domingo, 30 de junio de 2013

Ateneo "Hospital Pintos" 26/06/2013. Varón de 86 Años con Hipereosinofilia e Insuficiencia Renal Rápidamente Evolutiva.


Paciente varón 86  años 

Hospital "Dr Ángel Pintos" de Azul
23/03/2013  MOTIVO DE INTERNACIÓN:
Se interna por presentar  oliguria y  decaimiento de   48 hs de evolución detectándose  en análisis   solicitado por  médico  de  cabecera  glóbulos blancos 22.100  con 80% de  eosinófilos,  urea  134mg%,  Creatinina  4,79mg% y VSG  88 mm/hora, observándose  en  dicho  análisis, proteinas  totales  de  5,4 gr%.

ANTECECEDENTES PERSONALES:
Vértigo  en  el año 1994  por el que  fue internado arribándose al diagnóstico de vértigo posicional benigno. Hipotiroidismo. HTA. Hipertrigliceridemia. Hipertrofia prostática benigna.
Consultó  en  forma  ambulatoria  por  cefalea  en el año  2003  siendo  evaluado  por oftalmología,  neurología y  ORL realizándose  RX  fronto-naso-placa (FNP) y mento-naso-placa ( MNP)  con el siguiente  informe: “engrosamiento  mucoso moderado  de aspecto polipoideo o  quístico en  techo del  seno  frontal  derecho,  engrosamiento mucoso  de  ambos  senos maxilares”.
Cuadro  de  NAC (neumonía aguda de la comunidad) que cursó  con  broncoespasmo   hace 6  meses. Posteriormente realizó control ambulatorio por  Neumonología  en enero de  2013  presentando en ese momento  examen funcional  respiratorio  norma. Se le indicó  tratamiento con  Fluticort en aerosol c/12hs.
Niega  haber  viajado, fuera de la zona  teniendo  su  residencia  habitual  en  Azul.
Tratamiento actual: Atenolol  25mg/día, Terazocina. Niega consumo  de  otros  fármacos  en  forma habitual.

INGRESO
Al  ingreso  el  paciente  se  encontraba  lúcido,  en  regular estado general, afebril,  hemodinámicamente  compensado, frecuencia cardiaca 56 por minuto, TA 130/70 mm Hg  Sat  93%.

EXAMEN FÍSICO
En el examen  físico  como  datos  positivos presentaba edemas  en  miembros inferiores, buena mecánica  respiratoria  con  abundantes  roncus y  sibliancias  diseminados y  secreciones  mucopurulentas  que  moviliza con la tos. No  se  constataron  lesiones  cutáneas, visceromegalias  ni  adenomegalias. Examen  neurológico normal.

LABORATORIO
En  análisis  solicitado por  guardia  se  comprueba:  Hemograma  con  Blancos  23300  que  por  frotis  de  sangre  periférica  realizado por  hematología  confirma un  64%  de  eosinófilos. Urea  175 mg%, creatinina  5,2mg%, Na 133meq/l, k 5meq/l, LDH 544  con  hepatograma  normal, CPK  136.








ECG  realizado  al ingreso,  que  se informa  como  normal.
Rx   de  Tórax  solicitada  por  Guardia  donde  se  aprecia  imagen  paracardíaca  derecha,  con hilio  prominente(vascular?) (Figura 3)




Figura 3. Rx de tórax donde se observa un hilio derecho levemente aumentado de tamaño.

Se  solicita:  TAC de  Tórax (Figura 4) Abdomen y Pelvis  con  contraste  oral, clearence  de  creatinina  con  proteinuria  de  24hs, análisis  seriado  de  esputo para  BAAR,  gérmenes comunes y Hongos, Proteinograma  Electroforético, PPD, Rutina  de laboratorio  y  en  la  IC  con  Hematología  se  convino  en  realizar  PAMO  con  biopsia  y  solicitud  de  estudio  citogenético orientado a descartar síndrome hipereosinofílico.

Se  pide interconsulta  con  Nefrología  y   sedimento urinario  por la  especialidad.

25/03/13:  El  paciente  evoluciona  estable,  afebril y  sin  cambios  clínicos  significativos  con un  ritmo  diurético de  1000 ml/día  aproximadamente. 
En la  fecha  se solicita  laboratorio  incluyendo: crioglobulinas,  ANCA-c  y  ANCA-p, serología  para Hepatitis C y B, colágenograma.   Se  solicita además  un   Ecocardiograma.




26/03/13:  Se  realizó  TC. Laboratorio:  Hto  36, urea  166mg%, creatinina 3,4mg%, VSG 90,  Protrombina  del 100%  y  clearence  de creatinina   22ml/min.




Figura 4. TC: “Derrame pleural  bilateral. Se  asocia  con  colapso parcial  bilateral   basal. Derrame pericárdico laminar.  Imágenes   ganglionares  en  rango no  adenomegalico  en  espacios  retrocavo,  pretraqueal,  intercavoaorticos y  prevascular.  Higado,  Bazo,  Pancreas  de  caracteristicas  conservadas.  Prostata  heterogenea.  No  se  descubren  conglomerados  macroadenopaticos  en  retroperitoneo,  grupos  hiliares  ni  inguinales. Artrosis  lumbar.”


IC  con  Neumonología:  indica  tratamiento  ATB  con  Levofloxacina.
Se  solicita  IC  con  Oftalmología.
En   pase  de  sala  se  decide comenzar metilprednisona   60mg/día  vía  oral  y  protección  gástrica.

IC  con  Nefrología:  realizó  sedimento  urinario  informando: “GR 3-5/campo 40-50% dismórficos, sin  acantocitos  ni  cilindros  eritrocitarios, cilindros  hialinos  2+, cilindros  granulosos  1+, cuerpos  ovales  grasos 2+, GB 4-5/campo”.  Se solicita completar estudios,  agregando ECO  renal  bilateral y proteinuria  de  Bence Jones, indicando  hidratación  adecuada y  evitar  uso de  AINES.  Impresión  diagnostica: “Glomerulopatía (Vasculitis vs síndrome mieloproliferativo?)” 
En el  interrogatorio  el paciente  refiere  Rash  cutáneo hace  1  mes.

27/03/13:  IC Oftalmología:"no  se  observan  signos  focales, miópico, hipertensivo moderado"
Laboratorio:  Proteinas  totales  6,5  Albúmina  3,7,  urea  222mg%, creatinina 4,9mg%, colesterol 222mg%  triglicéridos 144mg% LDL 160  HDL  33  Proteinuria  7,5gr/24hs.  
PSA  realizado  previo a la internación  0,22
Se  le  realizaron   estudios  Hematológicos  enviándose  material  para   biopsia  de medula ósea  y  citometria  de  flujo.

30/03/13:  Paciente  que  evoluciona  con  mejoría  de  sus  edemas  y  disminución  del  broncoespasmo, pero que en  análisis  se  constata  urea 242mg%, creatinina 5,7mg% ,  Na  128meq/l.

01/04/13:  Lúcido, afebril,  con  astenia  marcada, diuresis  preservada, parámetros  normales  y  saturación  de  97% respirando aire ambiente.
Se  constata en  análisis  urea  261mg%,  creatinina  6mg%, por  lo  que  se  indica  aumento  de  dosis  de  furosemida y  la  dexametasona a  1 ampolla  EV  cada  8  hs.

03/04/13:  Diuresis  1300, parámetros  sin  cambios  significativos.  Se  recibe nuevo análisis  con blancos  4600,  Hto 44%,  urea y  creatinina  sin  variantes  significativas,  Na 120 meq/l, Albumina  2.2, glucemia  160mg%, Na  123meq/l.
Se  recibe  citometría  de  flujo de la PAMO: “ Serie  granulocítica 23%  con  50%  de  eosinófilos. Se  observa  aumento  relativo de  eosinófilos  sin  alteraciones  fenotípicas. No  se  observan   células  linfoides con  fenotipo  patológico”.
Se  realiza  nueva  IC con  Nefrología: "Dada la  posibilidad  de  tratarse de  una IRA  por  Glomerulopatia Rápidamente Evolutiva(Vasculitis  eosinofilica?) plantea  la indicación  de  pulso  de metilprednisolona-ciclofosfamida,  además  de  programar  una  punción biopsia renal (PBR)",   la cual  se  pospone hasta  tener  valores  adecuados  de  urea o mejorar el estado general del paciente.

04/04/13:  Inicia  ciclo  de  metilprednisona- ciclofosfamida y  se  decide la colocación  de  catéter para  iniciar  hemodiálisis,  decidiendo  su  pase  a  UCE  luego  del mismo  para  mejor  control. 
El  paciente  luego  de  esto  evolucionó   desfavorablemente,  con  marcada  intolerancia  al procedimiento  dialítico, posible  sepsis  intrahospitalaria  con  foco  respiratorio  con  requerimiento  de inotrópicos,  coagulopático, por lo que finalmente  se  decidió  suspender la hemodiálisis  por  intolerancia y  mal  estado  general.
Ese mismo día se produce un paro cardiorrespiratorio no respondiendo a las medidas de resulcitación y el paciente fallece. 
Se  recibe  informe  de  Anatomía Patológica  de  la  PAMO: “sector  óseo  sin  alteración, sector hemopoyético  con intensa  desviación  a  izquierda de  relacion mieloeritroide  con  formas  maduras.  Ausencia  de  fibrosis y de proliferaciones  linfoides”.
Se  recibe  laboratorio  solicitado:  ANCA c  y  p  negativos,  Crioglobulinas negativos,  Serologías  para  hepatitis  B y C  negativos. FAN  y  ANTI-DNA negativos.
Proteinograma electroforético del  27/03/ 13 con :                                                                                                                                            Proteínas  totales:  6.2,  Albúmina: 2,44,  Alfa-1:  0,10,            Alfa-2: 1,06, Beta G: 0,89  Gamma G: 1,70(policlonal)
También  fueron  dados  de  baja  negativos los  cultivos  solicitados para  BAAR, GC y hongos.

Presentamos   este  paciente  pues  significó  un  gran  desafío  diagnostico y  terapéutico  y  que  pese  a  los  esfuerzos  realizados  falleció  a  nuestro  entender  por  progresión  de  su  enfermedad  renal  y  complicación  infecciosa  intranosocomial  agregada.    Estamos  frente  a  un  paciente  que  probablemente  era portador  de  un  síndrome  hipereosinofilico, dado  que  reunía  el  criterio  de  eosinofilia  mayor  de  1500  y  además   tenia  tejido HE:  la  medula  ósea  y  un    muy  probable órgano  afectado,  el  riñón.
Tiene  además  un  fallo  renal  agudo  con  el cual  ingresa  cuya  causa  no  quedó  aclarada , con HTO  normal  al ingreso y  riñones  de  tamaño  normal  sin  dilatación  pielocalicial  por la  TC(descarta  causa obstructiva)  ,  hipoalbuminemia  y  proteinuria  en  rango  nefrótico. Que  cursó  con  cuadro  de  sobrecarga  de volumen   e hiponatremia  dilucional  los  cuales  sumado al aumento  de  valores  nitrogenados  determinaron  su necesidad  de diálisis.
Al no  disponer  de un  análisis  de  dosaje de troponina  ni  haber  podido  realizar  un  ecocardiograma  no  podemos  descartar  un compromiso  cardíaco por la enfermedad.
Los  eosinófilos  son partícipes activos  en  la patogénesis  de  diversos  procesos inflamatorios  que incluyen: infecciones  bacterianas,  víricas y  parasitarias,  daño  tisular,  respuesta  inmunológica tumoral  y  enfermedades  de  tipo  alérgico.
Las  principales  citoquinas involucradas  en  la producción y  diferenciación  de  eosinofilos  en la  medula  osea  son:  IL3, IL5  y  el  factor  estimulante  de  granulocitos y macrófagos( GM-CSF)  producidas por  linfocitos  CD4+ y  CD8+, siendo la  IL5  la  más  importante  inductora  de  su  diferenciación.
Las   eosinofilias  pueden   ser  según  el  número  de  eosinofilos:
 leves: de 600 hasta  1500/mm3
Moderadas:  1500- 5000/mm3
Severas: más de 5000
Los síndromes hipereosinofílico (HES) son un grupo de trastornos caracterizados por el exceso de producción sostenida de los eosinófilos, en la que la infiltración eosinofílica y la liberación de mediadores causa daño a múltiples órganos




Figura 5. Los eosinófilos tienen gránulos citoplasmáticos más rojos que los neutrófilos.




Figura 6. Eosinófilo maduro





Figura 7. Eosinofilia reactiva en médula ósea.





Figura 8. Principales causas de eosinofilia periférica.



Figura 9.



Hipereosinofilia (HE) se define como eosinófilos en sangre de más de 1,5 x 10 9 / L en dos exámenes separados en el tiempo por al menos un mes y / o tejido HE.
Tejido HE se define por:
En la sección de médula ósea, un porcentaje de eosinófilos que no supere el 20 por ciento de todas las células nucleadas, y / o
Infiltración de tejido que es extensa en la opinión de un patólogo, y / o
Marcado depósito de proteínas de gránulos de eosinófilos en el tejido (en ausencia o presencia  de infiltración del tejido por los eosinófilos)
Síndrome hipereosinofílico (HES): se define por la asociación de hipereosinofilia (como se define anteriormente), con el daño y / o disfunción de organo  mediada  por  eosinofilos , siempre y cuando  otras causas potenciales para el daño han sido excluidos.
Se  aplica  a  cualquier  enfermedad  que produce  esto, incluyendo situaciones en las que se identifica la causa de hipereosinofilia
Una vez que las causas secundarias de la eosinofilia  que requieren terapia dirigida a la causa subyacente están excluidos se debe continuar la evaluacion  para  clasificar  el tipo  de HES.
Los  órganos más comúnmente afectados en HES son el corazón, la piel, los pulmones, el tracto gastrointestinal y el sistema nervioso. 
Los pacientes con HES pueden presentar síntomas de forma progresiva, o con eventos cardíacos y/o neurológicos potencialmente mortales, como el ictus tromboembólico  o encefalopatía.
El daño cardíaco  eosinófilos-mediada evoluciona a través de tres fases:
Una etapa necrótica aguda con  daño endocárdico,  infiltración con  necrosis miocárdica, y la formación de microabscesos estériles, clínicamente  silente,  diagnóstico  por  troponina elevada, común  al  HES y al  CCS
Una fase intermedia se caracteriza por la formación de trombos a lo largo del endocardio dañado  con  episodios  embólicos  como principal  complicación.
Una etapa fibrótica con fibrosis endomiocárdica, produciendo una miocardiopatía restrictiva y / o regurgitación de la válvula mitral o tricúspide por atrapamiento de las cuerdas tendinosas.
La  Resonancia magnética cardiaca con realce de contraste (RM) detecta de forma fiable todas las etapas y aspectos de daño del corazón  eosinófilos-mediada, incluyendo la fase temprana


La afectación pulmonar es común en HES y puede ser consecuencia de la infiltración eosinofílica del pulmón. En una serie retrospectiva  de 49 pacientes atendidos en la Clínica Mayo, se reportaron síntomas respiratorios en el 63 por ciento de los pacientes. Los síntomas de presentación más frecuentes fueron la disnea (45 por ciento), tos (39 por ciento) y sibilancias (24 por ciento). Radiografía de tórax anormal o hallazgos en la TC se observaron en el 43 por ciento de los pacientes e incluyeron infiltración del  parénquima (37 por ciento), derrame pleural (14 por ciento), linfadenopatía intratorácica (12 por ciento) y la embolia pulmonar (4 por ciento). Los infiltrados fueron infiltrados en vidrio esmerilado irregulares.
El  compromiso  renal  es   raramente  observado  en  HES,   habiéndose   reportado  síndrome  nefrótico o  fallo  renal  en  estos  pacientes(Lanfranchi et al. 1986,Nakahara et al. 2000).
Desde  el punto  de  vista histopatológico,  se han  reportado  desde  anormalidades menores,  expansión  mesangial,  engrosamiento  de  membrana  basal  gromerular,   nefritis  insterticial  con infiltrado  eosinofilico,   glomerulonefritis  progresiva, glomerulopatia  membranosa, glomerulonefritis  con  semilunas,  entre otros. Pudiendo  en algunas  series  presentar  depósitos  de  inmunoglobulinas y  en otras  no
El  Sindrome  de Churg-Strauss es  una  vasculitis  granulomatosa  de  pequeños  y medianos  vasos  cuya  causa  es  desconocida, aunque  se presupone un mecanismo auto-inmune  debido  a  la  hipergamaglobulinemia,  el  aumento  en la  IGE, el  factor  reumatoideo  positivo  y  los   ANCA.
The American College of Rheumatology ha  propuesto  6 criterios para el  diagnostico  del  Sindrome   de Churg-Strauss.    La  presencia de  4 o  mas  alcanza con   una  sensibildad  del  85%  y una  especificidad  del  99.7%:  (1) asma, (2) eosinofilia con  mas  de 10% en  sangre  periférica  (3) sinusitis paranasal, (4) infiltrados  pulmonares(pueden  ser   transitorios), (5) biopsia con  hallazgo  histológico  de vasculitis con  eosinofilos  extravasculares y  (6) mononeuritis múltiple o  polineuropatia.
El  Síndrome de  Churg-Strauss (CSS) evoluciona en 3  fases:  de  rinitis  alérgica y asma que precede  en años  a  las  siguientes  aunque  a  veces pueden  superponerse,  infiltrativa  eosinofilica,  tal  como  neumonía  eosinofilica  o  gastroenteritis y  finalmente la   vasculitis  granulomatosa  de pequeños y medianos  vasos.   Los  síntomas y  signos   mas  prominentes  son por  afectación   pulmonar,  cardiaca , dermatológica,  renal y  del  sistema nervioso periférico  con mononeuritis  como hallazgo frecuente.
En algunos pacientes que presentan eosinofilia, determinar si eosinofilia y afectación orgánica representa HES o CSS pueden ser difíciles clínicamente. Muchos pacientes cumplen con los criterios de diagnóstico para ambos trastornos.
Esto es particularmente difícil en las primeras etapas de CSS antes del desarrollo de la vasculitis, y en pacientes que son ANCA-negativo. Por otra parte, ambos trastornos suelen responder inicialmente a los glucocorticoides, y mientras que la terapia con glucocorticoides es beneficioso, se pueda impedir aún más la capacidad del clínico para distinguir entre estas dos condiciones. Por lo tanto, se recomienda la evaluación histológica de vasculitis cuando los síntomas sugieren lesiones vasculares pequeñas y medianas empresas, como las estrategias terapéuticas para el tratamiento de lesiones de órganos diana son diferentes, especialmente para la elección de los agentes de segunda línea
Considero  que  este  paciente  pudo haber  estado  en  esta  etapa,  donde  este  diagnostico diferencial  es muy  difícil,  tiene  a  favor  de CSS  el  antecedente  de  sinusitis,  de posible  Asma   y  en  contra  el  hecho  de  que en  el CSS  aparte  de  que el compromiso  renal  es  infrecuente,  lo  es  mas  cuando  es  ANCA(-)  El hallazgo  de  un  síndrome  nefrótico,  es  también  un elemento que  ofrece  dudas  al respecto  y  el hecho  de  que  los pacientes  con  HES  cursan  cuando  tienen  compromiso  renal  con  nefrosis  e  IRA como  fue  comentado  antes,  me  acerca mas  a  esta posiblidad.
Igualmente  la  distinción  no  es  tan importante, pues  ambas  entidades  son  respondedoras  a los  corticoides  y   donde  si  hubiera  sido importante  tal  distinción  que  es  en la  etapa posterior, para  seleccionar drogas  ahorradoras  de  corticoides,  el paciente  no  dio   tiempo  para  esto.


Clasificación  de HES
Primaria (o neoplásicas) HES : En HES primaria, la expansión eosinofílica  se produce en el contexto de una célula de tallo subyacente, mieloide, o neoplasia eosinofílica, y se considera clonal.
Secundario (o reactivo) HES: En HES secundaria, la expansión eosinofílica es impulsado por la sobreproducción de citoquinas eosinofilopoyéticas por otros tipos de células, y es policlonal. Esta es típicamente la situación encontrada en ciertas infecciones parasitarias, tumores sólidos, y linfoma de células T, en el que marcada hipereosinofilia secundaria puede ser responsable de daño a los órganos y la disfunción. La  variante HES  Linfocítica  es una subvariante en esta categoría. 
HES idiopática: la causa subyacente de la eosinofilia se desconoce. El daño orgánico asociado generalmente amerita la intervención terapéutica.



















Presentó                                                                                          
Dr. Juan José Dours
Jefe de Departamento de Clínica Médica
 Hospital Municipal de Azul "Dr Ángel Pintos"