miércoles, 23 de abril de 2014

VARÓN DE 53 AÑOS CON ARTRALGIAS, ÚLCERAS ORALES, PÉRDIDA DE VISIÓN Y PARÁLISIS DE CUERDA VOCAL.

Un hombre de 53 años fue visto en consultorio eterno de reumatología por artralgias, úlceras orales, pérdida de visión y parálisis de cuerda vocal.
El paciente había estado bien hasta 19 meses antes de la presentación del cuadro cuando se despertó con severo dolor articular. Lo vio su clínico un mes más tarde y objetivó imposibilidad de cerrar completamente el puño de ambas manos y disminución de la extensión del codo derecho sin deformidades articulares o inflamación sinovial. Los niveles séricos de electrolitos, bilirrubina, calcio, tirotrofina,creatinkinasa, proteína C reactiva, ácido úrico, eritrosedimentación y tests de función renal y hepáticas normales. Los tests para ANCA fueron negativos. Diez días más tarde un reumatólogo detectó derrame articular en rodilla izquierda. El análisis del líquido sinovial reveló un recuento de glóbulos blancos de 13.000 por campo de alto poder (85% de neutrófilos), no se vieron cristales y los cultivos fueron estériles. Las radiografías de manos, muñecas y tórax fueron normales. Los FAN, factor reumatoideo y anticuerpos anti péptido cíclico citrulinado fueron negativos. Se comenzó tratamiento con metilprednisolona, metotrexato y ácido fólico. Durante los meses siguientes aumentó la fatiga cada vez que se bajó la metilprednisolona debajo de los 10 mg por día.
Catorce meses antes de la evaluación comenzó un tratamiento con etanercept. Dos meses más tarde comenzó con inflamación articular,mialgias,febrícula y acúfenos. Durante los siguientes 2 meses el dolor muscular aumentó y aparecieron hormigueos. Los tests de ANCA fueron negativos; otros tests de laboratorio se muestran en la Tabla 1.










Tabla 1.En la columna de la derecha se destacan los valores de referencia normales para el laboratorio, en la segunda se muestran análisis realizados 8 a 10 meses antes, en la tercera análisis realizados 2 a 3 meses antes y en la columna extrema derecha los obtenidos en la actual internación. 


Se suspendió etanercept. Ocho meses antes de la evaluación actual se detectó proteinuria de Bence-Jones (Tabla 1). El nivel sérico de proteínas y complemento era normal y la electroforesis proteica con inmunofijación no mostró componente M. Una Rx ósea de cuerpo entero, y una TC de tórax, abdomen y pelvis no mostraron alteraciones osteoblásticas ni osteolíticas, ni evidencias de ninguna enfermedad maligna. Dos semanas más tarde el recuento de glóbulos blancos fue de 2400/mm3 con neutropenia absoluta y linfopenia.   Se suspendió el metotrexato. El examen de anatomía patológica de aspirado de la médula ósea y la biopsia de médula ósea mostraron aumento de los depósitos de hierro y 5% de células plasmáticas en la médula pero el resto fue normal.
Se bajó la dosis de meprednisona a 4 mg por día.
Cuatro meses antes de la actual evaluación comenzó con febrícula vespertina con temperaturas que alcanzaban los 38,1°C, asociado a malestar, mialgias, artralgias (más intensas al despertarse por la mañana o después de las 4 PM después de dormir su siesta, dolor de garganta, grandes úlceras en la lengua acompañadas por inflamación de la lengua, migrañas oftálmicas (líneas ondulantes en la visión del paciente no asociadas a cefalea). El paciente se despertaba frecuentemente por dolor en hombros, caderas, codos o dedos. Se le prescribió eszopiclona sin mejoría. En dos ocasiones se le dio metilprednisolona (48 mg en una única dosis) por su migraña oftálmica con resolución de los síntomas oculares por 1 semana en cada ocasión. La febrícula diaria persistió.
Tres meses antes de la evaluación actual el acúfeno y la hipoacusia empeoraron. Un test de audición reveló pérdida auditiva en la alta frecuencia del oído derecho que se atribuyó al metotrexato. Cuatro días más tarde desarrolló dolor en hemitórax izquierdo. El paciente concurrió a la sala de emergencias donde se le realizaron estudios radiológicos  que revelaron derrame pleural izquierdo con atelectasia y engrosamiento del pericardio. Se le administró metilprednisolona 125 mg por vía intravenosa seguidos de 40mg por vía oral, dosis que fue disminuida hasta la suspensión en un período de 9 días. El dolor torácico se resolvió. Se comenzó nuevamente con metotrexato. Al día siguiente aparecieron severas úlceras en la boca y disfagia. Se comenzó tratamiento con Aciclovir, metilprednisona que fue reinstituida, y los síntomas mejoraron en 24 horas.
Más tarde esa misma semana un neurooftalmólogo prescribió propanolol (20 mg dos veces por día) debido a migraña oftálmica. Ese mismo día el paciente vio a un otorrinolaringólogo debido a dolor severo de garganta y odinofagia asociada a la deglución. En el examen había una úlcera epiglótica; se administró valaciclovir y la metilprednisona se disminuyó a razón de 1 mg por día. Cuatro días más tarde la paciente vio a un reumatólogo y a un especialista en enfermedades infecciosas debido a la persistencia de las úlceras de la lengua y la febrícula vespertina persistente. Los cultivos para CMV fueron negativos.
La tarde siguiente súbitamente tuvo pérdida de visión en el ojo izquierdo diseminándose en parches desde la zona nasal a la región temporal con ceguera total en el ojo izquierdo de aproximadamente 30 minutos de duración presentándose posteriormente recuperación parcial en el campo visual inferior. El paciente fue admitido a otro hospital donde los resultados del examen oftalmoscópico fueron interpretados como oclusión de la arteria central de la retina. Los tests para ANCA fueron negativos; otros resultados se muestran en la Tabla 1. Una angio RMN de cerebro y vasos de cuello fue normal. Se suspendió metilprednisolona y se comenzó tratamiento con 60 mg de prednisona y 100 mg de aspirina por día. Un ecocardiograma transtorácico y otro transesofágico fueron normales. El examen de una biopsia de la arteria temporal derecha se interpretó como negativa para arteritis de células gigantes en el informe de un patólogo pero se informó como “arteritis curada” por otro patólogo. Los síntomas músculo-esqueléticos del paciente y la cefalea mejoraron pero persistió el defecto del campo visual.
Nueve días después de la oclusión de la arteria central de la retina y dos meses antes de la presentación actual presentó ronquera de aparición súbita. Un otorrinolaringólogo le diagnosticó parálisis de cuerda vocal derecha. Una RMN de cabeza y cuello mostró inflamación de la cuerda vocal derecha. Tres semanas más tarde un dentista notó una úlcera en la lengua de 1 cm de diámetro y 0,5 cm de profundidad. Metotrexato y leucovorina fueron suspendidos y se comenzó con amoxicilina. Seis días más tarde se comenzó con fluconazol y triamcinolona parenteral (80 mg en la lengua). Durante los siguientes nueve días presentó  odinofagia y aparicieron más cantidad de lesiones en la lengua. Se recomenzó tratamiento con Aciclovir. Catorce días antes de la consulta actual se suspendió Aciclovir y se comenzó con famciclovir.   Ocho días antes de la consulta actual se llevó a cabo un test de esfuerzo cardiaco y que debió ser suspendido después de 12 minutos de cefalea bitemporal taladrante. En el examen, las arterias temporales no estaban inflamadas ni dolían. La cefalea se resolvió gradualmente dentro de los 30 minutos después de detener la prueba sin medicación.
En la evaluación en un consultorio de reumatología el paciente refirió dolor temporomandibular y episodios recurrentes de diplopía; la diplopía se había atribuido a un síndrome de Brown adquirido (parálisis transitoria o tendinopatía del músculo oblicuo mayor). Había tenido proctitis ulcerosa décadas antes. El paciente era médico oftalmólogo, estaba casado y tenía dos hijos los cuales estaban todos sanos. No había antecedentes de cáncer familiar ni enfermedades autoinmunes. Era alérgico a las picaduras de abeja. Su medicación en ese momento era: prednisona 20 mg en la mañana y 15 mg en la tarde, diclofenac, propanolol, ácido acetilsalicílico 100 mg, lidocaína viscosa en aplicación tópica oral, suspensión de sucralfato para las úlceras orales, ácido fólico,zinc, multivitaminas, calcio y vitamina D. 
En el examen el paciente se sentía bien, pero su voz era débil. Los signos vitales eran normales. Tenía una cicatriz curada de la biopsia de la arteria temporal derecha y tenía pulsos normales en ambas arterias temporales. Había úlceras bilaterales no inflamadas en la lengua y pequeñas erosiones en la punta de la lengua posteriormente (Figura 1).





Figura 1. Úlcera de la lengua.
La fotografía de la lengua del paciente en el momento de la internación después de haber sido tratado meses con dosis variables de prednisona y había tenido algún grado de remisión, mostrando una úlcera profunda con bordes elevados. Una lesión similar estaba presente del otro lado de la lengua.


El resto del examen era normal. Los niveles séricos de electrolitos, calcio proteínas totales, albúmina, globulinas, bilirruina total, complemento, y cadenas livianas séricas así como los tests de coagulación y las funciones renal y hepáticas las cuales eran todas normales. Los tests para anticuerpos anti Sm, y antígenos U1-RNP, beta2 glicoproteína I, péptido cíclico citrulinado, factor reumatoideo, anticuerpos anticardiolipina y anticoagulante lúpico fueron todos negativos.
La inmunoelectroforesis sérica era normal. El resto de los resultados se muestran en la Tabla 1.


Se llevó a cabo un procedimiento diagnóstico.



Diagnóstico Diferencial
El paciente describe sus síntomas de la siguiente manera:
“La pérdida de visión sucedió a las 7:07 PM mientras cenaba. Súbitamente noté distorsión en la visión. Si tapaba alternadamente mis ojos por separado noté una mancha con forma de diamante que a medida que progresaba me iba haciendo perder la visión de mi campo visual desde el campo nasal hasta el temporal. El evento duró aproximadamente 30 segundos. Cuando terminó el episodio no tuve más percepción de luz en mi ojo izquierdo. Comencé a realizar presión digital intermitente y llamé al residente del hospital donde trabajo. El residente notó una pupila de Marcus Gunn 3+ (constricción disminuida de ambas pupilas cuando la luz iluminaba en el ojo izquierdo),  indicando un  defecto pupilar aferente, y confirmó la presencia de oclusión de la arteria central de la retina que era lo que me temía. Continuamos con presión digital intermitente y a las 7:35 PM volvió una visión borrosa en blanco y negro a la mitad de mi campo visual. En ese momento el examen de fondo de ojo  mostró que el coágulo se había movido desde la arteria central de la retina  hasta el brazo inferior de la arteria. A las 8 PM volvió la visión en colores al campo visual inferior aunque persistió cierta borrosidad. El campo visual completo permaneció negro hasta el día siguiente cuando comencé a percibir la luz periférica”.

Veremos ahora las imágenes del fondo de ojo aproximadamente 40 horas después del inicio de la pérdida visual que muestra una oclusión del brazo inferior de la arteria retiniana del ojo izquierdo con edema retiniano asociado (Figura 2A). No hay visualización de embolias retinianas. La retina superior parece normal, compatible con recuperación espontánea del campo visual inferior. La angiografía con fluoresceína se llevó a cabo en el mismo momento (Figura 2B) muestra un trombo en el brazo inferior del brazo inferior de la arteria retiniana









Figura 2. Fondo de ojo aproximadamente 40 horas después del inicio de la pérdida de visión.
Una fotografía a color del fondo de ojo (Panel A), muestra evidencias de oclusión del brazo inferior de la arteria retiniana con un coágulo que causa estrechamiento  tanto de la primera como de la segunda bifurcación (cabezas de flecha) y edema retiniano en la mitad inferior de la retina (flechas). La retina superior parece normal compatible con recuperación espontánea del campo visual inferior. Una imagen de angiograma por fluoresceína (Panel B), tomada 5 minutos después de la inyección de contraste muestra un foco brillante de trombo mural (flecha).La perfusión fue normal en el momento de la angiografía.  



Estos hallazgos junto a la no percepción de la luz, sugiere una oclusión o de la arteria central de la retina o de la arteria oftálmica con restauración espontánea de la perfusión al arco retiniano superior central asociado con recuperación del campo visual inferior. Causas de oclusión de la arteria central de la retina  incluyen aterosclerosis, embolismo cardiogénico, enfermedades hematológicas (por ejemplo enfermedad drepanocítica, estados hipercoagulables, leucemias), y enfermedades inflamatorias (por ejemplo vasculitis).
En otras palabras este paciente, médico oftalmólogo presentó oclusión de la arteria central de la retina. Este evento que alteró su vida ocurrió en el contexto de un cuadro de dolor inflamatorio articular, úlceras en la lengua, parálisis de cuerdas vocales y fiebre. En la evaluación surgió como dato importante la presencia de proteinuria de Bence-Jones. Además, los FAN, pasaron de  negativos a ser positivos y el título de los mismos aumentó en cada determinación.  Una biopsia de la arteria temporal no fue diagnóstica.
La presentación de este paciente tiene varias potenciales luces de alarma. Su síndrome se fue instalando lentamente en un período de 18 meses durante los cuales fue evaluado por 10 especialistas. Además, ha estado tomando medicación inmunosupresora que probablemente hayan alterado el curso natural de su enfermedad. 

Amiloidosis
Lo más urgente aquí es descartar amiloidosis. Un análisis de orina que muestra proteinuria de Bence-Jones, que es el resultado de la producción de inmunoglobulinas monoclonales por un clon de células plasmáticas. (1,2) La amiloidosis aparece cuando una porción de polipéptido de cadenas livianas adopta la forma de plegamiento beta que se acumula en los tejidos. (3) La amiloidosis puede causar macroglosia que puede a su vez asociarse a úlceras de la lengua y en vista de este tropismo por los vasos sanguíneos, muchos de otros hallazgos en la presentación del paciente pueden ser explicados por la amiloidosis AL. Sin embargo, el paciente no tenía macroglosia, la electroforesis sérica no mostró componente M, una radiografía de cuerpo entero y una TC de tórax y abdomen no mostró anormalidades y la biopsia de médula ósea mostró solamente 5% de células plasmáticas.

Lupus Eritematoso Sistémico y Artritis Reumatoidea.
Hallazgos clínicos sugestivos de lupus eritematoso sistémico, incluyendo aumento de títulos de FAN, pleuropericarditis y citopenia son una segunda luz de alarma. Los FAN fueron negativos al momento de la primera evaluación. Debido a que presentó síntomas inflamatorios articulares, el paciente fue tratado con etanercept, un antagonista del factor de necrosis tumoral (TNF-). Los inhibidores del TNF- pueden causar una serie de  problemas autoinmunes incluyendo lupus inducido por drogas. (4) El hecho de que este paciente tuviera un FAN negativo en la primera evaluación pero que se hiciera fuertemente positivo en la evolución puede ser porque estén implicados anticuerpos antihistona que se ve en lupus inducido por drogas y que podría explicar muchos de los síntomas de este paciente.  Este proceso inmunológico podría haber conducido a una sobreproducción de cadenas livianas de inmunoglobulinas lo que produjo positividad de la prueba de Bence-Jones en orina. Sin embargo, el lupus inducido por drogas se caracteriza por rash cutáneo, artritis, serositis, y otras alteraciones relativamente leves. Por lo tanto no explica la totalidad del cuadro.
Otra posibilidad es que el paciente tenga una artritis reumatoidea seronegativa. Los síntomas músculo esqueléticos incluyendo artralgias simétricas, así como artritis afectando articulaciones proximales y distales son compatibles con artritis reumatoidea. Sin embargo, la artritis reumatoidea seronegativa es improbable que cause extensa enfermedad extraarticular. La artritis reumatoidea extraarticular (por ejemplo vasculitis), usualmente aparece sólo después de años después del inicio de artritis destructiva y es inusual en un paciente que tiene factor reumatoideo negativo y anticuerpos anti péptido cíclico citrulinado negativo. 
Tres formas de vasculitis sistémica ameritan una cuidadosa consideración. Ellas son el síndrome de Behçet's, la granulomatosis de Wegener y la arteritis de células gigantes.

Síndrome de Behçet.  
El síndrome de Behçet se caracteriza por ulceraciones orales y genitales. (5) Puede  causar complicaciones oculares incluyendo eventos trombóticos (por ejemplo oclusión de la arteria central de la retina u obstrucción de la vena central de la retina), o más comúnmente, alguna forma de uveítis (panuveítis o uveítis anterior, intermedia o posterior). (6) Este paciente tuvo alteraciones oculares y úlceras orales. Sin embargo, hay varios puntos en contra del diagnóstico de síndrome de de Behçet, el más importante de los cuales es el tipo de las lesiones orales. El síndrome de Behçet causa generalmente úlceras orales aftosas que son más superficiales que las úlceras grandes y profundas que presentaba este paciente. También, las úlceras aftosas del síndrome de Behçet pueden ocurrir en la lengua pero igualmente probable es que afecte la mucosa yugal y el paladar blando, mientras que en este paciente estas úlceras ocurrieron únicamente en la lengua. (7) Más aún, las oclusiones de la arteria central de la retina improbablemente ocurran en el síndrome de Behçet en ausencia de otras manifestaciones oculares más clásicas. (8)

Granulomatosis de Wegener.
La Granulomatosis de Wegener, puede causar úlceras orales idénticas a la que presentó este paciente. También puede causar oclusiones de la arteria central de la retina y lesiones de cuerdas vocales. (10,11) Sin embargo, la lesión ocular más común de la granulomatosis de Wegener es la escleritis y el pseudotumor orbitario, y la lesión laringotraqueal clásica es la estenosis subglótica. (12,13) Después de 19 meses de enfermedad casi continua sería muy improbable que este paciente tenga diagnóstico de Wegener, ya que no tiene evidencias de compromiso renal, pulmonar o sinusal; varios tests ANCA negativos argumentan también contra este diagnóstico. 

Arteritis de Células Gigantes.
El diagnóstico final mayor a considerar es la arteritis de células gigantes, una enfermedad de vasos grandes y medianos que tiende a afectar vasos de cabeza y cuello. La arteritis de células gigantes es raramente diagnosticada en personas menores de 50 años de edad, (14) así que este paciente que tiene 53 está en el espectro más joven de la población afectada.  El diagnóstico de arteritis de células gigantes es sostenible si la explicación de sus prominentes síntomas músculo-esqueléticos obedecen a polimialgia reumática, que es un síndrome que afecta clásicamente la cintura escapular y pelviana y acompaña a la arteritis de células gigantes en el 50% de los casos. (15) Varios elementos de este paciente sugieren polimialgia reumática particularmente el comienzo abrupto, la respuesta dramática a los corticosteroides, y la tendencia a ocurrir en la mañana temprano. Los síntomas distales fueron más prominentes en la presentación de la enfermedad y en algunos pacientes es difícil distinguir estos síntomas de la artritis reumatoidea en sus comienzos. (16,17,18) Los síntomas proximales como distales estuvieron presentes  al comienzo de la enfermedad y permanecieron durante todo su curso. Los pacientes con polimialgia reumática raramente se someten a artrocentesis pero las sinovitis con derrame articular están perfectamente descriptos. (17 La rodilla está entre las articulaciones más comúnmente afectadas. La neuropatía óptica anterior isquémica, causada por lesiones dentro de la arteria ciliar posterior es la causa más frecuente del síndrome de pérdida de visión en arteritis de células gigantes. Sin embargo, la oclusión de la arteria retiniana ocurre en aproximadamente 8% de los pacientes con arteritis de células gigantes que pierden la visión. (19) Las úlceras de la lengua en arteritis de células gigantes fueron descriptas en 1962 (20,21) Pero posteriormente muchos reportes se han publicado. (22) Ronquera y parálisis de las cuerdas vocales son manifestaciones inusuales pero reconocidas de la arteritis de células gigantes, (23) enfatizando el concepto de la arteritis de células gigantes debe ser sospechada en una edad apropiada con lesiones inflamatorias que ocurran por encima del cuello.
El paciente tuvo pérdida de audición de causa sensorioneural, fiebre, dolor articular temporomandibular y síndrome de Brown que cae dentro del espectro de arteritis de células gigantes. La pérdida de la audición sensorioneural es amenudo subdiagnosticada  entre otros de los prominentes síntomas de la arteritis de células gigantes particularmente entre aquellos pacientes que tienen presbiacusia. (25) El dolor en la articulación temporomandibular puede ser representado por la claudicación mandibular, que por otro lado es el hallazgo de la historia clínica que tiene el mayor valor predictivo de positividad en la biopsia de arteria temporal. (14) En forma similar, aunque el síndrome de Brown se asocia con diplopía causada por una tendinopatía del tendón oblicuo mayor o superior (26,27), la arteritis de células gigantes puede causar también diplopia por una variedad de mecanismos: isquemia de los músculos extraoculares, neuropatía vasculítica de los nervios craneales e isquemia de tronco cerebral. (28)
Finalmente hay que considerar el antecedente de migrañas oftálmicas en el paciente. A diferencia de las migrañas clásicas, las migrañas oftálmicas no se asocian con cefalea y son fenómenos visuales transitorios, indoloros y reversibles. No están descriptos en la arteritis de células gigantes. Sin embargo, la arteritis de células gigantes se ha asociado a alucinaciones llamadas síndrome de Charles Bonnet, (29) y que ocurren durante la isquemia. Es fácil imaginar que los fenómenos visuales tales como las migrañas oftálmicas puedan ocurrir en la arteritis de células gigantes.
En resumen la explicación más probable para el síndrome de este paciente es la arteritis de células gigantes. El paso siguiente podría ser una segunda biopsia temporal y una angiografía por TC de los grandes vasos. Aunque lo que se decidió fue revisar la primera biopsia 

Diagnóstico Presuntivo: arteritis de células gigantes con oclusión de la arteria central de la retina.
Lupus eritematoso inducido por drogas.

Discusión Patológica.
La muestra de biopsia de la lengua mostró ulceración y necrosis consistente con isquemia. No había evidencias de infección fúngica invasiva o vasculitis y la tinción de rojo Congo fue negativa para amiloide. La biopsia de la arteria temporal mostró extensa hiperplasia de la íntima con fragmentación de la lámina elástica interna y cicatrización focal de la pared del vaso (Figura 3A). Aunque no es específica la cicatrización vascular es compatible con vasculitis curada. El examen de los slides también mostró infiltrados inflamatorios dispersos principalmente en la adventicia (Figura 3B). Para caracterizar inmunohistoquímicamente el infiltrado se  llevaron a cabo algunos estudios. Múltiples macrófagos CD68+ estaban presentes dentro de la pared de la arteria alrededor de la elástica interna (Figura 3C), y algunos linfocitos CD3+ estaban presentes en la adventicia (Figura 3D). No se observaron células gigantes. El infiltrado inflamatorio era compatible con compromiso leve por arteritis de células gigantes activa.







Figura 3. Biopsia de Arteria Temporal.
Una muestra de un corte de la arteria temporal a baja magnificación (Panel A), hematoxilina eosina), muestra extensa hiperplasia de íntima y cicatrices de la pared (flecha). A gran aumento (Panel B hematoxilina eosina) muestra algunos linfocitos en la adventicia. El marcador de macrófagos CD68  (Panel C inmunoperoxidasa), resalta múltiples macrófagos presentes en la lámina elástica interna (flechas).Los linfocitos son  células T CD3+ (Panel D cabezas de flecha; inmunoperoxidasa).


 La arteritis de células gigantes es una enfermedad parcelar, y así, las muestras histológicas pueden mostrar un espectro de severidad desde un compromiso transmural florido hasta un compromiso mucho más sutil de la adventicia y la elástica interna. En casos de compromiso limitado el infiltrado inflamatorio puede ser predominantemente linfocitario y localizado en la lámina elástica interna pudiendo contener predominantemente macrófagos. No existe un consenso multiinstitucional de los patólogos para determinar formalmente los criterios mínimos de diagnóstico de arteritis de células gigantes activa y los estándares varían según la institución. Aunque no se requiere una inflamación completa transmural para el diagnóstico de arteritis de células gigantes activa (30), algún grado de compromiso de la media o de la íntima o ambas están típicamente presentes en la arteritis de células gigantes. (31) Dado la sutil infiltración de la pared de los vasos por macrófagos pueden no ser fácilmente apreciados en los cortes y tinción con hematoxilina eosina la tinción inmunohistoquímica para macrófagos con CD68 puede ayudar al diagnóstico de arteritis de células gigantes como pasó en este caso. (32,33,34)

Discusión del manejo
La biopsia de la arteria temporal es el método standard de diagnóstico en arteritis de células gigantes. Sin embargo, hay muchas situaciones en las que la biopsia de la arteria temporal puede arrojar resultados falsos negativos (Tabla 2). En el diagnóstico de arteritis de células gigantes el elemento diagnóstico más importante es la historia clínica. Sin una cuidadosa historia clínica es difícil sospechar el diagnóstico excepto en los casos muy clásicos. Además de la importancia de la historia clínica, este caso ilustra la importancia de un patólogo experto. La tinción de la arteria temporal para CD68 debe ser hecha de rutina cuando los hallazgos histopatológicos no se correlacionen con la clínica.





Tabla 2. Posibles razones para resultados falsos negativos en las biopsias de arteria temporal en arteritis de células gigantes.


Después de confirmar el diagnóstico de arteritis de células gigantes se comenzó a bajar la dosis de prednisona durante el término de 16 semanas hasta llegar a una dosis de 10 mg. Se continuó bajando a razón de 1 mg por mes. Actualmente toma 8 mg por día junto a 325 mg de aspirina. (44,45)
Un análisis repetido de orina 7 meses después de la evaluación inicial mostró que la  pequeña cantidad de proteína de Bence Jones que se había detectado inicialmente, no se volvió a encontrar. La cantidad de cadena liviana kappa en la orina disminuyó de 154,2 a 37,9 mg/litro y el título de FAN de 1:2560 a 1:1280. Estos hallazgos pueden explicarse por un desorden inmune que condujo a un disbalance en la relación de cadenas livianas kappa/lambda en orina.  El disbalance parece estar resolviéndose lo cual puede explicarse por un lupus inducido por drogas presumiblemente por etanercept.

Diagnóstico anatómico:
Arteria temporal hallazgos consistentes con leve compromiso por arteritis de células gigantes.
Probable lupus inducido por drogas presumiblemente por etanercept


Conclusiones del caso.
Este paciente de 53 años comenzó su enfermedad 19 meses antes con un cuadro de poliartralgias periféricas que involucraban las articulaciones de las manos y sinovitis de rodilla izquierda que no pudo ser caracterizada y que se trató empíricamente con metotrexato y metilprednisona inicialmente, a lo que se agregó posteriormente un agente biológico inhibidor del TNF alfa (etanercept).  El laboratorio era prácticamente normal entonces con VSG de 3 mm en la hora y PCR de 6 mg/dl.
La aparición de FAN en títulos altos asociados a anti-histona positivos en el contexto de uso de etanercept hizo sospechar lupus inducido por drogas.
Hasta ese momento había muy pocos elementos clínico-humorales como para sospechar arteritis de células gigantes. Cuatro meses antes de la internación sí presentó un cuadro compatible con polimialgia reumática con un dato muy prevalente en esta entidad que es el empeoramiento de los síntomas por el reposo y especialmente a la mañana al despertarse y después de dormir la siesta. A eso se agrega odinofagia severa, dolor y úlceras en la lengua, migraña oftálmica,  pérdida de audición, ronquera y pérdida súbita de visión en el ojo izquierdo por oclusión de la arteria central de la retina.
Recién cuando es interrogado por un reumatólogo refiere dolor temporomandibular y episodios recurrentes de diplopía.
El patrón de reconocimiento clásico de la arteritis de células gigantes en el concepto del clínico es el de aquél paciente añoso, especialmente del sexo femenino que presenta cefalea localizada en la región de la arteria temporal con dolor a la palpación de dicha zona, trastornos visuales, fiebre, claudicación mandibular, síntomas de polimialgia reumática, anemia y eritrosedimentación aceleradas. De hecho, casi todos esos elementos agregando la edad de más de 50 años y la anatomía patológica característica son los criterios propuestos por el Colegio Americano de Reumatología. 
Sin embargo no siempre la manera de presentación es tan clásica y es en tales situaciones cuando se puede retrasar el diagnóstico si se desconocen estos síntomas atípicos. La forma de presentación de la enfermedad tiene que ver con factores individuales y con el patrón de citoquinas involucradas en la generación de las manifestaciones clínicas. Por ejemplo se sabe que altos nivelesde RNA  de interferón gama y de interleukina -1 beta se encuentran en las paredes de las arterias con síntomas isquémicos como claudicación mandibular y alteraciones visuales, mientras que los pacientes con síntomas de polimialgia reumática tienen típicamente niveles mayores de interleukina-2.
Debemos estar atentos a formas atípicas de presentación ya que los otros elementos del cuadro casi nunca se dan juntos de entrada sino que como la mayoría de las entidades médicas van apareciendo en la evolución. Haremos un pequeño detalle de las manifestaciones menos comunes de presentación ya que las clásicas no ofrecen demasiada difcultad pen la sospecha inmedata de la entidad.
Es importante saber que un paciente de tercera edad con síndrome febril prolongado (a veces fiebre de más de 39°C), sin ninguna otra manifestación puede ser el comienzo de una arteritis de células gigantes. La pérdida de peso y el síndrome de repercusión del estado general a veces pueden hacer confundir con neoplasias ocultas dado la prevalencia de estos diagnósticos a la edad en que esta entidad  se presenta. Si bien la claudicación mandibular es un síntoma clásico además de prevalente en arteritis de células gigantes (50%), hay que tener en cuenta que la mayoría de las veces los pacientes no lo refieren como síntoma espontáneamente ya que suelen minimizarlo o adaptan su masticación de acuerdo a la aparición de molestias. Además la claudicación no siempre se expresa como dolor en los músculos masticatorios sino que muchas veces se manifiesta como trismus por contractura o calambres de los masticadores. El dolor en la lengua o el dolor de garganta durante la masticación debido a isquemia son otras manifestaciones que debemos indagar puntualmente. La aparición de úlceras isquémicas en la lengua como pasó en este paciente no es frecuente aunque estaban perfectamente descriptas antes de esta publicación.
Además de los síntomas de la polimialgia reumática, la arteritis de células gigantes puede dar otras manifestaciones osteorticulares, y es así como las sinovitis periféricas afectando frecuentemente las pequeñas articulaciones de la mano y simulando una artritis reumatoidea del adulto, edema que deja signo de la fóvea en extremidades pero especialmente en dorso de manos están siendo cada vez más reconocidas. Existe un gran componente de superposición don el síndrome de RS3PE ( Remitting Seronegative Symmetrical Synovitis with Pitting Edema).  Este paciente tuvo un cuadro de sinovitis periférica al comienzo del cuadro antes de que se agregara polimialgia reumática.
Un 10 por ciento de los pacientes con arteritis de células gigantes tienen tos no productiva y que conduce a confusiones diagnósticas. Se cree que esta es producida por vasculitis afectando los receptores de la tos los cuales se localizan en todo el árbol respiratorio.
Aunque la arteritis afecta especialmente las ramas craneales de las arterias que se originan del arco aórtico, cualquier otra arteria que nazca de tal estructura puede afectarse y los síntomas por lo tanto estar relacionados con la distribución de las arterias. Y es así que el estrechamiento de arterias como subclavias pueden ocasionar claudicación isquémica de miembros superiores al esfuerzo y fenómeno de Raynaud. La aortitis seguida de aneurismas de aorta ascendente o descendente a veces complicados con disección puede ser expresión de arteritis de células gigantes. Puede haber ausencia o disminución de pulsos lo que a veces plantea diagnóstico diferencial con la arteritis de Takayasu. Si bien la afectación de vasos intracraneales es infrecuente, el compromiso de carótidas y vertebrales hace que las manifestaciones neurológicas de la arteritis de células gigantes sean posibles. Suelen verse cuadros de isquemia cerebral transitoria, vértigo, pérdida de audición y aun accidentes cerebrovasculares isquémicos. Otros síntomas aún menos frecuentes son: masas mamarias que simulan tumores, síndrome de secreción inadecuada de hormona antidiurética, mononeuritis múltiple, disartria, debilidad de músculos extraoculares con estrabismos, e isquemia mesentérica.
En suma la arteritis de células gigantes ofrece  un espectro amplio de síntomas que involucran muchos sistemas orgánicos y localizaciones anatómicas y es por eso una de las entidades que le puede plantear al clínico dificultades diagnósticas. Conociendo en profundidad todas las manifestaciones que es capaz de dar, y teniendo un bajo umbral de sospecha en pacientes añosos ante cualquiera de los síntomas mencionados seguramente arribaremos antes al diagnóstico del promedio general que según la bibliografía es de alrededor de 7 meses desde el comienzo de los síntomas.





Fuente
From the Departments of Rheumatology, Allergy, and Immunology (J.H.S.) and Pathology (J.R.S.), Massachusetts General Hospital; the Department of Ophthalmology, Massachusetts Eye and Ear Infirmary (G.N.P.); and the Departments of Medicine (J.H.S.), Ophthalmology (G.N.P.), and Pathology (J.R.S.), Harvard Medical School — all in Boston; and North Fulton Eye Center, Roswell, GA (M.R.D.).
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domingo, 20 de abril de 2014

ANEMIA PERNICIOSA, A PROPÓSITO DE DOS CASOS VISTOS EN NUESTRO SERVICIO

Hospital "Dr. Ángel Pintos" de Azul

Presentamos dos pacientes  con anemia perniciosa que atendimos en nuestro servicio de Clínica Médica del Hospital Municipal “Dr Ángel Pintos” de Azul entre enero y marzo de 2014

Paciente n° 1

Paciente femenina de 78 años que se interna en nuestro servicio enviada por su médico de cabecera para el estudio de anemia.







Se observa palidez amarillenta de piel, mucosas y conjuntiva ocular. Existe ictericia conjuntival palidez e ictericia conjuntival.


Su enfermedad actual comienza hace tres meses según refiere la paciente decaimiento, sensación de embotamiento mental y disminución de su actividad. Desde entonces limita sus movimientos aunque sigue manteniendo su autonomía y su trabajo que es la de acompañante de una persona mayor. No refiere ninguna otra sintomatología, no ha bajado de peso, no fiebre, sudoración nocturna. Dice que su alimentación es normal, que come carne varias veces a la semana, lo mismo que lácteos, frutas y verduras.
Hace una semana decide consultar con su médico quien detecta una llamativa palidez de piel y mucosas por lo que decide internarla para su estudio solicitando antes un análisis de laboratorio que se adjunta.




Se observa una severa anemia macrocítica con VCM de 128 fl y  Hb de 6,6g/dl. Aumento notable de láctico deshidrogenasa (LDH). 
Hay aumento de la bilirrubina no conjugada. 


En el examen físico la paciente está

Severa anemia en buen estado general, TA 130/80 mm Hg, frecuencia cardiaca 93 por minuto, afebril. Ubicada perfectamente en tiempo y espacio aunque bradipsíquica, respuestas lentas.  Presenta intensa palidez generalizada con tinte ictérico de las conjuntivas oculares y del paladar. Como dato positivo además presenta una lengua depapilada y con aumento del brillo.




Lengua depapilada universal, lisa, brillante. La paciente refería ardor al masticar. 


Glositis atrófica universal. 




Glositis atrófica que en el caso de la anemia perniciosa se conoce también como glositis de Hunter. 


Hiporreflexia generalizada, no hay signos piramidales, no hay alteraciones groseras de la sensibilidad profunda.
Lo que parece rouleaux  en realidad es un problema de la técnica del extendido del frotis.


Frotis de sangre periférica. Hay macrocitosis  e hipersegmentación de un neutrófilo con 5 lóbulos en el centro. 




A mayor aumento se aprecia un polimorfonuclear con 5 lóbulos.









Los GR son más grandes que el núcleo de un linfocito pequeño como se ve en una imagen.
Y los neutrófilos son del mismo tamaño que un GR cuando deberían ser más grandes

Es decir en el frotis se ve macrocitosis e hipersegmentación neutrofílica.
Reticulocitos 1%. Es decir es una anemia hiporregenerativa.

No hay signos piramidales ni cordonales posteriores, sólo encontramos un signo incipiente de parkinsonismo como disminución del braceo del lado derecho en la marcha. El extrapiramidalismo está también descripto en anemia perniciosa.
Se solicitaron niveles séricos de vitamina B 12 y folato, anticuerpos anti células parietales y anti-factor intrínseco, TSH, metabolismo del hierro (ferremia, transferrina, saturación de transferrina, ferritina plasmática),  porque existía también hipocromía en el extendido de sangre periférica. 


Se comenzó tratamiento con cobalamina 1000 microgramos/día y ácido fólico 1 mg/día (Anemidox ampollas.
La paciente notó un cambio significativo en cuanto a mejoría de su estado general a las 48 horas de comenzado el tratamiento. Se decidió no transfundir sangre ya que la paciente no tenía síntomas ni signos de descompensación de su síndrome anémico.

A los ocho días de comenzar el tratamiento se solicitó un control de laboratorio.






Se observó un aumento de los glóbulos blancos y de las plaquetas pero el nivel de glóbulos rojos se mantuvo bajo. Sin embargo se objetivó un notable aumento de los reticulocitos de 14% como lo mostró la tinción con azul brillante de cresilo






Se observa el punteado azul dentro de los glóbulos rojos, característico de los reticulocitos. Tinción con azul cresilo.




Abundantes reticulocitos en un frotis de sangre periférica  en el día 8° de tratamiento.















Reticulocitos (más de 14%)

Se ve claramente el reticulado azul dentro de los reticulocitos.

Se realizó fibroendoscopía digestiva alta:





A los 12 días de comenzado el tratamiento se realiza control de laboratorio y frotis de sangre periférica por hematología







A los 20 días de comenzado el tratamiento la paciente está francamente mejorada
Intelecto más vivaz y mejoró francamente la motricidad, evidenciada por mayor agilidad en sus movimientos. Cambio de la coloración de la piel. 









Se recibieron los anticuerpos anti-factor intrínseco (FI) POSITIVO y los anticuerpos anti-células parietales NEGATIVO. El anti FI tiene especificidad de casi 100% para anemia perniciosa. El anticuerpo anti células parietales tiene menos especificidad (ver abajo). 




TSH normal y niveles de vitamina B12 bajos





Folato sérico normal.






Ferremia y metabolismo del hierro normales.







La biopsia gástrica no mostró signos de atrofia histológicos. 







A las 6 semanas de comenzado el tratamiento se realiza un control de laboratorio donde se observa normalización de los parámetros hematológicos y hematimétricas. (VCM 93 fl)



Paciente un año después de comenzado el tratamiento con Cobalamina.


Diagnóstico definitivo Anemia Perniciosa



Paciente n°2.

Paciente masculino de 68 años que refiere haber comenzado hace 6 meses en región distal de miembros superiores, con parestesias bien distales, hormigueos y sensación de pinchazos en ambas manos. Hasta ese momento no presentaba nada en miembros inferiores, agregando posteriormente igual sintomatología en ambos pies que se fue extendiendo hasta la raíz de ambos muslos. Refiere inestabilidad en la marcha. Ha perdido aproximadamente 4 kg de peso desde entonces con apetito conservado pero con cierto rechazo por algunos alimentos que no puede precisar.



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Signo de Romberg de causa cordonal posterior. 



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Signo de Romberg por compromiso cordonal posterior

Hace 1 mes estuvo internado por sospecha de hemorragia digestiva porque refirió materia fecal oscura y apareció anemia en un análisis de laboratorio. Se realizó VEDA  en esa internación(26/02/2014), que mostró gastritis erosiva. Se transfundió una unidad de glóbulos rojos en esa internación. El paciente tuvo un hematocrito de 28% durante esa internación.

Actualmente el paciente está en relativo buen estado general, lúcido, ubicado en tiempo y espacio, hemodinámicamente compensado, TA 120/70 mmHg frecuencia cardiaca 80 por minuto, frecuencia respiratoria 16 por minuto, con buena mecánica respiratoria, saturación 98%. Hipoacusia severa (usa audífonos)
Palidez cutáneo-mucosa, con escleróticas que impresionan ictéricas.







Edema 2+ en miembros inferiores, R1 y R2 normales, no soplos. Rales bibasales.
Lengua de bordes depapilados especialmente en bordes






Glositis con predominio por los bordes de la lengua













Glositis de Hunter. Glositis atrófica predominantemente en los bordes de la lengua en el contexto de anemia perniciosa









Examen neurológico, hiperestesia cutánea en miembros inferiores (dice el paciente que le duele el roce sobre la piel lo mismo que la compresión de las masas musculares. También tiene sensación de tener las manos “dormidas” Fuerza igual en los cuatro miembros 4/5. Reflejos osteotendinosos conservados. Batiestesia normal apalestesia distal en miembros inferiores.
Marcha atáxica muy inestable. Romberg positivo franco.

Laboratorio: GR 1.970.000/mm3, VCM 126,  GB 2.900/mm3 (granulocitos 47%, linfocitos 46%, monocitos 7%), Hb 8,1 g/dl. Hematocrito 24,8%, reticulocitos 1,2%, plaquetas 135.000/mm3.
AST 30 UI/L, ALT 25/UI/L, FAL 110 UI/L. Bilirrubina directa 0,10 mg% bilirrubina indirecta 0,65 mg%, bilirrubina total 0,75 mg%. Creatinina 0,9 mg%, urea 34 mg%, sodio 145 mmol/l, potasio 3,82 mmol/l, cloro 110 mmol/l
LDH 1716 UI/L
En el frotis de sangre periférica se vio marcada macrocitosis con hipresegmentación de polimorfonucleares leucopenia, anemia, trombocitopenia.









Alos 20 días de comenzado el tratamiento se recibe anticuerpo anti factor intrínseco negativo. 
El paciente en excelente estado general. Se hace un control de laboratorio que mostró mejoría de los  parámetros  hematológicos y de los índices hematiméticos con un VCM de 111 fl (anterior de 122)





ANEMIAS MEGALOBLÁSTICAS
Las anemias megalobláticas nutricionales fueron descriptas cien años atrás. El término engloba a pacientes con anemia con glóbulos rojos macroovalocíticos (volumen corpuscular medio de más de 100 fl). La médula ósea muestra una intensa hiperplasia eritroide con morfología megaloblástica.  El megaloblasto, es el marcador morfológico del síndrome y es producto de una formación defectuosa de DNA  lo cual a su vez es debido a deficiencia de vitamina B12 (cianocobalamina), o folato.

DEFICIENCIA DE VITAMINA B12.
Ingesta Dietética y Absorción.
Los productos animales (carne y lácteos) son la única fuente dietaria de cobalamina (Cbl). La dieta occidental contiene 5 a 7 mcg de cobalamina por día mientras que el mínimo requerimiento diario de Cbl es de 6 a 9 mcg/día. Los depósitos corporales totales de Cbl son de 2 a 5 mg (2000 a 5000 mcg), la mitad de los cuales están en el hígado. Por eso, lleva años desarrollar una deficiencia de vitamina B12 desde que comienzan los trastornos dietarios o de absorción.
La Cbl dietaria en presencia de ácido y pepsina en el estómago es liberada de su unión a las proteínas uniéndose rápidamente al factor R de la saliva en el jugo gástrico. La cobalamina unida al factor R salival no se absorbe; en el medio alcalino ofrecido por las enzimas pancreáticas en el duodeno, la cobalamina es liberada del factor R por las proteasas pancreáticas para unirse rápidamente en forma específica al factor intrínseco (FI) gástrico que es una glicoproteína de 45 kDa con muy alta afinidad por la cobalamina. Este complejo FI-Cbl se une específicamente a receptores ileales  donde se absorbe.
Es decir que para una correcta absorción de Cbl hacen falta que los siguientes 5 puntos se cumplan:
1 Ingesta adecuada de Cbl.
2 Ácido y pepsina en el estómago para liberar a la Cbl de su unión con proteínas.
3 Proteasas pancreáticas para liberar la Cbl de su unión al factor R.
4 Secreción de FI por las células parietales gástricas
5 La presencia de receptores ileales específicos para unirse a Cbl.

Una vez captada por los enterocitos ileales la cobalamina entra al plasma y se une a la transcobalamina II que la conduce a receptores de superficie específicos a través de los cuales entra a las células por endocitosis mediada por receptores. La cobalamina dentro de la célula es metabolizada en dos coenzimas: la adenosil-Cbl y la metil Cbl (Figura 1).



Figura 1. Rol de la cobalamina (vitamin B12) en el metabolismo de la homocisteína y el ácido metilmalónico.
Panel A – La metilcobalamina es un cofactor en la síntesis  de metionina desde la homocisteína
Panel B- La adenosilcobalamina es un cofactor en la síntesis de succinil CoA desde la metilmalonil CoA
El tetrahidrofolato (THF) participa en el metabolismo de la homocisteína pero no en el del ácido metilmalónico (MMA). De esta manera la deficiencia de cobalamina  se caracteriza por la elevación tanto de homocisteína (HC), como de MMA mientras que en la dificiencia de folato sólo está elevada la homocisteína.

CAUSAS DE DIFICIENCIA DE COBALAMINA.
Generalmente la deficiencia de cobalamina es debida a inadecuada absorción asociada a anemia perniciosa o secundaria a enfermedad gástrica. En cambio, la deficiencia de folato es generalmente atribuida a dieta inadecuada y/alcoholismo. Ambas pueden coexistir con síndromes de malabsorción.
La ANEMIA PERNICIOSA es una causa común de deficiencia de vitamina B12 que generalmente no se diagnostica. Es una entidad frecuente en pacientes añosos. Considerada enfermedad por ataque autoinmune hacia el factor intrínseco gástrico (FI). Los anticuerpos anti FI se detectan en el suero de más de 70 por ciento de los pacientes con AP. Son muy específicos (más de 95% de especificidad), aunque menos sensibles (50 a 84% de sensibilidad). Hay dos tipos de anticuerpos anti-FI: unos que bloquean la unión de la Cbl al FI y otros que bloquean la unión de CBL al receptor ileal. 
Un segundo componente de la anemia perniciosa es la gastritis crónica atrófica lo que lleva a una alteración de la producción de FI. La gastritis está asociada a autoanticuerpos dirigidos contra las células parietales, aunque la injuria parietal parece estar mediada por células T CD4+ patogénicos.
La gastritis crónica atrófica en la AP se asocia a aumento de riesgo de cáncer gástrico tipo intestinal o tumores carcinoides gástricos. Este último presumiblemente debido a aclorhidria prolongada lo cual resulta en una pérdida de células parietales, hipergastrinemia compensatoria e hiperplasia argirófila.

La GASTRECTOMÍA Y LAS GASTRITIS pueden ser causas de deficiencia de cobalamina debido a que la ausencia de ácido y pepsina en estos casos produce una alteración de la liberación de Cbl de las proteínas de la dieta.
La INFECCIÓN POR HELICOBACYER PYLORI parece asociarse a deficiencia de Cbl.
Otros factores que alteran la absorción de Cbl son la GASTRITIS ATRÓFICA, ACLORHIDRIA, SOBRECRECIMIENTO BACTERIANO INTESTINAL SECUNDARIO AL USO DE ANTIBIÓTICOS, uso de medicamentos como BIGUANIDAS, ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES H2 INHIBIDORES DE BOMBA, ALCOHOLISMO CRÓNICO, INSUFICIENCIA PANCREÁTICA, SÍNDROME DE SJÖGREN, MALABSORCIÓN, ENFERMEDAD ILEAL (TBC, CROHN, LINFOMA, AMILOIDOSIS, ENTERITIS RADIANTE), RESECCIONES DE DELGADO, PARASITOSIS (DIPHYLLOBOTHRIUM LATUM), INFECCIÓN POR HIV CON DIARREA CRÓNICA, DISFUNCIÓN ILEAL Y ENTEROPATÍA EXUDATIVA, CAUSAS HEREDITARIAS (SÍNDROME DE IMERSLUND-GRÄSBECK O ANEMIA MEGALOBLÁSTICA JUVENIL)

MANIFESTACIONES CLÍNICAS
La deficiencia de CBL y folato producen ambas anemia megaloblástica pero sólo la carencia de B12 produce sintomatología neurológica. Otra diferencia importante es el tiempo requerido para  que ambas deficiencias produzcan síntomas de deficiencia. Dado a que los depósitos de Cbl son grandes en relación a la ingesta diaria  son necesarios años mientras que el folato puede manifestars ea los 4 o 5 meses.
La AP es más común en caucásicos  con ancestros del norte de Europa. Usualmente se ve en pacientes de tercera edad y puede asociarse a otras enfermedades autoinmunes como vitíligo o tiroiditis.
El cuadro clásico de la deficiencia de Cbl es una persona mayor con la piel color limón (reflejando tanto la presencia de anemia como de ictericia), bradipsiquia o pensamiento lento, lengua brillante (glositis atrófica), y marcha arrastrada y de base de sustentación amplia.
El examen hematológico revela anemia macrocítica con macroovalocitos y aumento de la segmentación de los neutrófilos con pérdida de la sensación de vibración y test de Romberg positivo. Este cuadro clásico de la AP ha sido reemplazado en la actualidad por cuadros mucho más sutiles que incluyen:  hipersegmentación de polimorfonucleares solamente, alteraciones neuropsiquiátricas caracterizadas por parestesias, adormecimientos, debilidad, pérdida de destreza, alteraciones de la memoria y cambios de la personalidad. La deficiencia de Cbl es una de las causas de “demencias tratables” y muchas veces estos pacientes tienen pocas manifestaciones hematológicas como se vio en un estudio donde solo 29% tenían anemia y 64% tenían un VCM de más de 100 fl. En estos pacientes la pista en el diagnóstico estuvo en la hpersegmentación de los porlimorfonucleares. Dado que la Cbl se requiere para toda célula de crecimiento rápido que incluye la mucosa entérica, los pacientes se quejan de glositis, atrofia vaginal y malabsorción.
El cuadro neurológico se expresa cuando está presente por el cuadro clásico de degeneración combinada subaguda de las columnas dorsal (posterior), y los cordones laterales. La lesión específica de la deficiencia de Cbl es debido a un defecto en la formación de mielina de mecanismo desconocido. La neuropatía es simétrica y afecta las piernas más que los brazos. Comienza con parestesias y ataxia asociada con pérdida de la vibración y la sensación de posición y puede progresar a severa pérdida de fuerzas, espasticidad, clonus, paraplejía y aun incontinencia fecal y urinaria.
También puede haber ataxia cerebelosa, degeneración axonal de nervios periféricos y síntomas de  sistema nervioso central incluyendo pérdida de memoria, irritabilidad, demencia y signos extrapiramidales. Puede haber signo de Lhermitte, una sensación de shock que se irradia hasta los pies durante la flexión del cuello y/o test de Romberg positivo. La atrofia óptica es una complicación rara y puede evolucionar a alteraciones de la visión. Además la deficiencia de Cbl puede precipitar la neuropatía óptica en aquellos con neuropatía óptica hereditaria de Leber.
Un síndrome similar a la degeneración combinada subaguda puede ser vista en los pacientes con deficiencias de cobre pero hay que tener en cuenta que el déficit de cobre y de Cbl pueden coexistir. Por lo tanto el deterioro neurológico continuado en un paciente con antecedentes de deficiencia de Cbl que está recibiendo reemplazo con esta vitamina y que aun así sigue empeorando la mielopatía debe pensarse en deficiencia de cobre. 
La deficiencia de Cbl se asocia a osteoporosis y fracturas de cadera y columna probablemente secundario a la supresión de la actividad osteoblástica.

LABORATORIO
El principal hallazgo en el laboratorio de la deficiencia de Cbl o de ácido fólico (AF) es la anemia macroovalocítica (Figura 2)




Figura 2. Macroovalocitos en la deficiencia de vitamina B 12.
Frotis de sangre periférica que muestra marcada macroovalocitosis en un paciente con deficiencia de vitamina B12 con elevados niveles de hierro, aumento de bilirrubina indirecta y LDH, y descenso de niveles de haptoglobina sérica reflejando la destrucción periférica de glóbulos rojos así como la eritropoyesis inefectiva. El recuento de reticulocitos es normal o bajo reflejando la incapacidad de la médula ósea para producir células rojas. El frotis de sangre periférica muestra macroovalocitos, ocasionales megaloblastos y neutrófilos hipersegmentados (más de 5% de los neutrófilos con más de 1% con seis o más lóbulos) (Figura 3)






Figura 3. Extendido Megaloblástico
Extendido de sangre periférica que muestra un neutrófilo hipersegmentado (siete lóbulos) y macroovalocitos, patrón que puede ser visto enla deficiencia de Cbl o folato
La macroovalocitosis (VCM mayor de 100 fl) no es específica de la deficiencia de Cbl o folato y los neutrófilos hipersegmentados pueden ocurrir en la insuficiencia renal, en la deficiencia de hierro o como rasgo familiar. Sin embargo la combinación de macrocitosis con hipersegmentación de polimorfonucleares es patognomónico de anemia megaloblástica.


Cuando la anemia es severa puede haber también trombocitopenia y neutropenia (pancitopenia) sugiriendo diagnósticos tales como mielodisplasia, leucemia mieloide aguda o anemia aplástica todos los cuales se presentan con macrocitosis, recuento bajo de reticulocitos y pancitopenia. Un cuidadoso examen de la sangre periférica, y de la médula ósea buscando mielodisplasia (neutrófilos hiposegmentados), o cambios leucémicos en las células blancas que son diagnósticos de síndrome mielodisplásico/leucemia mieloide aguda, mientras que la médula en la anemia aplástica muestra marcada reducción de la celularidad.
La punción y la biopsia de médula ósea revelan una médula hipercelular con hiperplasia eritroide megaloblástica, metamielocitos gigantes y muchas mitosis (Figura 4)




Figura 4. Eritropoyesis megaloblástica.
Comparación de eritropoyesis normal de la eritropoyesis megaloblástica respecto a los precursores eritroides en la médula ósea. Panel a la izquierda eritropoyesis normal. Panel derecho eritropoyesis megaloblástcia.




Exámenes en suero con dosaje de folato, B12 sérica, ácido metilmalónico y homocisteína son necesarios para confirmar el diagnóstico de déficit de folato o de Cbl.
La hiperhomocisteinemia se produce porque tanto la Cbl como el folato son necesarios para el metabolismo de homociteína a metionina (Figura 5). Como resultado de las deficiencias de cualquiera de esas vitaminas puede verse aumento de los niveles de homocisteína lo cual es un factor de riesgo para aterosclerosis y tromboembolismo venoso



Figura 5. Metabolismo de la homocisteína.
La homocisteína es metabolizada por dos vías divergentes: la transulfuración y la remetilación. La transulfuración de la homocisteína a cisteína es catalizada por la cistationina beta sintasa, por un proceso que requiere fosfato de piridoxal (vitamina B6) como cofactor. La remetilación a homocisteína produce metionina. Esta reacción es catalizada por la metionina sintasa o por la  betaína-homocisteína metiltransferasa. La vitamina B12 (Cbl) es el precursor  de la metilcobalamina, que es un cofactor de la metionina sintasa. 


DEFICIENCIA DE FOLATO
El folato de la dieta está en productos animales y vegetales de hoja, frutas, cereales, granos nueces y carnes.Los requerimientos diarios son de 200 a 400 mcg/día y aumenta a 500 a 800 mcg/día en el embarazo y la lactancia.
El folato a niveles fisiológicos entra a la célula uniéndose al receptor de folato. Una vez dentro de la célula el folato  es poliglutamado, forma biológicamente activa y que no puede regresar al plasma (Figura 6). El tetrahidrofolato poliglutamado participa en la síntesis de purinas.





Figura 6. Efecto de la cobalamina y el folato en la síntesis de DNA.
Actividad de cofactores interdependientes de cobalamina y folato en la síntesis de DNA intracelular y el metabolismo. Los signos + significan potenciación y el signo – significa inhibición.
La demetilación del metiltetrahidrofolato (CH3-THF) a THF es un paso crítico en la síntesis del DNA debido a que THF es el sustrato para las enzimas que convierten (THF)-1 a la forma poliglutamada (THF)n. Sólo el poliglutamado (THF)n participa en la síntesis de purinas.


La MALNUTRICIÓN es la causa más común de la deficiencia de folato debido a dietas pobres,   ALCHOLISMO o ambas. Aunque el hígado, los vegetales y las levaduras  son ricos en folatos, este es fácilmente destruido por la cocción. Los depósitos corporales son pequeños (5 a 10 mg) y los individuos con carencia de folato en la dieta pueden desarrollar megaloblastosis den 4 o 5 meses.
El AUMENTO DE LOS REQUERIMIENTOS de folato como embarazo y lactancia, anemias hemolíticas crónicas, dermatitis exfoliativas o consumo de DROGAS QUE INTERFIEREN EL METABOLISMO DEL FOLATO  pueden causar carencias (TMS, pirimetamina, metotrexato, difenilhidantoína

MANIFESTACIONES CLÍNICAS
La clásica presentación de la deficiencia de folato es completamente diferente de la deficiencia de Cbl. El paciente suele ser alcohólico desnutrido. No existe el cuadro neuropsiquiátrico de la deficiencia de Cbl.
En el laboratorio existen hallazgos similares a la deficiencia de Cbl, y en ambas condiciones puede haber aumento de homocisteína.
Para distinguir entre ambas carencias hace falta solicitar folato sérico o folato en los GR, vitamina B12 sérica, ácido metilmalónico y homocisteína

DIAGNÓSTICO DE ANEMIAS MEGALOBLÁSTICAS
Como dijimos para las anemias megaloblásticas discriminar entre deficiencia de folato o Cbl requiere lo siguiente

  • Medida de Cbl sérica y folato sérico y folato en los glóbulos rojos.

  •       Evaluación de los productos metabólicos intermedios específicos que se acumulan en esas deficiencias (ácido metilmalónico y homocisteína) (Figura 1)





Figura 1.   Rol de la cobalamina (vitamin B12) en el metabolismo de la homocisteína y el ácido metilmalónico.

Panel A – La metilcobalamina es un cofactor en la síntesis  de metionina desde la homocisteína
Panel B- La adenosilcobalamina es un cofactor en la síntesis de succinil CoA desde la metilmalonil CoA
El tetrahidrofolato (THF) participa en el metabolismo de la homocisteína pero no en el del ácido metilmalónico (MMA). De esta manera la deficiencia de cobalamina  se caracteriza por la elevación tanto de homocisteína como de MMA mientras que en la dificiencia de folato sólo está elevada la homocisteína.


  • Para el diagnóstico de anemia perniciosa, la presencia de anticuerpos  contra el factor intrínseco es útil. La malabsorción de Cbl y su corrección por el agregado de factor intrínseco puede establecerse a través del uso del test de Schilling cuando está disponible. Cuando los tests mencionados son dudosos o equívocos, la prueba terapéutica con Cbl aclara el cuadro.
  • El examen de médula ósea que muestra eritropoyesis megaloblástica usualmente no es necesario (Figura 4), y si así y todo se lleva a cabo tampoco permite distinguir entre deficiencia de folato o de Cbl.

VOLUMEN CORPUSCULAR MEDIO
Una elevación del VCM es uno de los marcadores de la deficiencia de CBL y de folato aunque existen otras causas.
El grado de elevación del VCM es una pista de si existe una deficiencia vitamínica. Así, la probabilidad de que exista déficit vitamínico con un VCM normal  de entre  80 y 100 fL, es de menos de 25% a menos que exista carencia de hierro asociada. Cuando el VCM es de más de 110 a menudo el diagnóstico es de anemia megaloblástica. Otras posibilidades son pacientes que toman zidovudina (AZT), alcohólicos, mielodisplasias etc.


NIVELES DE FOLATO
Aunque los niveles de folato están típicamente bajos en las anemias megaloblásticas por déficit de folato, el nivel es reflejo del balance a corto plazo del folato y una dieta de hospital puede normalizar rápidamente la deficiencia. El embarazo, la ingesta de alcohol y ciertos anticonvulsivantes pueden bajar las concentraciones de folato rápidamente a pesar de buenas reservas corporales de folato.
La concentración de folato en los glóbulos rojos es un indicador más confiable del folato tisular ya que refleja la disponibilidad de folato y por lo tanto no está sujeto a las fluctuaciones a corto plazo mencionadas antes. El límite inferior normal es entre 283 a 340 nmoles/L. Sin embargo existen también con este dosaje problemas de interpretación.
Debido a ello se aconseja dosar folato sérico que es una determinación más barata, pero hacerlo como test inicial de screening, y si el resultado es más de 4 ng/ml se descarta la deficiencia de folato y si es menos de 2 ng/ml se confirma el déficit de folato en ausencia de anorexia o ayuno recientes.El dosaje de folato en los glóbulos rojos se reserva para pacientes con valores borderline (concentraciones entre 2 y 4 ng/ml, en aquellos en los que se sospeche deficiencia combinada de folato y Cbl y para pacientes en quienes sea difícil la interpretación del folato sérico (administración de comida hospitalaria o anorexia reciente)

NIVELES DE COBALAMINA
Existen métodos de quimioluminiscencia y de radioensayo para medir Cbl, pero no existe un “gold standard” como método y se pueden usar unos u otros de acuerdo a disponibilidad. Sin embargo, muchas veces los resultados son conflictivos con el diagnóstico clínico. Algunos ejemplos son:

  •       Las concentraciones de Cbl caen durante el embarazo pero sin embargo las pacientes no necesariamente exhiben evidencias de deficiencia.
  •        Los resultados de los tests son muy variables y las variaciones interindividuales son altas en promedio pudiendo haber diferencias absolutas de más de 100 pmol/L EN EL 21% de los pacientes.
  •      La concentración de CBL puede ser normal hasta en un 5% de pacientes con déficit documentado. 
  •     En un estudio de 84 pacientes con valores bajos de CBL (menos de 180 pg/ml) sólo en 16 se confirmó la deficiencia (valor predictivo positivo de 22 por ciento).
  •     Cuando hay alto nivel circulante de anticuerpos bloqueantes contra el factor intrínseco los niveles de CBL  por quimioluminiscencia pueden dar falsamente elevados. Por lo tanto en esos casos se sugiere si los resultados son conflictivos con la clínica del aciente, la investigación de anticuerpos bloqueantes. 
  •     La deficiencia subclínica de CBL (niveles bajos de CBL sin síntomas, sin macrocitosis, hipersegmentación o test de Schilling), se ve muy comúnmente en viejos.

En general los niveles de CBL deben ser interpretados de la siguiente manera:

  • Más de 300 pg/ml (más de 221 pmol/L) se considera normal y la deficiencia se considera muy improbable.
  • Entre 200 y 300 pg/ml (148 a 221 pmol/L), se considera un resultado borderline; es posible que haya deficiencia de CBL.
  • Menos de 200 pg/ml (menos de 148 pmol/L) se lo considera bajo y compatible con deficiencia.

NECESIDAD DE TESTEAR METABOLITOS
Los tests de metabolitos  (ver abajo) se reservan para aquellos pacientes en los que exista alto grado de sospecha de deficiencia de folato o Cbl, especialmente aquellos con niveles borderline, en pacientes con síntomas neurológicos inexplicados o macrocitosis inexplicada y cuando es importante descubrir una causa tratable de demencia.

ÁCIDO METILMALÓNICO Y HOMOCISTEÍNA
Los pacientes con niveles séricos de Cbl en el nivel inferior del rango normal o en el nivel borderline pueden efectivamente tener deficiencia de CBL y responder adecuadamente a la terapia de reemplazo. La medida de las concentraciones séricas de metabolitos intermedios como homocisteína y ácido metilmalónico parece ser más sensible para el diagnóstico de la deficiencia que la medida de Cbl o folato solos y son útiles cuando las mediciones de folato o CBL séricas son equívocas.

CONCENTRACIÓN SÉRICA DE HOMOCISTEÍNA.
La concentración sérica de homocisteína (HC), así como las concentraciones séricas y urinarias  de ácido metilmalónico (AMM) están elevados en la deficiencia de Cbl debido a tasas disminuidas de su metabolismo. En cambio sólo la HC está elevada en la deficiencia de folato dado que el folato no participa en el metabolismo del AMM (Figura 1).
Como en la medición de las concentraciones séricas de Cbl hay un número de situaciones que pueden afectar los niveles de HC y de AMM:


  • Homocisteinemia Hereditaria puede elevar los niveles de HC.

  • Los niveles séricos de AMM están elevados en sujetos con aciduria metilmalónica.
  • AMM aumenta en pacientes con insuficiencia renal.

  • El tratamiento antibiótico puede disminuir los niveles de AMM pero no los de HC en paciente con déficit de CBL sugiriendo que el ácido propiónico generado por la flora anaeróbica del colon puede ser un precursor del AMM  en pacientes con deficiencias de CBL.
  • Puede haber gran variabilidad en las mediciones repetidas de AMM y HC por lo que cuando hay dudas debe repetirse el dosaje

Los valores elevados de AMM y HC vuelven a lo normal cuando se reemplazan las vitaminas.

DIAGNÓSTICO DE ANEMIA PERNICIOSA
Varios estudios clínicos y de laboratorios pueden sugerir el diagnóstico de anemia perniciosa (AP).
La confirmación de aclorhidria mediante la medida de la secreción ácida gástrica es un método invasivo raramente necesario. El examen de médula ósea ayuda a confirmar el diagnóstico de anemia megaloblástica pero no hay hallazgos que sean específicos de AP.

Anticuerpos Anti factor Intrínseco (FI)
La presencia de anticuerpos anti FI es altamente confirmatoria  para el diagnóstico de AP con una sensibilidad de 50 a 70 por ciento y una especificidad de 100 por ciento.  

Anticuerpos anti-células parietales.
Los anticuerpos anti-células parietales son quizás más sensibles pero menos específicos  para el diagnóstico de AP.

Elevados niveles de gastrina, bajos niveles de pepsinógeno I y una baja relación pepsinógeno I /pepsinógenoII es altamente sensible para el diagnóstico de AP (90 A 92%), aunque esos tests carecen de especificidad. Además esos tests pueden ayudar a hacer el diagnóstico en pacientes con anticuerpos anti FI negativos. 

Test de Schilling.
Un procedimiento clásico para el diagnóstico de AP  es el test de Schilling que últimamente ha caído en desuso por su baja sensibilidad respecto del AMM, asociado a dificultades con el agente radiomarcado que se usa en el test.

RESUMEN DE LOS TESTS
Si los niveles de folato y de CBL son mayores a 4 ng/ml (más de 9,1nanomoles/L) Y 300 pg/ml (más de 221 picomoles/L) respectivamente es improbable que exista deficiencia de ambas vitaminas y no se requieren otros tests adicionales.
Si en cambio los tests citados arriba no alcanzan esos valores, o si existe dificultad en la interpretación de los resultados, el paso siguiente debe ser la evaluación de AMM y HC total:


  • ·       Si ambos tests son normales (por ejemplo (AMM, de 70 a 270 nanomol/L y HC total de 5 a 14 micromol/L) se descarta deficiencia de ambas vitaminas. Sólo en pacientes con insuficiencia renal puede haber falsos negativos.
  • ·         Si las concentraciones de ambos metabolitos están aumentados, se confirma la deficiencia de CBL con una sensibilidad y especificidad de 94 a 99 por ciento respectivamente. No se puede descartar la deficiencia de folato asociada cuando ambos metabolitos están aumentados y en esos casos hay que dosar folato sérico.
  • ·         Si  el AMM es normal y la HC total está aumentada es muy probable la deficiencia de folato con una sensibilidad y especficidad de 86 y 99 por ciento respectivamente. 
Para el diagnóstico de AP un testeo inicial de anticuerpos anti FI positivo confirma el diagnóstico.

DIAGNÓSTICO DE DEFICIENCIA DE VITAMINA B12 Y FOLATO.
Una vez que se ha sospechado deficiencia de CBL y/o folato, los tests  siguientes se recomiendan
Deficiencia de Vitamina B12
Los resultados de los niveles séricos de CBL se deben interpretar de la siguiente manera:

  • Más de 300 pg/mL (más de 221 pmol/L)= resultado normal. Muy improbablemente exista deficiencia de CBL.
  •  Entre 200 y 300 pg/mL (148 to 221 pmol/L) resultados borderline result; Es possible la deficiencia de CBL.
  • Menos de 200 pg/mL (menos de 148 pmol/L) = bajo. Compatible con deficiencia.

Test de Metabolitos
Estos tests deben realizarse en aquellos pacientes en quienes existe un alto grado de sospecha de deficiencia de Cbl especialmente en aquellos con resultados borderline o que se presentan con síntomas neurológicos que no pueden explicarse por otro mecanismo, macrocitosis inexplicada o para detectar una  demencia tratable. Las concentraciones  séricas de HC así como las concentraciones séricas y urinarias de AMM están elevadas en la deficiencia de Cbl. Sólo la HC está elevada en la deficiencia de folato. Los niveles séricos son como sigue:


  • ·         AMM 70 A 270 nanomol/L
  • ·         HC      5 a 15 micromol/L
ANEMIA PERNICIOSA
La presencia de anticuerpos anti FI es altamente confirmatoria del diagnóstico de AP con una sensibilidad de 50 a 70 por ciento y una especificidad cercana a a 100 por ciento. Los elevados niveles séricos de gastrina, bajos niveles de pepsinógeno I y una relación baja entre pepsinógenoI y II es altamente sensible para el diagnóstico de AP aunque carece de especificidad. Pueden servir en pacientes con anticuerpos negativos.

TRATAMIENTO
DEFICIENCIA DE FOLATO
La deficiencia de folato se trata con ácido fólico 1 a 5 mg/día por vía oral durante uno a cuatro meses o hasta la recuperación hematológica. Una dosis de 1 mg por día es suficiente aun aunque exista malabsorción. Es importante descartar deficiencia de Cbl antes de tratar con ácido fólico a pacientes con anemia megaloblástica porque podría empeorar el cuadro neurológico.

DEFICIENCIA DE COBALAMINA.
Cobalamina Parenteral.
La AP es típicamente tratada con 1000 microgramos (1 mg) de Cbl intramuscular o subcutánea profunda por día durante una semana seguido de 1000 microgramos (1 mg) por semana durante 4 semanas, y después, si el trastorno de base persiste (por ejemplo AP, remoción quirúrgica del íleon), hay que continuar con 1000 microgramos por mes durante toda la vida.    
Existen formulaciones orales y nasales.

Respuesta al Tratamiento.

  • Elevados niveles de hierro sérico, y caída  de la bilirrubina indirecta y de los niveles de LDH dentro de los primeros uno a dos días del tratamiento siguen a la administración parenteral de CBL. La eritropoyesis de la médula ósea también cambia de megaloblástica a normoblástica durante este período. Además el paciente puede notar rápidamente una mejoría del estado geneal antes de que exista ninguno de estos cambios ni cambios en el grado de anemia.   
  • La hipokalemia durante la respuesta temprana es debida a la utilización aumentada de potasio durante la producción de nuevas células hemopoyéticas. Esta hipokalemia puede ser severa en pacientes muy anémicospero su relevancia clínica es incierta. Igualmente deben ser monitoreados y debe administrárseles suplementos de potasio. 
  • Si el paciente está anémico, habrá reticulocitosis en tres a cuatro días con un pico a la semana, seguido por un aumento de la hemoglobina y caída del volumen corpuscular medio (VCM). La hemoglobina comienza a aumentar a los 10 días y generalmente se normaliza dentro de las ocho semanas. Una respuesta diferida sugiere la presencia de alguna otra alteración adicional o un diagnóstico incorrecto (por ejemplo deficiencia de hierro, infección, hipotiroidismo, malignidad).
  • Los neutrófilos hipersegmentados desaparecen en 10 a 14 días.
  • Las alteraciones neurológicas si están presentes mejoran en el término de 3 meses con una máximo de mejoría esperado entre 6 y 12 meses. El grado de mejoramiento está en relación inversa a la duración de la enfermedad.

Transfusiones de Sangre.
Los pacientes con deficiencia de CBLdesarrollan anemia lentamente y así, son capaces de aumentar la liberación de oxígeno en forma compensatoria. Aun los pacientes ancianos pueden tolerar anemias severas de hasta tan bajos como hemoglobina de 5 g/dl. La decisión de transfundir o no puede ser dificultosa sobre todo en ancianos los cuales pueden estar en riesgo aumentado de fallo cardiaco congestivo debido a un volumen plasmático ya expandido debido a la anemia crónica y a los factores de compensación tendientes a optimizar la liberación tisular de oxígeno, a las enfermedades comórbidas (por ejemplo enfermedad coronaria) así como a la asociación entre fallo cardiaco y niveles elevados de homocisteína.  
Si la anemia es severa, los pacientes están críticamente enfermos, y existe preocupación por su estado de expansión con líquidos del espacio extracelular y sobre todo del intravascular, se puede administrar una unidad a una tasa de infusión muy lenta combinado con un diurético. En circunstancias “in extremis” puede realizarse un intercambio isovolémico en los que una unidad de sangre del paciente (con bajo hematocrito), es extraída al mismo tiempo  que se le administra una unidad de glóbulos rojos (con un hematocrito de 60 a 80 por ciento).

Monitoreo de Enfermedades Malignas.
Los pacientes con AP parecen tener riesgo aumentado de padecer neoplasias  malignas del tracto gastrointestinal pero especialmente en estómago. Para eso es de buena práctica monitorear la materia fecal en busca de la presencia de sangre

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