domingo, 20 de febrero de 2011

Paciente Femenina de 16 Años, con Síndrome Neurológico, Anemia Hemolítica, y Fiebre.


Hospital Ángel Pintos de Azul.
Paciente femenina de 16 años de edad. 

Motivo de Internación: Ataxia, dismetría, síndrome febril.

Enfermedad Actual:
Refiere que comenzó a sentirse enferma hace aproximadamente 3 meses tras la muerte de su hermano en accidente automovilístico, con un cuadro depresivo. Desde entonces ha presentado anorexia y adelgazamiento importante (según los familiares de 10 kg de peso?).
Es examinada por un psiquiatra quien le prescribe escitalopram, que la paciente no toma regularmente. En estos dos meses, la paciente ha presentado episodios de vómitos esporádicos, acompañados en oportunidades de fiebre de 38ºC. Desde entonces presenta amenorrea. También dice la paciente que ha presentado durante este tiempo, debilidad en miembros inferiores, e incapacidad para sostener los utensilios con las manos, lo mismo que alimentarse en algunas ocasiones. Esto se acompaña de dificultades para caminar, con marcha tambaleante e insegura, y ligera lateralización a izquierda al caminar.

Antecedentes personales y Familiares: sin importancia.
Examen Físico:
Paciente lúcida, ubicada en tiempo y espacio, febril (38,6ºC). Palidez cutáneo-mucosa generalizada. Se observa zona alopécica en región frontoparietal.


Aparato Cardiovascular:
TA 120/60, frecuencia cardíaca 150 por minuto regular. Ruidos cardíacos normales en los cuatro focos, soplo sistólico eyectivo de máxima auscultación en foco aórtico.

Aparato Respiratorio:
Buena entrada de aire bilateral, murmullo vesicular conservado, no se auscultan ruidos agregados.

Abdomen:
Plano, blando, depresible, ligeramente doloroso a la palpación superficial y profunda de hipocondrio izquierdo. Esplenomegalia grado moderada (grado 3) hasta flanco izquierdo. Se palpaba el hígado por debajo del reborde costal, de consistencia normal.

Examen Neurológico:
Marcha atáxica, dismetría en la prueba índice-nariz, y talón rodilla, con descomposición del movimiento. Leve temblor de intención y disdiadococinesia.  La paciente presenta leve dificultad en el habla caracterizada por una voz arrastrada por momentos, lo que se interpretó como disartria.  No se apreciaban déficits motores. El resto del examen neurológico estaba dentro de parámetros normales.


video


Tiroides:
De forma tamaño y consistencia normales.

Examen Oftalmológico: normal. No hay nistagmo, fondo de ojo normal. No se observa anillo de Kaiser-Flaischer

Laboratorio del Ingreso:
Glóbulos rojos: 2140000; Hb: 6,4; Hematocrito: 20%; Plaquetast: 187.000; Glóbulos blancos: 5300(50/48/2). Glu: 109; Urea: 44 mg/dl/Ceatinina:1,06 mg/dl; Ionograma: sodio:147 potasio 4,02, Cloro 104.
Test de embarazo negativo. Coagulograma: T° y concentración de Protrombina: 14´´ y 80% respectivamente. Hepatograma: BT: 0,56; BD: 0,40; BI: 0,16; GOT: 20; GPT: 34; FAL: 130. Sedimento urinario dentro de parámetros normales.
Se realizó punción lumbar: LCR límpido, incoloro, red de fibrina ausente, xantocromía (-), sedimento nulo. Glucosa: 60; Proteínas: 27; Hemoglobinab: no contiene. 1 elemento/mm³. VDRL: (-). Tinta china: (-).

Ecografía abdomino-ginecológica: esplenomegalia de 17 cm de longitud. Sin otro dato positivo.


Rx tórax: índice cardio-torácico menor 0,5, ambos campos pulmonares normales.
Se tomaron urocultivo, hemocultivo y cultivo de LCR.
Se solicita TAC de encéfalo sin contraste que no informa lesiones aparentes.
Se realiza frotis de sangre periférica por Hematología que informa: anisopoiquilocitosis marcada, hipocromía, macrocitosis (atribuible a reticulocitosis), tear drops, target cells. eritroblastos circulantes. Reticulocitos 35%.
TCK: 61´´. KPTT: 32´´. Quick: 14´´.
Aglutinación en frío ++++, pendiente título de crioaglutininas.
Prueba de Coombs directa: (-).
No se detecta anticoagulante lúpico.
Conclusión de Hematología: Anemia hemolítica ¿autoinmune? ¿microangiopática?.
Se solicita: FAN, Anti DNA; Anti Rho, Anti La, Ac. anticardiolipinas, Ac. antifosfolípidos, Serología para Listeria y Toxoplasma, dosaje de ceruloplasmina,  cupremia, cupruria, TSH, T4L; dosaje de ácido fólico, Vit b12 y B1, Ac. Antigliadina, antiendomisio, antitransglutaminasa, y dosaje de IgA total. Proteinogramas electroforético, ϐ2 microglobulina. En LCR: serología para VHS 1 y 2, VVZ, VEB, Mycoplasma, Listeria, Toxoplasma, PCR para BARR y Mycoplasma.
Se realiza RMN de encéfalo con Gadolinio que informa (sólo datos +): se observa cambio de señal a nivel mesencefálico y en menor grado, protuberancial mostrándose imagen hiperintensa en T2 y Flair e hipointensa en T1 se muestra redondeada con irregularidades de señal en su interior, no muestra evidente efecto de masa, ni realce a la administración de gadolinio. Muestra características de desmielinización, se considera compatible con mielinolisis central pontina como primer diagnóstico, no se puede descartar enfermedad desmielinizante, o cuadro isquémico.



A las 48 hs de la internación, la paciente evoluciona febril (38°C), se recultiva. Progresión de su anemia, sin empeoramiento de su cuadro neurológico.


Laboratorio : Glóbulos rojos: 2.000.000(mm3; Hb: 6,1; Hto: 19%; Plaquetas: 157000; Glóbulos blancos: 4000(47/46/7). LDH: 2244 UI/L; HIV: (-); ERS: 40 mm; PCR (+); VDRL: (-): Iono: 137/4,03/105. Sedimento urinario dentro de parámetros normales.
Crioaglutininas (+) en títulos mayores a 1/1024.

Tercer día de internación: paciente que continúa febril y con progresión de su anemia por lo que se decide iniciar pulso de solumedrol por indicación del servicio de Reumatología.
GR: 2260000; Hb: 6,9; Hto: 21%; Plt: 261.000; GB: 2000(46/44/10). Urea: 25 mg/dl, Creatinina: 0,9 mg/dl. Iono: 142/4,05/107. Hepatograma: BT: 0,6; BD: 0,5; BI: 0,1; GOT: 62; GPT: 43; FAL: 160. Amilasemia: 22 mg/dl. Sedimento urinario dentro de parámetros normales.

Cuarto día de internación: la paciente mejora ostensiblemente luego del primer pulso de metilprednisona, se indica continuar por 3 días consecutivos.
Laboratorio GR: 2400000; Hb: 7,2; Hto: 22,5%; Plt:328000 GB: 6300(79/14/7). Glu: 283 mg/dl; Urea: 51 mg/dl, creatinina:1,52; Ionograma: 144/4,32/106. Hepatograma: BT: 0,73; BD: 0,61;BI: 0,12; GOT: 100; GPT: 76; FAL:195. Amilasa: 29. Debido al deterioro de la función renal se aumenta el plan de hidratación, ya que reúne parámetros de causas pre-renales

Quinto día: la paciente evoluciona favorablemente con mejoría en los valores de laboratorio y al examen físico. Mejoría en la ataxia y en dismetría. Laboratorio: GR: 2310000; Hb: 6,7; Hto: 21%; Plt: 406000; GB: 3600(54/37/9). Calcemia: 8,5, magnesemia pendiente; Uricemia: 5,9; Clearence de Creatinina: 56 ml/min; Cr: 1,4; Iono: 144/4,33/105. Termina el pulso de solumedrol y comienza con meprednisona 60 mg/día.

Sexto día: paciente estable, sin cambios en el examen físico con respecto al día anterior. Continúa con leve ataxia, dismetría y reflejos vivos. Laboratorio: GR: 2670000; Hb: 8,3; Hto: 25%; Plt: 475000; GB: 5900(52/38/9). Glu: 96; Ur/Cr: 57/1; Iono: 138/4,70/105. Hepatograma: BT: 0,65; BD: 0,15; BI: 0,5; GOT: 56; GPT: 96; FAL: 156. ERS: 50 mm. LDH 500 UI/ml.


Séptimo día: no presenta cambios en el examen físico. Paciente estable. Continúa con igual esquema terapéutico.
Laboratorio: GR: 2650000; Hb: 8,4; Hto: 25%; Plaquetas: 585000; GB: 4600(67/24/9). Glu: 124; Ur: 44 mg/dl Creatinina1,28 mg/dl. Hepatograma: BT: 0,46; BD: 0,11; BI: 05,5; GOT: 36; GPT: 79; FAL: 140. TSH: 1,4; T4L: 1,64; Ac. Fólico: 9,16 (normal); Vit. B12: 313 (normal); Ac. IgA Antigliadina: 7; Ac. IgA Antiendomisio, e IgA anti-transglutaminasa: (-). Dosaje de IgA total normal; Ac. antitoxoplasma: (-); Serología para Listeria: (-); FAN: (-).
Beta 2 microglobulina 3,1 mg/l (normal 0,8 a 3)


Esquema terapéutico:

1) Meprednisona 60 mg/día
2) Sulfato ferroso 100 mg/día
3) Acido fólico 5 mg/día
4) Vitamina B12 1 mg/día.
Cuál es el Diagnóstico?
Como en la Sala aún no existe un diagnóstico firme del cuadro, se abre la discusión y son bienvenidos los aportes.

Evolución.
La paciente presentó muy buena evolución clínica, con desaparición de la fiebre, la taquicardia, acompañado de sensación subjetiva de bienestar general que no presentaba desde hacía meses, recuperación del apetito, y mejoría del cuadro de dificultad en la marcha, así como de la dismetría.
La tomografía tóraco-abdómino-pélvica realizada el tercer día de internación, mostró sólo esplenomegalia moderada homogénea. No se observaron adenomegalias mediastinales ni retroperitoneales.
El dato más notable de la evolución, fue el comportamiento de la esplenomegalia, que siendo de tamaño moderado al ingreso (grado 3), se redujo en el término de 72 hs luego de haber comenzado con pulsos de metilprednisona, para hacerse no palpable al 5º día de comenzado el tratamiento. Este cambio semiológico fue corroborado por ultrasonografía.
Desde el punto de vista de laboratorio, mejoraron los parámetros hematológicos, especialmente la anemia, descenso de la LDH y reticulocitos, simultáneamente con aumento del hematocrito y la hemoglobina. Actualmente, 20 días después del ingreso, su hematocrito es de 39%, la hemoglobina 9,5, glóbulos rojos 3.050.000/mm3, y plaquetas 588.000/mm3. LDH en valores normales. La función renal es normal.
Los estudios solicitados, serología para Mycoplasma, adenovirus, listeria, CMV, EBV, fueron todos negativos. Como se dijo antes, la cupremia, cupruria y dosaje de ceruloplasmina fueron normales. ANCA c y ANCA p negativos. FAN (repetidos en otro laboratorio) negativos. Anti Ro negativos. HIV negativo.
Test de anticoagulante lúpico negativo.
A los 10 días del ingreso, se repitieron las imágenes de sistema nervioso central, no observándose cambios significativas de las mismas.
Pendiente punción aspiración de médula ósea. Estudios del metabolismo del hierro (ferremia, transferrina, saturación de transferrina, ferritina plasmática). Anticuerpos anticardiolipinas y beta 2 glico- proteína I.


Conclusiones del Caso.
El complejo cuadro clínico de esta paciente de 16 años, planteó serias dificultades diagnósticas, las cuales aún persisten, a pesar de la buena evolución clínica y humoral.
El planteo inicial de la sala fue el de descomponer el cuadro para su mejor diagnóstico diferencial en tres síndromes:


1) Síndrome anémico.
2) Síndrome neurológico.
3) Síndrome febril.


Después del análisis por separado de cada uno de ellos, se trató de identificar un diagnóstico unificador.
El síndrome anémico se categorizó como severo, aunque de cierto tiempo de evolución, dado la relativa tolerancia por parte de la paciente, la cual no refería disnea de esfuerzo, acúfenos, cefalea etc, y sólo se objetivaba taquicardia sinusal en el contexto de fiebre. Fuera de los episodios febriles, la paciente presentaba frecuencia cardíaca de 90 por minuto sin cambios ortostáticos significactivos.
El frotis de sangre periférica mostraba anisopoiquilocitosis marcada, e hipocromía, lo que podría atribuirse a deficiencia de hierro (la paciente presentaba anorexia y había perdido 10 kg de peso en el último tiempo, lo que podría explicar estado ferropénico). La macrocitosis, a pesar de la probable ferropenia podría estar explicada por la impresionante reticulocitosis, con la presencia inclusive de eritroblastos en sangre periférica. Las tears drop (células en lágrima), y las target cells (células en diana) eran escasas, y no se les atribuyó relevancia.
La anemia se interpretó como hemolítica, extravascular, y extracorpuscular, a la luz de la importante reticulocitosis, el aumento de la LDH, en ausencia de pérdidas hemáticas ostensibles,  de alteraciones de la membrana, o de la forma de los eritrocitos en el frotis de sangre periférica. No contamos con un examen de médula ósea, aún no realizado. El test de Coombs fue negativo, aún cuando la sangre fue testeada para IgG y complemento. La patogenia de la hemólisis, se atribuyó a anemia hemolítica autoinmune por síndrome de crioaglutininas, dado la autoaglutinación en frio, y el alto título de crioaglutininas.
Teniendo en cuenta que el síndrome de crioaglutininas puede ser primario (idiopático), en el que no se encuentra causa aparente, o secundario a enfermedad linfoproliferativa, o más comúnmente en jóvenes, asociado a infecciones agudas producidas por Mycoplasma pneumoniae, u otros agentes como EBV, HIV, CMV, adenovirus, virus de la parotiditis, virus de la hepatitis C, y algunas bacterias como listeria, todas estas etiologías fueron descartadas, la mayoría de ellas por pruebas serológicas. La infección por listeria nos pareció particularmente interesante porque podría explicar las imágenes del sistema nervioso central (romboencefalitis), aunque Mycoplasma también puede excepcionalmente comprometer tronco cerebral y cerebelo en el contexto de meningoencefalitis. La serología para ambas infecciones fue negativa en suero y en LCR.
El síndrome neurológico caracterizado por una marcha atáxica, el leve temblor de intención y la disdiadococinesia, orientaron al origen cerebeloso del cuadro, sustentado por imágenes, que si bien no afectaban visiblemente cerebelo, de acuerdo a la localización mesencefálico-pontinas,  podrían involucrar pedúnculos cerebelosos superiores o medios. Desde el punto de vista de las imágenes, estas fueron informadas como compatibles con mielinolisis central pontina, aunque no se descartó otra enfermedad desmielinizante primaria, o secundarias a un evento isquémico.
El síndrome febril se interpretó como acompañante del cuadro hemolítico, y la desaparición inmediata coincidiendo con el control de la hemólisis avalaron esta interpretación.
Los diagnósticos diferenciales que se establecieron en la sala, algunos de ellos unificadores fueron:
1) Lupus eritematoso sistémico.
2) Enfermedad linfoproliferativa.
3) Infección por Mycoplasma.
4) Infección por EBV.
5) Enfermedad de Wernicke.
6) Infección por Listeria (romboencefalitis).
7) Enfermedad de Wilson.
8) Mielinolisis pontina a descartar etiología.


La ausencia de FAN, la serología negativa para Mycoplasma , EBV, listeriosis, la normalidad del LCR (pendiente aún el resultado del estudio de bandas oligoclonales en el mismo), la normalidad de la cupremia, cupruria, y ceruloplasmina sérica, hicieron que la mayoría de los diagnósticos fueran desechados.
La enfermedad de Wilson (degeneración hepatolenticular), puede explicar las lesiones en las imágenes de RMN, de hecho las descriptas en esta enfermedad son muy similares, sobre todo en el contexto de una paciente joven con anemia hemolítica, y un síndrome neurológico, aún con un hepatograma levemente alterado. Sin embargo, como se dijo antes, esta entidad fue descartada desde el punto de vista de laboratorio y no se consideró necesaria la biopsia hepática. La ausencia de anillo de Kaiser-Fleischer en el examen con lámpara de hendidura, en presencia de compromiso neurológico, descarta enfermedad de Wilson con un altísimo nivel de certeza.
La enfermedad de Wernicke se consideró en el contexto de una paciente con severa anorexia, y adelgazamiento de 10 kg en el último tiempo, en quien se presenta un episodio infeccioso agudo febril de etiología a determinar, que podría haber desenmascarado una carencia vitamínica hasta ese momento asintomática. Las imágenes del tronco podrían ser compatibles con enfermedad de Wernicke, pero la ausencia de nistagmo durante toda la evolución clínica, hicieron que este diagnóstico fuera considerado altamente improbable, a pesar de lo cual, se le indicó desde el primer día una carga vitamínica que incluía complejo B en altas dosis.
La importante esplenomegalia asociada a síndrome de crioaglutininas hizo que se considerara una enfermedad linfoproliferativa en la lista de diagnósticos diferenciales (linfoma primario de bazo?). Lamentablemente no contamos con un estudio de médula ósea antes de la administración de esteroides. Este último diagnóstico es hasta ahora el único que no ha podido eliminarse de la lista.
Respecto a la mielinolisis pontina, o síndrome de desmielinización osmótica, digamos que nunca se detectó en la paciente hiponatremia, ni tampoco hubo corrección con soluciones salinas de ningún trastorno electrolítico por lo que se descartó ese diagnóstico.
Actualmente se encuentra asintomática, con marcha normal, ausencia de temblor, disartria, y con un excelente estado general. Se está descendiendo la dosis de corticoides en forma progresiva, con controles clínico-hematológicos semanales.


Se trata entonces, de un caso abierto, a pesar de la remisión clínico-humoral, y estamos abiertos a cualquier sugerencia o aporte orientador.




Presentó:

Dr. Martín Maraschio.
Residente de Clínica Médica.
Hospital Municipal “Dr. Ángel Pintos” de Azul.