viernes, 31 de octubre de 2014

ENFERMEDADES AUTOINFLAMATORIAS.


Síndromes de fiebre periódica y otras enfermedades autoinflamatorias:





INTRODUCCIÓN
En las enfermedades autoinflamatorias la inflamación del proceso patogénico se caracteriza por una activación del sistema inmune independiente de antígeno. Muchas de estas enfermedades se presentan con fiebre recurrente y se las conoce como síndromes de fiebres periódicas aunque a veces otros elementos pueden dominar el cuadro clínico. Las enfermedades autoinflamatorias mejor caracterizadas tienen su origen en la mutación de genes únicos, pero otros mecanismos participan en muchas enfermedades en los que la inflamación contribuye a la injuria tisular.

PATOGENIA
El sistema inmune  requiere de ambos mecanismos, los  específicos de antígeno y los antígeno-independiente. El brazo-antígeno específico de la respuesta inmune, se refiere a la inmunidad adaptativa, y se basa en la discriminación aprendida de lo propio y de lo no propio  y está mediado por la expansión clonal de células T y B en los que la recombinación genética ha generado receptores específicos de antígeno.
Sin embargo, estas respuestas "aprendidas" no son el único mecanismo de defensa inmunológico. La inmunidad innata es  una red de células y proteínas que responden a la infección o a la lesión de los tejidos a través del reconocimiento genéticamente "programados" de moléculas extrañas (por ejemplo, componentes de la pared celular bacteriana) o moléculas producidas o liberadas por las células dañadas (por ejemplo, interleucina 1 (IL-1) y cristales de ácido úrico). Los neutrófilos, macrófagos, mastocitos, y células natural killer están entre los principales efectores celulares de la inmunidad innata. El complemento, un conjunto de proteínas que reconocen y se unen a objetivos “nonself”, ejemplifica la inmunidad innata celular.

Los mecanismos de la inmunidad innata y adaptativa trabajan en estrecha colaboración. El reconocimiento de las señales de peligro por los mecanismos de inmunidad innata dirigen el desarrollo de la respuesta inmune adaptativa, mientras que la falta de tal reconocimiento favorece la tolerancia. A su vez, la respuesta inmune adaptativa establecida recluta a la  inmunidad innata para colaborar  con la respuesta efectora. Como ejemplos, las células T pueden reclutar neutrófilos y los anticuerpos derivados de células B pueden actuar contra las  bacterias activando  la lisis por complemento.

Las enfermedades autoinmunes, como la artritis reumatoide, la miastenia gravis y la diabetes tipo I, representan errores en los mecanismos inmunes adaptativos  en la discriminación de lo propio con lo no propio. Las características  de esas enfermedades  incluyen la presencia de autoanticuerpos, un predominio por el sexo femenino (por lo general), y la asociación con alelos específicos en el complejo mayor de histocompatibilidad (MHC), cuyas proteínas son responsables de presentar péptidos a las células T.

Por el contrario, las enfermedades autoinflamatorias surgen a través de la activación inapropiada de los mecanismos inflamatorios  independientes de antígenos. Por lo tanto, en términos generales estas enfermedades autoinflamatorias pueden ser consideradas  como   enfermedades primarias de la inmunidad innata, aunque las células más típicamente asociadas con la inmunidad adaptativa (por ejemplo, linfocitos) pueden también contribuir a la autoinflammation (1,2). En consecuencia, estas enfermedades generalmente carecen de autoanticuerpos o asociaciones de MHC y se producen comúnmente tanto en varones como en mujeres.

Muchas enfermedades autoinflamatorias son raras y por lo tanto (con la excepción de la fiebre mediterránea familiar (FMF) y la fiebre periódica con estomatitis aftosa, faringitis y adenitis (PFAPA) ) es poco probable que se den en la práctica clínica habitual. Sin embargo, ilustran el principio importante que los mecanismos que controlan la inmunidad innata son críticos para la regulación de la inflamación. Variantes más sutiles en estos mecanismos probablemente contribuyen a la presentación de otras enfermedades mucho más comunes.

A modo de ejemplo, la mayoría de los portadores heterocigotas  para las mutaciones en el gen de la fiebre Mediterránea familiar FMF (MEFV) no manifiestan franca FMF, pero pueden demostrar fiebres más frecuentes,  cuadros de sepsis fisiológicamente más dramáticos, una mayor incidencia de artritis idiopática juvenil, espondilitis anquilosante,  ciertas  vasculitis  y  artritis reumatoide más grave (3-8). El cuadro  emergente es que muchos trastornos generalmente considerados como autoinmunes probablemente también incluyan aspectos que podrían considerarse autoinflamatorios (9). Además, las enfermedades comunes tales como la gota, la seudogota y la enfermedad  coronaria aterosclerótica incluso, involucran mecanismos autoinflamatorias incluyendo inflamosoma produciendo la IL-1 beta [(0,11).

MARCADORES DE LAS ENFERMEDADES AUTOINFLAMATORIAS
Las enfermedades autoinflamatorias deben sospecharse cuando un paciente se presenta con episodios recurrentes de inflamación  no explicados por otras causas como  infección o malignidad. Las manifestaciones clínicas  pueden incluir fiebre, erupción cutánea, serositis (pleuritis o peritonitis), artritis, meningitis y uveítis. Puede haber también  linfadenopatía, esplenomegalia, y  amiloidosis secundaria (por amiloide A),  pueden complicar la enfermedad de larga data. La mayoría de los pacientes desarrollan sus primeras manifestaciones de la enfermedad en la infancia.

Los marcadores inflamatorios, como la proteína C-reactiva (PCR) y velocidad de sedimentación globular (VSG), se elevan durante los brotes de la enfermedad y pueden estar  a veces anormales también  entre los episodios. En contraste con las enfermedades autoinmunes, los autoanticuerpos con títulos altos están  generalmente ausentes.

DIAGNÓSTICO.
El diagnóstico es considerado en pacientes que presentan una historia de fiebres que se repiten durante meses o años en ausencia de infección viral o bacteriana asociadas. Infecciones inusuales y  tumores malignos son las causas que se excluyen inicialmente. La evaluación procede entonces con un intento de identificar un patrón clínico consistente con uno de los principales trastornos autoinflamatorias (12). Resultados de los ensayos terapéuticos empíricos utilizando glucocorticoides, colchicina, y algunas veces el bloqueo de la interleucina-1 (IL-1)  (anakinra) pueden ser de carácter informativo para seguir pensando en este diagnóstico. Para la confirmación de una sospecha clínica de una entidad determinada se emplean las pruebas genéticas específicas para esa enfermedad, pero cuando existe incertidumbre y no se sabe bien cuál de las entidades puede  estar jugando un papel en el cuadro clínico entonces se emplean pruebas genéticas de paneles múltiples.
Los discriminadores más útiles en cuanto a diferenciar cada uno de estos cuadros son la duración y la periodicidad de las fiebres; origen étnico (por ejemplo, la ascendencia mediterránea en la fiebre mediterránea familiar (FMF),  antecedentes familiares de un síndrome similar, lo que sugiere un trastorno hereditario,  y la presencia de las características clínicas asociadas.

El diagnóstico es importante debido a posibles implicaciones para la terapia, el seguimiento para el desarrollo de (amiloide A) amiloidosis secundaria 815), y la necesidad de asesoramiento genético (16). Sin embargo, muchos pacientes todavía desafían la clasificación diagnóstica a pesar de los avances en las pruebas de diagnósticas (17). En estos pacientes, la reconsideración del diagnóstico diferencial completo es esencial, pero la terapia empírica con tratamientos empleados en otras enfermedades autoinflamatorias es a menudo justificada.

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL.
El diagnóstico diferencial incluye infecciones inusuales, tales como la fiebre recurrente, cáncer, neutropenia cíclica,  la artritis idiopática juvenil sistémica y  la enfermedad de Still del adulto.
La fiebre recurrente es similar en el nombre de los síndromes de fiebre periódica. Sin embargo, la fiebre recurrente es una enfermedad infecciosa transmitida por artrópodos, causada por espiroquetas del género Borrelia, y no es una enfermedad autoinflamatoria. También se caracteriza por episodios recurrentes de fiebre.
Una consideración adicional es el diagnóstico de la artritis-febril aparición conocida en la infancia como artritis idiopática juvenil sistémica sistémica y en la enfermedad de Still del adulto. Los pacientes con estas enfermedades se presentan con características que incluyen fiebres altas en picos, exantema, serositis y linfadenopatía. La artritis es a menudo evidente en el inicio, pero a veces puede retrasarse durante semanas o meses y aparecer en la evolución. Estas características clínicas, así como la respuesta al efecto bloqueador de la interleuquina-1 (IL-1)  en muchos pacientes, ha llevado a muchos a concluir que la artritis idiopática juvenil y la enfermeda de Still del adulto también pertenecen a la familia de las enfermedades autoinflamatorias, aunque las diferencias siguen siendo importantes .

TRATAMIENTO.
Los agentes biológicos que bloquean diversas citoquinas han sido utilizados para tratar estas condiciones. (IL-1) bloqueo de la interleucina-1 es eficaz en la mayoría de estos trastornos. Sin embargo, el bloqueo de factor de necrosis tumoral (TNF) alfa puede ser más beneficiosa en ciertos síndromes autoinflamatorias, tales como receptor de TNF-1 síndrome asociado periódico (TRAPS) y posiblemente la  osteomielitis multifocal recurrente crónica.

PRINCIPALES SÍNDROMES DE FIEBRE PERIÓDICA.
 Los síndromes de fiebre periódica incluyen fiebre mediterránea familiar (FMF), el (TNF) síndrome periódico asociado al receptor de factor de necrosis tumoral 1 (TRAPS), síndrome de hiper IgE D (HIDS), síndromes periódicos asociados a criopirina (CAPS), y el síndrome de fiebre periódicas con estomatitis aftosa, faringitis y adenitis (PFAPA). Aunque estos trastornos se denominan comúnmente síndromes de fiebre periódica, en la mayoría de los casos de fiebre es episódica y recurrente en lugar de realmente periódica, con la excepción de PFAPA.

FIEBRE MEDITERRÁNEA FAMILIAR .
FMF (MIM 249100) es el más común de los síndromes de fiebre periódica monogénicas. FMF es una enfermedad autosómica recesiva en la que existe una mutación en el gen FMF (MEFV) que codifica la proteína pirina, una de cuyas funciones es la regulación de la producción de interleucina-1 beta (IL-1beta), un mediador también implicado en varios otros trastornos autoinflamatorios.

La FMF se caracteriza por ataques episódicos de fiebre que dura uno a tres días. La mayoría de los pacientes también experimentan dolor abdominal, pleuresía, y artralgias o artritis, el resultado de acompañar serositis y sinovitis. Los ataques se acompañan de una elevación del   recuento periférico de glóbulos blancos y de los reactantes de fase aguda, mientras que el líquido de las articulaciones inflamadas exhibe una leucocitosis con predominio de neutrófilos. La inflamación persistente puede llevar a amiloidosis secundaria (amiloide A, AA) .

El diagnóstico puede ser sugerido fuertemente por el origen étnico del paciente. Judios sefarditas, armenios, magrebíes, turcos y, en menor medida, los Judios Ashkenazi, los griegos y los italianos son portadores potenciales. Sin embargo, los individuos fuera de estos grupos también se han visto afectados.


SÍNDROME PERIÓDICO ASOCIADO A RECEPTOR DE TNF-1.
La segunda fiebre periódica para el que se describe el defecto genético es TRAPS (MIM  142680), anteriormente conocida como fiebre familiar Hiberniana o fiebre periódica familiar. TRAPS se hereda de forma autosómica dominante con penetrancia incompleta. El defecto genético en TRAPS reside en el gen que codifica el receptor del factor de necrosis tumoral de 55 kDa (el gen TNFR1).

Los pacientes pueden presentar desde la infancia hasta los 40 años e incluso más allá, aunque más de la mitad desarrollan síntomas en la primera década de la vida. Aunque los primeros pacientes identificados eran de ascendencia irlandesa (Hibernian), también están representadas otras etnias. Los brotes comúnmente duran al menos cinco días y, a menudo continúan por más de dos semanas. Por lo general se acompañan de conjuntivitis y edema periorbital, además de  mialgias focales migratorias, erupción cutánea, dolor abdominal y, en ocasiones, monoartritis. La erupción puede tomar una forma relativamente característica, con placas eritematosas únicas o múltiples que se extienden en sentido distal hasta una extremidad.

SÍNDROME DE HIPERINMUNOGLOBULINA D. (HIDS)
HIDS (MIM 260920) es un síndrome de fiebre periódica autosómica recesiva normalmente asociado con mutaciones en el gen que codifica MVK mevalonato quinasa, una enzima clave en la ruta de biosíntesis de isoprenoides no esteroideos. Estas mutaciones reducen, pero no eliminan, la actividad de la mevalonato quinasa. Las mutaciones en MVK que suprimen la actividad de la enzima resultan en aciduria mevalónica (MIM  610377), una enfermedad autosómica recesiva caracterizada por retraso en el desarrollo, hepatoesplenomegalia, dismorfismo, y retraso del crecimiento, además de fiebres episódicas.

Más de dos tercios de los pacientes con HIDS presentes dentro del primer año de vida con ataques episódicos de fiebre que dura de tres a siete días, acompañados, en la mayoría de los casos, por los escalofríos, adenopatías cervicales, dolor abdominal y vómitos o diarrea. Algunos pacientes experimentan dolor de cabeza, artralgias o artritis, úlcera aftosas, una erupción pleomórfica, y ocasionalmente esplenomegalia. Los ataques pueden ser precipitados por la vacunación, infección viral, trauma y estrés.

La mayoría de los pacientes tienen anormalidades características en inmunoglobulinas, incluyendo niveles elevados de inmunoglobulina D (IgD) (más de 100 . Unidades / ml), y 80 por ciento de inmunoglobulina también han elevado A (IgA). Los reactantes de fase aguda aumentan notablemente con fiebre y a veces permanecen elevados entre los episodios.


SÍNDROMES PERIÓDICOS ASOCIADOS A CRIOPIRINA 
Los síndromes periódicos asociados a criopirina (CAPS),  representan una familia de los síndromes asociados a mutaciones de la criopirina ahora denominado NLRP3  
( NOD-like receptor family, pyrin domain containing 3 ) gene .NLRP3 es una proteína andamio que permite un montaje o un correcto ensamblado del  inflamasoma, un complejo de proteínas que escinde a la prointerleukin-1 beta (pro-IL-1 beta),  inactiva , en su forma madura altamente inflamatoria. Las mutaciones en NLRP3 afectan el control del ensamblado del  inflamasoma y por lo tanto llevan a la producción aberrante de IL-1 beta. En consecuencia, estas mutaciones "de ganancia de función" son típicamente autosómico dominantes. El inflamasoma también actúa sobre otras proteínas tales como IL-18 e IL-33, y puede desencadenar la muerte celular inflamatoria a través de un proceso denominado pyroptosis, de tal manera que los mecanismos que conducen de la mutación NLRP3 a la enfermedad son probablemente más complejos.

Los pacientes con CAPS  (cryopyrin-associated periodic syndrome)

● La forma  más leve que es el síndrome familiar autoinflamatorio por frío (FCAS1, MIM 120100), se manifiesta por breves (generalmente menos de 24 horas), episodios de fiebre y erupciones maculopapulares o urticarianas provocados por la exposición al frío, como entrar  a un edificio con aire acondicionado. Otros síndromes inflamatorios inducidos por frío incluyen FCAS2 (9,20).
● síndrome de Muckle-Wells (MWS, MIM 191900) se asocia con fiebre y erupciones de urticaria que no están típicamente  asociadas al frío. Con el tiempo, algunos pacientes desarrollan pérdida de audición y  amiloidosis sistémica.
● El más grave de todos que es el  trastorno multisistémico inflamatorio de inicio neonatal     (NOMID), que se caracteriza por fiebre persistente y erupciones cutáneas, esencialmente desde el nacimiento, asociado a  meningitis crónica y deformidades óseas y cartilaginosas.


SÍNDROME PFAPA.
El PFAPA es una entidad relativamente común en comparación con los otros síndromes de fiebre periódica. La etiología de la PFAPA no se ha definido. Se discute aquí por su presentación como  fiebre inexplicable, pero si la enfermedad realmente representa una condición autoinflamatoria  no se sabe hoy.

En pocas palabras, el trastorno se caracteriza por episodios febriles que comienzan en la primera infancia que se repiten aproximadamente cada tres a cuatro semanas. Estos episodios se asocian con las características clínicas típicas y no se encuentra otra causa.

Los episodios son comienzan abruptamente, duran tres a seis días, y pueden ir acompañados de uno o más de los siguientes signos y síntomas:

● Faringitis (exudativa o no exudativa)
● Ulceraciones aftosas leves
● Linfadenopatía
● Escalofríos  
● Fatiga
● Dolor de cabeza
● Dolor abdominal leve
Sin embargo, en muchos pacientes, la fiebre regularmente recurrente es el único hallazgo clínico importante. La leucocitosis y elevación de los marcadores inflamatorios aumentan notablemente en forma aguda durante episodios y vuelven a la normalidad entre los episodios. Los pacientes son sanos y crecen normalmente. La mayoría de los pacientes con PFAPA superan los episodios febriles con el tiempo, y no hay consecuencias a largo plazo han sido identificados.

OTROS TRASTORNOS AUTOINFLAMATORIOS
No todos los trastornos autoinflamatorios presentan fiebre como una importante manifestación de la enfermedad. El espectro de estas condiciones se está expandiendo. Algunos miembros bien definidos se presentan aquí.

DEFICIENCIA DEL ANTAGONISTA DEL RECEPTOR DE INTERLEUCINA -1 
Deficiencia del antagonista del receptor de interleucina-1 (DIRA, también llamada osteomielitis, multifocal estéril, con periostitis y pustulosis (OMPP), MIM 612852) es un síndrome que se presenta en la primera infancia con  erupciones pustulosas  difusas en la piel, osteomielitis estéril, y periostitis con dolor articular y marcadores inflamatorios muy elevados, pero sin fiebre. Esta rara condición autosómica recesiva es debido a mutaciones en IL-1RN, el gen que codifica el antagonista del receptor de  la interleucina-1 (IL-1). El tratamiento con IL1RA recombinante anakinra, se traduce en una marcada mejoría.

SÍNDROME PAPA 
El síndrome de PAPA (MIM 174200) (Pyogenic sterile Arthritis, Pyoderma gangrenosum and Acne),  es un trastorno autosómico dominante poco común que se presenta en la primera década de la vida con artritis destructiva pauciarticular, que suele involucrar  codo, rodilla y / o tobillo (21). Acné quístico grave se desarrolla en la mayoría de los pacientes en la adolescencia temprana, mientras que los abscesos estériles, pioderma gangrenoso y patergia  en los sitios de inyecciones se producen en un subgrupo de pacientes. Supresión de la médula ósea en el caso de la exposición a medicamentos sulfonamidas también se puede observar.

Se han  identificado mutaciones en el gen PSTPIP1. Estas mutaciones sorprendentemente aumentan la unión de la proteína a PSTPIP1 pirina, presumiblemente interfiriendo con el efecto inhibidor de pirina en la producción de interleucina-1 activa (IL-1) (23). Los glucocorticoides son el tratamiento estándar, aunque el anti  factor de necrosis anti-tumoral (TNF),  etanercept, así como el antagonista  IL-1  anakinra, parecen prometedores (24-26).

SÍNDROME DE BLAU
El síndrome de Blau (MIM 186580, también llamada granulomatosis  sistémica juvenil ) es una enfermedad autosómica dominante caracterizada por la inflamación granulomatosa de la piel, ojos y articulaciones (27,28). Los pacientes presentan una erupción eritematosa papular, a veces sólo de forma transitoria. La artritis se desarrolla en la primera década de la vida, a menudo como mínimamente sintomática hinchazón en las muñecas, los tobillos, las rodillas y / o los codos con contracturas en flexión progresiva de los dedos. La biopsia suele mostrar granulomas sinoviales. Uveítis granulomatosa pueden también ocurrir y puede conducir a glaucoma y ceguera. Las manifestaciones atípicas incluyen fiebre, neuropatías craneales, arteritis, y  participación granulomatosa de los órganos viscerales (29).

El síndrome de Blau es debido a mutaciones en NOD2 (proteína de unión a dominio de oligomerización de nucleótidos-2, también llamado dominio de reclutamiento de caspasas que contienen proteína de 15 (CARD15) o enfermedad inflamatoria  intestinal  1 (IBD1). Estas mutaciones en NOD2 son distintas de aquellos en el mismo gen visto en algunos casos de la enfermedad de Crohn, otra enfermedad  granulomatosa (30). NOD2 tiene varias funciones potenciales, incluyendo la mediación de la capacidad de respuesta a la pared celular bacteriana componente muramil dipéptido, la activación del factor nuclear (NF) kappa B, y la regulación de la apoptosis. El papel de la sobreproducción de interleucina-1 beta (IL-1 beta) es controvertida (31,32). Las mutaciones en NOD2 también se encuentran en los niños con sarcoidosis de inicio temprano, una afección que ocurre esporádicamente suele aparecer antes de las cuatro años que comparte un fenotipo idéntico al síndrome de Blau. Síndrome de Blau y sarcoidosis temprana se cree que pertenecen al mismo espectro de la enfermedad (33,34). Al menos cuatro portadores asintomáticos de la mutación relacionada con la enfermedad se han reportado (35).

Un registro internacional de pacientes con artritis granulomatosa pediátrica, incluyendo el síndrome de Blau y la sarcoidosis de inicio precoz, se ha establecido para avanzar en el estudio de este síndrome (36).

DERMATITIS NEUTROFÍLICA ATÍPICA CRÓNICA CON LIPODISTROFIA Y TEMPERATURA ELEVADA
La dermatitis neutrofílica atípica crónica y el síndrome de lipodistrofia con temperatura elevada ( MIM 256040) es uno de varios trastornos que resultan de la superposición de las mutaciones, generalmente homocigotas, en la subunidad beta de tipo 8  del proteasoma (PSMB8). Los pacientes presentan erupciones recurrentes de la piel, hepatomegalia, hinchazón digital, e inflamación sistémica, a veces incluyendo fiebres. A diferencia de la mayoría de las enfermedades autoinflamatorias, la inflamación no es muy sensible al bloqueo de la  IL-1  y parece ser el resultado de una deficiencia en el inmunoproteasoma para borrar proteínas ubiquitinadas (37,38).

DEFICIENCIA DEL ANTAGONISTA DEL RECEPTOR DE LA INTERLEUCINA-36 - Deficiencia del receptor antagonista (DITRA, MIM 614204) interleuquina-36, un miembro de la familia IL-1, se manifiesta como psoriasis pustulosa difusa (39).

OSTEOMIELITIS CRÓNICA MULTIFOCAL RECURRENTE 
El término osteomielitis crónica multifocal recurrente (CRMO) refleja un espectro de trastornos no infecciosos, autoinflamatorios que se caracterizan por episodios recurrentes de lesiones inflamatorias estériles en los huesos. Un subgrupo de estos pacientes con inicio perinatal de lesiones osteolíticas estériles tienen una enfermedad monogénica, el síndrome de Majeed (MIM 609628), que es causada por mutaciones recesivas autosómicas en el gen de la lipina 2 (LPIN2).


Fuente:"Periodic fever syndromes and other autoinflammatory diseases: An overview"

 UpToDate 2013

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