miércoles, 28 de noviembre de 2012

Gamapatía Monoclonal. Electroforesis e Inmunofijación.

 

 Electroforesis.

A)     Electroforesis que muestra un pico de base estrecha de movilidad gama de aspecto en  torre gótica (asterisco rojo). La banda monoclonal tiene el aspecto densitométrico de la albúmina (alb), y reducción de la banda policlonal gama normal.
B)      Una banda densa localizada (asterisco rojo) que representa una proteína monoclonal de movilidad gama es vista en el proteinograma suero en la electroforesis de suero en gel de agarosa (ánodo a la izquierda).
 
 
 
 
 

Inmunofijación.
Esta figura muestra el patron del proteinograma electroforético (SPEP) y el patrón de la inmunofijación  en una muestra de suero con antisueros para cadenas pesadas determinantes de IgG, IgA, e IgM, y para cadenas livianas kappa y lambda. Se muestra una discreta banda en el proteinograma electroforético (SPEP (asterisco rojo) y banda con similar movilidad que reacciona sólo con el antisuero IgG (asterisco azul) y cadena liviana kappa (asterisco negro), indicativo de proteína monoclonal IgG kappa.


Imágenes de la Sala. Íleo biliar.

Dilatación universal de delgado. Aerobilia.




Paciente masculino de 70 años que se interna en la sala hace 7 días por dolor abdominal generalizado de 12 horas de evolución asociado a vómitos. El dolor era predominantemente periumbilical y presentaba exacerbaciones cólicas, y los vómitos fueron de contenido alimenticio al principio y de aspecto en borra de café posteriormente. El laboratorio era anodino.

Se intervino quirúrgicamente con diagnóstico presuntivo de Íleo biliar.

Uno a 2% de las obstrucciones de delgado son causadas por íleo biliar. Afecta generalmente a pacientes añosos, resultando de una erosión y fistulización entre el tracto biliar y digestivo. La mayoría de las veces la comunicación entre el árbol biliar y el tubo digestivo ES a través de una fístula colecistoduodenal. Otros posibles sitios de entrada incluyen el estómago, el yeyuno, el íleon y el colon. A veces los cálculos pueden fistulizar al duodeno a través de un conducto biliar distal común.

Los signos radiográficos incluyen cálculos en sitios alejados del árbol biliar, neumobilia y obstrucción intestinal. Sólo en  la mitad de los pacientes se arriba al diagnóstico antes de la cirugía. El sitio más común de obstrucción es el íleon terminal, y los cálculos generalmente tienen 2,5 cm o más de diámetro.

La tasa de mortalidad en estos pacientes es de 12 a 27% según las series.

El tratamiento quirúrgicoconsiste en enterolitotomía sola (abierta o laparoscópica) durante el episodio agudo. La colecistectomía y la resolución de la fístula debe posponerse para más adelante, cuando el paciente se recupere del episodio agudo de obstrucción intestinal aunque en pacientes jóvenes de bajo riesgo puede hacerse todo en un tiempo.

 

La tríada de Rigler (pneumobilia, obstrucción del intestino delgado, y un cálculo que generalmente se observa en la fosa iliaca derecha), se considera altamente sugestiva de íleo biliar.

La evidencia actual indica que la  tríada de Rigler se puede ver en la radiografía de abdomen en el 15% de los pacientes, el 11% en la ecografía, y con la tomografía computarizada (TC) se demuestra la tríada en el 78% de los casos.

Otros estudios apoyan el papel de la TC en la evaluación de los pacientes con íleo biliar, poniendo de relieve su capacidad para detectar el tamaño, la ubicación y el número exacto de los cálculos ectópicos.

Sin embargo, es importante señalar que las imágenes avanzadas (como las de la TC) no deben retrasar el tratamiento quirúrgico de urgencia de los pacientes con evidencia de perforación intestinal y peritonitis.
 
Aerobilia proyectada en hipocondrio derecho.


 
Aerobilia.
 
 
Añadir leyenda
 
TC. Aerobilia


 
 
Imagen cálcica en fosa ilíaca derecha correspondiente a litiasis.
Litiasis en íleon terminal.
 
TC. Íleo de delgado.



 Lito en fosa ilíaca derecha.










 
 

Imágenes de la Sala. Íleo biliar.

Dilatación universal de delgado. Aerobilia.




Paciente masculino de 70 años que se interna en la sala hace 7 días por dolor abdominal generalizado de 12 horas de evolución asociado a vómitos. El dolor era predominantemente periumbilical y presentaba exacerbaciones cólicas, y los vómitos fueron de contenido alimenticio al principio y de aspecto en borra de café posteriormente. El laboratorio era anodino.

Se intervino quirúrgicamente con diagnóstico presuntivo de Íleo biliar.

Uno a 2% de las obstrucciones de delgado son causadas por íleo biliar. Afecta generalmente a pacientes añosos, resultando de una erosión y fistulización entre el tracto biliar y digestivo. La mayoría de las veces la comunicación entre el árbol biliar y el tubo digestivo ES a través de una fístula colecistoduodenal. Otros posibles sitios de entrada incluyen el estómago, el yeyuno, el íleon y el colon. A veces los cálculos pueden fistulizar al duodeno a través de un conducto biliar distal común.

Los signos radiográficos incluyen cálculos en sitios alejados del árbol biliar, neumobilia y obstrucción intestinal. Sólo en  la mitad de los pacientes se arriba al diagnóstico antes de la cirugía. El sitio más común de obstrucción es el íleon terminal, y los cálculos generalmente tienen 2,5 cm o más de diámetro.

La tasa de mortalidad en estos pacientes es de 12 a 27% según las series.

El tratamiento quirúrgicoconsiste en enterolitotomía sola (abierta o laparoscópica) durante el episodio agudo. La colecistectomía y la resolución de la fístula debe posponerse para más adelante, cuando el paciente se recupere del episodio agudo de obstrucción intestinal aunque en pacientes jóvenes de bajo riesgo puede hacerse todo en un tiempo.

 

La tríada de Rigler (pneumobilia, obstrucción del intestino delgado, y un cálculo que generalmente se observa en la fosa iliaca derecha), se considera altamente sugestiva de íleo biliar.

La evidencia actual indica que la  tríada de Rigler se puede ver en la radiografía de abdomen en el 15% de los pacientes, el 11% en la ecografía, y con la tomografía computarizada (TC) se demuestra la tríada en el 78% de los casos.

Otros estudios apoyan el papel de la TC en la evaluación de los pacientes con íleo biliar, poniendo de relieve su capacidad para detectar el tamaño, la ubicación y el número exacto de los cálculos ectópicos.

Sin embargo, es importante señalar que las imágenes avanzadas (como las de la TC) no deben retrasar el tratamiento quirúrgico de urgencia de los pacientes con evidencia de perforación intestinal y peritonitis.
 
Aerobilia proyectada en hipocondrio derecho.


 
Aerobilia.
 
 
 
TC. Aerobilia


 
 
Añadir leyenda
 
TC. Íleo de delgado.



 
 

Imágenes de la Sala. CREST.


Mujer de 81 años que consulta por cambio de coloración en un dedo de la mano.
Laboratorio normal excepto FAN + 1/1380 patrón centromérico.
Antecedentes personales.
Eritema nodoso en año 2000
FAN+ 1/ 620. Año 2000
Polineuritis en miembros  inferiores asociada a púrpura palpable en piernas interpretada como vasculitis Litiscitoclástica/crioglobulinemia.
Crioglobulinemia asociada a hepatitis C?
Hepatitis C
Hipotiroidismo
Anemia de mecanismo inflamatorio o vasculitis (macroesferocitosis hipocromía,  target cells).
ANCA c y p negativos.
Latex negativo.
Actualmente Raynaud con necrosis distal.







 
 
 



 

martes, 20 de noviembre de 2012

Varón de 26 Años con Distensón Abdominal y Shock.


Un paciente de 26 años de edad fue admitido al hospital debido a distensión abdominal y shock.

El paciente había estado bien hasta la tarde del día previo a la internación, momento en que comenzó a experimentar un dolor abdominal leve inmediatamente después de comer seis salchichas. El dolor se fue haciendo más intenso progresivamente durante toda la noche, apareciendo náuseas el día siguiente. La tarde del día de la internación, sus padres lo encontraron sin conocimiento con material de aspecto borra de café emanando de su boca. Llamaron al servicio de emergencias.
En el examen realizado por el servicio de emergencias el paciente estaba obnubilado, con respiración agónica. Se realizó una intubación traqueal sin medicación, y se le administró oxígeno suplementario por medio de una bolsa de anestesia a través del tubo endotraqueal, siendo transportado a un hospital. En el examen realizado en el departamento de emergencias, el pulso femoral era de 150 latidos por minuto, y la frecuencia respiratoria de 24 por minuto; la presión arterial no podía ser medida. Veintidós minutos después del arribo al departamento de emergencias, durante la colocación de un catéter intravenoso central, el paciente se quedó sin pulsos registrables, por lo que se comenzó la resucitación cardiopulmonar (RCP). Dentro de los 12 minutos, la presión arterial subió a 87/70 mm Hg y se detuvo la realización de compresiones torácicas.   La investigación de toxinas en orina fue negativa. Los tests de laboratorio se muestran en la Tabla 1 y Tabla 2. El paciente comenzó a despertarse por lo que se le administró fentanilo y vecuronio. Se colocó un tubo nasogástrico a través del cual se aspiraron 200 a 300 ml de material de color marrón. Se comenzó con levofloxacina y metronidazol por vía intravenosa. Una TC de abdomen y pelvis mostró asas de intestino dilatadas sin aire libre ni evidencias de obstrucción o vólvulo, y la TC de tórax fue normal.

 

Tabla 1. Datos hematológicos y químicos.
A la izquierda los valores normales de referencia. En la columna del medio los análisis correspondientes al primer hspital donde fue evaluado, y a la izquierda los correspondientes al segundo hospital.
 
 

 

Tabla 2. Valor de gases en sangre.
 
A la izquierda los valores normales de referencia. En la columna del medio los análisis correspondientes al primer hspital donde fue evaluado, y a la izquierda los correspondientes al segundo hospital.



Dos horas y 40 minutos después del arribo al departamento de emergencias, el paciente fue trasladado a otro hospital de mayor complejidad en helicóptero. La presión arterial durante el traslado varió entre 79 y 116 mm Hg de sistólica, entre 34 y 50 mm Hg de diastólica, y 125 latidos por minuto de frecuencia cardíaca. Se colocaron cuatro catéteres venosos centrales. El paciente llegó al hospital 47 minutos más tarde.

La historia de la paciente fue obtenida de su familia. El paciente había aumentado su distensión abdominal durante las últimas semanas. No tenía diarrea. Un mes antes de esta internación, en ocasión de su chequeo anual periódico, se encontró una linfocitosis leve y trombocitopenia (recuento de plaquetas 123000/mm3). El análisis de orina era normal. En el control de seguimiento que se realizó cuatro días antes de la internación, el recuento de plaquetas era de 132000/mm3; el recuento de glóbulos blancos y la fórmula eran normales. A los 6 años se le había diagnosticado esquizofrenia paranoide. El paciente tuvo siempre escasa adherencia al tratamiento, y había estado internado en un hospital psiquiátrico los últimos 3 años, y era llevado a la casa de sus padres sólo los fines de semana. En uno de esos fines de semana en los que estaba en su casa presentó su actual enfermedad.

Como antecedentes tenía fracturas de 4° y 5° metacarpianos de la mano derecha como consecuencia de peleas varios años antes, y había sido mordido por un perro en el pasado. Los medicamentos que consumía eran: clozapina (550 mg), ácido valproico (2250 mg), y glicopirrolato (4 mg) por vía oral durante la noche. No era alérgico a ningún medicamento ni alergias a ninguna sustancia conocida. Fumaba y tomaba alcohol pero no consumía drogas ilícitas. Era soltero y no había completado la escuela secundaria. Había hecho trabajos al aire libre en el pasado, y actualmente estaba desempleado.  Su hermano también tenía esquizofrenia. No había antecedentes familiares de otros miembros con enfermedades mentales, así como tampoco de diabetes, enfermedades tiroideas, enfermedad coronaria, hipertensión, enfermedades gastrointestinales o nefrolitiasis.

En el examen el paciente estaba sedado, intubado, ventilado, y no respondía a los estímulos dolorosos. La presión arterial era de 57/41 mm Hg, el pulso de 127 latidos por minuto, y la saturación de oxígeno de 97% mientras respiraba oxígeno al 100%. Las pupilas eran redondas, de 6 mm de diámetro, iguales, y reaccionaban lentamente a la luz con ausencia de reflejos corneales. No había rigidez de nuca, los pulmones se auscultaban normales, no había soplos cardíacos. El abdomen estaba rígido, distendido y timpánico. Las piernas estaban frías y pálidas, y los pulsos pedios, tibiales posteriores y femorales estaban ausentes. Los resultados de los análisis de laboratorio se muestran en la Tabla 1 y Tabla 2. Un electrocardiograma mostró taquicardia de 133 latidos por minute, que se consideró sinusal, desviación del eje a la derecha, y defectos de conducción intraventricular.

Se le administró líquidos intravenosos, norepinefrina, y fenilefrina; la presión arterial subió a 120/86 mm Hg. Se agregó vancomicina a la levofloxacina y metronidazol que venía recibiendo.

Treinta minutos después de la llegada del paciente al hospital se llevó a cabo un procedimiento diagnóstico.

Diagnóstico Diferencial.
La TC de abdomen y pelvis con contraste realizada en el primer centro asistencial donde fue atendido (Figura 1) muestra distensión difusa de todo el colon. Hay materia fecal en la totalidad del colon así como también en el íleon distal, el cual no está distendido. Hay un leve engrosamiento de la pared del colon, y hay un aplanamiento de la vena cava inferior, hallazgo sugestivo de aumento de la presión abdominal o bajo volumen intravascular. 

 

 

Figura 1. Imágenes del abdomen en TC.

Imágenes de TC coronal (Panel A), y axial (Panel B) del abdomen, que muestran dilatación difusa y leve engrosamiento de la totalidad del colon, sin dilatación concomitante del intestino delgado. Hallazgos secundarios incluyen la presencia de material de contraste llenando la arteria mesentérica superior (Panel A, cabeza de flecha), y aplanamiento de la vena cava inferior (Panel B, cabeza de flecha).

 

¿Cuál es el diagnóstico?

La distensión abdominal es un hallazgo común que puede ocurrir en una variedad de trastornos gastrointestinales y hepatobiliares. Las causas de base pueden ser categorizadas en base a si la causa de base de la distensión es aire o líquido (Figura 2). Esas categorías no son mutuamente excluyentes, ya que por ejemplo, el íleo paralítico o la obstrucción intestinal pueden asociarse con acumulación de sangre o ascitis en la cavidad peritoneal, y la perforación intestinal puede causar diseminación de contenido entérico en la cavidad abdominal. En la práctica, el approach al diagnóstico diferencial es conducido por el status fisiológico del paciente y la letalidad de la enfermedad de base. Si el paciente está estable (no en shock), se pueden utilizar imágenes tales como la TC para establecer el diagnóstico, mientras que si el paciente está inestable tal como este, la intervención terapéutica es requerida en forma inmediata, a menudo sin la oportunidad de usar estudios diagnósticos sofisticados.

 

 

 
 

Figura 2. Diagnóstico diferencial ante un paciente con distensión abdominal y shock.

El diagrama de flujo, no incluye todas las causas pero muestra las categorías más comunes con ejemplos de cada una.

Este paciente tiene dilatación aguda del colon en ausencia de obstrucción mecánica, una condición conocida como megacolon agudo o síndrome de Ogilvie. Había también engrosamiento de la pared del colon lo que sugiere inflamación y shock séptico con fallo multiorgánico; la combinación de distensión colónica (más de 6 cm de diámetro) asociada con inflamación del colon y shock séptico es conocido como megacolon tóxico. (1,2) En un paciente joven la causa más común de megacolon tóxico es la enfermedad inflamatoria intestinal, que este paciente no presentaba. La otra causa importante de megacolon tóxico (a menudo no asociada a diarrea) es la colitis debida a Clostridium difficile. Sin embargo, la colitis por C. difficile, usualmente ocurre en pacientes que están tomando múltiples antibióticos, lo que no sucedía en este paciente.

Además, de la distensión colónica, el shock, y el fallo multiorgánico, este paciente tenía un abdomen rígido y presiones aéreas pico elevadas. Esos hallazgos son consistentes con síndrome compartimental abdominal, definido como presión intraabdominal sostenida por encima de 20 mm Hg (con o sin presión de perfusión abdominal por debajo de 60 mm Hg), que está asociado con fallo o disfunción orgánica. (3,4) Esta condición está siendo reconocida con frecuencia creciente en pacientes críticamente enfermos, incluyendo aquellos con shock séptico, (5) y ha sido identificado como predictor independiente de muerte en tales pacientes. (6)

La triada letal, y la cirugía de control del daño.
Este paciente tenía coagulopatía, acidosis, e hipotermia, una triada ominosa de signos en pacientes con trauma que ha sido llamada la “triada letal”. (7) Estos tres factores se perpetúan uno a otro generando un círculo vicioso difícil de interrumpir. (8) El desarrollo temprano de coagulopatía es un marcador bien reconocido de severidad de una injuria, y su presencia se asocia con un significativo aumento de  muerte. (9,10,11) En este paciente críticamente enfermo con megacolon, un síndrome compartimental, y la triada letal, no se realizaron más estudios y se llevó al paciente directamente a la sala de operaciones.

En la laparotomía se encontró distensión masiva del colon (diámetro máximo de más de 15 cm), sin evidencias de perforación (Figura 3). El recto y el intestino delgado impresionaban hipoperfundidos pero viables. Se removió la totalidad del colon y un pequeño segmento del íleon terminal, dejando un segmento de recto.

 

 

Figura 3. Pieza de Ileocolectomía.
Una visión macroscópica del colon resecado (Panel A) que muestra distensión masiva. Sangre y materia fecal en la luz del colon causan la coloración negra de la pared colónica. Una microfotografía de la pared colónica (Panel B hematoxilina-eosina), muestra necrosis isquémica mucosa con pérdida de la mayoría de las criptas, y hemorragia mucosa con glóbulos rojos y fibrina. La regeneración basal es evidente dentro de las criptas (inserto, hematoxilina-eosina).  

 

El paciente presentó hipotermia, acidosis y sangrado difuso durante la cirugía obligando al grupo quirúrgico a optar por la “estrategia del control de daño” ("damage-control strategy"). El término estrategia de control de daño fue acuñado en la Marina Norteamericana, y se refiere a la capacidad de un barco de absorber un daño mientras continúa llevando a cabo su misión. (12) La laparotomía de control de daño es ampliamente llevada a cabo hoy en día en pacientes con trauma severo. (13) El concepto básico es llevar a cabo una operación abreviada enfocada en controlar la hemorragia y la contaminación. Esta operación inicial es seguida por un período de resucitación en la unidad de cuidados intensivos para revertir la triada letal de acidosis, hipotermia y coagulopatía. El paciente es posteriormente llevado nuevamente al quirófano para la cirugía definitiva una vez que  los trastornos fisiológicos han sido corregidos. Aunque se ha usado primariamente para pacientes con trauma severo, este approach es igualmente útil para pacientes críticamente enfermos que necesitan una operación tal como este.

Después de que el íleon terminal y el colon fueron removidos, no se intentó llevar a cabo la anastomosis del intestino, ni una ileostomía ni el cierre de la fascia abdominal. En lugar de ello, los extremos terminales del íleon y del recto fueron vueltos al abdomen, la fascia fue dejada abierta para prevenir un aumento de la presión intraabdominal, y un cierre abdominal temporario asistido por aspiración continua, con el uso de láminas plásticas, toallas, drenajes aspirativos, y apósitos plásticos. (14) El paciente fue llevado a la unidad de cuidados intensivos para corrección de la acidosis, la coagulopatía y la hipotermia.

 
Resucitación Temprana.
La resucitación temprana ha demostrado disminuir las tasas de  mortalidad en pacientes con sepsis y shock. (15,16,17) Para obtener resultados óptimos los protocolos de resucitación deben ser iniciados tan pronto como se hace el diagnóstico de shock y no deben estar diferidos hasta la llegada a la unidad de cuidados intensivos. Este concepto es el núcleo de las recomendaciones basadas en la evidencia para la resucitación de pacientes con sepsis. (18) La resucitación temprana  en este caso fue iniciada cuando el paciente arribó al departamento de emergencias y continuó durante toda la operación y durante los días siguientes.    

 

Diagnóstico Presuntivo:
Megacolon tóxico o megacolon agudo de causa desconocida.

 

Discusión Anatomopatológica.
El segmento removido del colon estaba dilatado, y su diámetro iba desde 15 a 18 cm de diámetro, y estaba lleno de materia fecal y sangre. La pared era fina, su espesor iba desde 0,3 a 0,1 cm, y estaba de color rojo oscuro sin evidencias de perforación. Un segmento de 50 cm de íleon distal tenía un grosor de pared de 0,3 cm.

En el examen histológico, la mucosa colónica mostraba necrosis coagulativa con hemorragia, pérdida de criptas, y regeneración del resto de las criptas, hallazgo consistente con daño isquémico (Figura 3). La necrosis y hemorragia estaban confinadas a la mucosa, sin compromiso de la submucosa ni de la muscularis. El segmento del íleon mostraba similares cambios mucosos. No había evidencias de inflamación aguda, pseudomembranas, o trombos vasculares. Estos hallazgos son consistentes con el diagnóstico de megacolon agudo o síndrome de Ogilvie.

Megacolon Agudo (Síndrome de Ogilvie).
El megacolon agudo que ocurre como consecuencia de una inflamación de base, tal como una enfermedad inflamatoria intestinal o una infección por C. difficile, es conocido como megacolon tóxico. (19,20) En ausencia de inflamación colónica el diagnóstico es de megacolon agudo, también conocido como síndrome de Ogilvie. Dado la ausencia de colitis, el diagnostico de megacolon tóxico puede ser descartado en este caso. Aunque la necrosis mucosa tiene elementos de necrosis isquémica, la ausencia de necrosis transmural o distribución de acuerdo a una distribución de patrón arterial o venoso específica descarta una causa vascular o la hace muy improbable.

La causa de la necrosis isquémica en un segmento intestinal masivamente dilatado se relaciona con el principio de Pascal y la ley de Laplace. El principio de Pascal establece que la presión dentro de una estructura cilíndrica es la misma, independientemente de si la estructura está o no dilatada, y la ley de Laplace establece que la tensión en la pared de un cilindro es igual a la presión dentro del cilindro multiplicado por el radio. Por lo tanto un segmento intestinal dilatado tiene una mayor tensión parietal que un segmento no dilatado; si la dilatación y la tensión son lo suficientemente grandes, el flujo sanguíneo puede ser obstruido por presión y producir isquemia intestinal.

El megacolon agudo es consecuencia de una motilidad intestinal anormal. La motilidad colónica normal requiere de la integración de los componentes miogénico, neural y hormonal. El sistema nervioso entérico (21) es independiente pero está conectado al sistema nervioso central por los nervios simpáticos y parasimpáticos. El target de las neuronas entéricas son las células musculares, las células secretorias, las células endocrinas, la microvasculatura, y las células inflamatorias. Las neuronas en los plexos entéricos son estimuladas por el bolo alimenticio que distiende la pared del intestino y estimula la superficie mucosa lo que conduce liberación de factores que estimulan las interneuronas, es decir neuronas interconectadas entre si formando plexos. Las interneuronas estimuladas transmiten señales excitatorias proximalmente que causan contracción, y señales inhibitorias distalmente que causan relajación. Esas señales son transmitidas por neurotransmisores como acetilcolina, y serotonina entre otros.

Este paciente estaba tomando clozapina, una droga que tiene propiedades tanto anticolinérgicas como antiserotoninérgicas, que pueden causar severas alteraciones de la motilidad gastrointestinal, incluyendo dilatación colónica masiva y megacolon agudo. (22,23,24) Los hallazgos anatomopatológicos de algunos reportes de casos son similares a los vistos en este paciente, con compromiso del hemicolon derecho o de la totalidad del colon y necrosis mucosa que puede asociarse a perforación si el diámetro del colon excede los 12 cm.

En otras palabras, existe la posibilidad de que este cuadro de megacolon agudo sea debido a clozapina.

Hipomotilidad Gastroeintestinal Inducida por Clozapina.
La enfermedad psiquiátrica de este paciente está marcada por un inicio temprano (a los 16 años de edad), internado en un hospital durante 3 años, tiempo durante el cual se ensayaron muchas drogas antipsicóticas, lo que sugiere esquizofrenia crónica resistente al tratamiento. Recientemente había comenzado a recibir clozapina (550 mg/día), valproato (2250 mg/día), y glicopirrolato (4 mg/día).

Desde 1950, las drogas que antagonizan los receptores dopaminérgicos D2 tales como la clorpromazina, otras fenotiacinas, y butirofenonas tales como haloperidol (los llamados agentes antipsicóticos), han sido importantes en el manejo de la esquizofrenia. (25) Sin embargo, aunque son efectivos antipsicóticos su antagonismo sobre los receptores de dopamina también conduce a efectos colaterales extrapiramidales lo que hizo que se intentara desarrollar nuevos antipsicóticos. (26,27) La clozapina es un compuesto dibenzodiacepínico con propiedades antiserotoninérgicas y una relativa baja afinidad por receptores D2; en 1958 se transformó en el primero de la clase de los agentes llamados antipsicóticos atípicos, caracterizados por escasos efectos extrapiramidales. Existen ahora otros cinco agentes antipsicóticos atípicos en esta categoría: risperidona, olanzapina, quetiapina, ziprasidona y aripiprazol.

Aunque muy buen antipsicótico, la clozapina produce neutropenia en algunos pacientes (3%), y agranulocitosis (0,8%), por lo que fue retirado del mercado en 1975. (25) Sin embargo, más adelante se demostró que era más efectivo que la clorpromazina para el tratamiento de la esquizofrenia resistente (28), y que reducía la mortalidad por disminución de la tasa de suicidios en estos pacientes. Esto condujo a la reintroducción como tratamiento de no primera línea con monitoreo hematológico cercano de los glóbulos blancos. Clozapina también puede tener otros efectos colaterales además de la neutropenia y de la agranulocitosis como delirium, miocardiopatía, miocarditis, tromboembolismo venoso, hipersalivación y sialorrea, aumento de peso, síndrome metabólico, sedación, hipotensión, y taquicardia. La constipación es muy común y ocurre en 14 a 60% de los pacientes. (23)

Recientemente un síndrome de hipomotilidad gastrointestinal asociado a clozapina fue descripto, (23) con una prevalencia estimada de 0,3% y una mortalidad de 27,5%. Los factores de riesgo incluyen dosis altas de clozapina, aumento de los niveles plasmáticos de clozapina debido a enfermedades médicas, fiebre, o coadministración de los inhibidores del citocromo P-450 fluoxetina y fluvoxamina; el uso concomitante de medicación anticolinérgica u otros inductores de hipomotilidad tales como opiáceos, y antecedentes de enfermedad gastrointestinal o cirugía de intestino. La obesidad, la dieta con bajo contenido en fibras, la deshidratación, la hipersalivación, y la diaforesis pueden disminuir el umbral para constipación y el resto de los efectos serios. (23)

La dosis de clozapina de este paciente era de 550 mg/día, más de la dosis media en los casos reportados de hipomotilidad gastrointestinal inducida por clozapina (428 mg/día) y mayores que las dosis de aquellos que murieron (535 mg/día). Este paciente también recibía medicación anticolinérgica (glicopirrolato), presumiblemente para el tratamiento de la hipersalivación inducida por clozapina, y estaba tomando valproato que puede causar aumento de los metabolitos de la clozapina. (29) No sabemos exactamente cuánto tiempo antes el paciente estaba recibiendo clozapina pero esta era de al menos varios meses y posiblemente más de un año. En los casos reportados, el 20% de los casos de hipomotilidad gastrointestinal inducido por clozapina desarrollaron dentro del mes después de comenzar el tratamiento con clozapina, 36% dentro de los 4 meses, y más del 50% dentro del año.

Las complicaciones serias usualmente desarrollan en pacientes con hipomotilidad gastrointestinal inducida por clozapina entre las 6 horas y las 4 semanas después de comenzar con síntomas. Este paciente tuvo distensión abdominal por varias semanas y los síntomas agudos comenzaron la tarde antes de la internación. Los pacientes con esquizofrenia pueden tener mayor umbral para el dolor que otros pacientes, así como también dificultad en expresar el dolor. (30) La medicación psicotrópica en sí misma puede causar sedación y anti-nocicepción. Una combinación de estos factores puede retrasar el diagnóstico como quizás sucedió en este caso.  

Antes de que se administrara clozapina, la constipación debió ser tratada, además de brindar una adecuada educación respecto de la dieta, ingesta de alimentos, así como actitudes para evitar la deshidratación y consideraciones sobre ejercicios debieron ser comentados al paciente y sus familiares. Un screening semanal regular durante los primeros 4 meses de tratamiento con clozapina es aconsejable, con especial atención a los cambios en los hábitos intestinales y distensión abdominal. (23) Este caso en que las complicaciones gastrointestinales desarrollaron al menos varios meses después de comenzar con clozapina, sugieren que el período de screening debió haberse extendido.

Evitar medicación concomitante que puede causar constipación tales como opiáceos y anticolinérgicos son recomendados. El desarrollo gradual de distensión abdominal en este paciente en el contexto de administración de clozapina y glicopirrolato debió ser vigilado más atentamente. Este caso subraya la morbimortalidad asociada a clozapina y la importancia del screening.


Discusión del manejo.
Este paciente requirió muchas operaciones adicionales, incluyendo resección de íleon isquémico, creación de una ileostomía, cierre abdominal diferido, drenaje de hematoma intraabdominal, y colocación de un tubo de traqueostomía. Tuvo un profundo fallo orgánico multisistémico con shock séptico, un pico de lactato de 24 mmol/litro, fallo hepático con un nivel de bilirrubina total de 44 mg/dl, fallo renal que requirió dos meses de hemodiálisis, y fallo respiratorio que requirió 2 meses de ventilación mecánica. Aproximadamente después de una semana de internación el paciente había recibido 55 bolsas de glóbulos rojos, 70 unidades de plaquetas, y 137 unidades de plasma fresco congelado por coagulopatía severa y sangrado. Dado la disfunción gastrointestinal y el síndrome de intestino corto requirió nutición parenteral. Presentó mucormicosis pulmonar y trombocitopenia inducida por heparina, y requirió la colocación de un filtro en la vena cava inferior durante el período postoperatorio.

Finalmente después de 4 meses en el servicio de cirugía, la función renal volvió a lo normal y fue retirado del respirador colocándosele un  tubo de alimentación para después pasar a alimentación por vía oral. Se le dio el alta porque el paciente había comenzado a ganar peso, derivándoselo al servicio de psiquiatría para continuar el tratamiento de la esquizofrenia. 

 Una vez estabilizado el paciente comenzó a recibir olanzapina 10 mg/día con lo que se controló su psicosis.

 

Diagnóstico anatómico.
Megacolon agudo (síndrome de Ogilvie), con extensa necrosis mucosa isquémica debida a hipomotilidad gastrointestinal inducida por clozapina.




Conclusiones del caso.
La utilización de cualquier droga en el tratamiento de un paciente, lleva implícito el conocimiento de las propiedades de la misma, sus indicaciones, contraindicaciones, efectos adversos, interacciones medicamentosas etc. No sólo eso sino también es de buena práctica médica, hacer un repaso anatómico, histológico y fisiológico de la estructura sobre la cual intentamos actuar con el fármaco. Una vez comenzado a utilizar la nueva droga, debemos saber cómo monitorear la aparición de efectos adversos en el curso del tratamiento, ya que estos pueden comenzar después de un tiempo de latencia a veces de años. Este monitoreo debe ser especialmente considerado si se agregan nuevas drogas al paciente con las cuales puede interactuar.

Este fue un caso paradigmático donde se utilizó una droga potencialmente peligrosa, y se pasaron por alto algunos síntomas como la distensión abdominal y la constipación, que advertían sobre la posibilidad de una complicación potencialmente mortal como el megacolon agudo medicamentoso. Si la droga se hubiese suspendido al comienzo del cuadro, y se hubieran tomado otras medidas no farmacológicas o aun farmacológicas este paciente hubiese evitado todas las complicaciones que presentó y que pudieron costarle la vida. La temida complicación que este paciente tuvo fue la dilatación aguda del colon también llamada megacolon agudo, pseudoobstrucción intestinal o síndrome de Ogilvie.

La distensión colónica aguda puede ocurrir como consecuencia de tres procesos:

 Megacolon tóxico (secundario a enfermedad inflamatoria intestinal o a infección por Clostridium difficile.
 Obstrucción mecánica.
  Pseudoobstrucción colónica aguda o síndrome de Ogilvie.

 
El megacolon agudo, pseudoobstrucción colónica aguda o síndrome de Ogilvie es un cuadro caracterizado por una gran dilatación del ciego y del hemicolon derecho, aunque ocasionalmente se extiende hasta el recto, sin que exista una lesión obstructiva anatómica ni inflamación colónica. Existe también  un cuadro llamado pseudoobstrucción crónica al que no nos referiremos ahora.

El síndrome de Ogilvie se asocia a alguna patología de base en el paciente que lo padece en un 95 por ciento de los casos. En una serie de 400 casos, 11% correspondieron a trauma no quirúrgico, 10% a infecciones (neumonía y sepsis las más frecuentes), 10% cardíacas (infarto de miocardio, insuficiencia cardíaca), 10% causas obstétricas o ginecológicas, 9% a cirugía abómino-pélvica, 7% a enfermedades neurológicas (Parkinson, lesión de médula espinal, esclerosis múltiple, enfermedad de Alzheimer), 7% cirugía ortopédica,  32% a misceláneas médicas (cáncer, enfermedades respiratorias, insuficiencia renal), y 12% a misceláneas quirúrgicas (cirugía urológica, cirugía torácica, neurocirugía). Puede cualquiera de estas condiciones asociarse al uso de opiáceos. También hay varios casos descriptos asociados a operación cesárea o a parto por vía vaginal, así como a anestesia raquídea. La cirugía cardíaca es una de las asociaciones más comunes con la pseudoobstrucción colónica aguda.

El mecanismo preciso por el que se produce el cuadro no es totalmente conocido pero se piensa que hay una alteración del sistema nervioso autónomo, con interrupción de las fibras parasimpáticas desde S2 a S4,  lo cual produce una atonía colónica distal, y una obstrucción proximal funcional. Esto explicaría el cuadro en pacientes con patología retroperitoneal o trauma, anestesia espinal, o aquellos sometidos a agentes farmacológicos que alteren el sistema nervioso autónomo. Sin embargo existen muchos pacientes que presentan el cuadro sin afectación por lo menos obvia del parasimpático. Eso hace que se apunte directamente al sistema nervioso entérico como se esbozó en este ateneo anátomo-clínico. El megacolon agudo sería consecuencia de una motilidad intestinal anormal ocasionada en forma local. La motilidad colónica normal requiere de la integración de los componentes miogénico, neural y hormonal. El sistema nervioso entérico es independiente pero está conectado al sistema nervioso central por los nervios simpáticos y parasimpáticos. El target de las neuronas entéricas son las células musculares, las células secretorias, las células endocrinas, la microvasculatura, y las células inflamatorias. Las neuronas en los plexos entéricos son estimuladas por el bolo alimenticio que distiende la pared del intestino y estimula la superficie mucosa lo que conduce liberación de factores que estimulan las interneuronas, es decir neuronas interconectadas entre si formando plexos. Las interneuronas estimuladas transmiten señales excitatorias proximalmente que causan contracción, y señales inhibitorias distalmente que causan relajación generando el proceso llamado relajación propulsiva. Esas señales son transmitidas por neurotransmisores como acetilcolina, y serotonina entre otros. La clozapina que tomaba el paciente en discusión tiene propiedades tanto anticolinérgicas como antiserotoninérgicas que pueden causar severas alteraciones de la motilidad gastrointestinal, incluyendo dilatación colónica masiva y megacolon agudo.

La pseudoobstrucción colónica aguda es más frecuente en varones de más de 60 años. La forma de presentación es variable pero generalmente lo hace en forma de náuseas, vómitos, dolor abdominal, constipación, y paradójicamente diarrea a veces como primera manifestación, en un contexto de gran distensión abdominal que a veces hasta dificulta la respiración. Hay timpanismo generalizado aunque existen ruidos hidroaéreos en 90 por ciento de los casos. No hay signos peritoneales a menos que exista perforación.

No hay estudios de laboratorios que tengan especificidad para el diagnóstico del síndrome de Ogilvie. Puede haber leucocitosis y alteraciones metabólicas. La leucocitosis cuando existe puede ser debida a la enfermedad de base y no al cuadro en si mismo o a perforación en curso. Las alteraciones metabólicas que pueden verse son hipokalemia, hipocalcemia, e hipomagnesemia las cuales están presentes en el 50 por ciento de los pacientes representando sólo en 5 por ciento de los casos la única manifestación.

Las imágenes de radiografías de abdomen simples en decúbito o de pie muestran dilatación del colon desde el ciego hasta el ángulo esplénico aunque ocasionalmente puede llegar hasta el recto. Las haustras del colon se ven normales (Figura)

 

Figura. Radiografía simple de abdomen en un paciente con shock séptico y leucemia que revela un colon transverso masivamente dilatado y lleno de aire. Las haustras colónicas son normales.

Es importante realizar también una TC o un colon por enema hecho a muy baja presión con sustancia de contraste hidrosoluble (Hypaque) para confirmar el diagnóstico y excluir obstrucción mecánica y megacolon tóxico ya que el diagnóstico de pseudoobstrucción colónica se establece sólo después de excluir megacolon tóxico y obstrucción mecánica. Los pacientes con obstrucción mecánica generalmente tienen dolor agudo de tipo cólico, aunque a veces no hay dolor sobre todo en ancianos o en pacientes en un posoperatorio que reciben opiáceos. Elementos radiológicos que ayudan al diagnóstico de obstrucción son el signo de “cut-off” (ausencia de aire en colon distal a la dilatación o recto), o niveles hidroaéreos en el intestino delgado en la radiografía simple de abdomen, aunque estos dos signos, menos frecuentemente pero pueden verse también en el síndrome de Ogilvie. Los pacientes con megacolon tóxico en cambio están clásicamente más comprometidos, impresionan como muy enfermos, con fiebre, taquicardia y abdomen doloroso. Tienen el antecedente de diarrea sanguinolenta y otros signos o síntomas de enfermedad inflamatoria intestinal o epidemiología para infección por Clostridium difficile. La radiografía simple de abdomen suele mostrar la imagen del dedo de guante, impronta digital  ("thumbprinting"), debido a la presencia de edema submucoso o engrosamiento de la pared colónica (Figura).

Una sigmoidoscopía flexible puede demostrar colitis activa y también seudomembranas en casos de infección por Cl difficile.

 

Figura. Megacolon tóxico.

En la radiografía simple de abdomen de este paciente con megacolon tóxico asociado a infección por Cl. Difficile se puede apreciar el intestino grueso y el delgado francamente dilatados. La dilatación del delgado con sus caracerísticos pliegues finos correspondientes a las válvulas conniventes (flecha corta) es mejor visto en el cuadrante inferior izquierdo. La dilatación del colon ocupa la mayor parte del cuadrante inferior derecho y presenta las características haustras engrosadas que no se extienden de uno al otro extremo de la pared (flechas largas).

El tratamiento de la pseudoobstrucción intestinal está dirigido a mejorar los síntomas, aliviar el malestar del paciente y evitar la perforación o la isquemia. El algoritmo a tal efecto como se ve en el esquema, descansa en primeramente descartar la obstrucción, después de lo cual se retira alimentación por vía oral (NPO), se comienza el aporte de líquidos por vía EV, se coloca una sonda de aspiración nasogástrica y una sonda rectal, y se trata de corregir todas las alteraciones electrolíticas si estas estuvieran presentes, especialmente hipomagnesemia, hipopotasemia e hipocalcemia. También se corrige todo cuadro infeccioso que pueda haber precipitado el cuadro, así como insuficiencia cardíaca, y por supuesto se suspende toda medicación innecesaria especialmente opiáceos, sedantes, lactulosa y medicación con efecto anticolinérgico.

Se continúan estas medidas conservadoras durante 24 a 48 horas, siempre y cuando el paciente no refiera dolor intenso o distensión masiva del colon de más de 12 cm de diámetro. Durante el tratamiento es preferible colocar al paciente en posición decúbito ventral con las caderas y rodilla elevadas, y rotarlo a derecha e izquierda cada hora.

Se pueden indicar enemas muy suaves aunque existe siempre el riesgo de perforación en 5 por ciento de los casos.
 
Esquema del algoritmo del manejo del síndrome de Ogilvie.
NPO= nada por vía oral.
NPV= líquidos intravenosos.
NG suctión= aspiración por sonda nasogástrica
 
 

Si con estas medidas no se resuelve el cuadro se puede avanzar con medidas farmacológicas como la neostigmina (inhibidor de la acetilcolinesterasa), la eritromicina (que se une al receptor de la motilina y estimula la contracción del músculo liso), y metilnaltrexona.

Se puede en ocasiones tener que recurrir a medidas de descompresión endoscópica con o sin colocación de un tubo de descompresión o cecostomía percutánea si falla la descompresión endoscópica.

Finalmente la cirugía se utiliza si fracasan todas las medidas enumeradas. La misma consiste en colocación quirúrgica de un tubo de cecostomía o bien una hemicolectomía derecha con anastomosis término-terminal en pacientes que no están perforados. En aquellos que presentan perforación puede estar indicada la colectomía total, ileostomía, o un procedimiento de Hartmann por la posibilidad de reconstituir el tránsito en un futuro.

 Fuente:
A 26-Year-Old Man with Abdominal Distention and Shock
Hasan B. Alam, M.D., Gregory L. Fricchione, M.D., Alexander S.R. Guimaraes, M.D., Ph.D., and Lawrence R. Zukerberg, M.D.
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