, 3 (1994), pp. 1303-1308
Medline
36
Girelli R,Bassi C,Falcono M,De Santis L,Bonora A,Caldiron E et al.
Pancreatic cystic manifestations in Von Hippel-Lindau disease.
Int J Pancreatol, 22 (1977), pp. 101-109 http://dx.doi.org/10.1007/BF02787467
Medline
37
Choyke PL,Glenn GM,Lubensky IA,Lubensky IA,Thakore K,Zbar B et al.
Epididymal cystadenomas in Von Hippel-Lindau disease.
Urology, 49 (1997), pp. 926-931
Medline
38
Werness BA,Guccion JG.
Tumor of broad ligament in Von Hippel-Lindau disease of probable mullerian origin.
Int J Gynecol Pathol, 16 (1997), pp. 282-285
Medline
39
Should endolymphatic sac tumors be considered part of the Von Hippel-Lindau complex? Neurosurgery 1997; 40: 848-855
40
Brauch H,Kishida T,Glavac D,Chen F,Pausch F,Hofler H et al.
Von Hippel-Lindau disease with feocromocitoma in the Black Forest region in Germany: evidence for a founder effect.
Hum Genet, 95 (1995), pp. 551-556
Medline
41
Bar M,Friedman E,Jakobovitz O,Leibowitz G,Lerer I,Albeliovich D et al.
Sporadic phaechromocytomas are rarely associated with germline mutations in the Von Hippel-Lindau and RET genes.
Clin Endocrinol (Oxf), 47 (1997), pp. 707-712
42
Spetzger U,Bertalanffy H,Huffmann B,Mayfrank L,Reul J,Gilsbach JM.
Hemangioblastomas of the spinal cord and the brainsted: diagnostic and therapeutic features.
Neurosurg Rev, 19 (1996), pp. 147-151
Medline
43
Davies DR,Norman AM,Whitehouse RW,Evans DG.
Non-expression of Von Hippel-Lindau phenotype in a obligate gene carrier.
Clin Genet, 45 (1994), pp. 104-106
Medline
44
Escudero D,Moral A,Pou A.
El seguimiento en la enfermedad de Von Hippel-Lindau.
Med Clin (Barc), 93 (1989), pp. 319
45
Choyke P,Glenn G,Walther M,Zbar B,Weiss G,Alexander RB et al.
The natural history of a renal lesions in von Hippel-Lindau disease: a serial CT study in 28 patients.
Am J Roentgenol, 159 (1992), pp. 1229-1234
46
Beroud C,Joly D,Gallou C,Staroz F,Orfanelly MT,Junien C.
Software and database for the analysis of mutations in the Von Hippel-Lindau gene.
Nucleic Acids Res, 26 (1998), pp. 256-258
Medline
47
Richards FM,Payne SJ,Zbar B,Affara NA,Fergusson-Smith MA,Maher ER.
Molecular analysis of the novo germline mutations in the Von Hippel-Lindau disease gene.
Hum Mol Genet, 4 (1995), pp. 2139-2143
Medline
48
Gilcrease MS,Schmidt L,Zbar B,Troung L,Rutledge M,Wheller T.
Somatic VHL mutation in clear cell papillary cystadenoma of the epididymis.
Hum Pathol, 26 (1995), pp. 1341-1346
Medline
49
Kanno H,Kondo K,Ito S,Yamamoto I,Fujii S,Torigoe S et al.
Somatic mutations of the Von Hippel-Lindau tumor supressor gene in sporadic central nervous system hemangioblastomas.
Cancer Res, 54 (1994), pp. 4845-4847
Medline
50
Schiff D,Wen PY.
Tumores cerebrales raros.
Cl??nicas Neurol??gicas de Norteam??rica, 4 (1995), pp. 975-998
51
Persad RA,Probert JL,Sharma SD,Haq A,Doyle PT.
Surgical management of the renal manifestations of Von Hippel-Lindau disease: a review of a United Kingdom case series.
Br J Urol, 80 (1997), pp. 392-396
Medline
52
Chassagne S,Martin X,Cloix P,Dawahra M,Bret P,Giraud S et al.
Atteintes rénales et surrénaliennes dans la maladie de Von Hippel-Lindau: aspects cliniques et stratégies therapeutiques.
Prog Urol, 6 (1996), pp. 878-883
Medline
53
Golfarb DA,Neumann HP,Penn I,Novick AC.
Results of renal transplantation in patients with renal cell carcinoma and Von Hippel-Lindau disease.
Transplantation, 64 (1997), pp. 1726-1729
Medline




La Enfermedad de Von Hippel Lindau ( o angiomatosis del SNC) es un trastorno autosómico dominante causado por la deficiencia de un gen supresor tumoral en el cromosoma 3p25-p26 y que se caracteriza por angiomas retinianos, hemangioblastomas encefálicos ( generalmente cerebelosos) y de la médula espinal, carcinomas de células renales, tumores del saco endolinfático, feocromocitomas, cistoadenomas papilares de epidídimo, angiomas hepáticos y renales y quistes de páncreas, riñón e hígado .
Ambos sexos se afectan por igual.  








Presentó
Dr. Rodolfo H Álvarez Prat
Ex Jefe de Departamento de Clínica Médica


Hospital “Ángel Pintos” de Azul