jueves, 13 de abril de 2017

LEUCODISTROFIA METACROMÁTICA. A PROPÓSITO DE UN CASO.

Paciente de 16 años, sexo masculino que ingresa por paresia de miembros inferiores y superiores. Fuerza muscular ++/+++++  en 4 extremidades

 Este paciente ya tiene diagnostico confirmado de leucosistrofia metacromatica

Refieren los familiares  que el caminaba con ayuda, hace una semana empezó con cuadros febriles, fue manejado ambulatoriamente con dx de neumonia. Ingreso por disminución marcada de la fuerza muscular en las 4 extremidades
Se adjunta estudio de TC realizado al ingreso a UTI donde se puede apreciar el compomiso  bilateral simétrico de la sustancia blanca principalmente a nivel frontal y periventricular. 


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Gentileza:
Dr. Juan Pablo
Universidad Simón Bolívar.
Barranquilla. Colombia







LEUCODISTROFIA METACROMÁTICA

INTRODUCCIÓN  - 
La leucodistrofia metacromática (lipidosis sulfatide) (LDM) es una rara enfermedad de almacenamiento lisosomal  autosómica recesiva que causa  desmielinización progresiva del sistema nervioso central y periférico.

ETIOLOGÍA
La leucodistrofia metacromática (LDM) es causada por la actividad deficiente de la arilsulfatasa A, como resultado de, en casi todos los casos, las mutaciones en el gen de la arilsulfatasa (gen ARSA). En algunos pacientes, la LDM es causada por una deficiencia proteína activadora de esfingolípido SAP-B (saposina B), que normalmente estimula la degradación de sulfátidos por ARSA [ 1 ]. Esta forma variante de LDM está causada por mutaciones en el gen de prosaposina (gen PSAP).

La arilsulfatasa (ARSA) es responsable de la desulfatación de sulfato de cerebrosido, uno de los principales glicolípidos de la mielina. Como resultado, la disminución de la actividad ARSA conduce a la acumulación de sulfato de cerebrosido en el sistema central nervioso, los nervios periféricos, los riñones y otros órganos viscerales. La acumulación de sulfato de cerebrosido destruye la oligodendroglia y las células de Schwann, causando desmielinización central y periférica. La microscopía electrónica muestra líneas engrosadas en los verticilos de mielina e inclusiones lamelares de sulfátidos en las células de Schwann [ 2 ].

Genética  -  Al menos 60 mutaciones en el gen ARSA se han descrito en LDM. Dos alelos, A y I, juntos representan aproximadamente el 50 por ciento de los casos [ 3,4 ]. Estos alelos contribuyen a las diferentes expresiones clínicas de la enfermedad [ 3 ].

● homocigosis para el alelo I se asocia con la actividad ARSA residual muy baja o indetectable y la aparición infantil tardía; heterocigotos compuestos (con el otro alelo desconocido) también parecen tener un inicio infantil tardía.
● homocigosis para el alelo A se asocia con la actividad ARSA residual baja, pero detectable y los juveniles o adultos formas de inicio; heterocigotos compuestos tienen un comienzo tardío de la enfermedad.
● La presencia de ambos alelos se asocia con inicio juvenil.

EPIDEMIOLOGÍA 
La prevalencia de la leucodistrofia metacromática  varía de 1: 40.000 a 1: 100.000 en las poblaciones europeas y norteamericanas del Norte [ 8,9 ]. Sin embargo, una mayor prevalencia se ha encontrado en ciertos grupos, incluyendo Judíos Habbanite en Israel, los árabes que viven en Israel, y los indios Navajo en los Estados Unidos [ 10-12 ].

MANIFESTACIONES CLÍNICAS 
Tres subtipos principales de leucodistrofia metacromática  se distinguen principalmente por la edad de inicio de la enfermedad [ 3 ]:

● inicio infantil tardío (de 6 meses a 2 años)
● inicio juvenil (edad 3 a 16 años)
● aparición en el adulto (edad mayor a 16 años)
La neuropatía periférica se produce en todas las formas y puede ser una característica de presentación, en particular en la forma infantil tardía ( tabla 1 ) [ 14-16 ]. La participación de la vesícula biliar es común con manifestaciones que incluyen pólipos hiperplásicos y un aumento del riesgo probable de carcinoma de la vesícula biliar [ 17-21 ].

INICIO INFANTIL TARDÍO  -  La forma infantil tardía de LDM aparece típicamente en seis meses a dos años de edad, aunque el inicio hasta cuatro años de edad se considera infantil tardía por algunos investigadores [ 22 ]. Los primeros signos incluyen la regresión de las habilidades motoras, dificultades de la marcha, convulsiones, ataxia, hipotonía, respuestas plantares extensoras, y atrofia óptica [ 22,23 ]. Los reflejos tendinosos profundos son a veces reducidos o ausentes, lo que refleja una neuropatía periférica. El pronóstico es peor que las formas de aparición tardía de LDM; la progresión a la muerte se produce normalmente dentro de cinco a seis años.

FORMAS JUVENIL  -  La forma de aparición juvenil de LDM es heterogénea en la presentación. Algunos niños presentan entre cuatro y seis años de edad (juvenil temprana) con, deterioro intelectual, problemas de conducta, trastornos de la marcha, ataxia, signos de motoneurona superior, y una neuropatía periférica [ 22,24 ]. Se pueden producir convulsiones, y la progresión a la muerte ocurre dentro de los seis años de su inicio. Otro grupo de niños presentes entre 6 y 16 años de edad ( juvenil tardía) con cambios de comportamiento y deterioro intelectual y, en muchos casos,  convulsiones. La progresión es más lenta, y estos niños pueden sobrevivir hasta la edad adulta temprana.

APARICIÓN EN EL ADULTO DE LDM (17 años o más) es por lo general anunciada por demencia y dificultades de comportamiento, y una minoría sustancial se presente con  neuropatía,  psicosis,  esquizofrenia, o convulsiones [ 22 ]. Atrofia óptica También se ha informado [ 25 ].




En las tres formas de presentación se pueden observar los siguientes síntomas y signos comunes

  • Movimiento muscular anormal
  • Problemas de comportamiento
  • Disminución de la función mental
  • Disminución del tono muscular
  • Dificultad para caminar
  • Dificultad para comer o alimentarse
  • Caídas frecuentes
  • Incontinencia
  • Irritabilidad
  • Pérdida de control muscular
  • Convulsiones
  • Dificultad para hablar
  • Dificultad para tragar







INVESTIGACIONES  -  En la aparición tardía de LDM, estudios de conducción nerviosa muestran una marcada desaceleración. Los potenciales sensitivos se ven afectados más temprano y con mayor severidad que son respuestas motoras [ 26,27 ]. Hay desmielinización segmentaria con material  metacromático en las células de Schwann y los macrófagos en la biopsia del nervio periférico [ 28,29 ].

La RMN cerebral revela lesiones de sustancia blanca simétricas con predominio periventricular en forma temprana de la enfermedad y  atrofia cortical en las formas posteriores ( algoritmo 1 ) [ 30 ]. Un estudio retrospectivo informó que los niveles de N-acetil aspartato (NAA) medidos por espectroscopia de resonancia magnética pueden ser útiles en ensayos terapéuticos como un biomarcador de progresión de LDM  [ 31 ], pero no se ha establecido la utilidad de los niveles de NAA en la práctica clínica.

DIAGNÓSTICO  -  El cuadro clínico combinado con una reducción de velocidad de conducción nerviosa y las concentraciones de proteínas de líquido cefalorraquídeo elevadas debe sugerir el diagnóstico de la leucodistrofia metacromática (LDM).

El diagnóstico de LDM se establece mediante la demostración de la deficiencia de arilsulfatasa, un gen deficiente (gen ARSA)  en los leucocitos o fibroblastos de piel cultivados. Los valores varían típicamente de indetectable a menos del 10 por ciento de los valores normales. Sin embargo, el diagnóstico basado únicamente en la actividad de ARSA se complica por la existencia de pseudodeficiencia de  ARSA (presente en aproximadamente el uno por ciento de la población general). Como resultado, la detección de la presencia de los alelos pseudodeficiencia es importante cuando se detectan niveles bajos pero no ausentes en las pruebas prenatales o proyección de familiares asintomáticos [ 7 ].

TRATAMIENTO  -  No hay tratamiento curativo está actualmente disponible para leucodistrofia metacromática. El trasplante alogénico de células hematopoyéticas  ha ralentizado la progresión de la enfermedad en algunos pacientes [ 32-35 ].

La evidencia preliminar sugiere que la terapia génica, trasplante de células madre hematopoyéticas en combinación con la terapia génica, y la terapia de reemplazo de enzimas son las opciones de tratamiento prometedoras [ 36 ].

RESUMEN

● leucodistrofia metacromática (LDM) es una enfermedad de almacenamiento lisosomal autosómica recesiva causada por mutaciones en el gen de la arilsulfatasa (gen ARSA). En algunos pacientes, una forma variante de LDM está causada por mutaciones en el gen de prosaposina (gen PSAP).
● La prevalencia de LDM varía de 1: 40.000 a 1: 100.000 en las poblaciones del norte de Europa y Norteamérica.
● Tres subtipos principales de LDM se distinguen principalmente por la edad al inicio de la enfermedad, e incluyen formas finales infantil, juvenil y adulto.
• La forma infantil tardía de LDM presenta desde la edad de seis meses a dos años; los primeros signos incluyen la regresión de las habilidades motoras, la dificultad de la marcha, ataxia, hipotonía, respuestas plantares extensores, atrofia óptica, y neuropatía periférica.
• La forma juvenil de MLD presenta entre 3 y 16 años de edad con trastorno de la marcha, deterioro intelectual, ataxia, signos de la neurona motora superior, y una neuropatía periférica. Se pueden producir convulsiones. MLD aparición en el adulto (17 años o más) lo general es anunciado por la demencia y problemas de conducta. (Ver 'juvenil y del adulto' más arriba).
● El diagnóstico de LDM se establece mediante la demostración de la actividad  de la arilsulfatasa (ARSA) deficiente en leucocitos o fibroblastos de piel cultivados. Sin embargo, el diagnóstico basado únicamente en la actividad de ARSA se complica por la existencia de pseudodeficiencia  de ARSA.
● No existe ningún tratamiento curativo está actualmente disponible para MLD. Tratamientos de investigación incluyen el trasplante de médula ósea, terapia génica, o el trasplante de células madre hematopoyéticas en combinación con la terapia génica.

Fuente de actualización
UpToDate 2017



Referencias
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