martes, 14 de febrero de 2012

Sobrecarga de Hierro en las Enfermedades Humanas.


La sobrecarga de hierro es típicamente insidiosa y a veces es irreversible, causando injuria de órganos blanco antes de que el paciente presente síntomas. Con un alto índice de sospecha sin embargo, las consecuencias de la toxicidad por hierro pueden ser atenuadas o aún prevenidas. Algunas enfermedades con sobrecarga de hierro son muy comunes (hemocromatosis hereditaria asociada a HFE, y β-talasemia), mientras que otras son excesivamente raras. Este artículo se va a ocupar de intentar una explicación de los mecanismos fisiopatológicos en este tipo de situaciones, y hará especial hincapié en algunas de las moléculas y proteínas de descripción relativamente reciente y que intervienen en el metabolismo del hierro. Posteriormente se discutirá específicamente la sobrecarga de hierro.


METABOLISMO DEL HIERRO.

Los cuatro tipos celulares que determinan el contenido de hierro y su distribución son: los enterocitos duodenales (afectados a la absorción del hierro), los precursores eritroides (afectados a la utilización del hierro), los macrófagos reticuloendoteliales (afectados al depósito y reciclado del hierro), y los hepatocitos (afectados al depósito y a la regulación endocrina del hierro). Cada uno de esos tipos celulares juega un rol en el ciclo homeostático del hierro (Figura 1)



Figura 1. Ciclo del Hierro.

Los enterocitos duodenales absorben 1 a 2 mg de hierro por día para equilibrar las pérdidas. El hierro absorbido circula unido a la transferrina, y es usado principalmente por los precursores eritroides en la síntesis del hem. Los macrófagos reticuloendoteliales eliminan los eritrocitos viejos o senescentes, y liberan hierro del hem que es exportado a la circulación, o depositado en forma de ferritina. Los hepatocitos son otro sitio de depósito de hierro en forma de ferritina, y son el principal sitio de síntesis del péptido hormonal hepcidina. La hepcidina bloquea la liberación de hierro desde los enterocitos y desde los macrófagos reticuloendoteliales a través de la degradación del exportador ferroportina.


Enterocitos.

El mantenimiento del equilibrio homeostático requiere sólo 1 a 3 mg de hierro absorbido por día para compensar las pérdidas de hierro con las células descamadas. Debido a que el hierro no tiene manera de excreción del organismo que no sea por descamación, la absorción de hierro está estrictamente regulada. El hierro de la dieta se absorbe principalmente en los enterocitos duodenales. Después de que el hierro es reducido en el extremo apical de la membrana, este es captado por la célula a través de una proteína transportadora de metales divalentes 1 (DMT1). El hierro hem es captado a través de mecanismos todavía no bien comprendidos. Mucho de este hierro captado por el enterocito y depositado en forma de ferritina se pierde por la descamación diaria obligada de los enterocitos senescentes. La exportación de hierro al plasma desde el enterocito ocurre por la proteína transportadora ferroportina a través de la membrana basolateral.

La regulación de cada paso de los mencionados (reducción, absorción, depósito, y transferencia del hierro) es mediado por señales que reflejan la tensión de oxígeno en los enterocitos, los niveles de hierro intracelular, y las necesidades sistémicas de hierro. (2) La tensión de oxígeno en el enterocito regula la absorción del hierro a través de su efecto en el factor de transcripción inducido por hipoxia 2α (HIF-2α), y cambios subsecuentes en la transcripción de DMT1 y ferroportina. (3,4) El contenido de hierro de los enterocitos regula la absorción del hierro a través de sus efectos en las proteínas regulatorias de hierro (IRP) tipo 1 y tipo 2, y sus efectos subsecuentes en el RNA mensajero (mRNAs) que codifica para DMT1, ferroportina, ferritina, y HIF-2α. (5) Las IRP se unen a las secuencias elementos que responden al hierro (IREs) que influencia la traducción de mRNA (con respecto a la ferroportina, ferritina, y HIF-2α), o la estabilidad (con respecto a DMT1). (6,7) Los enterocitos también expresan un RNAm para ferroportina que carece de IREs y es regulada transcripcionalmente. La regulación sistémica de la absorción del hierro está mediada por la hormona hepcidina. La hepcidina se une al exportador de hierro ferroportina e induce su degradación, disminuyendo así la transferencia de hierro desde el enterocito al plasma. (9,10)



Hierro Circulante.

El hierro liberado de los enterocitos (y macrófagos, ver más abajo), se une a los sitios libres de la proteína plasmática transportadora de hierro transferrina. Dado que la capacidad de transporte de la transferrina normalmente excede las concentraciones de hierro plasmático (la saturación normal de la transferrina es 30%), el hierro unido a transferrina es la única fuente fisiológica disponible para la mayoría de las células (los macrófagos reticuloendoteliales son notables excepciones a este concepto tal como veremos más adelante). Las células regulan la entrada de hierro unido a transferrina alterando la expresión del receptor 1 de transferrina de superficie (TfR1). En situaciones en las que la transferrina se transforma en altamente saturada, el hierro excedente liberado a la circulación se une a compuestos de bajo peso molecular (por ejemplo citrato). (11) Este hierro no unido a transferrina (NTBI), es captado por cierto tipo de células, incluyendo hepatocitos y cardiomiocitos. El exceso de captación de hierro como NTBI contribuye a la injuria celular mediada por oxidantes. Una fracción de NTBI circulante es redox-activo y designado hierro plasmático lábil. (12) Aunque existen métodos para medir hierro NTBI y hierro plasmático lábil, no existe una estandarización correcta y además no hay una correlación clínica por lo que no se los utiliza rutinariamente.


Precursores Eritroides.

Los precursores eritroides son el mayor sitio de utilización del hierro. Esas células expresan altos niveles de TfR1 (receptores de transferrina), los cuales median la entrada del complejo formado por hierro unido a transferrina (ferri-transferrina) por endosomas reciclantes. Con la acidificación de los endosomas, el hierro es liberado y posteriormente exportado por la DMT1. El sistema IRE-IRP juega un rol importante en los precursores  eritroides regulando la estabilidad del RNAm para TfR1 y la traslación del RNAm para la 5-aminolevulinato sintasa eritroide específica, la primera enzima en la síntesis del hem. (13) Esta última regulación asegura que el nivel de protoporfirina IX (que es tóxica) esté en línea con la disponibilidad de hierro. La producción de hem requiere hierro unido a transferrina; NTBI no puede ser usado. La actividad eritropoyética es un importante regulador de la expresión de hepcidina (véase más adelante).



Macrófagos Reticuloendoteliales.

Las células reticuloendoteliales sirven como el mayor repositor de hierro regulado por hepcidina. Estando en equilibrio, estas células liberan aproximadamente 25 mg de hierro por día. Dado que el pool de hierro circulante unido a transferrina es menos de 3 mg, las células reticuloendoteliales representan el compartimiento de hierro más dinámico, recambiándose alrededor de 10 veces por día.  Las células reticuloendoteliales obtienen la mayor parte del hierro de la fagocitosis de los eritrocitos senescentes. (14) Después de la liberación del hem de los eritrocitos muertos, el hierro puede ser depositado como ferritina o exportado a la circulación. La ferritina es un complejo proteico de depósito de hierro compuesto por 24 monómeros de ferritina de dos subtipos : cadenas “pesadas” y cadenas “livianas”. La proporción relativade esas cadenas de ferritina en el complejo proteico varía de acuerdo al tejido. (15) La ferritina de cadenas pesadas tiene actividad ferroxidasa, que se requiere para la eficiente oxidación del hierro ferroso entrante, mientras que la ferritina de cadenas livianas promueve la eficiente nucleación y mineralización.

El sistema IRE-IRP aumenta la traducción de RNAm de ferritina en respuesta al hierro celular. Las evidencias sugieren que un desacoplamiento temporal de la síntesis de cadenas de ferritina por  incorporación de hierro da por resultado la secreción de una ferritina pobre en hierro. (16) Esta ferritina secretada provee una útil herramienta diagnóstica, dado que el nivel sérico refleja la producción de ferritina, o en otras palabras de los depósitos de hierro. (17) Como se observó en el enterocito duodenal, la exportación de hierro desde las células reticuloendoteliales es mediada por ferroportina y regulada por hepcidina (18) (ver más adelante). Dado que la tasa de recambio de hierro por las células reticuloendoteliales es muy alta, los cambios mediados por hepcidina en la exportación de hierro pueden resultar en un rápido y marcado cambio en la concentración de hierro sérico.


Hepatocitos.

En forma similar a las células reticuloendoteliales, los hepatocitos son un importante sitio de depósito de hierro en forma de ferritina. NTBI (hierro no unido a transferrina), es probablemente el mayor contribuidor a  la carga de hierro en el hepatocito en situaciones de elevada saturación de transferrina. Más importante aún, el hepatocito tiene un rol central en la homeostasis del hierro, como el sitio de producción regulada de la hormona hepcidina. Las hepcidina funciona como “hormona hipoferrémica” inhibiendo la liberación de hierro a la circulación mediada por ferroportina. La consecuente retención de hierro en el enterocito duodenal disminuye la absorción de hierro de la dieta; la retención de hierro en los macrófagos reticuloendoteliales disminuye el recambio de hierro.

La  producción de hepcidina hepatocelular está regulada por señales que reflejan la inflamación, depósitos de hierro, actividad eritropoyética, y tensión de oxígeno. (Figura 2)


Figura 2. Regulación de la expresión de Hepcidina Hepatocelular.

Cuatro vías regulatorias  definidas de hepcidina son mostradas en este esquema: eritropoyesis, depósitos de hierro, tensión de oxígeno e inflamación. La eritropoyesis aumentada se asocia con la disminución de le expresión de hepcidina por mecanismos todavía no muy conocidos. Las moléculas candidatasa a explicar las señales desde la médula ósea incluyen el factor de diferenciación del crecimiento 15 (GDF-15) y la “twisted gastrulation homologue 1”  (TWSG1). El aumento de los depósitos de hierro aumenta la expresión de hepcidina a través de dos mecanismos: una señal de hierro circulante provista por el complejo ferri-transferrina, y una señal de los depósitos de hierro provista por la proteína morfogénica ósea 6 (BMP-6). La señal ferri-transferrina actúa a través de receptores 1 y 2 y es modulada por la proteína de hemocromatosis HFE. La señal BMP-6 actúa a través de su receptor y es modulado por el correceptor BMP hemojuvelina y por neogenina. La tensión de oxígeno disminuida conduce a la disminución de expresión de hepcidina a través del aumento de la transcripción de dos genes, matriptasa-2 y furina, que sensibles al factor inducible por hipoxia (HIF). Matriptasa-2 cliva la hemojuvelina de la superficie celular, evitando su función como correceptor. La furina cliva durante un proceso para producir una forma soluble que sirve como señuelo a la BMP-6. La infección y otras formas de inflamación aumentan la expresión de hepcidina por la citoquina interleukina-6. En la figura la sigla BMRP significa receptor de la proteína morfogénica ósea, HAMP significa gen de la hepcidina, JAK-STAT  significa Janus-associated kinase–signal transducers and activators of transcription, y PO2 es la presión parcial de oxígeno.



 Inflamación.

La hepcidina es una proteína reactante de fase aguda causante de la hipoferremia asociada a infección e inflamación. Esta proteína fue originalmente identificada como un péptido antimicrobiano con propiedades estructurales similares a las defensinas. (20) Sin embargo, la actividad antimicrobiana de la hepcidina requiere concentraciones sustancialmente mayores que las que se encuentran en la circulación. Las propiedades hipoferrémicas de la hepcidina pueden representar una adaptación a la presión evolutiva de los microorganismos, dado que la hepcidina disminuye la disponibilidad de hierro circulante para los microbios invasores. La señal de up-regulation que aumenta en forma más notable la expresión de hepcidina es mediada por interleukina-6. (21)


Depósitos de Hierro.

Los depósitos de hierro regulan la expresión de hepcidina por dos mecanismos: depósitos de hierro hepáticos y niveles de hierro circulante. Los depósitos de hierro hepáticos influencian la expresión hepática de las moléculas de señalización extracelular de la proteína morfogénica ósea (BMP) 6 (BMP-6). (22-25) La interacción de BMP-6 con los receptores BMP hepatocíticos (26) inician las señales de transducción a través de proteínas SMAD, (27) aumentando la transcripción de hepcidina. La señalización BMP-6 para hepcidina es aumentado por la expresión celular de superficie del correceptor hemojuvelina. (28-30) La señal del hierro circulante en la regulación de la hepcidina es provista por la transferrina, que, al unirse al hierro, sirve como ligando para dos receptores hepatocelulares: receptor de transferrina 1 y 2 (TfR1 y TfR2). Las señales mediadas por el complejo ferri-transferrina parecen estar moduladas por la interacción de esos dos receptores con la proteína de la hemocromatosis (HFE). (31,35) HFE es una molécula del complejo mayor de histocompatibilidad clase-I sin propiedades de transporte de hierro. La pérdida de HFE (o TfR2) atenúa las señales para hepcidina mediadas por SMAD. (36,37) Esas moléculas pueden también señalizar la vía de la hepcidina a través de una vía que involucra las protein kinasas activadas por mitógenos. (38,39)


Actividad Eritropoyética

La expresión de hepcidina está marcadamente disminuida en contextos donde la eritropoyesis está aumentada, tales como la flebotomía, la hemólisis, y la administración de eritropoyetina. La señal puede ser mediada por moléculas liberadas por precursores eritroides. Las moléculas candidatas a ser las señalizadoras, al menos en la eritropoyesis inefectiva incluyen  el factor de diferenciación de crecimiento 15 (40-42)  y la proteína homóloga de gastrulación 1 (Twisted Gastrulation Protein Homolog 1 (TWSG1)). (43) La actividad eritropoyética tiene mayor influencia en la expresión de la hepcidina que los depósitos de hierro.


Tensión de Oxígeno.

Bajo condiciones de hipoxia, los factores de transcripción HIF “up-regulan” la expresión de la proteasa de membrana matriptasa-2, (44) que cliva la hemojuvelina de la superficie hepatocelular (45) y atenúa la señal para hepcidina mediada por BMP-6. La hemojuvelina es también clivada durante el proceso  durante el procesamiento a un receptor “señuelo” por la proproteína convertasa furina que está transcripcionalmente regulada por las proteínas HIF. (46) Es probable que exista considerable superposición en la regulación de la hepcidina por la hipoxia y el hierro. Como se mencionó antes, la traducción HIF-2α está regulada por el sistema IRE-IRP. El hierro también sirve como cofactor en la degradación de las proteínas HIF. (47)

La mayor parte de los trastornos con sobrecarga de hierro reflejan una disregulación ya sea de la señal de los depósitos de hierro, o de la señal eritroide, lo cual conduce a un señalamiento inadecuado de la expresión de hepcidina para el mantenimiento de la homeostasis normal. Si como resultado de la absorción aumentada de hierro y de liberación de hierro a la circulación por parte de los macrófagos reticuloendoteliales, se excede la capacidad de unión de la transferrina circulante, aparecerá NTBI (hierro no transferrínico) en la circulación. El NTBI es captado por los tipos celulares susceptibles, incluyendo los hepatocitos, cardiomiocitos, y los islotes de células pancreáticas, con la consecuente injuria oxidativa.



TRASTORNOS CON SOBRECARGA DE HIERRO.


Esta sección categoriza los trastornos de sobrecarga de hierro de acuerdo a si los defectos fisiopatológicos de base  están en el eje hepcidina-ferroportina, la maduración eritroide, o en el transporte de hierro. (Tabla 1)



Tabla 1. Formas Hereditarias de Sobrecarga Sistémica de Hierro de acuerdo al Defecto Fisiopatológico.

Se consideran también trastornos menos comunes que no entran en estas categorías.


Trastornos del Eje Hepcidina-Ferroportina.

Cada uno de estos trastornos representa una forma primaria de sobrecarga de hierro y es un subtipo de hemocromatosis hereditaria. De los seis trastornos en este grupo, cinco tienen un fenotipo clásico de hemocromatosis (saturación elevada de transferrina, ferritina plasmática elevada, hematocrito normal, y sobrecarga tisular de hierro). La fisiopatología de esas cinco condiciones son similares: inadecuada o inefectiva “down-regulation” de la ferroportina por hepcidina.

Lejos, el trastorno más común del eje hepcidina-ferroportina es la hemocromatosis hereditaria asociada a HFE (número 235200 en: the Online Mendelian Inheritance in Man [OMIM] database). Casi el 10% de la población blanca presenta la mutación prevalente C282Y HFE. Aunque la penetrancia bioquímica de esta mutación en homocigotas es importante (36 a76%), la penetrancia de la enfermedad es mucho menor (2 a 38% en hombres y 1 a 10% en mujeres), es decir que es más frecuentemente un trastorno humoral que un trastorno clínico. El polimorfismo en genes modificadores, factores ambientales, o ambas cosas modifican el riesgo de que la enfermedad se exprese o no clínicamente. Otro alelo común HFE, el H63D, puede causar sobrecarga de hierro cuando cuando se encuentra asociado a una mutación heterocigota más importante. (48) La mayoría de los pacientes  con hemocromatosis hereditaria asociada a  HFE no se manifiestan antes de la edad media de la vida (y las mujeres después de la menopausia). Las mutaciones en el TFR2 causan una forma más severa de hemocromatosis hereditaria (OMIM número 604250), con una presentación más temprana. (49,50) Las formas juveniles de hemocromatosis hereditaria son debidas a mutaciones en los genes que codifican para la hemojuvelina (51) (OMIM número 602390), o (en raros casos) hepcidina (52) (OMIM número 613313). La mutación combinada de HFE y TFR2 se manifiestan también fenotípicamente como hemocromatosis juvenil. (53)

La quinta forma de hemocromatosis hereditaria con un fenotipo clásico es causado por la mutación en la ferroportina que interfiere con la regulación de hepcidina (OMIM número 606069). Esa mutación causa una pérdida de regulación por exceso de hierro exportado mediado por ferroportina, que es así descripto como una mutación de ganancia. (54,55) Como es de esperar, el fenotipo en los pacientes afectados es similar a los pacientes con hemocromatosis hereditaria clásica pero con niveles de hepcidina normales o elevados (en vez de bajos). La sobrecarga férrica en personas por mutaciones con pérdida de la función de ferroportina por otro lado, están confinadas a las células reticuloendoteliales, sin elevada saturación de la transferrina, NTBI plasmático, o injuria hepática. Por razones no claras, altos niveles hepáticos de hepcidina han sido observados en pocos casos reportados en los que esta fue medida. (56) Ciertos polimorfismos en el gen de la ferroportina se asocia con sobrecarga de hierro en Africanos, (57) condición que probablemente represente las consecuencias combinadas de exceso de ingesta de hierro y cambios funcionales menores en la ferroportina. Como se discute más adelante, la sobrecarga de hierro en pacientes con hemocromatosis clásica hereditaria es manejada con flebotomías terapéuticas.


Trastornos de la Maduración Eritroide.

Esta clase de trastornos, representan formas de sobrecarga férrica secundaria, que incluye las anemias por cargas de hierro. La mayoría de ellas se caracterizan por algún grado de eritropoyesis inefectiva (estos es apoptosis de ciertos precursores eritroides, fallo en la maduración eritroide, y expansión secundaria de la eritropoyesis). La hepcidina está “down regulada” por moléculas señalizadoras de esos eventos (y la consecuente anemia, hipoxia o ambos). La down-regulation de hepcidina persiste a pesar de la sobrecarga de hierro. (58) La transfusión de eritrocitos contribuye sustancialmente a la carga de hierro en pacientes con estos trastornos. (59)


Talasemias.

En el mundo hay 15 millones de personas con α-talasemia (OMIM número 604131) o β-talasemia (OMIM número 613985). La sobrecarga de hierro es una causa mayor de enfermedad en pacientes con formas severas, si reciben o no transfusiones regulares. (60) Actualmente las talasemias son manejadas con terapia de quelación; sin embargo, la transferrina exógena, (61) hepcidina exógena, (61,62) o agonistas de la señalización de hepcidina, (63) pueden ser opciones efectivas en el futuro.


Anemias Sideroblásticas Congénitas.  

Las anemias sideroblásticas son trastornos heterogéneos de la síntesis del hem por causas primarias (congénitas o hereditarias) (64), y causas secundarias. Formas sindrómicas y no sindrómicas han sido identificadas. Las formas congénitas mejor caracterizadas son causadas por mutaciones en los genes requeridos para la producción de los precursores del hem (Tabla 1).

El hierro que sería incorporado al anillo final de la protoporfirina IX se acumula en la mitocondria, produciendo los característicos sideroblastos en anillo. Ciertas formas congénitas pueden ser parcialmente tratadas (por ej con piridoxina). La sobrecarga de hierro es manejada con flebotomía, quelación o ambas.


Anemias Diseritropoyéticas Congénitas.

Las anemias diseritropoyéticas congénitas son un grupo diverso de trastornos que resultan en una producción defectuosa de eritrocitos y a menudo hemólisis leve. (65) Varias formas han sido identificadas (Tabla 1). Se caracterizan por anemia macrocítica o  normocítica y bajo recuento reticulocitario desde el nacimiento. El diagnóstico se hace en base a la morfología eritroblástica característica. El manejo de la anemia puede requerir repetidas transfusiones. La sobrecarga de hierro se trata con quelación.


Síndromes Mielodisplásicos y Anemias Aplásicas.

Varios trastornos congénitos o adquiridos caracterizados por hematopoyesis inefectiva y citopenias periféricas se asocian con sobrecarga de hierro, particularmente cuando son exacerbados con múltiples transfusiones de eritrocitos. (66)


Trastornos del Transporte de Hierro.

El elemento fisiopatológico común de estos trastornos es la insuficiente liberación del hierro ligado a transferrina para la síntesis del hem, a pesar de los depósitos de hierro. La consecuente eritropoyesis restrictiva de hierro, anemia, o ambas, contribuyen a los bajos niveles de hepcidina y así a la sobrecarga de hierro. La hipotransferrinemia (OMIM número 209300) es un raro trastorno autosómico recesivo en el cual las concentraciones de transferrina funcionales están severamente reducidas. (67) El hierro que entra al plasma satura la escasa transferrina disponible, y circula como NTBI. A diferencia de la ferri-transferrina, el NTBI no puede ser utilizado para la síntesis del hem y no puede “up-regular” la hepcidina. La consecuente anemia, combinada con pérdidad de la señal ferri-transferrina, producen bajos niveles de hepcidina a pesar de la sobrecarga de hierro. (68,69) En pacientes con aceruloplasminemia (70) (OMIM 604290), la pérdida de actividad ferroxidasa de la ceruloplasmina disminuye la carga de hierro en la transferrina, que a su vez  disminuye la exportación de hierro mediado por ferroportina desde las células reticuloendoteliales. Como consecuencia, la liberación de hierro del eritrón está disminuida. Presumiblemente la exportación de hierro mediada por ferroportina desde los enterocitos esté preservada por la actividad de la homóloga de ferroxidasa celular hepaestina. Las mutaciones en DMT1 (OMIM número 206100) han sido descriptas. Impiden la liberación normal del hierro unido a transferrina por endosomas reciclantes a la mitocondria para la producción del hem. Aunque la función alterada de DMT1 debiera disminuir la captación del hierro de la dieta por parte del enterocito duodenal, la mayoría (pero no todos) (71) delas mutaciones de DMT1 parecen tener menos efectos en la captación del hierro de la dieta que en la liberación del hierro eritroide, y el efecto neto resulta en baja hepcidina y sobrecarga férrica.


Hemocromatosis Neonatal.

La hemocromatosis neonatal es una forma severa de sobrecarga sistémica de hierro con fallo hepático en el recién nacido. (72) A diferencia de otras formas de hemocromatosis, la injuria hepatocelular parece ser primaria y la sobrecarga de hierro secundaria. No obstante, el exceso de hierro posiblemente contribuya a empeorar la injuria. La mayoría de los casos son aloinmune mediados (estos es causados por IgG materna dirigida contra antígenos fetales hepáticos aún no identificados). (73) El tratamiento con intercambio de sangre e inmunoglobulina intravenosa puede disminuir el casi universalmente requerido transplante hepático. (74) La inmunoglobulina administrada a la madre durante un embarazo en riesgo puede ser beneficiosa. (75) Los trastornos mieloproliferativos fetales, ciertas infecciones virales, y la mutación de AKR1D1 (OMIM número 235555) o DGUOK (76) (OMIM número 251880), son otras de las causas de injuria fetal hepática que puede ser manifestada como hemocromatosis neonatal.


Sobrecargas Localizadas de Hierro.

Acumulación de Hierro Cerebral con Neurodegeneración.

Varias condiciones hereditarias caen bajo el término descriptivo “neurodegeneración con acumulación de hierro cerebral” (NBIA). (77,78) En la mayoría de las formas de NBIA , el hierro se acumula en los ganglios de la base, y la condición se manifiesta generalmente como trastornos del  movimiento extrapiramidales progresivos. Las mutaciones en el gen de la  pantotenato quinasa-asociada a neurodegeneración (PANK2) son responsables de la mayoría de los casos (79) (OMIM número 606157). Las personas afectadas usualmente tienen un patrón característico de acumulación de hierro en el globo pálido, identificado por RMN. (80)

Las mutaciones en PLAG2G6 (OMIM número256600), FA2H (OMIM número 612319),  ATP13A2 (OMIM número 606693), y DCAF17 (OMIM número 241080) causan otras formas autosómicas recesivas de NBIA. Las mutaciones en la región de las cadenas livianas de ferritina causan un trastorno dominante autosómico (OMIM número 606159) caracterizado por agregados de hierro en el globo pálido y disfunción extrapiramidal tardía (neuroferrinopatía). (81) Los depósitos de hierro sistémico no están afectados. La aceruloplasminemia puede ser clasificada en este grupo de trastornos; sin embargo, esta difiere de otras formas de NBIA en que los depósitos de hierro sistémico están afectados. Una comprensión de las bases de la acumulación de hierro en esta clase de trastornos puede arrojar luz en otras enfermedades neurodegenerativas con acumulación localizada de hierro (enfermedad de Parkinson). (82,83) Los pacientes con algunas formas de NBIA parecen beneficiarse de la quelación del hierro.

Ataxia de Friedreich.

Las mutaciones en el gen de la frataxina son responsables de la ataxia de Friedreich (OMIM número 229300), la más común de las ataxias heredadas. La frataxina parece ser requerida para la exportación del hierro mitocondrial (o nidos de sulfuro de hierro). (84,85) Las manifestaciones neurológicas y cardíacas de la ataxia de Friedreich son el resultado de la injuria mitocondrial mediada por hierro. (86) Las concentraciones de hierro sérico en las personas afectadas son normales.  


 
Injuria Celular Mediada por Hierro.

 El exceso de hierro injuria primariamente a la célula por una acción catalizadora que produce especies reactivas del oxígeno que sobrepasa la capacidad de los sistemas antioxidantes celulares.  Esas especies reactivas del oxígeno causan peroxidación lipídica, oxidación de los aminoácidos con los consecuentes enlaces cruzados proteicos, fragmentación de proteínas, y daño del DNA. En la mayoría de los pacientes, el exceso de hierro celular es una consecuencia de la captación de NTBI circulante. Las flebotomías terapéuticas remueven el hierro del organismo. La utilización del hierro en la producción de hemoglobina, moviliza el hierro de los depósitos, disminuye la saturación de transferrina, y elimina el NTBI circulante. Los quelantes no sólo remueven el hierro del cuerpo sino que también se unen fuertemente al hierro previniendo la generación de especies reactivas del oxígeno. (60) Debe ser evitada la administración de suplementos de vitamina C en pacientes con sobrecarga de hierro debido a que pueden aumentar la generación de especies reactivas del oxígeno y aumentar el daño tisular. (87)


DIAGNÓSTICO DE LOS TRASTORNOS CON SOBRECARGA SISTÉMICA DE HIERRO.

Los signos y síntomas de la sobrecarga de hierro son poco sensibles y específicos. Así, el diagnóstico tempranode la sobrecarga de hierro requiere considerar esta posibilidad cuando el clínico se enfrenta con hallazgos tales como fatiga crónica, dolor articular, impotencia, osteoporosis, y diabetes. El sistema de scoring para identificar pacientes en riesgo de sobrecarga sistémica de hierro no detectada en atención primaria todavía no está diesarrollado. (88)

Los tests de screening de laboratorio incluyen la medición de los niveles de ferritina sérica y la saturación de transferrina. Los niveles de ferritina sérica por encima de 200 ng/ml en mujeres o 300 ng/ml en hombres, sin signos de actividad inflamatoria, y saturación de transferrina por encima de 45% en mujeres y 50% en hombres, requieren evaluación adicional. (89) Concentraciones elevadas de ferritina, sin sobrevarga patológica de hierro pueden ser observadas en procesos inflamatorios agudos y crónicos, enfermedades autoinmunes, neoplasias, insuficiencia renal crónica, hepatopatías, y síndrome metabólico. (90) En esas situaciones, la saturación de la transferrina generalmente está normal o disminuída. (91) Sin embargo, un aumento en las concentraciones de ferritina sin un aumento en la saturación de transferrina no descarta sobrecarga sistémica de hierro ya que esto puede ser visto por ejemplo en las mutaciones con pérdida función de la ferroportina y en la aceruloplasminemia.  La importancia de identificar las mutaciones de ferroportina son controversiales ya que las consecuencias patológicas y la necesidad de tratamiento son inciertos todavía. Las mutaciones en las respuestas del hierro elemento de las cadenas livianas de RNAm de ferritina causan el síndrome de hiperferritinemia y cataratas (OMIM número 600886), pero sin sobrecarga de hierro. (92)

El reconocimiento de la sobrecarga del hierro en pacientes con talasemia quienes no han recibido transfusiones puede ser un desafío debido a que los niveles de ferritina no reflejan el hierro tisular. Esta observación ha conducido a la sugerencia de que las concentraciones de hierro hepático deben ser evaluadas cada 1 a 2 años en pacientes con talasemia intermedia. (93)

Los algoritmos para la evaluación inicial de la sobrecarga sistémica de hierro se muestran en la Figura 3.




Figura 3. Algoritmo para el Diagnóstico de Sobrecarga de Hierro.  

Panel A muestra el algoritmo sugerido para sobrecarga de hierro en adultos en base a la saturación de transferrina sérica, y el Panel B muestra el algoritmo en base a niveles de ferritina. La combinación de niveles elevados de saturación de transferrina y ferritina por encima de 1000 ng/ml en un paciente sin anemia, es generalmente un indicador de flebotomía terapéutica. Los pacientes con diagnóstico genético de hemocromatosis hereditaria deben tener monitoreados sus niveles de ferritina, y si los niveles son más de 1000 ng/ml debe considerarse la biopsia hepática. LOF significa pérdida de la función.


La identificación de un defecto molecular de base es útil para el consejo genético y para anticiparse al curso clínico. Independientemente del defecto de base, la flebotomía terapéutica está indicada en pacientes con hemocromatosis quienes tienen alta saturación de transferrina, niveles de ferritina mayores de 1000 ng/ml, y que no tienen anemia. (94) Las flebotomías también pueden ser consideradas en personas en quienes los niveles de ferritina están elevadas pero por debajo del nivel de corte. Determinar la severidad de sobrecarga férrica y monitorear la respuesta al tratamiento puede requerir una combinación de tests: mediciones de laboratorio de niveles de ferritina, RMN para medir la concentración de hierro hepático, y en ciertas circunstancias biopsia hepática (Tabla 2).


Tabla 2. Tests Diagnósticos en las Sobrecargas de Hierro.


La medición de los niveles de hepcidina sérica puede algún día probar su utilidad en el diagnóstico de la sobrecarga de hierro, monitorear los pacientes afectados, o ambos. (19) Las pruebas ya están desarrolladas pero no están disponibles todavía.  


TERAPIAS FUTURAS.

La piedra angular del tratamiento de la sobrecarga sistémica de hierro es la remoción por flebotomías en ausencia de anemia (aplicables a la mayoría de las formas de hemocromatosis hereditarias), y la quelación del hierro en las anemias con sobrecarga de hierro. La flebotomía, aunque barata y generalmente bien tolerada perpetúa el estado de baja hepcidina y aumenta la absorción de hierro. Dado que la absorción de hierro en la dieta y otros metales divalentes ocurre por el mismo transportador (DMT1), es posible que la homeostasis de esos otros metales (97-99) sea persistentemente anormal en esos pacientes que se someten a flebotomías. La terapia de quelación es subutilizada en todo el mundo en las anemias con sobrecarga de hierro debido a sus inconvenientes, costo, requerimiento de monitoreos, y efectos adversos. Agentes quelantes más modernos y nuevas terapias, incluyendo transferrina exógena, (61) hepcidina exógena, (100-102) análogos de hepcidina, (63) y agonistas señalizadores de hepcidina, pueden proveer alternativas para este grupo de enfermedades.


Fuente

From the Department of Pediatrics and the Edward A. Doisy Department of Biochemistry and Molecular Biology, Saint Louis University School of Medicine, St. Louis (R.E.F.); and the Lady Davis Institute for Medical Research, Jewish General Hospital, and the Departments of Physiology and Medicine, McGill University — both in Montreal (P.P.).



Traducción de:

“Iron Overload in Human Disease”

Robert E. Fleming, M.D., and Prem Ponka, M.D., Ph.D.

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