jueves, 4 de julio de 2013

Mujer de 56 Años con Fiebre, Rash y Linfadenopatías.


Una mujer de 56 años fue internada en un hospital por fiebre, rash y linfadenopatías.
La paciente había estado bien hasta 11 semanas antes mientras vivía en Florida, presentó una pústula en la mano derecha después de una picadura por hormiga colorada (fire-ant). Cuatro horas más tarde presentó escalofríos, fiebre, con temperaturas de 38,9 °C. Al día siguiente, un rash eritematoso, pruriginoso, apareció en la parte superior del brazo izquierdo, por lo que consultó a un departamento de emergencias. Se le realizaron análisis de orina que revelaron infección, y se le prescribió levofloxacina. Durante los siguientes tres días, el rash se diseminó a glúteos y piernas. Se suspendió levofloxacina y se comenzó con corticosteroides por vía oral con descenso de la dosis en un período de cuatro semanas. La paciente consultó a un alergista quien llevó a cabo una electroforesis proteica, tests de radioalergoabsorbencia, y tests para lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoidea, niveles séricos de IgE y proteína C-reactiva (PCR). Todos estos resultados fueron informados como normales.
Aproximadamente 6 semanas antes de la internación, la paciente se notó ganglios ligeramente agrandados no dolorosos en el cuello y en las axilas. Dos semanas antes de la internación, la examinó un clínico quien encontró adenopatías en la región cervical, auricular posterior, ambas regiones axilares, y esplenomegalia. Una Rx de tórax fue normal, y una ecografía de abdomen reveló esplenomegalia leve. Se realizaron análisis para enfermedad de Lyme que fueron positivos, por lo que se comenzó un tratamiento con doxiciclina, pero comenzó con síntomas gastrointestinales por lo que fue suspendida la medicación después de 7 días. Once días antes de la internación, desarrolló un rash pruriginoso difuso, con febrícula y leve sudoración nocturna. Cuatro días más tarde, la temperatura aumentó a 40 °C, con escalofríos y sudoración nocturna.
Cuatro días antes de la internación, la paciente vio a su clínico de atención primaria. La temperatura era de 39,4°C; el resto de los signos vitales eran normales. Había un rash eritematoso difuso, y ganglios palpables en la región auricular posterior, cervical anterior, supraclaviculares, axilares, e inguinales de 1,5 cm no dolorosos y móviles. Se auscultaba un soplo sistólico eyectivo. El bazo era palpable 4 o 5 cm debajo del reborde costal y era sensible a la palpación, y el resto del examen físico era negativo. Los tests de laboratorio se muestran en la Tabla 1. Una TC de cuello, tórax, abdomen, y pelvis después de la administración de sustancia de contraste EV, mostró agrandamiento ganglionar generalizado de hasta 2,8 cm de diámetro, y leve esplenomegalia. Una biopsia escisional de un ganglio occipital izquierdo de menos de 1 cm de diámetro fue llevada a cabo. El examen anatomopatológico reveló cambios sugestivos de linfadenitis dermatopática. Los resultados de tests de laboratorio para anticuerpos contra virus de Epstein-Barr (EBV), y parvovirus B19 eran sugestivos de infección pasada, y el nivel de enzima convertidora de angiotensina era normal. Los tests para malaria, toxoplasmosis, sífilis, y hepattis A, B, y C eran negativos; otros tests se muestran en la Tabla 1. Se tomaron muestras para hemocultivos que fueron negativas. Se prescribió indometacina para la fiebre. Dos días más tarde fue internada.




Tabla 1. Datos de laboratorio. De izquierda a derecha: en la primera columna los valores de referencia normales de laboratorio, en la columna del centro los resultados de análisis realizados 2 a 4 días antes de la internación y en la columna de la derecha los realizados en el momento de la internación. 


 La paciente tenía hipertensión, hiperlipemia,  reflujo gastroesofágico, rosácea, e infección recurrente por herpes virus. Ella había trabajado en una ocupación profesional y actualmente se desempeñaba como ama de casa; vivía con su esposo,  su madre y un perro como mascota. Viajaba estacionalmente entre Massachusetts y Florida, y no había realizado viajes internacionales recientemente ni había estado en contacto con personas enfermas.  Antes de esta enfermedad ella era físicamente activa. Consumía dos o tres bebidas alcohólicas por semana; no fumaba ni usaba drogas ilícitas ni refería alergias. Los medicamentos que tomaba incluía difenhidramina, indometacina, omeprazol, y suplementos vitamínicos. Su madre había tenido cáncer de pulmón, su abuelo materno había muerto de cáncer de páncreas, y su padre había fallecido de enfermedad de Parkinson; su hermana y su medio hermano eran sanos.
En el examen, la paciente impresionaba con cierto malestar general, rascándose permanentemente su piel. La temperatura era de 38,1°C, la presión arterial era de 101/64 mm Hg, el pulso de 123 por minuto, la frecuencia respiratoria de 18 por minuto, y la saturación de oxígeno de 96% mientras respiraba aire ambiente. Había un rash máculopapular difuso y numerosos ganglios indoloros en las regiones cervical, auricular posterior, y regiones axilares. El abdomen estaba blando y el polo del bazo se palpaba 2 cm por debajo del margen costal izquierdo; el resto del examen era normal.  
Durante los siguientes 4 días, aparecieron dolor de garganta, tos y diarrea. La faringe estaba ligeramente eritematosa pero el examen general no había cambiado. Los tests para VIH, especies de bartonellas, el DNA EBV, y el hisopado faríngeo para estreptococo beta hemolítico grupo A eran negativos, como también era negativo el test cutáneo de tuberculina. Otros tests de laboratorio se muestran en la Tabla 1. Los cultivos eran negativos.
Se llevó a cabo una ecografía de abdomen que mostró esplenomegalia y aumento de tamaño de ganglios linfáticos periportales y peripancreáticos. La ecografía transtorácica no reveló vegetaciones.
En el sexto día de internación una punción y una biopsia de médula ósea fueron  llevadas a cabo, mostrando las tres líneas hematopoyéticas con hiperplasia mieloide y sin células malignas. La citometría de flujo no mostró poblaciones monoclonales de células-B ni de células-T; el cariotipo era normal. Otros tests de laboratorio se muestran en la Tabla 1.
La máxima temperatura alcanzada durante el día era de 39,2°C. Los hemocultivos seguían negativos. Se le administró acetaminofén, meperidina, e hidroxicina para la fiebre, escalofríos, temblores y para el prurito.
En el octavo día de internación, una biopsia escisional de un ganglio cervical derecho de 2,2 cm de diámetro fue llevada a cabo. El examen anatomopatológico del mismo reveló hiperplasia folicular y expansión paracortical con proliferación vascular, y poblaciones polimorfas de linfocitos pequeños, inmunoblastos, células plasmáticas, y eosinófilos. Los estudios de inmunofenotipación mostraron células T y células B policlonales sin evidencias de infección por EBV. El diagnóstico diferencial incluía un proceso reactivo atípico y un linfoma de células T. Los resultados de análisis de receptores de células-T y genes de inmunoglobulina por técnicas de genética molecular y los resultados de análisis citogenéticos estaban pendientes. 
Se comenzó con prednisona 60 mg/día. El rash, la fiebre y los escalofríosse resolvieron en 48 horas. La paciente fue dada de alta el día 13°. Durante las siguientes 3 semanas volvieron la fiebre y los escalofríos con una temperatura de hasta 39,4°C. Una tomografía por emisión de positrones con fluordeoxiglucosa (FDG PET), mostró adenopatías ávidas de captación de FDG en la región cervical, axilar, mediastinal, hiliar, retroperitoneal e inguinal bilateralmente. El bazo estaba marcadamente agrandado y ávido de FDG. Los tests para enfermedad de Lyme, CMV, histoplasma, y criptococo eran negativos, y otros resultados se muestran en la Tabla 1.
Veintitrés días después del alta hospitalaria se llevó a cabo un procedimiento que fue diagnóstico.

Diagnóstico diferencial.
Esta paciente consultó por una historia de casi tres meses de una enfermedad sistémica caracterizada por fiebre, malestar, linfadenopatías generalizadas, un rash pruriginoso, y esplenomegalia.

Imágenes.
Una TC obtenida 3 días antes de la internación, después de la administración de sustancia de contraste EV muestra linfadenopatías difusas. En el cuello hay ganglios en todos los compartimientos, yugular posterior, cervical posterior, parotídeos, submandibulares, submentonianos y supraclaviculares (Figura 1A). En el tórax hay ganglios bilaterales, axilares y paratraqueales izquierdos (Figura 1B). En  el abdomen y pelvis hay múltiples grupos ganglionares agrandados, celíacos, periportales, periaórticos e inguinales bilaterales, así como una esplenomegalia difusa (Figuras 1 C y 1D). Los ganglios muestran ávido realce después de la administración de contraste endovenoso lo que es sugestivo de hipervascularización.




Figura 1. Imágenes de TC de cuello y tórax obtenidas 3 días antes de la internación.

Los ganglios linfáticos muestran realce después de la administración de contraste. Una TC de cuello (Panel A) muestran linfadenopatías difusas (flechas), comprometiendo todos los compartimientos del cuello. Una TC de tórax (Panel B) muestra ganglios linfáticos axilares bilateralmente agrandados (flechas blancas) y un ganglio paratraqueal inferior izquierdo (flecha negra). Una TC de abdomen (Panel C) muestra esplenomegalia (flecha blanca), y un ganglio retroperitoneal agrandado (flecha negra). Una imagen de pelvis (Panel D) muestra agrandamientos ganglionares inguinales bilaterales (flechas). 



Cuál es el diagnóstico?


Las causas de adenomegalias generalizadas pueden ser divididas  en  infecciosas, inflamatorias y neoplásicas. Los factores críticos en la historia de esta paciente incluyen la edad, la duración de las linfadenopatías, los síntomas asociados, y la presencia de esplenomegalia y rash. La paciente tenía anemia normocítica y trombocitopenia leves, y un recuento normal de glóbulos blancos, con formas en banda aumentadas y algunos linfocitos atípicos. Sus síntomas respondieron a los corticosteroides.

Reacciones de hipersensibilidad.
La historia de la paciente comienza con una picadura de hormiga colorada lo que aumenta la probabilidad de envenenamiento. Una respuesta sistémica aguda al envenenamiento con himenópteros es una respuesta anafiláctica en pacientes con anticuerpos preformados, pero esta paciente no tiene un cuadro consistente con dicha reacción. (1) Las reacciones locales incluyen eritema, inflamación y dolor pero estos se resuelven en horas. La pústula estéril reportada en el lugar del envenenamiento es característica de la picadura de hormiga colorada que es endémica en el sudeste de los Estados Unidos, donde ocurrió la exposición (1), y las reacciones cutáneas sistémicas generalizadas  a la picadura de hormiga colorada. (2,3) Las reacciones enfermedad del suero-like caracterizadas por fiebre, linfadenopatías generalizadas, artralgias y rash, ocurren ocasionalmente pero raramente después de una picadura por hymenóptera (4,5,6), pero tales reacciones se esperarían  que ocurran varias horas después de la exposición y que se resuelvan con el tiempo. Esta paciente evolucionó a una enfermedad sistémica y así, es improbable que sea el resultado de una picadura de hormiga colorada. 

Infeccciones.
La enfermedad  infecciosa que más comúnmente causa fiebre y poliadenopatías es la mononucleosis infecciosa por EBV. Los ganglios cervicales están comúnmente afectados, pero también es común ver linfadenopatías generalizadas y esplenomegalia. (7) Un rash está presente en 10% de los casos, y a menudo ocurre después de la exposición a antibióticos. Los síntomas se resuelven usualmente en dos a cuatro semanas después de comenzado el cuadro, a diferencia de lo que pasó en esta paciente. El test para anticuerpos contra los antígenos virales de Epstein-Barr indican exposición pasada más que exposición aguda. Los síndromes de mononucleosis infecciosa pueden ser causados por otros herpesvirus incluyendo CMV. (8) En el huésped inmunocompetente, la mononucleosis por CMV es similar a la enfermedad relacionada a EBV, aunque la faringitis y las linfadenopatías cervicales son menos prominentes. Este síndrome generalmente se resuelve espontáneamente en inmunocompetentes; en esta paciente, los tests para CMV activo fueron negativos.
Pacientes con infección aguda por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), puede presentarse con fiebre, malestar, linfadenopatías y rash, 3 a 6 semanas después de la exposición. (9)Esta paciente tuvo un ELISA para investigación de anticuerpos contra VIH-1 y VIH-2 negativos; aunque los anticuerpos pueden ser negativos durante la etapa aguda de la enfermedad, los tests fueron llevados a cabo casi 3 meses después del inicio de la enfermedad, por lo que los anticuerpos debieran haber ya aparecido.
Una infección bacteriana puede producir linfadenopatías generalizadas, fiebre, rash, pero numerosas muestras de hemocultivos fueron negativos, y un ecocardiograma no mostró evidencias de endocarditis. Los tests serológicos descartaron los patógenos comunes tales como especies de bartonella, toxoplasma, histoplasma, y sífilis. Un test inicial para enfermedad de Lyme fue positivo lo que motivó el suministro de antibióticos inmediatamente. De todas maneras, aunque la borreliosis de Lyme puede presentarse con fiebre y rash, las linfadenopatías y la esplenomegalia no son frecuentes en esta enfermedad. (10)Resultados falsos positivos pueden ocurrir y ellos no distinguen bien entre infección aguda y exposición previa. Más aún, el rash de esta paciente no tenía el clásico aspecto anular de la enfermedad de Lyme. 

Enfermedades autoinmunes.
Las condiciones autoinmunes, incluyendo el lupus eritematoso sistémico (LES), artritis reumatoidea, síndrome de Sjögren, y sarcoidosis pueden presentarse con fiebre, linfadenopatía, rash y esplenomegalia. Cuando la linfadenopatía ocurre en esta enfermedad, el hallazgo histológico en la biopsia puede incluir hiperplasia reactiva folicular y paracortical que son hallazgos inespecíficos pero compatibles con los que se vieron en este caso. (11)
La mayoría de los pacientes con LES tienen síntomas generales tales como fiebre y malestar general. El rash es común, particularmente un rash malar, pero puede verse erupciones máculopapulares. Linfadenopatías están frecuentemente presentes en el LES (11), no así la esplenomegalia. Los factores antinucleares son muy sensibles en LES, pero no son específicos. Los tests para anti-DNA de doble cadena y anti-Smith fueron negativos en este caso.
La artritis reumatoidea se presenta generalmente con un cuadro de fatiga general lentamente progresiva y malestar general seguidos del desarrollo de poliartritis. Un pequeño porcentaje de pacientes sin embargo, pueden presentarse en forma aguda, con un síndrome de fiebre, linfadenopatía, esplenomegalia y poliartritis. Esta paciente no tenía artritis, pero las linfadenopatías pueden preceder al dolor articular. (12) Más aún, erupciones máculopapulares no se asocian a artritis reumatoidea. Esos hallazgos, junto a la ausencia de factor reumatoideo, hacen que el diagnóstico de artritis reumatoidea sea improbable en este caso.
La enfermedad de Still del adulto puede presentarse como fiebre de origen desconocido. (13) Ocurre predominantemente en adultos jóvenes y se caracteriza por fiebre, artralgias, y rash evanescente color salmón. La edad de esta paciente y el cuadro clínico hacen que la enfermedad de Still del adulto sea un diagnóstico improbable.
La sarcoidosis puede presentarse en forma aguda con fiebre y malestar. Las linfadenopatías están presentes generalmente y pueden ocurrir en cualquier parte del cuerpo pero son más prominentes en los hilios pulmonares. Puede haber esplenomegalia. En una minoría de pacientes puede haber rash, más comúnmente eritema nodoso, aunque pueden ocurrir erupciones máculopapulares. El compromiso parenquimatoso pulmonar está presente en casi todos los pacientes. La ausencia de compromiso pulmonar, y la ausencia de granulomas en la histología de los ganglios descartan el diagnóstico de sarcoidosis.

Enfermedad de Castleman Multicéntrica.
La enfermedad e Castleman multicéntrica, una enfermedad linfoproliferativa debida a la infección por el  herpes virus humano 8 (HHV-8), y ocurre más comúnmente en personas con infección avanzada por síndrome de inmunodeficiencia adquirida (14), y se presenta con fiebre, malestar, linfadenopatías generalizadas, hepatoesplenomegalia y anemia. (14) El rash que presentaba esta paciente no es característico de la enfermedad de Castleman, y la ausencia de infección por VIH, hacen que este diagnóstico sea improbable en esta paciente. 

Linfadenitis de Kikuchi.
La linfadenitis de Kikuchi, también conocida como linfadenitis necrotizante histiocitaria, es un síndrome benigno de causa desconocida que ocurre predominantemente en adultos jóvenes que se presentan con linfadenopatías y fiebre como se presentó esta paciente. Las linfadenopatías están limitadas a los ganglios cervicales, aunque en casos raros se ha reportado la forma de linfadenopatías generalizadas. (15,16,17) Las manifestaciones cutáneas han sido descriptas en hasta el 40% de los casos. (18) El examen de los ganglios revela un patrón característico de linfadenitis necrotizante que debería haberse reconocido si hubiese estado presente en este caso. La resolución de la enfermedad de Kikuchi ocurre en forma espontánea, generalmente en una semana desde el inicio, en contraste de lo que pasó con esta paciente. Por otro lado, la esplenomegalia no es típica.

Linfomas.
Habiendo descartado la mayoría de las causas no-neoplásicas de linfadenopatías, el linfoma es la preocupación primaria en esta paciente. La mayoría de los linfomas se presentan en forma subaguda en un período de semanas a meses, en contraste al comienzo abrupto que tuvo esta paciente. La mayoría de los linfomas no-Hodgkin, son originados en las células-B, y el diagnóstico es típicamente sencillo en la biopsia escisional de un ganglio afectado. Fiebre, linfadenopatía y esplenomegalia pueden ser vistos en muchos linfomas pero un rash difuso no es un hallazgo común; de esta manera, si esta paciente tiene linfoma, la presentación aguda, la presencia de rash, y la ausencia de elementos histológicos en los ganglios proveen pistas para un subtipo específico de linfoma.
¿Qué linfoma evade la identificación en una biopsia de rutina? El linfoma de Hodgkin puede presentarse con linfadenopatías difusas y síntomas generales y se caracteriza anatmopatológicamente por raras células de Reed-Sternberg. El llamado linfoma de células B grandes abundante en histiocitos y células T, es una variante poco común de los linfomas  de células B grandes, que usualmente se presenta  en estadios avanzados con fiebre y síntomas generales (19), y también se caracteriza histológicamente por una minoría de células malignas sobre un fondo de células inflamatorias no malignas. Esos hallazgos histológicos hacen que el diagnóstico de ambas enfermedades improbable. En este caso se hicieron dos biopsias escisionales ninguna de las cuales mostró hallazgos de esas entidades. Este hallazgo junto con la presentación clínica abrupta y el rash, hacen que el diagnóstico de linfoma de células-B sea improbable. 

Linfomas de células-T periféricos.
Los linfomas de células-T periféricos representan sólo el 12% de todos los linfomas no-Hodgkin (20) y representan desafíos diagnósticos. A diferencia de los linfomas de células-B, en que la presencia de una cadena liviana de inmunoglobulina monotípica, y otras características inmunofenotípicas pueden identificar una población clonal anormal, distinguir entre células-T neoplásicas de células reactivas a menudo no es posible sólo con el uso de la morfología y las técnicas inmunofenotípicas. El diagnóstico a menudo requiere análisis de genes de receptores de células-T para investigación de reordenamientos clonales. El linfoma de células-T periféricas es el más común de los linfomas de células-T en adultos dando cuenta del 26% de todos los linfomas de células-T maduros con variabilidad geográfica en la frecuencia. (21) Ocurre a una edad promedio de 60 años y casi siempre es diagnosticado en estadio avanzado. El linfoma de células-T periféricas se caracteriza por el inicio subagudo de linfadenopatías y síntomas sistémicos, y no en forma aguda con rash y profundo compromiso sistémico como sucedió en esta paciente por lo que este diagnóstico es también poco probable.

Linfoma de células-T Angioinmunoblástico.
El linfoma de células-T angioinmunoblástico es el segundo más común linfoma de células-T periférico dando cuenta del 15% de los linfomas de células-T en los Estados Unidos y casi el 30% en Europa. (21)A diferencia de otros linfomas no-Hodgkin, esta enfermedad es característicamente de presentación aguda con linfadenopatías y fiebre, mimetizando una enfermedad infecciosa, asociado a la presencia de un rash máculopapuloso pruriginoso difuso. (22,23,24,25) Las adenopatías usualmente no son de gran tamaño (bulky), sino que suelen medir entre 1 y 3 cm de diámetro, y tienen aspecto inflamatorio. El tamaño de los ganglios entran en el rango de los vistos en los cuadros infecciosos como sucedió en este caso. El rash y las linfadenopatías pueden mejorar y empeorar, con un curso cíclico, como sucedió en este caso dando la falsa impresión de respuesta a los antibióticos o de resolución del proceso inflamatorio. La esplenomegalia está presente en casi la mitad de los pacientes, y las citopenias, incluyendo anemia y trombocitopenia pueden ocurrir. Hasta 80% de los pacientes tienen hipergamaglobulinemia policlonal lo que contribuyó a la descripción original de esta entidad como “linfadenopatía angioinmunoblástcia con disproteinemia”
Esta paciente tenía sólo elevados niveles de IgM. La disregulación inmune puede dar como resultado la presencia de la aparición de autoanticuerpos (incluyendo  anticuerpos antinucleares), factor reumatoideo, anticuerpos anti-músculo liso, anticuerpos antifosfolipídicos, y tests serológicos falsos positivos para enfermedad de Lyme. Varios de esos elementos estaban presentes en esta paciente. (22) En hasta la mitad de los pacientes, el diagnóstico de linfoma de células-T angioinmunoblástico no se hace en el examen de la muestra inicial de biopsia, y el tiempo promedio desde la presentación de los síntomas hasta el diagnóstico es de 3,6 meses. (22,26) Por esta razón, en el contexto de la sospecha clínica, pueden ser necesarias biopsias seriadas pueden ser necesarias para mostrar la evolución de un proceso reconocidamente maligno.
La presentación clínica de esta paciente hace que el linfoma de células-T angioinmunoblástico sea el diagnóstico más probable. Y por lo tanto, el procedimiento siguiente debe ser otra biopsia escisional de un ganglio.

Diagnóstico Presuntivo:
Linfoma de células-T angioinmunoblástico.

Discusión Anátomo-Patológica.
El ganglio occipital izquierdo de la primera biopsia fue reexaminado, mostrando ser un pequeño ganglio de arquitectura conservada (Figura 2A). La región paracortical está levemente expandida por una mezcla polimorfa de pequeños linfocitos, histiocitos, eosinófilos, vénulas endoteliales de techo alto, y ocasionales inmunoblastos, incluyendo pocos núcleos irregulares de apariencia atípica (Figura 2 B). Esto no es específico de ningún diagnóstico, y puede ocurrir en una variedad de condiciones reactivas incluyendo infecciones virales y enfermedades autoinmunes.




Figura 2. Biopsia del ganglio Cervical .
Una vision a bajo aumento del ganglio suboccipital izquierdo (Panel A,  hematoxilina eosina), muestra un pequeño ganglio linfático con arquitectura intacta. Dos folículos reactivos (flechas) contienen centros germinales sin zona del manto y parece algo mal delimitado.  Una vista de la paracorteza a mayor aumento (Panel B hematoxilina eosina), muestra una población mixta de pequeños linfocitos, histiocitos, eosinófilos, e inmunoblastos, algunos de los cuales parecen atípicos (flecha corta); también se muestra una vénula con células endoteliales grandes (vénulas de techo alto), un hallazgo característico en la región paracortical de un ganglio (flecha).  Una vista a bajo aumento de un ganglio cervical derecho (Panel C, hematoxilina eosina), muestra folículos reactivos (cabeza de flecha), con expansión focal de la paracorteza (flechas) y preservación de la arquitectura, un seno subcapsular abierto, sin extensión del infiltrado más allá de la cápsula. Una visión a mayor aumento de la paracorteza del mismo ganglio (Panel D, hematoxilina eosina), muestra una mezcla de linfocitos pequeños, inmunoblastos, eosinófilos, y un pequeño número  células linfoides levemente agrandadas con citoplasma claro, que no fueron vistos en la biopsia anterior, así como más vénulas endoteliales de techo alto (flechas). Muchos grupos dispersos de células CD10+ están presentes en la paracorteza (inserto) (inmunoperoxidasa en parafina).



 Una biopsia de un ganglio cervical derecho más grande, obtenida el 6° día de internación mostró una expansión paracortical más pronunciada y algunos folículos reactivos (Figura 2C). El área interfolicular contenía un pequeño número de células linfoides de tamaño medio o menores,  con núcleos levemente irregulares y citoplasma claro (Figura 2D).
La inmunotinción reveló células B CD20+ principalmente en los flículos con una preponderancia de células CD3+, en la paracorteza expandida, que es un patón normal. Un entramado nodular de células dendríticas foliculares CD21+ estaban asociados con los folículos; además, espirales de células dendríticas CD21+ se extendían más allá de los folículos a las áreas interfoliculares, lo cual es un hallazgo anormal que puede ser visto en los primeros estadios del linfoma de células-T angioinmunoblástico.
Muchas células CD10+ estaban esparcidas fuera de los folículos (Figura 2D inserto). La expresión de CD1+ en los ganglios linfáticos normales está típicamente rstringida a los centros germinales de células-B, mientras que en casos de linfoma de células-T angioinmunoblástico, las células T CD10+ pueden ser encontradas en la paracorteza; por lo tanto, este hallazgo es sugestivo de linfoma de células-T angioinmunoblástico.
Estudios de hibridización in situ pata EBV fue negativo. El análisis por citometría de flujo no mostró poblaciones B o T anormales. Con la reacción en cadena de polimerasa no se identificaron poblaciones clonales de células T, aunque una población clonal de células B fue encontrada con el uso de primers para genes de cadenas pesadas de inmunoglobulinas. No se identificaron poblaciones clonales de céluas B ni T por hibridización Southern blot en tejidos congelados. Los hallazgos anátomo-patológicos fueron considerados altamente sugestivos de linfoma de células-T angioinmunoblástico, pero en ausencia de de reordenamiento clonal  en el gen del receptor de células-T no se pudo establecer el diagnóstico definitivo.
El procedimiento diagnóstico con el que se arribó al diagnóstico fue la escisión de un ganglio axilar izquierdo (Figura 3A). La arquitectura estaba casi borrada por un infiltrado celular difuso que se extendía más allá de la cápsula del ganglio pero que no obliteraba los senos subcapsulares o marginales. Amplios grupos de células atípicas de tamaño mediano con núcleos levemente irregulares y abundante citoplasma claro (Figura 3B)se asociaban  a un alto número de vénulas endoteliales de techo alto, intercaladas con pequeños linfocitos, células plasmáticas, eosinófilos, histiocitos, e inmunoblastos dispersos. La citometría de flujomostró una mezcla células B y T politípicas con una relación CD4:CD8 normal. Las tinciones inmunohistoquímicas en cortes de parafina mostraron que las células atípicas eran células-T, que eran CD3+, CD4+, y coexpresaban CD10 y CXCL13, características de las células-T helpers foliculares. Muchos inmunoblastos CD20+ estaban presentes, los cuales eran negativos para EBV por hibridización in situ. Había una extensa malla de células dendríticas foliculares CD21+ con células T atípicas y vénulas proliferantes. El análisis citogenético mostró un cariotipo normal femenino (46XX). Sin embargo, los resultados del análisis citogenético del ganglio cervical derecho ya estaba disponible y mostraba un cariotipo altamente anormal (Figura 4).



Figura 3. Biopsia del ganglio axillar izquierdo.
Un ganglio axilar izquierdo a bajo aumento (Panel A, hematoxilina-eosina), muestra una proliferación celular difusa lo que da como resultado una pérdida casi completa de la arquitectura normal del ganglio. Los infiltrados invaden la grasa perinodal, pero los senos subcapsulares están presentes y permeables, y en algunas zonas impresionan como agrandados (flechas), un hallazgo característico del linfoma de células-T angioinmunoblástico. A mayor aumento (Panel B, hematoxilina-eosina), hay una población mixta de linfocitos y eosinófilos, similar a la vista en la biopsia del ganglio cervical, pero hay también un grupo de células linfoides grandes con citoplasma claro (áreas rodeadas por los círculos), que están adyacentes a las vénulas de techo alto proliferantes (flechas). La mayoría de las células linfoides son Células-T CD3+ (Panel C, técnica de inmunoperoxidasa en cortes de parafina); algunas son pequeñas, son fuertemente positivas, mientras que las más grandes muestran tinciones más débiles (flechas). Algunas células-B CD20+ (inserto) dispersas, pequeñas y grandes están presentes. Numerosos agregados de células dendríticas extrafoliculares irregulares CD21+  están presentes (Panel D, flechas, técnica de inmunoperoxidasa en cortes de parafina), un hallazgo anormal marcador de linfoma de células-T angioinmunoblástico. Algunas de las células-T son CD10+ (Panel E, técnica de inmunoperoxidasa en cortes de parafina), y CXCL13+ (Panel F, técnica de inmunoperoxidasa en cortes de parafina). Este inmunofenotipo es característico de las células foliculares T helpers, y es característico del linfoma de células-T angioinmunoblástico.








Figura 4. Cariotipo del ganglio cervical derecho.
Una anormal metaphase hiperdiploide muestra copias adicionales de cromosomas 5, 10, 21, y 22 (flechas); el cariotipo era 50, XX, +5, +10, +21, +22[12]/33,X,-X,-1,-1,-2,-3,-5,-7,-7,-11,-16,-17,-19,+mar1,+mar2[1]/46,XX[2]. Las trisomías de cromosomas 3, 5, y X son comunes en el linfoma de células-T angioinmunoblástico.





La distorsión de la arquitectura, junto a los hallazgos citogenéticos anormales en las muestras previas, apoyan el diagnóstico de linfoma. La predominancia de células-T  CD4+ con citoplasma claro, coexpresando CD10 y CXCL13 (indicando fenotipo de células –T helpers (26,27,28,29,30), en un fondo reactivo), y el patrón de tinción altamente anormal CD21+ establecieron el diagnóstico de linfoma de células-T angioinmunoblástico. (28)
El diagnostico de linfoma de células-T angioinmunoblástico puede ser un desafío lo cual quedó demostrado en este caso. En los estadios tempranos, la arquitectura puede estar preservada, con hiperplasia folicular reactiva, y un infiltrado anormal confinado a la paracorteza. La atipía citológica de las células neoplásicas puede ser sutil, y puede estar superada ampliamente por poblaciones reactivas por lo que los hallazgos de esta condición maligna pueden no ser aparentes y puede no verse evidencia de clonalidad en los análisis genéticos. El diagnóstico diferencial incluye las linfadenopatías reactivas debidas a infecciones virales, hipersensibilidad a drogas, o mononucleosis infecciosa. (22,31) De hecho, cuando se describió por primera vez el linfoma de células-T angioinmunoblástico, (32,33) fue considerada una reacción inmune normal y fue llamada linfadenopatía angioinmunoblástica. (32,33) La identificación clonal de poblaciones de células-T por estudios de genética molecular y anormalidades citogenéticas clonales (34,35,36) más tarde, condujeron a la clasificación como linfoma de células-T. El origen de la células es considerado derivada de las céluas-T helper. (28)
El reordenamiento clonal del gen de la cadena pesada de inmunoglobulina, como se vio en este caso es también encontrado en 25 a 45% de los caso. (22,28) Aproximadamente 105 de los casos, los clones de células-B, evolucionan a linfoma difuso de células-B grandes, que es a menudo EBV-positivo. (37,38)

Manejo.
Es un desafío tratar un paciente con linfoma de células-T angioinmunoblástico tal como esta paciente; como muchos otros linfomas de células-T periféricos, la enfermedad tiene un mal pronóstico, con una sobrevida media de menos de 3 años. (21,22,23,24,25) La quimioterapia combinada logra respuestas completas en 50 a 70% de los pacientes, pero menos del 30% permanece libre de enfermedad. (22,23,24,39,40,41) Altas dosis de quimioterapia asociado a transplante de stem-cell autóloga produce sobevidas en más de la mitad de los pacientes. (42,43) Resultados favorables han sido reportados con transplante de transplante alogénico de stem-cell, pero este procedimiento está asociado a alto riesgo de enfermedad de injerto versus huésped y muerte. (44,45) Hay nuevas terapias en investigación para este y otros linfomas de células-T periféricos que incluyen el anticuerpo monoclonal anti-CD52 alemtuzumab (46,47), denileukin difitox (interleuquina-2 unido a toxina diftérica) (48), el inhibidor del proteosoma bortezomib, el inhibidor de histona diacetilasa, nuevas moléculas antifolato, anticuerpos monoclonales contra las células-T con especificidad para ciertos antígenos, y terapia antiangiogénica. (49,50)
Esta paciente fue tratada con una combinación de ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina, prednisona administrados en intervalos de 14 días por seis ciclos con lo que se logró remisión completa. Ella se estaba preparando para consolidación con altas dosis de quimioterapia y transplante de stem-cell autólogo cuando desarrolló citopenias autoinmunes seguidas de recaída de la enfermedad. Fue sometida a trasnplante de stem-cell alogénico de reducida intensidad de un dador compatible no relacionado y está en remisión 6 meses después del transplante, con leve enfermedad de injerto versus huésped cutánea.

Diagnóstico Final: Linfoma de células-T angioinmunoblástico. 




FUENTE: CASE RECORDS OF THE MASSACHUSETTS GENERAL HOSPITAL


Conclusiones del Caso.
Fiebre, rash, poliadenopatías y esplenomegalia son los elementos que caracterizaron la enfermedad de esta paciente de 56 años. La picadura de una hormiga colorada (fire-ant) como la de cualquier otro himenóptero, aunque tuvo una aparente relación de causa efecto con el comienzo de la enfemedad actual, no está descripta como desencadenante de procesos linfoproliferativos en la base de datos Medline.
Los linfomas T periféricos son un grupo heterogéneo de neoplasias agresivas que constituyen el 15% de todos los linfomas no-Hodgkin en los adultos.  Dentro de este grupo de neoplasias, el linfoma T angioinmunoblástico es uno de los más comunes y está clasificada como una enfermedad  derivada de las células T CD4 positivas consideradas un subset de células T helpers foliculares.
El linfoma T angioinmunoblástico tiene mucho interés clínico ya que es una enfermedad que por las características de la presentación puede emular un sinnúmero de enfermedades sistémicas  no neoplásicas. Es una enfermedad que se ve en adultos de entre 60 a 65 años pero con un rango de 20 a 86 años y con incidencia igual en ambos sexos.  Suele comenzar de forma brusca simulando una enfermedad sistémica tal como pasó en esta paciente aunque se describen casos que comienzan con adenomegalias asintomáticas. Comienza la mayoría de las veces con linfadenopatías generalizadas (70 a 95 por ciento), hepatomegalia (50 a 70 por ciento), esplenomegalia (70 por ciento),  síntomas B sistémicos como fiebre, sudoración nocturna y pérdida de peso (70 a 85 por ciento), rash cutáneo (20 a 60 por ciento), poliartritis (20 por ciento), ascitis o derrame pleural o pericárdico (20 a 35 por ciento),  y los síntomas relacionados con la anemia (20 a 50 por ciento).
El rash es pruriginoso y tiene un sustrato de vasculitis linfohistiocitaria en la biopsia.
Además de estas manifestaciones clínicas que pueden simular enfermedades sistémicas, infecciosas, reumatológicas, colagenopatías etc, el laboratorio del linfoma T angioinmunoblástico es también sumamente interesante ya que además de los elementos inespecíficos que suelen estar presentes en cualquier linfoma (aumento de LDH, anemia, trombocitopenia,  hipoalbuminemia,  aumento de la beta-2 microglobulina), puede cursar con hipergamaglobulinemia policlonal o aun con una gamapatía monoclonal, una reacción de Coombs positiva asociada a anemia hemolítica autoinmune,  e hipereosinofilia. Pueden verse crioaglutininas, y crioglobulinas.
El pronóstico es en general malo aunque se han descripto ocasionalmente remisiones espontáneas. La evolución no puede ser anticipada por ningún marcador o hallazgo hasta ahora conocidos. En el caso de esta paciente tuvo una remisión con poliquimioterapia inicial y trasplante autólogo de stem cell, a lo que siguió una recaída que obligó a un trasplante de médula ósea  alogénico  de un dador compatible no relacionado con lo que se logró una nueva remisión hasta donde se conoce de su evolución.


Citas
From the Cancer Center (J.S.A.) and the Departments of Radiology (S.D.) and Pathology (J.A.F.), Massachusetts General Hospital; and the Departments of Medicine (J.S.A.), Radiology (S.D.), and Pathology (J.A.F.), Harvard Medical School.
References
1.         Freeman TM. Hypersensitivity to hymenoptera stings. N Engl J Med 2004;351:1978-1984. [Free Full Text]
2.         Nguyen SA, Napoli DC. Natural history of large local and generalized cutaneous reactions to imported fire ant stings in children. Ann Allergy Asthma Immunol 2005;94:387-390. [Web of Science][Medline]
3.         deShazo RD, Kemp SF, deShazo MD, Goddard J. Fire ant attacks on patients in nursing homes: an increasing problem. Am J Med 2004;116:843-846. [CrossRef][Web of Science][Medline]
4.         Gaig P, Garcia-Ortega P, Enrique E, Benet A, Bartolomé B, Palacios R. Serum sickness-like syndrome due to mosquito bite. J Investig Allergol Clin Immunol 1999;9:190-192. [Web of Science][Medline]
5.         Lazoglu AH, Boglioli LR, Taff ML, Rosenbluth M, Macris NT. Serum sickness reaction following multiple insect stings. Ann Allergy Asthma Immunol 1995;75:522-524. [Web of Science][Medline]
6.         Light WC, Reisman RE, Shimizu M, Arbesman CE. Unusual reactions following insect stings: clinical features and immunologic analysis. J Allergy Clin Immunol 1977;59:391-397. [CrossRef][Web of Science][Medline]
7.         Cohen JI. Epstein-Barr virus infection. N Engl J Med 2000;343:481-492. [Free Full Text]
8.         Hurt C, Tammaro D. Diagnostic evaluation of mononucleosis-like illnesses. Am J Med 2007;120(10):911.e1-e8.
9.         Schacker T, Collier AC, Hughes J, Shea T, Corey L. Clinical and epidemiologic features of primary HIV infection. Ann Intern Med 1996;125:257-264. [Free Full Text]
10.       Steere AC, Coburn J, Glickstein L. The emergence of Lyme disease. J Clin Invest 2004;113:1093-1101. [CrossRef][Web of Science][Medline]
11.       Segal GH, Clough JD, Tubbs RR. Autoimmune and iatrogenic causes of lymphadenopathy. Semin Oncol 1993;20:611-626. [Web of Science][Medline]
12.       Kelly CA, Malcolm AJ, Griffiths I. Lymphadenopathy in rheumatic patients. Ann Rheum Dis 1987;46:224-227. [Free Full Text]
13.       Crispin JC, Martinez-Banos D, Alcocer-Varela J. Adult-onset Still disease as the cause of fever of unknown origin. Medicine (Baltimore) 2005;84:331-337. [CrossRef][Medline]
14.       Oksenhendler E, Duarte M, Soulier J, et al. Multicentric Castleman's disease in HIV infection: a clinical and pathological study of 20 patients. AIDS 1996;10:61-67. [Web of Science][Medline]
15.       Kuo TT. Kikuchi's disease (histiocytic necrotizing lymphadenitis): a clinicopathologic study of 79 cases with an analysis of histologic subtypes, immunohistology, and DNA ploidy. Am J Surg Pathol 1995;19:798-809. [Web of Science][Medline]
16.       Lin HC, Su CY, Huang CC, Hwang CF, Chien CY. Kikuchi's disease: a review and analysis of 61 cases. Otolaryngol Head Neck Surg 2003;128:650-653. [CrossRef][Web of Science][Medline]
17.       Tsang WY, Chan JK, Ng CS. Kikuchi's lymphadenitis: a morphologic analysis of 75 cases with special reference to unusual features. Am J Surg Pathol 1994;18:219-231. [Web of Science][Medline]
18.       Atwater AR, Longley BJ, Aughenbaugh WD. Kikuchi's disease: case report and systematic review of cutaneous and histopathologic presentations. J Am Acad Dermatol 2008;59:130-136. [CrossRef][Web of Science][Medline]
19.       Abramson JS. T-cell/histiocyte-rich B-cell lymphoma: biology, diagnosis, and management. Oncologist 2006;11:384-392. [Free Full Text]
20.       Armitage JO, Weisenburger DD. New approach to classifying non-Hodgkin's lymphomas: clinical features of the major histologic subtypes. J Clin Oncol 1998;16:2780-2795. [Abstract]
21.       Vose J, Armitage J, Weisenburger D. International peripheral T-cell and natural killer/T-cell lymphoma study: pathology findings and clinical outcomes. J Clin Oncol 2008;26:4124-4130. [Free Full Text]
22.       Lachenal F, Berger F, Ghesquières H, et al. Angioimmunoblastic T-cell lymphoma: clinical and laboratory features at diagnosis in 77 patients. Medicine (Baltimore) 2007;86:282-292. [Medline]
23.       Mourad N, Mounier N, Brière J, et al. Clinical, biologic, and pathologic features in 157 patients with angioimmunoblastic T-cell lymphoma treated within the Groupe d'Etude des Lymphomes de l'Adulte (GELA) trials. Blood 2008;111:4463-4470. [Free Full Text]
24.       Park BB, Ryoo BY, Lee JH, et al. Clinical features and treatment outcomes of angioimmunoblastic T-cell lymphoma. Leuk Lymphoma 2007;48:716-722. [CrossRef][Web of Science][Medline]
25.       Rüdiger T, Weisenburger DD, Anderson JR, et al. Peripheral T-cell lymphoma (excluding anaplastic large-cell lymphoma): results from the Non-Hodgkin's Lymphoma Classification Project. Ann Oncol 2002;13:140-149. [Free Full Text]
26.       Attygalle A, Al-Jehani R, Diss TC, et al. Neoplastic T cells in angioimmunoblastic T-cell lymphoma express CD10. Blood 2002;99:627-633. [Free Full Text]
27.       Grogg KL, Attygalle AD, Macon WR, Remstein ED, Kurtin PJ, Dogan A. Expression of CXCL13, a chemokine highly upregulated in germinal center T-helper cells, distinguishes angioimmunoblastic T-cell lymphoma from peripheral T-cell lymphoma, unspecified. Mod Pathol 2006;19:1101-1107. [Web of Science][Medline]
28.       Dogan A, Gaulard P, Jaffe ES, et al. Angioimmunoblastic T-cell lymphoma. In: Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, eds. Pathology and genetics of tumours of haematopoietic and lymphoid tissues: World Health Organization classification of tumours. 4th ed. Lyon, France: IARC Press, 2008:309-11.
29.       Dorfman DM, Brown JA, Shahsafaei A, Freeman GJ. Programmed death-1 (PD-1) is a marker of germinal center-associated T cells and angioimmunoblastic T-cell lymphoma. Am J Surg Pathol 2006;30:802-810. [CrossRef][Web of Science][Medline]
30.       Roncador G, Garcia Verdes-Montenegro JF, Tedoldi S, et al. Expression of two markers of germinal center T cells (SAP and PD-1) in angioimmunoblastic T-cell lymphoma. Haematologica 2007;92:1059-1066. [Free Full Text]
31.       Ferry JA. Angioimmunoblastic T-cell lymphoma. Adv Anat Pathol 2002;9:273-279. [CrossRef][Web of Science][Medline]
32.       Frizzera G, Moran EM, Rappaport H. Angio-immunoblastic lymphadenopathy with dysproteinaemia. Lancet 1974;1:1070-1073. [CrossRef][Web of Science][Medline]
33.       Lukes RJ, Tindle BH. Immunoblastic lymphadenopathy: a hyperimmune entity resembling Hodgkin's disease. N Engl J Med 1975;292:1-8. [Abstract]
34.       Feller AC, Griesser H, Schilling CV, et al. Clonal gene rearrangement patterns correlate with immunophenotype and clinical parameters in patients with angioimmunoblastic lymphadenopathy. Am J Pathol 1988;133:549-556. [Abstract]
35.       Kaneko Y, Maseki N, Sakurai M, et al. Characteristic karyotypic pattern in T-cell lymphoproliferative disorders with reactive "angioimmunoblastic lymphadenopathy with dysproteinemia-type" features. Blood 1988;72:413-421. [Free Full Text]
36.       Weiss LM, Strickler JG, Dorfman RF, Horning SJ, Warnke RA, Sklar J. Clonal T-cell populations in angioimmunoblastic lymphadenopathy and angioimmunoblastic lymphadenopathy-like lymphoma. Am J Pathol 1986;122:392-397. [Abstract]
37.       Attygalle AD, Kyriakou C, Dupuis J, et al. Histologic evolution of angioimmunoblastic T-cell lymphoma in consecutive biopsies: clinical correlation and insights into natural history and disease progression. Am J Surg Pathol 2007;31:1077-1088. [CrossRef][Web of Science][Medline]
38.       Willenbrock K, Bräuninger A, Hansmann ML. Frequent occurrence of B-cell lymphomas in angioimmunoblastic T-cell lymphoma and proliferation of Epstein-Barr virus-infected cells in early cases. Br J Haematol 2007;138:733-739. [CrossRef][Web of Science][Medline]
39.       Pautier P, Devidas A, Delmer A, et al. Angioimmunoblastic-like T-cell non Hodgkin's lymphoma: outcome after chemotherapy in 33 patients and review of the literature. Leuk Lymphoma 1999;32:545-552. [Web of Science][Medline]
40.       Reiser M, Josting A, Soltani M, et al. T-cell non-Hodgkin's lymphoma in adults: clinicopathological characteristics, response to treatment and prognostic factors. Leuk Lymphoma 2002;43:805-811. [CrossRef][Web of Science][Medline]
41.       Siegert W, Agthe A, Griesser H, et al. Treatment of angioimmunoblastic lymphadenopathy (AILD)-type T-cell lymphoma using prednisone with or without the COPBLAM/IMVP-16 regimen: a multicenter study. Ann Intern Med 1992;117:364-370. [Free Full Text]
42.       Kyriakou C, Canals C, Goldstone A, et al. High-dose therapy and autologous stem-cell transplantation in angioimmunoblastic lymphoma: complete remission at transplantation is the major determinant of outcome: Lymphoma Working Party of the European Group for Blood and Marrow Transplantation. J Clin Oncol 2008;26:218-224. [Free Full Text]
43.       Rodríguez J, Conde E, Gutiérrez A, et al. Prolonged survival of patients with angioimmunoblastic T-cell lymphoma after high-dose chemotherapy and autologous stem cell transplantation: the GELTAMO experience. Eur J Haematol 2007;78:290-296. [CrossRef][Web of Science][Medline]
44.       Corradini P, Dodero A, Zallio F, et al. Graft-versus-lymphoma effect in relapsed peripheral T-cell non-Hodgkin's lymphomas after reduced-intensity conditioning followed by allogeneic transplantation of hematopoietic cells. J Clin Oncol 2004;22:2172-2176. [Free Full Text]
45.       Le Gouill S, Milpied N, Buzyn A, et al. Graft-versus-lymphoma effect for aggressive T-cell lymphomas in adults: a study by the Société Francaise de Greffe de Möelle et de Thérapie Cellulaire. J Clin Oncol 2008;26:2264-2271. [Free Full Text]
46.       Enblad G, Hagberg H, Erlanson M, et al. A pilot study of alemtuzumab (anti-CD52 monoclonal antibody) therapy for patients with relapsed or chemotherapy-refractory peripheral T-cell lymphomas. Blood 2004;103:2920-2924. [Free Full Text]
47.       Halene S, Zieske A, Berliner N. Sustained remission from angioimmunoblastic T-cell lymphoma induced by alemtuzumab. Nat Clin Pract Oncol 2006;3:165-168. [CrossRef][Web of Science][Medline]
48.       Dang NH, Pro B, Hagemeister FB, et al. Phase II trial of denileukin diftitox for relapsed/refractory T-cell non-Hodgkin lymphoma. Br J Haematol 2007;136:439-447. [CrossRef][Web of Science][Medline]
49.       Aguiar Bujanda D. Complete response of relapsed angioimmunoblastic T-cell lymphoma following therapy with bevacizumab. Ann Oncol 2008;19:396-397. [Free Full Text]
50.       Bruns I, Fox F, Reinecke P, et al. Complete remission in a patient with relapsed angioimmunoblastic T-cell lymphoma following treatment with bevacizumab. Leukemia 2005;19:1993-1995. [CrossRef][Web of Science][Medline]



4 comentarios:

Julián Rondón-Carvajal dijo...

Se me ocurren los siguientes diagnósticos:
- Linfoma (de Hodgkin como primera posibilidad vs LNH de células T)
- Enfermedad de Still del adulto
- Síndrome de activación de macrófago o hemofagocítico en contexto de LES
- Síndrome de Kikuchi (presentación atípica con compromiso sistémico)
Más remotamente, cuadros infecciosos como síndrome retroviral agudo, sífilis secundaria o aun la siempre mencionada mononucleosis infecciosa. No olvidar sarcoidosis (aun con niveles de ECA normales), amiloidosis y enfermedades de depósito como enfermedad de Gaucher.

Juan Orozco dijo...

Me enclino mas por la enfermedad de Kikuchi, buen diagnostico diferencial anterior.

Juan J Orozco Villavicencio.

Tomás dijo...

Un cálido saludo Dr. Macaluso.

Tomás Feria

Juan Macaluso dijo...

Un abrazo Tomás