sábado, 9 de junio de 2012

ENFERMEDAD DE BEHÇET.



INTRODUCCIÓN.

La enfermedad de Behçet (EB), también conocida como enfermedad de la Ruta de la Seda debido a su ocurrencia en Turquía, Irán, India, Pakistán, China, Corea y Japón, esto es la antigua ruta comercial de la seda, en realidad fue ya mencionada por Hipócrates aunque fue descripta por Hulusi Behçet en 1937.



Figura. Hulusi Behçet y la “ruta de la seda”



Es una enfermedad inflamatoria caracterizada por úlceras aftosas orales recurrentes y potencialmente numerosas manifestaciones sistémicas. Ellas incluyen úlceras genitales, lesiones en piel, oculares, neurológicas, vasculares, gastrointestinales y artritis. Muchas pero no todas las manifestaciones clínicas de la EB, se consideran debidas a vasculitis.  Entre las vasculitis sistémicas, la EB es particular por su capacidad de comprometer vasos de todos los tamaños (pequeños, medianos y grandes) tanto en la circulación arterial como venosa.


EPIDEMIOLOGÍA.

La EB es más común (y a menudo más severa) a lo largo de la llamada antigua “ruta de la seda”, que se extiende desde el este de Asia hasta el Mediterráneo (1) Es más común en Turquía (80 a 370 casos por 100.000), mientras que la prevalencia va de 13,5 a 20 por 100.000 en Japón Corea, China, Irán, y Arabia Saudita (1). La prevalencia en París, Francia en 2003 fue 7,1 por 100.000. Es algo más común en hombres quye en mujeres, y típicamente afecta a varones de 20 a 40 años de edad (1).

ETIOLOGÍA Y PATOGENIA.

La causa de la EB es desconocida. Como con otras enfermedades autoinmunes, el trastorno puede representar actividad inmune aberrante disparada por la exposición a un agente, quizás infeccioso, en pacientes con predisposición genética para desarrollar la enfermedad. Los mecanismos mayores de enfermedad en la EB incluyen los siguientes (5):

·         Influencias genéticas incluyendo asociación con algunos antígenos de histocompatibilidad (HLA).

·         Antígenos bacterianos con reactividad cruzada a péptidos humanos.

·         Poblaciones alteradas de células hemopoyéticas y citoquinas asociadas.

·         Presencia de inmunocomplejos y autoanticuerpos.

·         Activación vascular endotelial e hipercoagulabilidad.



Los agentes disparadores propuestos incluyen antígenos virales y bacterianos, o de origen ambiental, tales como químicos o metales pesados. Aunque es todavía un contribuyente posible y no se descarta como mecanismo, la infección directa de los tejidos afectados por algún agente no se ha observado.

La predisposición genética es probablemente poligénica. Hay asociación entre la EB y el HLA-B51/B5 (6).

Aunque la mayoría de los casos de EB son esporádicos, se han reportado casos en  familias con múltiples miembros afectados. Hay otros genes no-HLA que también juegan algún rol en la susceptibilidad a la enfermedad. Ellos son: un polimorfismo en el gen de las moléculas de adhesión intercelular (ICAM)-1, el gen de la óxido nítrico sintasa, los genes del factor de necrosis tumoral (TNF), los genes del factor de crecimiento endotelio vascular (VEGF), de la superóxido dismutasa, del citocromo P450, y muchos otros genes (10,18,34-53). Mutaciones sin sentido del gen de la fiebre Mediterránea familiar que codifica para la proteína pirina es expresado en la superficie de los neutrófilos (54-57).

El mimetismo molecular entre ciertos antígenos bacterianos que tienen reactividad cruzada con péptidos humanos, parecería tener también algún rol patogénico. Los autoantígenos incluyen las proteínas del shock térmico, una familia de proteínas de 60 a 90 kDa producidas por muchas células en respuesta al stress celular (58,59).  Una respuesta exagerada a las proteínas del shock térmico de micobacterias por parte de las células T gama-delta puede jugar un rol en le EB (60). Bacterias específicas, particularmente estreptococos pueden ser importantes contribuyentes a la respuesta cruzada en la EB (61,62,63,64,65,66,67,68,69). También se ha implicado a Helicobacter pylori (70), al virus del herpes simplex (HSV), y al parvovirus B19.

Hay en le EB alteraciones de la función inmune innata. La lectina de unión a la manosa (MBL) es parte del sistema inmune innato que activa la cascada del complemento después de unirse a carbohidratos de la estructura de los microorganismos. En la EB de ha visto bajos niveles de MBL y mutaciones del gen de la MBL, como también se ha visto en otras enfermedades autoinmunes como el lupus eritematoso sistémico y la artritis reumatoidea. Muy bajos niveles se correlacionan con mayor severidad de la EB. Dado que niveles bajos se relacionan con mayor susceptibilidad a las infecciones, y dado que la EB se asocia a algunas infecciones, este podría ser el nexo explicativo de tal relación (62,71).

Los receptores toll-like son receptores de los linfocitos y de algunos tejidos sólidos dirigidos contra microbios patogénicos y son parte del sistema inmune. En la EB se ha visto patrones alterados de los receptores toll-like (72,73,74)

También se han visto alteraciones en la inmunidad celular y en las citoquinas en la EB. Existen en la EB alteraciones en el número de subpoblaciones de células T y evidencias de activación celular (5). Las células T autorreactivas parecen jugar un rol crítico en la patogénesis de la EB (75,76-78).

Una respuesta T helper 1 predominante se ha observado, aunque también se han visto evidencias de activación de respuesta TH2. Por lo tanto, habría un mix de reactividad TH1 y TH2 en la EB (13,79-81).

Los linfocitos TH1 que producen las citoquinas: IL-2, IL-6, IL-8, IL-12, IL-18, TNF alfa, e interferon gama están aumentados en pacientes con EB (13,79,82-98).

Los cambios asociados al fenotipo TH2 han sido también observados. Se ha visto en algunos pacientes, que células mononucleares de la sangre periférica producen cantidades aumentadas de IL-4, IL-10, e IL-13 (29,80,99-119).

Los autoanticuerpos y la formación de inmunocomplejos en la EB son evidencias de la participación de la inmunidad humoral en la EB. Se ha visto en EB un aumento de los linfocitos B circulantes que parecerían dirigidos a una respuesta antigénica específica y no simplemente una respuesta policlonal (13,120,121).

Los autoanticuerpos parecen jugar un rol en la EB. Estos están dirigidos contra un número de tejidos (targets), incluyendo antígenos de la mucosa oral, células endoteliales, moléculas co-estimulatorias de céluas T como CTLA-4, receptores killer inmunoglobulina-like, LDL oxidadas, y kinectina (122-127). Anticuerpos anti- saccharomyces cerevisiae (ASCA) se han visto en EB con la misma frecuencioa  que en la espondilitis anquilosante y en la colitis ulcerosa, pero no tanto como en la enfermedad de Crohn (122-128).

La actividad autoinmune contra autoantígenos retinianos parece ser importante en la patogénesis de la uveítis de la EB (129,130,131,132-135).

Otro tópico importante relacionado con la EB es la activación endotelial y las alteraciones de la coagulación. La disfunción endotelial es característica de la EB (138-142), y es causa de inflamación vascular así como de trombosis. Hay un número de moléculas identificadas, que son responsables de la disfunción endotelial en la EB. El óxido nítrico (NO) es una molécula altamente reactiva asociada con la actividad inflamatoria y la función endotelial. En la EB se ha visto niveles aumentados de NO en suero, eritrocitos, sinovial, y humor acuoso (123,143-148). Se ha visto también en EB de un stress oxidativo aumentado (139,149).

Se han visto en EB aumentos de los niveles de homocisteína plasmática (150,151). La hiperhomcistinemia puede ser adquirida y ser potencialmente reversible. Se asocia a trombosis y también se la considera un marcador de actividad de la EB (13,118,152-154).

Los niveles de factor de crecimiento endotelio vascular (VEGF), son mayores en pacientes con EB, y se han asociado con aumentos de actividad de la enfermedad y con las concentraciones de NO (51,155-157). Los niveles de VEGF son mayores en el líquido cefalorraquídeo de pacientes con EB y compromiso neurológico que en pacientes con EB sin el mismo (158).

Se han encontrado anticuerpos IgM anti-endotelio (160). Esto genera activación endotelial con un estado hipercoagulable con aumento de los niveles de factorr VIII, factor XI, factor de von Willebrand y ristocetina, antitrombina III, y fibrinógeno (163). La fibrinolisis está disminuida (13,164,165,166)). Hay menores concentraciones de proteína C y de trombomodulina soluble en el plasma de pacientes con EB. La trombomodulina, presente en la superficie de las células endoteliales, se une a la trombina, cambiando así la especificidad del sustrato natural de la trombina (el fibrinógeno). De esta unión (trombina-trombomodulina) se produce la activación de la proteína C (que es un potente anticoagulante), en vez de clivar el fibrinógeno.   

La actividad plaquetaria está aumentada en pacientes con EB (167), y también se ha visto disminución de la deformabilidad eritrocitaria (168,169)Los niveles de activador tisular del plasminógeno son emnores en pacientes con EB y trombosis venosa profunda, lo que sugiere un defecto en la fibrinolisis (170-173).

La mayoría de las evidencias actualmente disponibles sugieren que la patogénesis de la EB es probablemente no debida a estado hipercoagulable sino más bien a daño vascular inducido por inflamación, o disfunción endotelial intrínseca que puede servir como estímulo trombogénico en si mismo (174-176). 

Los pacientes con EB tienen un aumento del grosor íntima-media, y disminución de la distensibilidad arterial comparado con los controles (177).

Por último, se ha visto activación de los polimorfonucleares (PMN) neutrófilos en la EB. La motilidad de los PMN está aumentada en EB debido a aumento de los niveles circulantes de IL-8, y TNF-alfa, los cuales tamnién activan la superficie endotelial (178,179,180,181). También hay aumento de la expresón de E-selectina lo que hace que los neutrófilos se adhieran al endotelio, y facilita la migración en la pared del vaso afectado y más allá del mismo (141). Hay aumento del ICAM-1 soluble en EB, y su concentración se correlaciona con la actividad de la enfermedad (71,182,189). Los niveles de los factores estimulantes de colonias (G-CSF) (190).

Los indicadores de la activación neutrofílica han sido indicados como posibles marcadores de actividad y severidad de la enfermedad. Ellos incluyen la elastasa de polimorfonucleares, la mieloperoxidasa plasmática, y los productos de oxidación proteica avanzada (77,191,192,194,195,196).



ANATOMÍA PATOLÓGICA.

El examen histológico de tejidos afectados por EB revela frecuentemente vasculitis aunque este hallazgo puede no ser demostrado en todas las lesiones (5,197). Las clásicas lesiones de la EB son la perivasculitis obliterativa leucocitoclástica necrotizante y la trombosis venosa con infiltrado linfocitario de los capilares en venas y arterias de todos los tamaños. El infiltrado celular es a menudo de distribución perivascular; los neutrófilos y los linfocitos T CD4+ están presentes alrededor de los vasa vasorum y área perivascular. Cuando hay una franca vasculitis leucocitoclástica puede haber inflamación endotelial, extravasación de eritrocitos, y necrosis fibrinoide de la pared de los vasos. La trombosis está a menudo presente (13).

Las lesiones mucocutáneas demuestran infiltración linfocitaria, inmunoglobulinas y deposición del complemento, con licuefacción-degeneración en la unión dermo-epidérmica asociada a la formación de úlceras (198,199).

El infiltrado neutrofílico y mononuclear es observado frecuentemente en lesiones agudas espontáneas y siguiendo a un test de patergia (5,200). Las lesiones pápulo-pustulares pueden mostrar vasculitis leucocitoclástica con IgM, IgG, C3, y depósitos de fibrina consistentes con vasculitis por complejos inmunes (201,202). Las lesiones pustulares de piel son a menudo no estériles y pueden contener Staphylococcus aureus especies de Prevotella (203).

La lesión tipo eritema nodoso en la EB demuestra paniculitis septal, lobulillar, o mixta, lobulillar y septal, un número variable de neutrófilos, linfocitos e histiocitos, y a menudo muestra vasculitis leucocitoclástica.   

Las lesiones oculares de la EB pueden mostrar infiltrado leucocitario alrededor de los vasos, perivasculitis oclusiva retiniana, y trombosis. La panuveítis no granulomatosa es característica. Durante la actividad de la enfermedad, los neutrófilos pueden estar presentes en la cámara anterior del ojo así como en el epitelio corneano, iris, cuerpos ciliares y coroides (13).

Las lesiones en el sistema nervioso central en la EB demuestran infiltrados de linfocitos T, monocitos y apoptosis de las neuronas afectadas (204). Las áreas comprometidas incluyen la médula espinal, el tronco cerebral (incluyendo protuberancia, bulbo y mesencéfalo), cerebelo, ganglios de la base, tálamo, cápsula interna, y sustancia blanca periventricular.

Aunque el compromiso renal es infrecuente y usualmente leve, cuando está presente puede mostrar proliferación mesangial, glomerulonefritis proliferativa y formación de semilunas; depósitos de inmunoglobulinas, complemento, y complejos inmunes en el glomérulo (205).

La artritis de la EB se caracteriza por inflamación sinovial con mayor infiltrado neutrofílico que linfocitario (194).



MANIFESTACIONES CLÍNICAS.

El hallazgo común en pacientes con EB es la presencia de úlceras mucocutáneas dolorosas recurrentes. Otras manifestaciones varían de acuerdo a las poblaciones.

La severidad es mayor en hombres. La mayor morbimortalidad ocurre cuando existe enfermedad ocular (que afecta a 2/3 de los pacientes), enfermedad vascular (que afecta 1/3 de los pacientes), y sistema nerviso central (que afecta 10 a 20 por ciento de los pacientes). Las manifestaciones cutáneas y articulares son comunes. La enfermedad renal y del sistema nervioso periférico son raros comparados con las vasculitis (216).

Aunque hay datos limitados en niños con EB, las manifestaciones clínicas parecen ser similares a los adultos (208,217).

Úlceras orales.

La mayoría pero no todos los pacientes se presentan inicialmente con úlceras aftosas recurrentes, que son macroscópicamente e histológicamente similares a las úlceras aftosas recurrentes de la estomatitis aftosa recurrente pero que tienen tendencia a ser más grandes, y a menudo múltiples (Figura 1, y Figura 2).



Figura 1. Múltiples aftas orales dolorosas en un paciente con enfermedad de Behçet.



Las úlceras son característicamente dolorosas, y en casos severos pueden comprometer la alimentación. Son redondeadas y van desde pocos milímetros hasta 2 centímetros. Las úlceras menores son definidas como de menos de 1 cm, y las úlceras mayores como mayores a 1 cm. La porción externa de los labios no está comprometida.





Figura 2. Múltiples úlceras orales en un paciente con enfermedad de Behçet.



Se requiere que las úlceras orales recurran más de 3 veces en un año para poder ser utilizadas como criterio de EB. La curación de las úlceras es típicamente espontánea dentro de una a tres semanas; cuando las lesiones son recurrentes sin embargo, algunos pacientes tienen úlceras en forma continua. Las úlceras orales son típicamente la primera manifestación de la enfermedad de Behçet, y se presentan en forma intermitente durante muchos años para hacerse menos comunes después de 20 años de enfermedad (211). Los fumadores con EB pueden tener menos incidencia de úlceras (218). 


Figura 3. Úlcera en labio inferior de gran tamaño en un paciente con enfermedad de Behçet.



Lesiones urogenitales.

Las ulceraciones genitales ocurren en 75 por ciento o más de pacientes con EB. Las úlceras son similares en apariencia a las aftas orales y usualmente son dolorosas. Se encuentran más comúnmente en el escroto en el hombre y en la vulva en la mujer (Figura 4, 5, y 6). La recurrencia es típicamentemenos frecuente que las úlceras orales. La formación de cicatrices es frecuente para las lesiones genitales. Las cicatrices en escroto, secundaria a la curación de una úlcera, raramente si es que puede ser, se ven en otra condición distinta que la EB.




Figura 4. úlceras vasculíticas en enfermedad de Behçet.
Úlceras vasculíticas dolorosas de escroto, pene y dedos de manos en un paciente con enfermedad de Behçet.





Figura 5. Enfermedad de Behçet con extensa úldera escrotal.


Epididimitis, salpingitis, y otras condiciones inflamatorias genitourinarias pueden también ocurrir en pacientes con este trastorno (219,220). La uretritis es un hallazgo inusual.



Fig 6. Extensa úlcera escrotal en paciente con enfermedad de Behçet.



Lesiones cutáneas.

Las lesiones cutáneas también ocurren en un 75 por ciento de los pacientes con enfermedad de Behçet. Las manifestaciones de piel varían y pueden incluir lesiones acneiformes (Fig 7, 8), erupciones pápulo-vesículo-pustulares, pseudofoliculitis, nódulos, eritma nodoso (paniculitis septal) (Fig 9), tromboflebitis superficial, lesiones tipo pioderma gangrenoso, lesiones tipo eritema multiforme, y púrpura palpable. La biopsia de las lesiones de eritema nodoso revela paniculitis septal con vasculitis de vasos de mediano calibre en hasta la mitad de las lesiones (221).


Figura 7. Lesión acneiforme en un paciente con enfermedad de Behçet.

Las lesiones acneiformes son más comunes en aquellos pacientes que tienen artritis (222,223).



Figura 8. Lesiones acneiformes en enfermedad de Behçet.




Figura 9. Eritema nodoso en un paciente con enfermedad de Behçet.



Esas lesiones consisten en pápulas y pústulas indistinguibles del acné ordinario, y comparte características de flora microbiológica con las lesiones pápulopustulares del acné (224). Las lesiones pustulares de piel son a menudo no estériles y pueden contener Staphylococcus aureus y Prevotella spp (224).

La patergia se refiere a lesiones eritematopapulares o pustulares en respuesta a injuria de la piel. Se define como una lesión tipo pustular o una pápula que aparece 48 horas después del pinchazo de una zona de piel con una aguja estéril de calibre 20 a 21 (Figura 10,11,12). La patergia es menos común en Estados Unidos o Europa (10 a 20 por ciento) que en áreas más endémicas (50 a 75 por ciento). El dermografismo es una respuesta al raspado suave de la piel que puede estar presente en algunos pacientes (225) (Fig 13). 



Figura 10. Test de patergia. 1) momento en el que el paciente es pinchado con una aguja estéril; 2) muestra el área inmediatamente después del pinchazo; (3 y 4) muestran el área un día y dós días después del pinchazo respectivamente, en un paciente con test de patergia positivo.




Figura 11. Otro caso de test de patergia positivo.




Figura 12. Técnica y profundidad del pinchazo en el test de patergia.





Figura 13. Dermografismo positivo.





Las alteraciones capilares en el lecho ungueal ocurren en 75 por ciento de los pacientes (226). El grado de anormalidad se correlaciona con el grado de enfermedad de piel y artritis.


Enfermedad ocular.

La enfermedad ocular ocurre en 25 a 75 por ciento de los pacientes con EB, dependiendo de la población estudiada, y en la mayoría de los casos puede progresar a la ceguera si no se trata. La enfermedad es típicamente en países no endémicos de EB con menor incidencia de pérdida de visión (227).

La uveítis es a menudo el hallazgo dominante. Es típicamente bilateral y episódica. A menudo compromete todo el tracto uveal (panuveítis), y puede no resolverse completamente entre los episodios.

El hipopion es una severa uveítis anterior (Figura 14 A y B) con material purulento en la cámara anterior del ojo que se ve característicamente en 20 por ciento de los pacientes con EB. Muchos pacientes con hipopion presentan vasculitis retiniana (228).





Fifura 14 A. Hipopion (flecha). Una línea horizontal de células inflamatorias en la cámara anterior del ojo y deformidad del iris. El círculo brillante es la luz reflejada.  




Figura 14 B. Hipopion. Un niño con uveítis anterior e hipopion bilateral (una capa de pus en la cámara anterior del ojo). Aunque las uveítis anteriores como esta pueden llevar a la ceguera, esta complicación es mucho más común en las uveítis posteriores, que afectan el cuerpo vítreo y la retina.



La uveítis posterior, la vasculitis retiniana (Figura 15 A y B), oclusión vascular y la neuritis óptica requieren tratamiento inmunosupresor y pueden afectar irreversiblemente la visión y progresar a la ceguera si no son tratados.



Figura 15 A. Uveítis en enfermedad de Behçet. Amplia hemorragia retiniana de un paciente con Behçet. Las hemorragias son secundarias a vasculitis retinianas.



Figura 15 B. Isquemia retiniana en enfermedad de Behçet. La imagen muestra isquemia retiniana avanzada y palidez del nervio óptico en un paciente con EB y varios ataques previos de severa enfermedad vasooclusiva.



Otros cambios que pueden ser vistos incluyen neovascularización, cataratas secundarias, glaucoma, y en aproximadamente 3 por ciento de los pacientes, ulceración conjuntival (229, 230). La neovascularización,  ocurre generalmente debido a inflamación, y el tratamiento con inmunosupresores, particularmente con interferón puede ser beneficioso (231). La conjuntivitis, escleritis, epiescleritis, y el síndrome de sicca son raros.  



Enfermedad neurológica.

La enfermedad neurológica ocurre en menos de un quinto de los pacientes con EB (233-236) Se observa más frecuentemente en hombres que en mujeres. Las lesiones parenquimatosas focales y las complicaciones trombóticas vasculares son las alteraciones más frecuentes. Otras manifestaciones incluyen las meningitis asépticas o las encefalitis y las vasculitis arteriales. Los cambios de personalidad, alteraciones psiquiátricas y la demencia pueden hacerse presentes. A diferencia de otras vasculitis sistémicas, la neuropatía periférica no es común en la EB, aunque puede desarrollar en un subgrupo de pacientes (237-239).

Las manifestaciones neurológicas focales pueden ser debidas a lesiones en el haz piramidal, en el tronco cerebral, en la sustancia blanca periventricular, en la médula espinal y en los ganglios de la base. El compromiso cerebeloso, aunque está descripto, es muy infrecuente. Esas lesiones del sistema nervioso central son mejor detectadas por RMN (233,240). La anatomía patológica demuestra infiltrado linfocitario perivenular, infiltración por células inflamatorias, gliosis, necrosis, y pérdida neuronal. Aunque no siempre se observa vasculitis franca en las lesiones parenquimatosas, a veces se ven en vasos cerebrales más grandes, incluyendo arterias o venas (Figura 16, y Fig 17). Las arteritis pueden producir strokes isquémicos, dilataciones aneurismáticas, y hemorragia subaracnoidea.



Figura 16. Neuro-Behçet. Compromiso parenquimatoso cerebral. RMN
En T2 (A) y en coeficiente de difusión aparente (B) obtenida tres días después del inicio se observa hiperintensidad y difusión aumentada que afecta los ganglios de la base del lado derecho. Las imágenes de seguimiento (Cy D), obtenidas 1 año más tarde muestra considerable resolución de las alteraciones previas en T2 y difusión, pero muestran atrofia de los ganglios basales.





Figura 17. Neuro-Behçet. Compromiso parenquimatoso cerebral.
RMN en T2 mostrando múltiples placas hiperintensas en protuberancia y en el lado derecho del tronco cerebral en un paciente con enfermedad de Behçet.


Las manifestaciones de sistema nervioso central en EB pueden también ser el resultado de trombosis arterial o venosa, incluyendo trombosis de los senos durales (Fig 18) (241).



Figura 18. Venografía por resonancia magnética que muestra obliteración de la porción media del seno sagital superior en un paciente con enfermedad de Behçet que se presentó con hipertensión intracraneana.


Las trombosis venosas del sistema nervioso central pueden presentarse con cefaleas, edema de papila, parálisis del sexto par craneal y aumento de la presión del líquido cefalorraquídeo (211,212,233,241-243). Se ha visto asociación entre trombosis del seno dural y trombosis venosa profunda periférica (233). También puede verse trombosis arterial cerebral (233,241). Un estudio realizado en Turquía en 26 niños y 702 adultos con EB  neurológico mostró que la trombosis de los senos venosos fue más frecuente en niños, y que el compromiso parenquimatoso fue más frecuente en adultos (217)

En una gran serie de casos de 200 pacientes con EB donde se reportó compromiso neurológico (233), se vio que en promedio, el compromiso neurológico aparecía entre cinco a seis años de la primera manifestación de enfermedad. No obstante, un 7,5 por ciento pueden comenzar simultáneamente con el comienzo de la enfermedad, o incluso (3 por ciento), preceder a las manifestaciones extraneurológicas de la enfermedad. Veinte por ciento de los pacientes con compromiso neurológico estaban asintomáticos.

El pronóstico varía según el tipo de proceso neurológico. Aquellos con trombosis de los senos durales u otros procesos no parenquimatosos, menos probablemente tenga enfermedad recurrente, discapacidad o muerte prematura. En comparación, los pacientes con compromiso parenquimatoso tienen peor pronóstico (233,244).

El líquido cefalorraquídeo puede ayudar a determinar el pronóstico. En un estudio, 90 por ciento de aquellos pacientes con un nivel elevado de proteínas o aumento de celularidad en líquido cefalorraquídeo, tuvieron eventos neurológicos adicionales, discapacidad progresiva, y muerte durante los tres  años de seguimiento. Mientras que sólo el 25 a 30 por ciento de aquellos con niveles de proteínas normales en LCR sufrieron alguno de tales eventos (233).



Enfermedad vascular.

La mayoría de las manifestaciones clínicas de la EB se consideran debidas a vasculitis, y la enfermedad de Behçet se caracteriza por su tendencia a afectar los vasos de todos los tamaños (pequeños, medianos o grandes), tanto en el sector venoso como arterial de la circulación.

La enfermedad arterial afecta es más comúnmente una vasculitis de  pequeños vasos, pero puede producir también vasculitis de mediano o de gran calibre.

El compromiso de los vasos de gran calibre ocurre aproximadamente en un tercio de los pacientes con EB (245). En esos pacientes, la inflamación perivascular, y endovascular pueden conducir a hemorragia, estenosis, formación de aneurismas, y formación de trombos tanto en arterias como en venas, y várices. La progresión y recurrencia son más probables en estos pacientes, y el tratamiento inmunosupresor de esta inflamación ha sido beneficioso aunque hay pacientes que requieren intervención vascular (246).

Enfermedad Vascular en 728 Pacientes con Enfermedad de Behçet.

Enfermedad Venosa

·         Trombosis venosa profunda (221 pacientes).

·         Tromboflebits subcutánea (205 pacientes).

·         Síndrome de vena cava superior (122 pacientes).

·         Síndrome de vena cava inferior (93 pacientes).

·         Trombosis de senos venosos cerebrales (30 pacientes).

·         Síndrome de Budd-Chiari (17 pacientes).

·         Otras oclusiones venosas (*) (24 pacientes).



Enfermedad Arterial.

·         Oclusión de arteria pulmonar o aneurisma de arteria pulmonar (36 pacientes).

·         Aneurismas de aorta (17 pacientes).

·         Oclusión arterial en un miembro o aneurisma (45 pacientes).

·         Otra oclusión arterial o aneurisma (**) (42 pacientes).

·         Trombo en ventrículo derecho (2 pacientes).



(*) Otras venas incluyen: subclavias, ilíacas, porta, renales, innominada, tronco braquiocefálico.

(**) Otras arterias incluyen: ilíacas, subclavias, renales, carótidas, cerebrales, coronarias, innominadas, mesentéricas, aorta, basilar, esplénica.


Las arterias carótidas, pulmonares, aorta, ilíacas, femorales y poplíteas son las  más comúnmente afectadas, mientras que las arterias cerebrales y renales se afectan raramente (228). El infarto agudo de miocardio puede ser debido a vasculitis de arterias coronarias pero es infrecuente. La aterosclerosis no ocurre en forma acelerada en la EB como ocurre por ejemplo en lupus eritematoso sistémico (214).

El compromiso arterial pulmonar es particularmente característico, y es importante el reconocimiento temprano. La hemoptisis es el íntoma de presentación más común (247). Los aneurismas de la arteria pulmonar afectan las grandes ramas proximales de las arterias pulmonares, y son las lesiones vasculares pulmonares más frecuentes en la EB, siendo además raros de ver en otras enfermedades que no sean EB (Fig 18/1, Fig 19). 



Figura 18/1. Aneurisma de la arteria pulmonar en paciente con enfermedad ede Behçet.  En la Rx de tórax se demuestra la presencia de una masa mal definida de densidad de partes blandas y contorno regular en la región derecha del hilio pulmonar (A), cuyas dimensiones se redujeron significativamente después de tratamiento con corticosteroides e inmunosupresores (B).





Figura 19. Tomografía computada de tórax del mismo paciente de la imagen superior, después de la administración de contraste iodado, que demostró dilatación aneurismática de 50 mm en su mayor diámetro axial, con engrosamiento parietal difuso. Se pueden ver otros aneurismas más pequeños y tamaños variables, de carácterísticas morfológicas similares, bilaterales, predominantemente en las regiones centrales y en el tercio superior y medio de los pulmones.  




Un diagnóstico erróneo de embolia pulmonar con posterior anticoagulación puede ser peligroso si no se aprecia la vasculitis de grandes vasos que estos pacientes presentan (247). El centelleograma de ventilación perfusión puede llevar a errores de interpretación; sin embargo, la arteriografía pulmonar es diagnóstica. Normalmente no se produce infarto pulmonar. La hemoptisis puede ser consecuencia de una fístula entre la arteria pulmonar y el bronquio, y frecuentemente coexiste con obstrucción venosa en otro territorio (213). La trombosis y aneurismas de la arteria pulmonar asociados a tromboflebitis se conocen como síndrome de Hughes-Stovin (Fig 20), y este síndrome ocurre más comúnmente en la enfermedad de Behçet (248,249).





Figura 20. Síndrome de Hughes-Stovin en un paciente de 35 años con enfermedad de Behçet. Reconstrucción tridimensional de una angiotomografía multi-slice que muestra estrechamientos irregulares (flechas) de las arterias pulmonares, así como dilataciones aneurismáticas (cabezas de flecha) de las arterias pulmonares periféricas.



El síndrome de Hughes-Stovin puede ser considerado parte del espectro de la EB, o puede ser considerado un raro trastorno de etiología desconocida cuando no reúne criterios de EB. También a veces es considerado como “enfermedad de Behçet frustra”. Ocurre predominantemente en adultos jóvenes entre la segunda y cuarta décadas de la vida. Los aneurismas de la arteria pulmonar han sido atribuidos a debilitamiento de la pared de los vasos debida a inflamación. Los hallazgos asociados incluyen trombos en el sistema de la vena cava, senos cerebrales, venas de los miembros; oclusiones de las arterias pulmonares por embolias o trombosis; y uno o más aneurismas de las arterias pulmonares, asociados frecuentemente a aneurismas de las arterias bronquiales. Las manifestaciones típicas son vistas en  tres fases: la primera con síntomas de tromboflebitis, un segundo estdio con formación y agrandamientos de aneurismas pulmonares, y un tercer estadio con ruptura de los aneurismas que produce hemoptisis masiva y muerte. Hay que hacer diagnóstico diferencial con otras causas de aneurismas de la arteria pulmonar o de las arterias bronquiales como aplasia de la arteria pulmonar, trauma, infección, silicosis y vasculitis (sobre todo enfermedad de Behçet)

La enfermedad venosa en la EB es más común que la arterial. La oclusión de la vena cava superior e inferior, el síndrome de Budd-Chiari, las trombosis de los senos durales, y otras lesiones venosas obstructivas pueden verse, además de las tromboflebitis superficiales y las trombosis venosas profundas de los miembros que son mucho más frecuentes. Las trombosis venosas son a menudo una manifestación temprana de la EB. Las trombosis recurrentes de las extremidades inferiores pueden conducir a síndrome posflebítico (228).

Una respuesta patergia-like puede ser evidente después de procedimientos vasculares los que resultan en flebitis o aneurismas (253,254).



Artritis.

Una artritis no deformante, no erosiva, asimétrica ocurre usualmente en la mitad de los pacientes con EB, particularmente durante las exacerbaciones. La artritis afecta más comúnmente a las medianas y grandes articulaciones, incluyendo la rodilla, tobillo, y muñeca. La inflamación se hace evidente cuando se estudian muestras de líquido y tejido de biopsia sinovial (255). En muchos pacientes, la artritis es intermitente, durando una a tres semanas, aunque puede haber formas persistentes. Como ejemplo, en un estudio de pacientes Griegos, la artritis fue pauciarticular en dos tercios de los casos, monoarticular en un tercio, y poliarticular en menos del 5 por ciento de los casos (216).  Puede haber sacroileitis, particularmente en pacientes con HLAB27, pero en algunos estudios esta no es más probable que en pacientes sin EB (256). A pesar de su carácter no erosivo, y no deformante un estudio usando un cuestionario (el multidimensional Health Assessment Questionnaire), mostró que la artritis estuvo asociada  con alteraciones funcionales similares a pacientes con artritis reumatoidea (257).



Enfermedad renal.

La enfermedad renal en la EB es menos frecuente y a menudo menos severa en otros tipos de vasculitis. Los pacientes con enfermedad renal pueden tener proteinuria, hematuria o insuficiencia renal leve pero en algunos pacientes puede evolucionar a fallo renal. El espectro de las enfermedades renales fue ilustrado en un estudio de 159 pacientes con EB y compromiso renal. La amiloidosis secundaria (AA) estuvo presente en 69, la glomerulonefritis en 51, la enfermedad vascular  (principalmente aneurismas de la arteria renal) en 35, y nefritis intersticial en 4 (258). Entre los pacientes con glomerulonefritis hubo un espectro de lesiones que iban desde nefropatía por IgA a glomerulonefritis con formación de semilunas.

Los pacientes con amiloidosis (AA) se presentan típicamente con síndrome nefrótico, o al menos con proteinuria significativa. En una serie de 14 casos el tiempo promedio entre el inicio de la EB hasta el inicio de la nefropatía amiloide fue de ocho años (con un rango de 3 a 15 años) (259).



Enfermedad cardíaca.

La enfermedad cardíaca asintomática es infrecuente en EB. Las alteraciones que pueden verse incluyen pericarditis, miocarditis, arteritis coronaria, aneurismas septales auriculares, alteraciones del sistema de conducción, arritmias ventriculares, endocarditis, fibrosis endomiocárdica, prolapso de válvula mitral, e insuficiencia valvular (260-262). La aterosclerosis no parece ocurrir de forma acelerada tal como dijimos antes, a diferencia de otras enfermedades autoinmunes tales como lupus eritematoso sistémico (214).



Ulceraciones gastrointestinales.

Los pacientes pueden experimentar anorexia, náuseas, dolor abdominal, o diarrea. Puede haber ulceraciones gastrointestinales en algunos pacientes con EB, y puede verse aún perforaciones intestinales. Ulceraciones que son generalmente discretas son vistas más a menudo en el ileon terminal, ciego, y colon ascendente (Fig 21). Las úlceras orales ocurren frecuentemente en pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal (Crohn y colitis ulcerosa), las cuales son indistinguibles de las de los pacientes con EB; por eso, la enfermedad inflamatoria intestinal debe considerarse antes de realizarse el diagnóstico de EB y viceversa.





Figura 21. Enfermedad de Behçet comprometiendo el colon. Imagen magnificada de una radiografía de colon con doble contraste (aire y bario), que muestra áreas segmentarias con úlceras (cabeza de flecha), y pólipos inflamatorios (flecha)



Enfermedad pulmonar.

Además de las lesiones vasculares pulmonares ya discutidas en enfermedad vascular, las alteraciones radiológicas incluyen pérdida de volumen pulmonar, opacidades bien definidas, y sombras que pueden ser tanto nodulares como reticulares. Aunque varios de estos hallazgos  son infartos pulmonares, hemorragias, y neumonía organizativas, no hay estudios que muestren correlación radiológica/histopatológica (263). Otros hallazgos pulmonares misceláneos en EB incluyen derrame pleural, arteritis pulmonar, o venulitis, estenosis bronquial, abscesos, enfermedad obstructiva de la vía aérea, bronquitis crónica, y fibrosis (247).



Embarazo.

La EB ha sido evaluada en ambarazo en muy pocos y pequeños estudios. Un estudio caso control de 31 pacientes con 135 embarazos reportó más remisiones que exacerbaciones durante el embarazo.

Las complicaciones fueron mayores en el grupo control que en el grupo con EB, pero las complicaciones neonatales no fueron diferentes en los dos grupos (264). Un análisis retrospectivo de la EB en 44 embarazos en 28 pacientes reportó remisión en 52,3 por ciento, exacerbación en 20,4 por ciento, con tres abortos espontáneos (265).


Otros.

Los pacientes con EB pueden sufrir síndrome de repercusión del estado general incluyendo fiebre y malestar general. Los problemas urinarios, y la disfunción eréctil pueden ser consecuencia de enfermedad neural o vascular (266). El compromiso del oído interno puede producir tinnitus o mareos (267). Puede haber amiloidosis (259). Se ha descripto una posible asociación entre EB y mielodisplasia (268,269). Un síndrome “pseudo-Behçet facticio” ha sido descripto con compromiso predominante mucocutáneo.

La fibromialgia es frecuente en pacientes con EB. Un estudio de 70 pacientes con EB encontró que 37,1 por ciento de los pacientes reunían los criterios del  American College of Rheumatology para fibromialgia. La fibromialgia se asoció a ansiedad y depresión pero no con actividad de EB (270).



DIAGNÓSTICO.

No existe un test de laboratorio patognomónico que sea diagnóstico en EB; como resultas de ello, el diagnóstico se hace en base a los hallazgos clínicos. Los marcadores de inflamación tales como un nivel elevado de inmunocomplejos circulantes, proteína C reactiva, y aumento de la velocidad de sedimentación globular pueden estar elevados cuando la enfermedad está activa; sin embargo, esos hallazgos son inespecíficos. Un número de alteraciones bioquímicas han sido descriptas en EB y que van desde los hallazgos genéticos hasta un perfil y nivel de citoquinas (ver patogenia de la EB). Seguramente en el futuro algunos de ellos puedan ser útiles en el diagnóstico, pero las características de estos hallazgos no son lo suficientemente definidos como para que sean utilizados hoy con propósitos diagnósticos (71).

Varios criterios de clasificación han sido desarrollados para EB. Como otros criterios de clasificación, esos criterios han sido desarrollados para definir en forma operativa la enfermedad y facilitar ulteriores investigaciones y educación médica, pero no han sido desarrollados para diagnóstico en casos individuales (272-274). Tendrían estos criterios mayor precición en poblaciones con baja prevalencia que en aquellas con alta prevalencia de EB (274).

Los antiguos criterios de Duffy, requerían aftas orales más al menos dos de los siguientes: aftas genitales; sinovitis; uveítis posterior; patergia; o meningoencefalitis, en ausencia de enfermedad inflamatoria intestinal o enfermedad del colágeno (75).

Los nuevos criterios internacionales fueron publicados en 1990 (272). Ellos requieren la presencia de aftas orales recurrentes (tres veces en un años), más dos de los siguientes, en ausencia de otra enfermedad sistémica:

   * Aftas genitales recurrentes.
   * Lesiones oculares (incluyendo uveítis anterior o posterior, células en el humor vítreo observadas con lámpara de hendidura, o vasculitis retiniana observada por un oftalmólogo).
   *  Lesiones de piel (incluyendo eritema nodoso, pseudovasculitis, lesiones papulopustulares, o nódulos acneiformes compatibles con EB).
   * Un test de patergia positivo (una pápula de 2 mm o más que desarrolla en 24 a 48 hs después de la inserción oblicua de una aguja calibre 20 a 25 en la piel, generalmente en antebrazo).



Estos criterios parecen ser relativamente sencillos y específicos (276,277).

La patergia es menos común en Europeos y Norteamericanos. Se ha sugerido que la patergia podría ser sustituida por meningoencefalitis, vasculitis cerebral, flebitis recurrente, arteritis, sinovitis, o ulceraciones intestinales focales en estas poblaciones (276).

El retraso en el diagnóstico es común en áreas no endémicas, y el diferimiento en el diagnóstico aumenta probablemente la morbi-mortalidad (280,281). 



DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL.

El diagnóstico diferencial varía de acuerdo a cada hallazgo clínico (282).

Las aftas orales están presentes en casi todos los pacientes con EB, y el diagnóstico diferencial de úlceras orales recurrentes incluyen herpes simplex, úlceras aftosas benignas, enfermedad inflamatoria intestinal, síndrome de Stevens-Johnson, y otras enfermedades reumáticas sistémicas como lupus eritematoso sistémico. El herpes puede ser descartado con una preparación de Tzanck. Las prótesis dentarias y los productos para la higiene oral pueden causar irritación o ulceración oral. Medicaciones como metotrexato pueden causar úlceras orales. Otras causas de úlceras orales o estomatitis incluyen penfigoide, pénfigo vulgar, penfigoide cicatrizal, liquen plano, y enfermedad linear por IgA. 

Otras causas de ulceraciones genitales como las infecciosas (HSV, Treponema pallidum, Hemophilus ducreyi, Chlamydia trachomatis serovar L1-3 agente causal del linfogranuloma venéreo, y Klebsiella granulomatis, agente causal del granuloma inguinal), y las causas no infecciosas como erupción fija por drogas, neoplasias y trauma.

Muchas otras entidades pueden estar asociadas con vasculitis cutáneas de pequeños vasos, enfermedad inflamatoria ocular, enfermedad neurológica, enfermedad vascular, artritis, o enfermedad sistémica inexplicada. Ellas incluyen:  lupus eritematoso sistémico, enfermedad inflamatoria intestinal, sarcoidosis, artritis reactivas, artritis psoriásica, espondilitis anquilosante, artritis idiopática juvenil, fiebre Mediterránea familiar y otros síndromes periódicos febriles, otras vasculitis, esclerosis múltiple, infecciones sistémicas tales como tuberculosis, infección por virus de la inmunodeficiencia humana, sífilis, y neoplasias.



PRONÓSTICO.

La EB tiene un curso remitente recidivante. La enfermedad parece ser más severa en varones jóvenes (214,215). En una serie de 2200 pacientes con EB en Corea sólo siete murieron de la enfermedad en un período de nueve años (283). La mayor morbi/mortalidad se produce por causas neurológicas, oculares, y enfermedad v vascular arterial o venosa (causando enfermedad pulmonar, hemorragia digestiva, perforación gastrointestinal, y enfermedad cerebrovascular).

La enfermedad mucocutánea, articular, y ocular son a menudo las primeras manifestaciones durante los años iniciales de enfermedad, pero la enfermedad de sistema nervioso central y la enfermedad de grandes vasos, si desarrollan, típicamente lo hacen tardíamente en el curso de la enfermedad. Los aneurismas de la arteria pulmonar y la hemoptisis asociada se asociaba a muy mal pronóstico hasta hace unos años. Sin embargo, la sobrevida parece haber mejorado, posiblemente como resultado del reconocimiento temprano y el tratamiento usando glucocorticoides y otros inmunosupresores (284).

Las lesiones oculares y neurológicas pueden mejorar con inmunosupresores pero a menudo no son totalmente reversibles. Sin terapia agresiva, estas lesiones generalmente progresan. Una significativa proporción de pacientes con enfermedad ocular, particularmente los descendientes de Turcos o Japoneses, sufren pérdida progresiva de la visión.



TRATAMIENTO.

La literatura sobre el tratamiento de la EB consiste principalmente en reporte de casos y pequeñas series de casos, con pocos estudios de seguimiento que confirmen los reportes preliminares, y pocos ensayos randomizados.

En una revisión sistemática de la base de datos Cochrane de ensayos conducidos hasta 1998, sólo 10 ensayos doble ciego reunían los criterios de inclusión (284).

Los principales resultados del análisis de Cochrane arrojan alguna duda de la eficacia de varios tratamientos clásicos de la EB incluyendo colchicina, ciclofosfamida y glucocorticoides para la enfermedad ocular, y colchicina para la artritis. Efectos protectores del compromiso oftálmico fueron confirmados tanto para ciclosporina como para azatioprina.

Desde 1998 ha habido sólo pequeños avances en la calidad de la literatura de la EB. Ellos incluyenlos beneficios significativos en ensayos randomizados de colchicina en enfermedad mucocutánea (285,286,287), y la introducción de la terapia con anti-TNF-alfa.



Agentes Farmacológicos Disponibles.

Los medicamentos empleados en la EB son enumerados más abajo.



Glucocorticoides.

Los glucocorticoides son la piedra angular del tratamiento de la EB para pacientes con enfermedad moderada a severa. El compromiso severo de algunos órganos puede requerir altas dosis; y dosis menores son utilizadas para enfermedad menos severa (288,289). Algunos datos sugieren que la eficacia de los glucocorticoides varía de acuerdo al régimen y la ruta de administración (290). Las altas dosis en pulsos (metilprednisona 1 gramo administrado intravenoso de uno a cinco días, más comúnmente tres días) se utiliza para enfermedad severa con compromiso de órganos o compromiso de la vida.



Colchicina.

Esta droga ha sido usada desde hace mucho tiempo en EB, particularmente para enfermedad mucocutánea. Los estudios clínicos con colchicina han mostrado resultados variables (284,285,291,293).  La terapia con colchicina se asoció con reducción significativa en el número de articulaciones con artritis en todos los pacientes y en úlceras genitales y eritema nodoso en la mujer (285). Un estudios randomizado en 169 pacientes mostró mejoramiento significativo en la actividad de la enfermedad, así como aftosis oral, aftosis genital, psudofoliculitis, y eritema nodoso en pacientes tratados (294). Los pacientes pueden desarrollar intolerancia gastrointestinal significativa a la colchicina si la medicación es tomada en dosis mayores de 1,5 mg/día.



Azatioprina.

La azatioprina es una de las pocas medicaciones evaluadas en estudios randomizados, doble ciego, controlado contra placebo en EB (295). En este ensayo, 73 pacientes con EB fueron tratados con corticosteroides y azatioprina (2,5 mg/día) o placebo. El seguimiento fue de dos años. Se demostró que el grupo azatioprina tenía menos nuevo compromiso ocular, menos úlceras orales, genitales y artritis.


Ciclofosfamida.

La ciclofosfamida (1 a 2,5 mg/kg de peso/día, por vía oral; o 1 g, o 0,75 a 1 g/m2 por mes en infusión IV) es considerado un agente efectivo para el compromiso neurológico de la EB.

Sin embargo revisión de la base de datos Cochrane concluyó que había insuficiente evidencia para el uso de ciclofosfamida en el tratamiento de la EB particularmente en sus manifestaciones oculares (284).

Por otro lado, un ensayo abierto comparó pulsos de ciclofosfamida contra pulsos de metilprednisolona para uveítis, y encontró beneficios sólo con ciclofosfamida (299), y algunos estudios observacionales han sugerido beneficios para la enfermedad ocular y neurológica (300).



Ciclosporina.

La eficacia de la ciclosporina en la EB ha sido evaluada inicialmente en la enfermedad ocular, mucocutánea y articular. Alrededor dee la mitad de los pacientes con enfermedad mucocutánea mejoraron (298,301,302).

La ciclosporina generalmente se usa asociado a glucocorticoides (303) y a menudo en casos severos o resistentes, con otros agentes inmunosupresores tales como azatioprina (291). Muchos pacientes que respondieron a ciclosporina tienen enfermedad recurrente después de discontinuar la terapia (301).

La ciclosporina puede ser menos efectiva para el compromiso neurológico de la EB (287). Existen guías (EULAR guidelines), que recomiendan precaución con el uso de ciclosporina en pacientes con compromiso de sistema nervioso central (287).

Los efectos adversos de la ciclosporina son comunes. Aproximadamente la mitad de los pacientes tratados con esta droga presentan elevación de niveles de creatinina que son reversibles cuando la droga es reducida (302). La hipertensión arterial es común en el tratamiento con ciclosporina. La neurotoxicidad es vista frecuentemente y puede ser difícil de diferenciar de la enfermedad neurológica del la EB (306).

Tacrolimus, un inhibidor de la calcineurina similar a ciclosporina tiene efectos similares pero se tolera mejor (307).



Anti-TNF.

Los agentes que inhiben las acciones del factor de necrosis tumoral (TNF)-alfa pueden mejorar la actividad de la EB. Se han notado beneficios con infliximab y etanercept, habiendo evidencias de que infliximab puede ser más efectivo (288,308).



Infliximab.

Un número de estudios observacionales han sugerido la eficacia de infliximab para el tratamiento de la enfermedad ocular, y de otros órganos en la EB (309,323,324).



Etanercept.

Etanercept puede mejorar las manifestaciones mucosas y de piel de la EB (325).



Adalimumab.

Un número de pequeños estudios han mostrado que el tratamiento con adalimumab puede ser beneficioso (326,327,328).



Interferón-alfa.

Interferon alfa-2ª e interferón alfa-2b (generalmente dados 3 a 19 millones de unidades tres veces por semana) han mostrado beneficios en el tratamiento de la enfermedad mucocutánea, ocular, articular, y neurológica en reporte de casos y series de casos (329-339).



Micofenolato mofetil.

Un ensayo con micofenolato mofetil para enfermedad mucocutánea de EB fue interrumpido por ausencia de eficacia en los primeros seis pacientes (346). Hay reporte de casos que mostraron beneficio en algunos pacientes (347).



Talidomida.

Un ensayo clínico ha sido llevado a cabo como monoterapia de EB (347) donde se demostró efecto modesto a bueno aunque se han reportado efectos adversos como la aparición de eritema nodoso y polineuropatía, por lo que su uso debe estar restringidos a médicos con experiencia en su uso y al tratamiento de EB (348).



Rituximab.

En un ensayo randomizado de 20 pacientes con vasculitis retiniana y edema resistente al tratamiento citotóxico, el tratamiento con rituximab más metotrexato y prednisolona fue más efectivo que el tratamiento con ciclofosfamida más azatioprina y prednisolona (349).



Otros tratamientos.

Hay datos limitados con el tratamiento con inmunoglobulinas intravenosas, plasmaféresis, antibióticos, alemtuzumab, dapsona, antipalúdicos, transplante de stem cell hemopoyética (autóloga o derivado de cordón umbilical) (331,350-362).



TRATAMIENTOS DE ACUERDO A LOS SISTEMAS
ORGÁNICOS COMPROMETIDOS.



Artritis en EB.

La artritis no deformante característica de la EB raramente es determinante del tipo de terapia. Cuando se presentan síntomas articulares usualmente se presentan con otras manifestaciones que son las que dictan la intensidad del tratamiento. Se ha utilizado: colchicina 1 a 2 mg por día, AINES, glucocorticoides (prednisona 10 mg/día, azatioprina (295), y metotrexato.



Manifestaciones mucocutáneas de la EB.

Las manifestaciones mucocutáneas de la EB incluyen aftas orales, úlceras genitales (idénticas a las orales), y una variedad de otras lesiones de piel como lesiones acneiformes, eritema nodoso, y pioderma gangrenoso.



Úlceras orales y genitales.

Las úlceras orales y genitales que son el sine qua non de la EB a  menudo no responden a tratamientos tópicos y requieren terapia sistémica (364). Los anestésicos tópicos son generalmente inefectivos, y se sugiere para lesiones aisladas crema de acetonida de triamcinolona aplicada tres a cuatro veces por día hasta que cese el dolor. El sucralfato tópico 1g/5mL cuatro veces por día en forma de lavados orales, reduce el dolor y acelera el tiempor de curación (360), lo mismo que el pimecrolimus (361).

Los corticoides intralesionales de triamcinolona (5 a 10 mg/mL) son usados por dermatólogos.

La colchicina se ha utilizado (285,292,293) pero puede producir intolerancia gastrointestinal con dosis mayores de 1,5 mg/día.

Los corticoides sistémicosse pueden usar en casos que no respondieron a tratamiento con corticoides tópicos y colchicina, o cuando las lesiones son múltiples. En lesiones mucocutáneas se comienza con 15 mg/día bajando hasta 10 mg/día después de una semana. Cuando los requerimientos de corticoisteroides es de alta dosis o períodos prolongados se puede usar azatioprina (295,296)  2,5 mg/kg/día, infliximab o etanercept, ciclosporina (10 mg/kg/día) (365), e interferón-alfa (334). Talidomida (347,366) se ha utilizado también.



Otras lesiones de piel.

Con excepción de eritema nodoso y pioderma gangrenoso, la mayoría de las manifestaciones cutáneas de  la EB (lesiones acneiformes, y pápulopustulares, tromboflebitis superficiales, y púrpura palpable), responden bien a medidas moderadas sobre todo colchicina (1 a 2 mg/día de colchicina) y bajas a moderadas dosis de corticosteroides (hasta 40 mg de prednisona inicialmente), para lesiones refractarias a colchicina. La dosis de mantenimiento de 5 a 10 mg de prednisona usualmente es suficiente para controlar la mayoría de las lesiones de piel de la EB.  

El eritema nodoso y el pioderma gangrenoso merecen una consideración especial.

El eritema nodoso, a diferencia del asociado a sarcoidosis, enfemedad inflamatoria intestinal y otras enfermedades inflamatorias, en la EB representa una vasculitis de vasos de calibre mediano (367). Esta es la explicación de porqué puede ulcerarse, y por eso hay que recurrir rápidamente a los corticosteroides y otros inmunosupresores si la colchicina es inefectiva. La confirmación de la presencia de vasculitis de vasos medianos en la biopsia, o la ulceración del eritema nodoso es una indicación de glucocorticoides sistémicos combinados con otro agente inmunosupresor. En este contexto se sugiere como terapia inicial prednisona 40 a 60 mg/día y azatioprina 50 mg/día por vía oral. La dosis de prednisona se mantiene por un mes y se comienza a descender en el término de tres a cuatro meses. La azatioprinaAntes de iniciar azatioprina se aumenta mientras sea bien tolerada en cuatro a seis semanas hasta una dosis de 2,5 mg/kg. Antes de iniciar azatioprina se ha sugerido hacer un test genético para detectar la presencia de metiltransferasa de tiopurina.

El pioderma gangrenoso asociado a EB es a menudo complicado por el fenómeno de patergia (un pinchazo con una aguja estéril puede evolucionar a una pústula cutánea en el sitio del trauma, y el debridamiento de la lesión cutánea puede precipitar o exacerbar el pioderma gangrenoso y producir expansión local. Por lo tanto el debridamiento extenso  del pioderma gangrenoso es desaconsejado en EB.



Lesión ocular.

La lesión ocular es tratada de acuerdo a su severidad (368). Las dos oculares  manifestaciones más comunes, la uveítis anterior y posterior tienen significativas diferencias terapéuticas. Sin embargo, la uveítis anterior aislada es rara en EB. El escenario clínico más común es la pan-uveítis.



Uveítis anterior.

La uveítis anterior de la EB es tratada generalmente con corticosteroides tópicos y gotas dilatadoras tales como escopolamina (0,25 por ciento) o ciclopentolato (1 por ciento) para prevenir las sinequias y mantener la función pupilar. Si no se usan midriáticos inicialmente se producen distorsiones pupilares causadas por la formación de cicatrices o sinequias entre el iris y el cristalino.

Los pacientes cuya uveítis mo es controlada con glucocorticoides tópics pueden requerir tratamientos cortos con glucocorticoides sistémicos, por ejemplo prednisona 40 mg por día vía oral.



Uveítis posterior y otras manifestciones mayores de enfermedad.

La uveítis posterior (inflamación en el tracto uveal posterior al cristalino) en la EB constituye un serio problema en términos de visión y requiere inmunosupresión intensiva. La combinación de altas dosis de corticosteroides y otros agentes inmunosupresores (usualmente azatioprina) son generalmente requeridos.

El uso de corticosteroides en la uveítis posterior ayuda a reducir la inflamación aguda, pero si no se usan combinados a otros inmunosupresores la actividad de la enfermedad tiende a recurrir. Generalmente se comienza con prednisona 1 mg/kg de peso por día durante un mes y se comienza a disminuir la dosis. A veces se usa inicialmente metilprednisona en pulsos de 1 g/tres días (288,289,369). Se puede inyectar intraocularmente triamcinolona que es útil en la panuveítis durante dos a seis meses(367). Los glucocorticoides se usan asociados usualmente a azatioprina.

Los agentes inmunosupresores utilizados como agentes asociados a corticosteroides son azatioprina, infliximab y ciclosporina en la uveítis posterior. No hay estudios que demuestren superioridad de una droga con respecto a otra.

En casos refractarios se ha utilizado interferon alfa-2a (343,344). Pacientes con vasculitis retiniana o enfermedad ocular refractaria a la combinación de corticosteroides, ciclosporina y azatioprina pueden responder con interferón alfa-2a sólo (336,340,371,372).

Rituximab ha sido beneficioso en pequeños ensayos con severas manifestaciones oculares resistentes a los citotóxicos (349).

Ciclofosfamida puede ser empleada en casos refractarios en los que la actividad de la enfermedad amerita y justifica los riesgos de su uso.

Finalmente metotrexato, micofenolato mofetil y otros agentes anti-TNF pueden ser considerados a pesar de la pequeña cantidad de ensayos publicados.



Enfermedad neurológica.

Como con la enfermedad ocular hay un rango de severidad de enfermedad entre las lesiones neurológicas. Las lesiones focales parenquimatosas, las encefalitis, y las vasculitis de vasos de mediano calibre son todas enfermedades que ponen en riesgo potencialmente la vida, que deben ser tratados de la misma manera que la uveítis posterior.

Las meningitis asépticas pueden ocurrir intermitentemente en pacientes con EB. En ausencia de otras manifestaciones de enfermedad que requieran terapia más intensiva, las mayorías de las meningitis asépticas responden a altas dosis de glucocorticoides (1 mg/kg/día hasta un máximo de 80 mg/día). Las recuerrencias se tratan asociando otros inmunosupresores como azatioprina.

El tratamiento de la trombosis de los senos cerebrales es tratado más abajo.



Enfermedad gastrointestinal.

Las pequeñas ulceraciones observadas en el ileon, en el ciego, y colon ascendente son comunes. La presencia de compromiso significativo gastrointestinal señala la necesidad de terapia con glucocorticoides más un agente adicional para evitar uso a largo plazo de prednisona.

Para las úlceras gastrointestinales en EB se sugiere glucocorticoides (o,5 a 1 mg por kg/día (373) más azatioprina 2,5 mg/kg/día.

Hay reportes que hablan de infliximab en forma similar a la utilizada en enfermedad inflamatoria intestinal (374,375), y la sulfasalazina pueden utilizarse con cierto éxito.



Enfermedad renal.

Aunque las alteraciones urinarias (proteinuria y/o hematuria) ocurren en aproximadamente 10 por ciento de los pacientes, las lesions renales son raras (376). El espectro de las enfermedades renales asociadas  en una revisión de 159 pacientes con EB se vio amiloidosis secundaria (AA) en 69, glomerulonefritis en 51, enfermedad vascular (principalmente aneurismas de la artria renal en 35, y nefritis intersticial en 4 (377). Entre los pacientes con glomerulonefritis hubo un espectro de lesiones que iban desde la nefropatía por IgA, hasta glomerulonefritis con formación de semilunas.

El tratamiento de la enfermedad de Behçet renal varía con la lesión de base. Para la nefritis mínima o leve (hematuria, excreción de menos de 500 mg a 1000 mg de proteínas por día y creatinina normal) pueden no requerir terapia específica. Los pacienets con amiloidosis que resulta de la inflamación crónica, requieren tratamiento de la EB. La terapia preferida es colchicina. El tratamiento de los aneurismas de la arteria renal se discuten en el próximo apartado.

Respecto a las glomerulonefritis clínicamente importantes hay pocas series de casos como para guiar la terapia en pacientes con EB. Dado la naturaleza vasculítica de la EB es razonable extrapolar los mediacamentos usados en enfermedad de Wegener, particularmente en pacientes con lesiones necrotizantes focales o glomerulonefritis rápidamente evolutivas con formación de semilunas. 



Enfermedad de arterias grandes.

El compromiso arterial en la EB es infrecuente pero cuando se produce puede conducir a formación de aneurismas en arterias de mediano o gran tamaño (377,378). En una revisión de 159 pacientes citados más arriba con compromiso renal, 35 tuvieron enfermedad vascular, la mayoría de ellos aneurismas de la arteria renal (377). Esta complicación puede requerir tratamientos combinados médicos y quirúrgicos o tratamientos por radiología intervencionista.

El approach médico incluye altas dosis de corticosteroides y otros agentes inmunosupresores, típicamente ciclofosfamida (206).

Como consecuencia del tratamiento de estas complicaciones vasculares se ha observado que altas dosis de corticosteroides no mejoran la enfermedad oclusiva y pueden contribuir a infecciones fatales. Los aneurismas tienen peor pronóstico que la enfermedad oclusiva. La reparación quirúrgica es necesaria para prevenir la ruptura de los aneurismas, y es necesaria la terapia inmunosupresora en el posoperatorio. Los glucocorticoides más otros inmunosupresores parecen ser más efetcivos que los corticoides solos. La anticoagulación se empló exitosamente en varios casos empíricamente para prevenir trombosis del injerto en el posoperatorio.

Las complicaciones vasculares siguiendo la cirugía de bypass es común en pacientes con EB. Los más frecuente es la oclusión del injerto con formación de aneurismas en el sitio de anastomosis (382).

La radiología intervencionista es una alternativa para pacientes con dilatación aneurismática de la aorta de y de las grandes arterias (383,384) La colocación percutánea de stents fue exitosa en seis de siete pacientes con aneurismas arteriales 8aóticos, subclavios, carotídeos, braquiocefálicos e ilíacos) (383).



Trombosis venosas.

La enfermedad venosa en la EB es considerada el resultado de la inflamción endotelial que conduce a trombosis (206, 385). El approach para prevenir eventos trombóticos en EB es el control de la inflamación, más que la institución de una terapia anticoagulante. Sin embargo, si ocurre trombosis venosa hay que anticoagular a dosis standard.

Las trombosis venosas complicadas con eventos tales como trombosis de los senos venosos cerebrales, trombosis venosas cerebrales, y trombosis en la vena pulmonar pueden ocurrir en EB.

El tratamiento consiste en controlar la inflamación sistémica asociada a la EB, anticoagulación (generlamente con warfarina), y en algunos casos trombolisis local. Las convulsiones y la hipertensión intracraneana pueden ser consecuencia de trombosis venosa cerebral requiriendo otras intervenciones (386).



Referencias Bibliográficas.







1.                              Sakane T, Takeno M, Suzuki N, Inaba G. Behçet's disease. N Engl J Med 1999; 341:1284.




































































































101.                      Yato, H, Matsumoto, Y. CD56+ T cells in peripheral blood of uveitis patients. Br J Ophthalmol 199; 83:1386.














































































































211)   O'Duffy JD. Behcet's syndrome. In: Primer on the Rheumatic Diseases, 10th, Arthritis Foundation, Atlanta 1993. Vol 29, p.206.

















































































































































































3 comentarios:

Anónimo dijo...

Gracias por este maravilloso artículo. ¿Dónde más puedo obtener información co este tipo de enfoque ?
Tengo una presentación la próxima semana, y estoy en la búsqueda de dicha
información.
http://artritis.adiosenfermedades.com

Here is my webpage :: Remedio natural para la artritis

Guize dijo...

Muchísimas gracias por este articulo me han diacnosticdo hace poco esta rara enfermedad y lo estoy pasando un poco mal....

Anónimo dijo...

Desde 1967 fui diagnosticado con EB. Al leer el artículo reviví el drama que me tocó vivir, pues no se conocía en mi pais la EB, durante mas de 2 meses de hospitalización, hasta que un neurólogo con un internista descubrieron, debido a las aftas bucales y genitales, a la ataxia, los eritemas, los problemas circulatorios y hemorragias oculares además de uveitis, retinitis y coroiditis. En 1980 con un tratamiento con clrambucil, no volvieron a suceder los problemas oculares. Actualmente mantengo tratamiento con medicina alternativa (terapia neural principalmente) y tengo cierta calidad de vida a mis 68 años. El artículo es muy serio y bien documentado
Ricardo Gutierrez Ranzi riranzi@gmail.com