domingo, 27 de noviembre de 2011

Una Tormenta Perfecta...

En este ejercicio clínico se presenta un caso que es discutido por un médico internista al que se le van proporcionando datos de la historia clínica en forma secuencial, y este analiza el cuadro a la luz de los nuevos elementos, de una manera análoga al proceso diagnóstico en la práctica real de la medicina.



Un varón de 21 años,  estudiante de medicina se presentó a un centro de salud después de dos días de fatiga extrema. En los últimos dos meses, había tenido cefaleas frecuentes, dificultad para concentrarse, y disminución de su rendimiento físico y en su capacidad de ejercicio físico. Recientemente había cursado un cuadro de congestion nasal y odinofagia, pero esos síntomas habían mejorado. Un examen físico realizado en el departamento de emergencias no había mostrado anormalidades, pero su saturación de oxígeno en la oximetría de pulso era de 55 por ciento.



El paciente presentó un cuadro reciente de compromiso de vías aéreas superiores sobreimpuesto a un fondo de una enfermedad crónica inespecífica. La combinación de cefalea de cierto tiempo de evolución,  junto a dificultad en la capacidad de concentración, son sugestivos de algún proceso que esté afectando el sistema nervioso central, pero los síntomas de fatiga y disminución de la capacidad para el ejercicio,  agregan elementos de preocupación adicionales.  El hallazgo de oximetría de pulso de 55 por ciento es inesperado. Asumiendo que esa medición no es un error, mi sospecha inicial sería que puede existir una severa enfermedad  pulmonar o un shunt de derecha a izquierda (ya sea intracardíaco o intrapulmonar). Dado que la oximetría de pulso no provee información sobre el dióxido de carbono,  es también posible que el problema primario sea una hipercapnia, y que la hipoxemia se deba a hipoventilación alveolar.



El paciente no tenía antecedentes médicos de importancia. No tomaba medicamentos, raramente tomaba alcohol, no fumaba ni utilizaba drogas ilícitas. Sus padres estaban sanos, y en la familia no había antecedentes de enfermedades hereditarias. El paciente fue transferido a un departamento de emergencias donde se le suministró oxígeno suplementario. Una medición de los gases en sangre obtenidos mientras el paciente respiraba oxígeno al 50 por ciento por máscara reveló un pH de 7,22, una presión parcial de dióxido de carbono (PaCO2) de 78 mm Hg, y una presión parcial de oxígeno (PaO2) de 43 mm Hg. El paciente se puso rápidamente obnubilado, requiriendo intubación endotraqueal.




Los valores de los gases en sangre son representativos de acidosis respiratoria. El pH, para ese nivel de PaCo2 indica que la acidosis está parcialmente compensada (empeoramiento agudo de un fallo respiratorio crónico). El nivel elevado de PaCO2 también indica que la hipoventilación está presente. En casos de hipoventilación pura, la diferencia alvéolo-arterial de oxígeno debe ser normal (aunque frecuentemente hay atelectasias acompañantes que conducen a un leve aumento). Un aumento sustantivo indicaría un proceso adicional tal como un shunt, un defecto de ventilación perfusión, o una alteración de la  difusión. Dado que el paciente está respirando aire ambiente además  de oxígeno por máscara, es imposible saber el verdadero porcentaje de oxígeno que está inhalando. La diferencia alvéolo-arterial probablemente esté elevada, pero la marcada hipercapnia está indicando no sólo que la hipoventilacion alveolar es importante sino el principal mecanismo de la hipoxemia.

La causa de la hipoventilación puede estar  a nivel del sistema nervioso central (disminución del drive respiratorio), a nivel de la “bomba” respiratoria (enfermedades que afectan la pared torácica o los músculos inspiratorios), o a nivel de los pulmones (típicamente asociados con espacio muerto aumentado, o severas alteraciones de ventilación perfusión). Dado la edad de este paciente, y la ausencia de antecedentes de uso de drogas, yo estaría preocupado por algún proceso agudo o subagudo que afecte el drive respiratorio (tal como encefalitis) o la bomba respiratoria (tal como el síndrome de Guillain-Barré o una miopatía). Las enfermedades parenquimatosas pulmonares (por ejemplo EPOC),  con hipercapnia en alguien de la edad de este paciente y con este tiempo tan corto de evolución serían inusuales. 



El paciente medía 187 cm y pesaba 68 kg. Estaba sedado y ventilado mecánicamente con una concentración de oxígeno inspirado de 60 por ciento. Estaba afebril, su pulso era de 110 por minuto, y su presión arterial era de 139/75 mm Hg. Su saturación de oxígeno era de 100 por ciento. Un examen cardíaco era notable por un impulso ventricular derecho y una acentuación del componente pulmonar del segundo ruido cardíaco. Un examen de los pulmones era normal. El hígado se palpaba 1 cm por debajo del reborde costal derecho. No había edema periférico. 



El examen físico es notable por el examen normal de los pulmones y por las alteraciones encontradas en el examen cardíaco, sugestivas de hipertensión pulmonar. Aunque los datos del examen físico a menudo ayudan a estrechar el diagnóstico diferencial, en este caso el hallazgo de hipertensión pulmonar, obliga a expandir las posibilidades diagnósticas. Un escenario es que la hipertensión pulmonar sea secundaria a un trastorno crónico del intercambio gaseoso (hipoxia alveolar primaria, y en menor grado la hipercapnia), como suele verse en algunos trastornos del drive respiratorio o de la bomba respiratoria. Por otro lado, enfermedades con compromiso estructural de la vasculatura pulmonar, tales como embolismo, o hipertensión pulmonar primaria, pueden ser responsables, y además, presentar un examen pulmonar normal.



El recuento de glóbulos blancos era de 9500 por mm3, el hematocrito era de 63 por ciento, y el recuento plaquetario de 172.000 por mm3. La aspartato amino transferasa era de 788 U/litro (normal 6 a 30), y la alanito aminotransferasa de 1396 U/litro (normal 10 a 40). El nivel de urea sanguínea era de 19 mg/dl, y el nivel de creatinina era de 1,1 mg/dl. El nivel de creatinfosfoquinasa (CPK), era de 135 U/litro (normal de 24 a 195). La Rx de tórax mostró campos pulmonares limpios.  Las arterias pulmonares impresionaban agrandadas, y había escoliosis leve. (Figura 1).





Figura 1. Radiografía de Tórax Frente.

Agrandamiento de las arterias pulmonares, y escoliosis leve. Los campos pulmonares están claros.




La combinación de eritrocitosis e hipertensión pulmonar, junto al hallazgo previo de hipoxemia, son sugestivos de un proceso crónico. Una posibilidad es que la hipoxia crónica (por alguna causa todavía no conocida), pueda haber conducido a la hipertensión pulmonar. Alternativamente, una presión pulmonar elevada,  con un shunt intracardíaco de derecha a izquierda puede ocasionar hipoxemia crónica. El último escenario puede ocurrir ya sea con hipertensión pulmonar causando flujo de derecha a izquierda a través de un foramen oval permeable, o con un síndrome de Eisenmenger complicando un shunt de izquierda a derecha después de muchos años. Los elevados niveles de aminotransferasas séricas, pueden reflejar ya sea una enfermedad hepática o una enfermedad muscular. Sin embargo, teniendo en cuenta que la CPK es normal, la explicación más probable es la congestión hepática debida a hipertensión pulmonar y fallo cardíaco derecho. En este punto, yo obtendría un ecocardiograma transtorácico para evaluar la función cardíaca del paciente. También estoy interesado en un examen neurológico más detallado cuando el paciente esté en mejores condiciones de hacerlo, particularmente medir la fuerza muscular, por  la posibilidad de alguna enfermedad neuromuscular asociada a debilidad de músculos respiratorios. Una cifoescoliosis  significativa puede conducir a hipoventilación crónica y fallo respiratorio, pero una escoliosis leve sola no puede explicar el problema de intercambio de gases de este paciente.



Una TAC helicoidal fue negativa para embolismo pulmonar. No había alteraciones parenquimatosas. El ecocardiograma transtorácico reveló un tamaño y función ventricular izquierda normal, moderada hipertrofia ventricular derecha, y leve hipoquinesia ventricular derecha (Figura 2). La presión sistólica  en la arteria pulmonar se estimó en 80 mm Hg. Un estudio de burbuja salina (eco-contraste) llevada a cabo para evaluar la posibilidad de shunt de derecha a izquierda fue negativo. Después de un período de ventilación mecánica, se llevó a cabo una cateterización ventricular derecha.  La presión en la arteria pulmonar era de 62/24 mm Hg, con una presión media de 44 mm Hg. La presión de oclusión en la arteria pulmonar fue de 13 mm Hg. No había evidencias de shunt intracardíaco. 





Figura 2. Ecocardiograma Transtorácico.

En esta vista de cuatro cámaras, hay moderada hipertrofia ventricular derecha, y leve a moderada dilatación ventricular derecha, como lo indica una prominente banda ventricular derecha que mide 3,7 cm (normal <2,7).



El resultado negativo de la TC helicoidal es de gran ayuda para descartar tromboembolismo clínicamente significativo. Es importante determinar si la hipertensión pulmonar del paciente es debida a un trastorno primario de la vasculatura pulmonar, o si es secundaria a vasoconstricción hipóxica (y quizás hipercápnica), como puede ser causada por trastornos que afectan el control ventilatorio o  la bomba respiratoria. Tales trastornos son todavía causas importantes probables en este caso.



Con la correción de la hipoxemia, la presión de la arteria pulmonar mejoró sustancialmente. Él se sintió bien respirando espontáneamente y fue extubado, dándosele oxígeno suplementario. Después de la extubación, el paciente estuvo inicialmente alerta, cooperativo y confortable. Sin embargo, en la hora siguiente, su requerimiento de oxígeno aumentó y se puso somnoliento. Una medida de gases reveló un pH de 7,17, una PaCO2 de 70 mm Hg, y una PaO2 de 219 mm Hg. El paciente fue reintubado.



Otra vez nos enfrentamos con un deterioro del intercambio gaseoso con alteración del estado mental. Mi presunción es que su PaCO2 fue mantenida en mucho menor rango (probablemente normal) mientras estuvo intubado, y que ahora el paciente está aumentando agudamente sus niveles de PaCO2. Todavía no tenemos evidencias de enfermedades parenquimatosas pulmonares o enfermedades de la vía aérea que puedan justificar la hipercapnia, y yo sospecho que un aumento de los requerimientos de oxígeno se deba a hipoventilación más que a un problema primario de la oxigenación. Aunque la enfermedad vascular primaria (una preocupación que aumentó a la luz de la confirmación de hipertensión pulmonar) puede producir alteraciones significativas de ventilación-perfusión, los pacientes generalmente hiperventilan, y por lo tanto evitan la hipercapnia. Yo todavía considero que lo más probable es que éste paciente tenga, o un problema con el control ventilatorio por el centro respiratorio, o un problema en el aparato neuromuscular que afecta los músculos respiratorios, lo que resulta en una alteración en el intercambio gaseoso e hipertensión pulmonar.

El paciente rápidamente volvió a su estado mental pre-extubación, y estuvo nuevamente alerta y orientado. Él fue colocado con un tubo en T, y mientras estaba en posición semirecumbente, se observó un movimiento paradójico abdominal con un movimiento hacia adentro del abdomen durante la inspiración. En la evaluación, su fuerza inspiratoria negativa fue de 25 cm de agua (normal más de 40). El resultado del examen motor y la sensibilidad de brazos y piernas no mostraron alteraciones.



Cuál es el diagnóstico?

El movimiento abdominal paradójico indica debilidad significativa bilateral o parálisis diafragmática, que ahora se transforma en la principal causa de la hipoventilación e hipercapnia de este paciente. Los valores anormales de la fuerza inspiratoria demuestra la presencia de debilidad de los músculos inspiratorios. Estos hallazgos generan nuevas preguntas, incluyendo si la pobre función diafragmática es debida a un problema de la inervación del diafragma, o si representa un problema muscular primario. También me gustaría saber si el problema es sistémico o está limitado al diafragma. En este punto, yo consultaría a un neurólogo para ayudar a distinguir entre causas que pueden comprometer los nervios periféricos de aquellos que afectan primariamente a los músculos.

El paciente fue exitosamente extubado con el uso de ventilación por presión positiva no invasiva, y un cuidadoso monitoreo de la gasometría. Un especialista en enfermedades neuromusculares fue consultado, quien notó que el paciente tenía escápula “alata” bilateral, masa muscular disminuida en trapecio y región paraespinal, además de tener una columna extremadamente rígida. El diámetro anteroposterior del tórax era completamente estrecho. La radioscopía mostró escasa movilidad del diafragma. La pérdida de la curvatura normal de la espina, y la atrofia de los músculos paraespinales eran evidentes en la resonancia magnética de la columna cervical y torácica (Figura 3).


Figura 3. Resonancia Magnética de Columna Cérvico-Dorsal.
Imagen sagital (Panel A) que muestra pérdida de la curvatura normal de la columna. Imagen axial (Panel B) revela atrofia leve de los músculos paraespinales y reemplazo incipiente por grasa.


El examen provee información acerca de dos hallazgos,  probablemente no relacionados, que trabajan juntos,  en detrimento de la respiración, y que conducen a una insuficiencia respiratoria, una espina rígida y una debilidad muscular, que incluye al diafragma. La pregunta es, si este paciente tiene una enfermedad neurológica primaria o una enfermedad muscular primaria. Me cuesta encontrar una causa específica con los elementos aportados por el examen físico.
Independientemente de la causa, la combinación de debilidad de músculos respiratorios y rigidez de la pared torácica, justifica el desarrollo de hipoventilación y fallo respiratorio. La hipertrofia ventricular derecha y la policitemia indican que la hipoxemia ha sido crónica. Que fue lo que hizo que este paciente se presentara como un cuadro agudo? Quizás alguna enfermedad que precedió a la presentación clínica. La fiebre es una causa conocida de aumento de la producción de  dióxido de carbono, y la enfermedad puede haber sido exacerbada por la debilidad de los músculos respiratorios.

Se diagnosticó síndrome de espina rígida en este paciente. Fue dado de alta a su casa y se le proveyó un equipo de ventilación nocturna no invasiva para facilitar el intercambio gaseoso y reducir la fatiga respiratoria durante el sueño. Con esta estrategia el paciente normalizó los gases en sangre y resolvió su hipertensión pulmonar. Se le ofreció la realización de un test genético a lo cual el paciente se rehusó. Actualmente está bien y físicamente activo. 


Comentario.

El síndrome de la espina rígida describe un complejo que incluye debilidad muscular proximal, contracturas articulares, escoliosis, y rigidez espinal. (1,2,3) Los pacientes con síndrome de la espina rígida muestran heterogeneidad  en la severidad de las manifestaciones clínicas, y se reconocen varias alteraciones metabólicas o miopáticas que pueden causar este trastorno. (3,4) La distrofia muscular de Emery-Dreifuss, la miopatía con multiminicore, la miopatía nemalínica, y la miopatía de Bethlem se asocian con reducción de la flexión espinal debido a reemplazo de los músculos extensores por bandas fibrosas y tejido adiposo. (1,3,5) Además, la espina rígida por distrofia muscular, que es el resultado de una mutación en el gen SEPN1, ha sido descripta hace varios años. (6,7) La reducida capacidad vital, y el fallo respiratorio progresivo están uniformemente presentes en esta enfermedad. (8,9,10) La debilidad muscular puede afectar el diafragma y los músculos accesorios de la respiración, mientras que las contracturas articulares desarrollan en las articulaciones costovertebrales. La compliance de la caja torácica es con el tiempo reducida por la escoliosis y la rigidez de la espina.
En el caso discutido aquí, la combinación de escoliosis y rigidez de la espina, las contracturas de las articulaciones costovertebrales, y la debilidad de los músculos respiratorios (quizás exacerbado por la infección respiratoria), generó una “tormenta perfecta” por fallo respiratorio hipercápnico. Aunque el experto que discutió el caso dedujo que la hipoxemia del paciente era debida a hipoventilación crónica, él no identificó la anormalidad específica que en este caso era un síndrome de la espina rígida. Esto es parcialmente sorprendente teniendo en cuenta la rareza de la enfermedad. No obstante, él fue capaz de describir los hallazgos cardinales del síndrome y ligarlos a la patofisiología y a las complicaciones clínicas. Esta capacidad de razonar sobre un caso cuya causa de base es desconocida, es una destreza crítica para el internista, que permitió en este caso, un cuidado inicial adecuado, así como dirigir la investigación para identificar el diagnóstico definitivo. En este caso, el razonar y emprender un correcto abordaje de los mecanismos y el algoritmo diagnóstico de la hipoventilación, condujo al diagnóstico correcto.
La hipoventilación es una condición en la que la ventilación alveolar es insuficiente para las demandas metabólicas del organismo, lo cual resulta en una inapropiadamente alta tensión de dióxido de carbono. Como consecuencia, existe una disminución obligada de la PaO2 por la ecuación del aire alveolar.

El experto que comentó el caso, dividió las causas de hipoventilación alveolar en tres grupos: problemas de la bomba respiratoria, alteraciones en el parénquima pulmonar, y alteraciones del drive respiratorio.

La bomba respiratoria está representada por los músculos respiratorios, su inervación, y la pared torácica. Los trastornos que afectan el sistema respiratorio o los músculos respiratorios pueden deteriorar la capacidad del paciente de generar una adecuada fuerza inspiratoria, limitando el volumen corriente. Causas comunes de esta situación incluyen: trauma de la médula espinal, esclerosis lateral amiotrófica, miastenia gravis, y las miopatías tales como las distrofias musculares, y la distrofia miotónica. Los trastornos que afectan la pared torácica tales como la obesidad, toracoplastia previas, y espondilitis anquilopoyética, aumentan el trabajo respiratorio por disminución de la compliance del sistema respiratorio.

Las enfermedades del parénquima pulmonar (tales como la enfermedad pulmonar obstructiva crónica y las enfermedades del intersticio pulmonar), pueden también conducir al excesivo trabajo respiratorio y al deterioro en el intercambio gaseoso.

Los pacientes con trastornos en el drive respiratorio tienen un defecto en el control metabólico por parte del sistema de control respiratorio, lo cual conduce a que las alteraciones en los gases en sangre, y en el estado ácido-base, no sean sensados adecuadamente por los centros del tronco cerebral (“centro respiratorio”). Esto suele verse en injurias del sistema nervioso central por encefalitis, neoplasias, strokes; en enfermedades sistémicas tales como el hipotiroidismo; y con el uso de drogas tales como los opiáceos o los sedantes.

Los pacientes con alteraciones crónicas  de la bomba respiratoria, o enfermedades parenquimatosas pulmonares, pueden eventualmente tener disminuida la reactividad o respuesta al dióxido de carbono. Así, en muchos pacientes, la hipoventilación puede ser la consecuencia de varios defectos. 
La hipoventilación en un adulto joven es rara y debe despertar preocupación de enfermedad congénita. La hipoventilación congénita central se caracteriza por ventilación normal cuando el paciente está despierto pero hipoventilación y respiración muy superficial cuando el paciente está dormido. La enfermedad es a menudo diagnosticada durante la infancia; sin embargo, recientes descubrimientos de anormalidades genéticas han hecho posible la identificación de enfermedades menos severas en adultos. (11,12) Las enfermedades neuromusculares congénitas ya han sido mencionadas, y deben ser consideradas en todos los pacientes, pero particularmente aquellos con severa escoliosis. Otras enfermedades  que deben ser consideradas en adultos jóvenes incluyen: miastenia gravis, esclerosis múltiple, síndrome de Guillain –Barré, y encefalitis virales tal como la encefalitis del Oeste del Nilo.
Durante el sueño, la reducción fisiológica de la ventilación alveolar y del drive respiratorio magnifican la hipoxemia y la hipercapnia. Como resultado, la manifestación inicial de hipoventilación a menudo incluye disturbios del sueño, somnolencia diurna, y cefalea matutina. Con el tiempo, aparece policitemia, hipertensión pulmonar y fallo cardíaco derecho. El diagnóstico temprano puede prevenir o diferir las complicaciones. 

Dado que la manifestaciones  iniciales de hipoventilación son comunes e inespecíficas, la clave del diagnóstico es mantener un alto nivel de sospecha, particularmente en pacientes con alteraciones neuromusculares conocidas o alteraciones de la caja torácica.  Una cuidadosa historia clínica y examen físico, radiografía de tórax, y la medición de los gases en sangre identificará el diagnóstico en la mayoría de los casos. Los tests de función pulmonar pueden ser útiles en distinguir entre las principales causas  de hipoventilación, y en documentar el grado de deterioro fisiológico. La capacidad funcional total, y la capacidad vital forzada están reducidas en pacientes con   debilidad muscular y en pacientes con trastornos de la pared torácica. La máxima presión inspiratoria (PImax) está disminuida en pacientes con enfermedad neuromuscular, pero normal en aquellos con problemas de la pared torácica y aquellos con alteración del drive respiratorio.  La disfunción diafragmática puede ser diagnosticada por la demostración de una significativa reducción de la capacidad vital forzada entre la posición de pie y la posición supina.  La radioscopía es un razonable y sensible método para detectar parálisis diafragmática unilateral, pero tiene tasas de falsos negativos en pacientes con parálisis bilateral. (13) La medición de la presión transdiafragmática con el uso de balones gástricos y esofágicos proveen una medida más precisa de la fuerza del músculo diafragma. (14)

El tratamiento ideal de la hipoventilación alveolar es la corrección de la enfermedad de base. Desafortunadamente, en muchos pacientes esto no es posible. El tratamiento es a menudo de sostén y consiste primariamente en administrar oxígeno suplementario, y en ventilación no invasiva con presión positiva.  El objetivo de la terapia es aliviar la fatiga relacionada con la hipoxemia, la disnea, la confusión y la cefalea relacionadas con la hipercapnia, y prevenir las secuelas a largo plazo tales como el desarrollo de hipertensión pulmonar y fallo ventricular derecho. Cuando se administra apropiadamente, la ventilación nocturna no invasiva puede tener profundos beneficios, como sucedió en el caso aquí descripto.

Traducción de:
“A Perfect Storm”
William J. Janssen, M.D., Harold R. Collard, M.D., Sanjay Saint, M.D., M.P.H., and Steven E. Weinberger, M.D.
N Engl J Med 2005; 353:1956-1961November 3, 2005



Conclusiones del Caso.


El primer dato que alarmó a los médicos que atendieron a este estudiante de 21 años, fue una saturación de oxígeno de 55 por ciento en la oximetría de pulso, confirmado posteriormente por la medición de los gases en sangre. Sin embargo, si se hubiese prestado atención al hábito corporal del paciente, que medía 187 cm y pesaba 68 kg, el escaso diámetro anteroposterior del tórax (ver RMN en la figura 3), su escápula alata y sobre todo el comportamiento del abdomen durante la inspiración, la orientación hacia la real causa del problema hubiese sido inmediata.

La “bomba respiratoria” está conformada por todas las estructuras que contribuyen a la ventilación, y comprenden los músculos respiratorios, su inervación y la caja torácica. Su defecto conduce a la falla ventilatoria. Son causas frecuentes de insuficiencia ventilatoria aguda el síndrome de Guillain—Barré, la injuria traumática de la médula espinal, la miastenia gravis y la esclerosis múltiples (estos dos últimos son procesos crónicos con exacerbaciones periódicas), y la esclerosis lateral amiotrófica que es un proceso crónico e inexorable. Pero además de estas, existen infinidad de situaciones o enfermedades médicas que cursan con estos trastornos.
No se espera que el médico establezca el diagnóstico de espina rígida en el primer contacto con el paciente, pero si que, basado en la observación, y la historia clínica, plantee un diagnóstico sindrómico de cuál es el mecanismo patogénico implicado en la hipoventilación alveolar.
En la figura se observan cuatro hermanos (tres varones y una niña), afectados por un síndrome de espina rígida, en este caso secundario a una distrofia muscular congénita. En todos ellos puede verse el comportamiento evolutivo del proceso así como las diferentes expresiones fenotípicas del trastorno. Figuras 4 y 5.

Figura 4.
Síndrome de espina rígida. Edades de izquierda a derecha 7, 11, 14 y 17 años.
Nótese la atrofia muscular y la escoliosis que se instala progresivamente.






Figura 5.
Síndrome de espina rígida. Diferentes expresiones fenotípicas entre hermanos.
Nótese las contracturas en flexión de la cadera y codo (A y C), limitaciones en la flexión del cuello (especialmente C), y lordosis (particularmente en A y C) Escápula alata se observa predominantemente en A y B.



Un eficiente trabajo de la bomba respiratoria está dado por la apropiada función de los músculos inspiratorios (diafragma, intercostales externos, esternocleidomastoideos, y  trapecios), de los músculos espiratorios (músculos abdominales como los oblicuos mayores y menores, rectos anteriores y transversos) e intercostales internos, y por último, de los músculos de la vía aérea superior abductores y aductores faríngeos y laríngeos.

Cuándo debemos sospechar insuficiencia ventilatoria?:  cada vez que estemos ante un paciente disneico pero con respiración superficial (taquipnea con volumen corriente bajo), uso de músculos accesorios, respiración paradojal (depresión del abdomen durante la inspiración), tos inefectiva,  hipercapnia, hipoxemia, o ambas.  Estos pacientes suelen empeorar su ventilación durante la noche, por lo que suelen tener sensación de asfixia nocturna, insomnio, y concomitante somnolencia diurna. Cuando la causa es una disfunción bulbar por ejemplo, suelen estos pacientes presentar además, dificultades deglutorias, disartria, masticación débil, voz nasal o protrusión de la lengua. La tos inefectiva hace que estos pacientes acumulen secreciones, se broncoaspiren, y presenten atelectasias obstructivas y neumonías a repetición. Cuando el compromiso es fundamentalmente inspiratorio y el diafragma está comprometido, los pacientes echan mano a la ley de la gravedad para mejorar su ventilación, suelen estar sentados, o parados la mayor parte del tiempo por ortopnea,  y pueden tener síntomas clínicos cuando adoptan la posición en decúbito, dado el ascenso del diafragma en tal posición. Carecen de suspiros, o los mismos son inefectivos para mantener abiertos los sacos alveolares. El colapso creciente de distintas áreas del parénquima pulmonar genera un aumento del shunt fisiológico de derecha a izquierda. Es así como van entrando progresivamente en una espiral negativa o un círculo vicioso, donde la compliance se reduce por rigidez de las estructuras respiratorias, lo que aumenta el trabajo respiratorio y pone más en evidencia los mecanismos patogénicos que iniciaron el proceso.
Es interesante cómo juegan en estas situaciones, los mecanismos compensadores. Los músculos espiratorios ASISTEN a los músculos inspiratorios sobre todo cuando el diafragma está comprometido, forzando una espiración a niveles por debajo del volumen residual funcional. Esto hace que el diafragma ascienda cefálicamente, y el estiramiento de sus fibras tenga alguna función en la siguiente inspiración cuando intenta pasivamente volver a su situación de estiramiento elástico basal.

Es importante saber que estos pacientes pueden estar totalmente asintomáticos en condiciones basales, por lo menos en etapas tempranas del proceso, y a veces los síntomas aparecen cuando aumenta por algún motivo la producción de dióxido de carbono (fiebre, infección) como sucedió en el paciente comentado aquí. La ventilación, puede ser adecuada para eliminar el CO2 y mantener una PaCO2 adecuada en condiciones basales pero no cuando la producción de dióxido de carbono está elevada.
También pueden estar asintomáticos durante el día, pero presentar hipoventilación nocturna o durante el sueño, por lo que muchas veces, ante sospecha de esta situación es útil por ejemplo y es de buena práctica el monitoreo de la saturación por oximetría de pulso durante las horas de sueño. Estos pacientes con enfermedades neuromusculares, tienen signos y síntomas muy similares a aquellos con apnea obstructiva del sueño, presentando sensación de asfixia, insomnio, hipersomnolencia diurna, cefalea matutina etc. 
Este tipo de situaciones donde está comprometida la bomba respiratoria, es observada muy frecuentemente en la práctica de la medicina interna, no ya por estos cuadros de distrofias musculares o enfermedades neurodegenerativas, sino en pacientes añosos con deterioro vascular y compromiso de sistema nervioso central. Este se pone de manifiesto en situaciones de infección, fiebre etc, donde es muy común ver pacientes hasta ese momento “compensados”, que presentan serias dificultades a la hora en que necesitan poner en juego los mecanismos defensivos de las vías aéreas. Uno de estos factores es la tos inefectiva. Muchas veces tenemos la sensación de que estos pacientes mejorarían rápidamente su cuadro si tosieran con fuerza, generando un adecuado clearence de secreciones broncopulmonares. Y sin embargo, esto no se produce a pesar de que se los aliente a hacerlo. Para comprender un poco mejor este fenómeno debemos saber primero cual es el mecanismo fisiológico por el cual se produce la tos.
El acto de toser tiene tres fases: la fase inspiratoria, que consiste en una inspiración rápida de un volumen aumentado en relación al volumen corriente. Esta etapa está facilitada por el estiramiento pasivo de los músculos espiratorios que permite un mayor aumento de los volúmenes pulmonares, así como una mayor presión positiva intratorácica los cuales serán importantes en las fases subsecuentes. Luego viene la fase compresiva, que se produce por el cierre de la glotis (es aquí donde juegan un papel los músculos aductores de la vía aérea superior), y que comienza al inicio de la contracción de los músculos espiratorios. El resultado de esta fase es un impresionante aumento de la presión intratorácica de hasta 300 cm H2O. Finalmente se produce la fase espiratoria, en la cual la glotis se abre, permitiendo un flujo pico espiratorio muy alto de hasta 12L/segundo, debido a la súbita eliminación de gas presurizado y a una compresión dinámica de la vía aérea. Esta alta velocidad del gas, crea fuerzas de roce que “arrancan” el moco adherido a las paredes de la vía aérea.   
La debilidad de los músculos inspiratorios atenta contra la primera fase, lo cual limita también el estiramiento de los músculos espiratorios, y el volumen y flujo del gas durante la fase espiratoria. La debilidad de los músculos espiratorios impide un adecuado aumento de la presión intratorácica, lo cual también reduce el flujo espiratorio pico y la compresión dinámica. La debilidad de los músculos de la vía aérea superior, muy común en los pacientes con compromiso bulbar o seudobulbar, hace que al estar afectados los músculos aductores y abductores faringo-laríngeos, falle el cierre y la apertura de la glotis. Al fallar el cierre escapa algo del volumen inspirado, y no se alcanza una prersión intratorácica adecuada para la fase espiratoria, y al fallar la apertura de la glotis disminuye el volumen del aire inspirado, y por consiguiente el próximo flujo espiratorio.
La evaluación de todo este gran y heterogéneo grupo de pacientes con alteraciones ventilatorias por disfunción neuromuscular no será desarrollado aquí, pero digamos que la primer aproximación diagnóstica comienza con una buena historia clínica, en la cual se basa la hipótesis diagnóstica de que la bomba respiratoria es al menos una parte del problema. El paso siguiente está dirigido a confirmar nuestra hipótesis y se basa en los tests de función pulmonar. La debilidad o disfunción de los músculos respiratorios no se confirma con un test determinado sino con una combinación de los mismos. El uso de un único test tiende a sobrediagnosticar debilidad muscular, mientras que la combinación de tests tiene mayor precisión diagnóstica. Las anormalidades típicas en estos pacientes incluyen:

·         Patrón restrictivo: volumen espiratorio forzado en un segundo (VEF1) menos de 80 por ciento del predicho, capacidad vital forzada reducida (CVF menor de 80 por ciento de la predicha), VEF1/CVF normal (mayor de 70 por ciento de la predicha), y reducida capacidad pulmonar total (CPT menor del 80 por ciento de la predicha). Los pacientes con compromiso de los músculos espiratorios presentan además un aumento del volumen residual (VR).
·         La capacidad vital forzada (CVF) medida en posición supina es más de 10 por ciento menor que la medida en posición sentada o de pie.
·         La capacidad vital (CV) medida en posición supina es más de 10 por ciento menor que la medida en posición sentada o de pie.

En este punto es importante comprender cual es la diferencia entre capacidad vital (CV) y capacidad vital forzada (CVF). La CV es el máximo volumen de aire expelido después de una inspiración forzada. La CVF también es el máximo volumen de aire expelido después de una inspiración forzada, pero es medida cuando el paciente está exhalando a velocidad y esfuerzo máximos. La CV es usualmente mayor que la CVF, y la diferencia entre ellas está directamente relacionada con el grado de obstrucción. Por eso, la CV es un indicador más confiable de debilidad muscular, ya que no se afecta por enfermedad obstructiva.

·         La ventilación voluntaria máxima (VVM) está reducida.
·         La presión inspiratoria máxima (PImax) o la presión espiratoria máxima (PEmax) están reducidas.

La PImax  refleja la fuerza del diafragma y de otros músculos inspiratorios, mientras que la PEmax refleja la fuerza de los músculos abdominales y otros músculos espiratorios.

·         La capacidad de difusión de monóxido de carbono (DLCO) es normal en ausencia de enfermedad parenquimatosa coexistente.


Un punto importante cuando queremos confirmar nuestras sospechas de tos inefectiva es que tenemos formas de evaluarla en pacientes con retención de secreciones, neumonías y atelectasias a repetición y fallo respiratorio. Para ello disponemos de varios tests:

·         Flujo pico de tos (FPT) se mide haciendo toser al paciente después de una máxima inspiración, en una máscara conectada con un medidor de flujo. Un FPT de menos de 160 L/min define o identifica a un paciente con tos inefectiva. Pacientes con entre 160 L/min y 270 L/min están en riesgo de infecciones respiratorias.
·         PEmax: cuando la presión espiratoria máxima (PEmax) es menor de 60 cm H2O es sugestivo de que el paciente tiene tos inefectiva.

Por último, digamos que debemos estar preparados para este tipo de situaciones tan comunes en la práctica médica donde el problema radica en la bomba respiratoria, tener un umbral bajo de sospecha de las mismas, y familiarizarnos con el manejo de este tipo de pacientes.




Referencias
  1. Dubowitz V. 50th ENMC International Workshop: congenital muscular dystrophy: 28 February 1997 to 2 March 1997, Naarden, the Netherlands. Neuromuscul Disord 1997;7:539-547. [ISI][Medline]
  1. Dubowitz V. Pseudo-muscular dystrophy. In: Research Committee of the Muscular Dystrophy Group of Great Britain. Research in muscular dystrophy: proceedings of the Third Symposium. London: Pitman Medical, 1965:57-73.
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miércoles, 23 de noviembre de 2011

REACCIONES ALÉRGICAS POR DROGAS


DEFINICIÓN DE ALERGIA A DROGAS.

Alergia a drogas o reacción alérgica por drogas es una reacción adversa a una droga que resulta de una respuesta específica a la medicación. El término inmunológico de reacción por drogas también es usado para describir estas reacciones.


REACCIÓN ADVERSA A DROGAS.

Una reacción adversa a una droga es un término general que se refiere a cualquier efecto producido por la medicación.  Las reacciones adversas a las drogas pueden ser divididas en forma amplia en dos tipos:

Reacciones de Tipo A:
Las reacciones de Tipo A pueden afectar a cualquier individuo si se expone a una dosis suficiente, y es una reacción predecible de acuerdo a las propiedades farmacológicas de la droga. Comprenden el 85 a 90 por ciento de las reacciones adversas a drogas.  Ejemplos de reacciones Tipo A incluyen diarrea en respuesta a antibióticos, gastritis en respuesta a antiinflamatorios no esteroides, o nefrotoxicidad por aminoglucósidos.


Reacciones de Tipo B:
Las reacciones de Tipo B comprenden el 10 a 15 por ciento  de las reacciones adversas a drogas. Estas son reacciones de hipersensibilidad que ocurren en un grupo susceptible de pacientes, tienen signos y síntomas que son diferentes a la acción farmacológica de la droga, y usualmente son impredecibles.

Excepciones notables son la predictibilidad de las reacciones de hipersensibilidad con abacavir, y carbamazepina en pacientes con cierto tipos de HLA. Tests de HLA son recomendados antes de administrar esas drogas en poblaciones en las cuales dicho genotipo es muy prevalente.

Las reacciones de Tipo B pueden ser subdivididas como sigue a continuación:

Sensibilidad Exagerada a Toxicidades Conocidas de la Droga:
Algunos pacientes experimentan la toxicidad farmacológica predecible de una droga (o varias drogas) a bajas dosis, o aún a dosis subterapéuticas. Un ejemplo de ello es el tinnitus en algunos pacientes con una única dosis de aspirina. (1)


Reacciones Idiosincrásicas a Drogas:
Las reacciones idiosincrásicas a drogas son cualitativamente distintas de las toxicidades farmacológicas de las drogas. Esas reacciones pueden ser causadas por características genéticas en un paciente tales como primaquina causando anemia hemolítica no inmunológica en pacientes con deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa. (2)


Reacciones Inmunológicas por Drogas (Alergia por Drogas).
Las alergias por drogas resultan de respuestas inmunológicas específicas a medicamentos. Las reacciones alérgicas por drogas dan cuenta de 6 a 10 por ciento  de la totalidad de las reacciones adversas por drogas. (3)


CLASIFICACIÓN DE LAS ALERGIAS POR DROGAS.

Hay diferentes sistemas para clasificar a las reacciones inmunológicas por drogas.


Clasificación Basada en el Tiempo de Inicio.
La Organización Mundial de Alergia (WAO), ha recomendado dividir las reacciones alérgicas en reacciones inmediatas (inicio dentro de la hora de exposición) y reacciones diferidas (inicio después de una hora de la exposición), basado en el momento de aparición de los síntomas. (4)


Inmediata.
La distinción de la WAO entre reacción inmediata y reacción diferida tiende a distinguir las reacciones mediadas por IgE de otros tipos. Las reacciones de Tipo I, clásicamente comienzan dentro de una hora de la últimas dosis administrada. Sin embargo, algunas reacciones mediadas por IgE aparecen después de una hora, particularmente después de la administración oral de la droga, dado que tomar la medicación con alimentos retrasa la absorción.  No obstante, este período de una hora identifica la mayoría de las reacciones mediadas por IgE, que conllevan el riesgo de anafilaxia si el paciente es re-expuesto. 


Diferida.
Estas reacciones aparecen después de una hora, aunque la mayoría de ellas comienzan después de las seis horas, y típicamente después de días de tratamiento. Como ejemplo, las reacciones diferidas por amoxicilina clásicamente comienzan entre el día 7 y 10 de tratamiento, y pueden aparecer 1 a 3 días después de terminado el tratamiento.  Esas reacciones pueden ser causadas por diferentes mecanismos pero nunca son mediados por IgE.

Algunas reacciones diferidas comienzan después de semanas de tratamiento continuo. Uno de tales trastornos  es el síndrome DRESS ("drug rash with eosinophilia and systemic symptoms"), que es una reacción sistémica a la droga, que comienza 1 a 12 semanas después de tratamiento continuo. (5) Esta reacción, que es también llamada “síndrome de hipersensibilidad inducido por drogas” se caracteriza por fiebre, rash, y compromiso multiorgánico. El hígado (hepatitis) y el corazón (miocarditis por hipersensibilidad) pueden ser afectados. Estas reacciones pueden persistir por semanas a meses, aún después de suspender la medicación.


Clasificación Basada en el Tipo de Reacción.

Históricamente las reacciones inmunes mediadas por drogas, infecciones, o procesos autoinmunes han sido divididos en cuatro categorías (I a IV) de acuerdo al sistema de Gell y Coombs:


  • Tipo I: Inmediata en su inicio y mediada por IgE y células cebadas y/o basófilos con liberación de sustancias vasoactivas tales como histamina, prostaglandinas y leucotrienos. Comprende la anafilaxia, angioedema, broncoespasmo, y urticaria.

  •  Tipo II: Diferida en su inicio y mediada por anticuerpos (usualmente IgG) que producen destrucción celular e injuria tisular al atacar antígenos o haptenos presentes en las células (citotoxicidad mediada por anticuerpos). Comprende la anemia hemolítica, la trombocitopenia y la leucopenia.


  • Tipo III: Diferida en su inicio y causada por depósitos de inmunocomplejos de  IgG/droga en los vasos o tejidos, los cuales producen activación del complemento o reclutamiento de neutrófilos. Comprende clásicamente la enfermedad del suero.

  • Tipo IV: Diferida en su inicio y mediada por células T, y en la cual la exposición antigénica activa las células T, que median la injuria tisular. Dependiendo del tipo de célula T activada y de otros efectores celulares reclutados pueden diferenciarse varios subtipos (IVa, IVb, IVc, y IVd). Comprenden la dermatitis de contacto, algunas reacciones morbiliformes, las dermatosis exfoliativas severas (síndrome de Stevens-Johnson/necrólisis epidérmica tóxica), la pustulosis exantemática generalizada aguda (PEGA), el síndrome de DRESS/DiHS (Drug rash with eosinophilia and systemic symptoms/Drug-induced hypersensitivity syndrome), las nefritis intersticiales, la injuria hepática inducida por drogas, etc.



Últimamente las reacciones Tipo IV han sido subdivididas en los Tipos IVa, IVb, IVc, y IVd como lo muestra la Figura 1. (Más abajo se desarrollan las subcategorías Tipo IV).





Figura 1.
Reacciones DE Hipersensibilidad Orquestadas por las Células T (Gell y Coombs IVa a IVd).


Los medicamentos causan principalmente reacciones de Tipo I y IV, y mucho más raramente, reacciones de Tipo II y III. Hay drogas como la penicilina que pueden causar cualquiera de los cuatro tipos.


REACCIONES DE TIPO I.
Las reacciones de Tipo I requieren la presencia de una IgE específica de la droga. Algunos pacientes forman IgE droga-específica después de la exposición a la medicación, aunque la mayoría no.

Una vez formada, la IgE droga-específica ocupa el receptor de superficie en las células cebadas o mastocitos y en los basófilos de todo el organismo. Si se enfrentan nuevamente con la droga, esta se une a dichas moléculas de IgE causando enlaces cruzados de los receptores y activación de las células lo que produce síntomas. Las reacciones mediadas por IgE  son dosis dependientes, aunque esto a veces no es clínicamente aparente debido a que muy bajas dosis pueden causar severos síntomas sistémicos.


Manifestaciones Clínicas.
Los signos y síntomas de las reacciones de Tipo I son directamente atribuibles a mediadores vasoactivos liberados por los mastocitos y basófilos. Los signos y síntomas más comunes son el rash urticariano (Figuras 2 y 3); prurito; flushing; angioedema facial, extremidades o tejidos laríngeos (que producen estridor y opresión laríngea, y raramente asfixia); broncoespasmo; y/o hipotensión.



Figura 2. Urticaria
Reacción Urticariana por Drogas.







Figura 3. Urticaria
La urticaria se caracteriza por lesiones elevadas circunscriptas, eritematosas y extremadamente pruriginosas. Aparecen típicamente en un área, y se resuelven típicamente en el curso de varias horas reapareciendo en otro lado. Las lesiones individuales pueden agrandarse y desarrollar palidez central antes de desaparecer.



La anafilaxia es la presentación más severa de la reacción por drogas mediadas por IgE. La triptasa y la histamina celular mastocitaria pueden estar elevadas  en la circulación inmediatamente después de un episodio de anafilaxia, y la detección de esos mediadores implica a los mastocitos y basófilos en la reacción.

No existe ni fiebre ni elevación de la proteína C reactiva en las reacciones mediadas por IgE. La ausencia de estos elementos puede ayudar a distinguir las reacciones mediadas por IgE de algunas otras reacciones adversas ocasionadas por drogas. La presencia de urticaria es útil para identificar las reacciones mediadas por IgE dado que las clásicas pápulas que aparecen y desaparecen son los signos marcadores de la degranulación mastocitaria. Sin embargo, otros hallazgos en piel, en las reaccciones por drogas pueden mimetizar la urticaria y pueden hacer que sea dificultoso discernir si el rash es verdaderamente urticariano basado solamente en la historia clínica.  Muchas reacciones diferidas pueden producir un exantema pruriginoso o rash que causa inflamación difusa de la piel, y los pacientes afectados refieren áreas de picor. Sin embargo, esos exantemas edematosos, de inicio diferido, NO son rashes urticarianos. Además, no son generalmente peligrosos, no producen ampollas ni descamación, y además, no existen signos de inflamación orgánicas (ver reacciones Tipo IV abajo).


Timing.
El momento de inicio de las reacciones Tipo I es rápido pero varía de acuerdo al contexto clínico y la presentación:

  • Las reacciones mediadas por IgE ocurren rápidamente después de que la última dosis es administrada, lo que le vale la denominación de inmediata de la  World Allergy Organization (WAO). El tiempo de inicio es influenciado por la vía de administración: cuando se administra por vía intravenosa puede causar síntomas en segundos a minutos, mientras que la misma droga administrada oralmente puede causar síntomas en 3 a 30  minutos si se toma con el estómago vacío, y 10 a 60 minutos si se toma con alimentos en el estómago. 

  • La reacción anafiláctica mediada por IgE NO debe comenzar varios días después de iniciada la terapia si la droga ha sido administrada en forma continua. Sin embargo, si varias dosis son salteadas, los síntomas pueden aparecer cuando se vuelve a tomar la droga.  

  • Rashes urticarianos aislados pueden ocurrir tardíamente durante la terapia continua. Esos rashes son relativamente comunes y a veces parecenuna erupción intermedia entre la urticaria y una erupción máculopapular. La aparición tardía de rashes urticarianos con drogas alergénicas conocidas como los antibióticos beta lactámicos, pueden representar el tiempo requerido para una respuesta significativa de IgE, tal como ocurre en la enfermedad del suero. Sin embargo, los rashes urticarianos tardíos con drogas que raramente causan alergias agudas (por ejemplo macrólidos) hacen improbable que esas reacciones sean causadas por IgE, y que pueden estar afectadas las células T, aunque la patogenia real es desconocida. Los tests para alergias inmediatas son generalmente negativos.

  • Rash y urticarias que aparecen dentro de minutos u horas de la ingesta de la droga pueden ser vistos también en las reacciones “pseudoalergicas” (ver más adelante).

Drogas Comúnmente Implicadas.
Las drogas más comúnmente implicadas en las reacciones de Tipo I incluyen las siguientes:

  • Beta-lactámicos (penicilinas, cefalosporinas).

  • Agentes bloqueantes neuromusculares.

  • Quinolonas: las quinolonas son antibióticos que han estado implicados como causa común de reacciones de hipersensibilidad en Europa, pero menos comúnmente en los Estados Unidos por lo que se sospecha que puede haber diferencias geográficas importantes que se pueden hacer más aparentes con el tiempo.  (7) Sólo un subset de esas reacciones es mediada por IgE. (8,9)

  • Agentes quimioterapéuticos que contienen platino tales como carboplatino, y oxiplatino.

  • Proteínas extrañas, incluyendo anticuerpos quiméricos tales como cetuximab y rituximab.


Exposición Previa a la Droga Sospechada.
Las reacciones mediadas por IgE generalmente requieren exposición previa a la droga en cuestión. Sin embargo, la ausencia de una exposición previa conocida no excluye una reacción mediada por IgE, debido a que la sensibilización puede haber ocurrido por exposición a un compuesto con reactividad cruzada, aún aunque el paciente no muestre signos de alergia al producto sensibilizante.

Los siguientes ejemplos ilustran este fenómeno:

  • Un porcentaje significativo de pacientes que experimentan anafilaxia en la primera exposición a un agente bloqueante neuromuscular  se consideraran que han sido previamente sensibilizados a través del uso de cosméticos, productos personales, y medicamentos no prescriptos por profesionales como algunos antitusivos (por ejemplo folcodina en Noruega), que contienen grupos de amonio terciarios y cuaternarios. (10,12) Los grupos amonio compartidos por todos esos agentes son altamente inmunoreactivos y pueden inducir anticuerpos IgE de reactividad cruzada.

  • Algunos pacientes desarrollan anafilaxia al cetuximab y parecen haber sido previamente sensibilizados a oligosacáridos presentes en la droga. (13) Los mismos oligosacáridos se encuentran en proteínas de mamíferos no primates tales como vacunos, cerdo, y cordero, aunque el origen real de la sensibilización es todavía incierto.

REACCIONES  DE TIPO II.

Las reacciones de Tipo II son infrecuentes y comprenden la destrucción celular mediado por anticuerpos. Las reacciones de Tipo II pueden aparecer cuando la droga se une a la superficie de ciertos tipos celulares actuando como antígeno. Esto es seguido por la unión de anticuerpos a la superficie celular, lo  que despierta el clearence de dichas células por los macrófagos. En las reacciones de Tipo II puede haber activación del complemento pero esto es variable.

Las manifestaciones clínicas requieren la presencia  de altos títulos de anticuerpos IgG preformados (raramente IgM) los cuales son producidos por un pequeño porcentaje de individuos en el contexto de altas dosis, tratamientos prolongados, o exposición recurrente a la droga.  Esos factores individuales predisponentes que hacen que algunos individuos formen esos anticuerpos son hasta el momento desconocidos.


Manifestaciones Clínicas y Timing.

Las reacciones Tipo II por drogas usualmente se presentan como anemia hemolítica, trombocitopenia, o neutropenia, ya que esos son los tipos celulares generalmente afectados.

La presentación clínica varía ampliamente en severidad; hay pacientes que están asintomáticos y hay otros que pueden presentarse con una enfermedad fulminante. Los síntomas usualmente aparecen al menos cinco a ocho días después de la exposición, pero pueden aparecer después de períodos más largos de tratamiento. Los síntomas pueden comenzar dentro de horas si el agente causal es interrumpido y vuelto a administrar.

Las manifestaciones clínicas dependen del tipo celular afectado:

  • Anemia hemolítica puede presentarse con disnea, fatiga en grado variable, palidez, ictericia, orina oscura, signos y síntomas de estado circulatorio hiperdinámico tales como pulso saltón, palpitaciones, zumbidos de oídos. Las drogas más frecuentemente productoras de anemia hemolítica son las cefalosporinas, penicilinas, antiinflamatorios no esteroides y quinina/quinidina.

  • La trombocitopenia inducida por drogas se presenta típicamente con petequias en piel y hematomas en mucosa oral. A veces la trombocitopenia es severa (por ejemplo <20,000/dl) en pacientes que toman uno o varios medicamentos. Puede haber esplenomegalia y hepatomegalia debido a atrapamiento de plaquetas en dichos órganos.  Las drogas  implicadas en la trombocitopenia incluyen heparina, abciximab, quinina y quinidina, sulfonamidas, vancomicina, compuestos de oro, antibióticos beta lactámicos, carbamazepina antiinflamatorios no esteroides y otros.

  • Neutropenia severa o agranulocitosis debido a reacciones de Tipo II se presentan días a semanas después de comenzada la medicación, a menudo con síntomas de infección tales como fiebre, estomatitis, faringitis, neumonía, o sepsis. La reexposición o la continuación inadvertida de la administración de la droga se asocia con una inmediata recurrencia, aún con bajas dosis.  Las drogas que pueden causar neutropenia son propiltiouracilo, el antimalárico amodiaquina, y la flecainida.

REACCIONES DE TIPO III.

Las reacciones de Tipo III son mediadas por complejos antígeno-anticuerpos. Esas reacciones son infrecuentes y usualmente vistas en el contexto de altas dosis, y administración prolongada en forma similar a las reacciones de Tipo II.

En las reacciones de Tipo III, la droga actúa como un antígeno soluble uniéndose a una IgG droga-específica, formando pequeños inmunocomplejos que precipitan en varios tejidos incluyendo vasos sanguíneos, articulaciones y glomérulos renales.  Esos inmunocomplejos unen a los receptores IgG-Fc de las células inflamatorias y/o activan complemento comenzando la respuesta inflamatoria. La reexposición a dosis similares o mayores de la misma droga puede causar una más rápida y severa recurrencia.


Timing.
Los signos o síntomas toman una o más semanas en desarrollar después de la exposicón a la droga, ya que son necesarias cantidades significativas de anticuerpo para generar síntomas relacionados con los complejos antígeno-anticuerpos.


Presentación Clínica.

Las reacciones Tipo III pueden adoptar varias formas:

Enfermedad del Suero.
La enfermedad del suero clásica produce fiebre, urticaria o rash purpúrico, artralgias y/o glomerulonefritis aguda.  Alternativamente sólo uno o dos de esos elementos pueden estar presentes. Otros hallazgos incluyen linfadenopatías, bajos niveles de complemento sérico y elevada tasa de eritrosedimentación. Las drogas que más frecuentemente causan enfermedad del suero son: penicilina, amoxicilina, cefaclor, y trimetoprima-sulfametoxazol.


Vasculitis.
Las vasculitis por hipersensibilidad inducida por drogas se presentan típicamente como púrpura palpable y/o petequias, fiebre, urticaria, artralgias, linfadenopatías, eritrosedimentación acelerada, y bajos niveles de complemento. Las lesiones purpúricas a menudo afectan las extremidades inferiores. Raramente se afectan órganos como el tracto gastrointestinal o los riñones. Las drogas que más frecuentemente producen este síndrome son penicilinas, cefalosporinas, sulfonamidas, diuréticos de asa y tiazidas, difenilhidantoína, y allopurinol.


Fiebre por Drogas.
La fiebre puede ser el único o el más prominente síntoma de hipersensibilidad por drogas, acompañados en una minoría de los casos por rash no urticariano o compromiso de otros órganos. Los medicamentos causantes de fiebre por drogas incluyen: azatioprina, sulfasalzina, minociclina, trimetoprima-sulfametoxazol, sirolimus, y tacrolimus.

La fiebre por drogas también puede manifestarse como expresión de reacciones inmunológicas de Tipo IV.



REACCIONES DE TIPO IV.
Las reacciones de Tipo IV, a diferencia de los otros tres tipos de reacciones mencionadas arriba, no son mediadas por anticuerpos. Las reacciones de Tipo IV involucran la activación de las células T. En algunos casos, otros tipos celulares (por ej macrófagos, eosinófilos, o neutrófilos) pueden estar involucrados. 


Manifestaciones Clínicas.
Clínicamente, las reacciones que involucran las células T tienen manifestaciones cutáneas prominentes, dado que la piel es un enorme reservorio de células T. (14) Muchas células T cutáneas  son células efectoras de memoria, que reaccionan rápidamente si agentes inmunógenos penetran la barrera de la piel o entran en froma difusa a la piel por vía circulatoria. (15)

Los patrones reconocidos de compromiso cutáneo incluyen los siguientes:


Dermatitis de Contacto.
La dermatitis de contacto es una reacción a una droga aplicada tópicamente, que se caracteriza por eritema y edema con vesículas o bullas que a menudo se rompen dejando costras. (16) Las dermatitis de contacto subagudas o crónicas se caracterizan por liquenificación, eritema y descamación (Figura 4)

Figura 4.
Dermatitis Alérgica de Contacto.

La dermatitis alérgica de contacto se caracteriza por una dermatitis eritematosa, papular con márgenes no definidos en áreas de exposición.


Erupciones Morbiliformes.
Las erupciones morbiliformes o máculo-papulares son comunes y pueden ser expresión de reacciones Tipo IV así como por otros mecanismos (Figura 5). (17, 18)


Figura 5.
Erupción Morbiliforme por Drogas.

Los exantemas inducidos por drogas tales como esta erupación morbiliforme, a menudo comienza en un área y posteriormente se generaliza.


Síndrome de Stevens-Johnson y Necrólisis Epidérmica Tóxica.
Las dermatitis exfoliativas severas tales como el síndrome de Stevens-Johnson y la necrólisis epidérmica tóxica, son reacciones potencialmente mortales caracterizadas por fiebre y lesiones mucocutáneas que evolucionan a la necrosis y al desprendimientode la epidermis Figura 6A y 6B, y Figura 7). (19,21) ( http://elrincondelamedicinainterna.blogspot.com/2010/10/imagenes-de-la-sala-sindrome-de-stevens.html )


Figura 6 A.
Síndrome de Stevens-Johnson.





Figura 6 B.
Síndrome de Stevens-Johnson.
Erupción generalizada de lesiones que comenzaron con apariencia en “blanco de tiro” o en “diana”, pero que posteriormente evolucionaron a la confluencia, al eritema intenso y a bullas. El paciente tenía extenso compromiso mucoso y traqueobronquitis.




Figura 7.
Necrólisis Epidérmica Tóxica.

Usualmente causado por drogas, la necrólisis epidérmica tóxica demuestra un extenso eritema y vesiculación confluente que evolucionan al desprendimiento de la piel. Los pacientes afectados están en riesgo de deshidratación, estado hiperdinámico y sepsis.


Síndrome de Hipersensibilidad Inducida por Drogas.
El síndrome de hipersensibilidad inducido por drogas (DiHS) (Drug-induced hypersensitivity syndrome), también llamado DRESS (drug rash with eosinophilia and systemic symptoms), es una severa reacción por hipersensibilidad a drogas que se caracteriza por rash cutáneo, fiebre (38 a 40ºC) y fallo multiorgánico. (5,22) El hígado, riñones, corazón, y pulmones son más a menudo afectados. Las drogas que han estado más implicadas en el DRESS/DiHS incluyen varias drogas antiepilépticas (incluyendo carbamazepina, difenilhidantoína y fenobarbital), minociclina (http://elrincondelamedicinainterna.blogspot.com/2009/12/imagenes-de-la-sala-reaccion-por-drogas.html ), allopurinol, dapsona, abacavir, y nevirapina.

Hay actualmente gran debate por el nombre más correcto para este síndrome, ya que menos de la mitad de los casos muestran eosinofilia periférica (por ejemplo los producidos por abacavir y lamotrigina no la presentan). La presencia de linfocitos atípicos (CD8+) es un hallazgo más consistente y constante en el síndrome, y puede persistir meses después de retirada la droga causal.

Ciertas medicaciones tienden a causar inflamación afectando órganos específicos. Por ejemplo, los DiHS/DRESS inducidos por anticonvulsivantes frecuentemente causan hepatitis, el allopurinol puede causar nefritis (23), y abacavir puede causar neumonitis.

Ocasionalmenteen la hipersensibilidad mediada por células T, el compromiso orgánico ocurre en ausencia de compromiso cutáneo. La forma de presentación en estos casos incluye hepatitis inducida por drogas, nefritis intersticial aislada, y neumonitis aislada. Son cuadros difíciles de diagnosticar y su correcta interpretación puede ser un desafío para el médico. 

Algunas reacciones DiHS/DRESS ocurren más frecuentemente en pacientes con ciertos tipos de HLA, fenómeno que es también visto en el síndrome de  Stevens-Johnson y la necrólisis epidérmica tóxica. Específicamente:
  • DiHS/DRESS  por allopurinol se asocia a HLA-B*5801
  • DiHS/DRESS, y en algunos casos SJS/NET  por carbamazepine afectan desproporcionadamente varios grupos.
  • Pacientes Chinos Han con HLA-B1502 (24), así como Thai, Malayos e Indios con este mismo alelo. (25,27).
  • Los pacientes Japoneses y Europeos con HLA-A*3101. (28,29)
  • DiHS/DRESS por abacavir ocurren predominantemente en pacientes con  HLA-B*5701.
Una vez que el paciente ha sido identificado como portador de un HLA de alto riesgo, los miembros de la familia deben ser aconsejados para evitar drogas relevantes. Por ejemplo, debiera hacerse screening de alelos específicos antes de administrar carbamazepina y abacavir.


Pustulosis Exantemática Generalizada Aguda (PEGA).
La pustulosis exantemática generalizada aguda (PEGA), es una reacción rara caracterizada por pústulas superficiales que aparecen generalmente dentro de las 24 horas después de la administración de la droga responsable (Figuras 8 y 9)



Figura 8.
Pustulosis Exantemática Generalizada Aguda (PEGA).
Esta mujer de 46 años desarrolló eritema generalizado, más severo en la parte proximal de las extremidades y tronco varias horas después de recibirsolución salina normal con hierro, aminoácidos, y cobalamina en una clínica de internación. Numerosas pústulas confluentes sobreimpuestas sobre placas edematosas eritematosas confluentes aparecieron un día más tarde.  Aunque la paciente estaba afebril, tenía leucocitosis (18.000/mm3) y con PCR elevada. Los cultivos de las pústulas fueron negativos. Una biopsia de piel mostró pústulas intracorneas con nuemrosos neutrófilos e infiltración neutrofílica de la dermis superior.





Figura 9.
PEGA. Detalle.


Timing de las reacciones Tipo IV.
Las reacciones Tipo IV son típicamente diferidas en su inicio, comenzando al menos 48 a 72 horas y aveces días a semanas siguiendo a la exposición a la droga responsable. Si el paciente es reexpuesto a la droga, los síntomas pueden aparecer dentro de las 24 horas. El tiempo hasta el inicio de los síntomas de la reacción depende en parte del número de células T activadas por la droga. Esas respuestas son policlonales, y los síntomas aparecen rápidamente si la droga estimula un gran número de clones de células T diferentes. En contraste, una droga que activa sólo unos pocos clones puede no causar síntomas hasta que esas células hayan proliferado por varias semanas.

El síndrome de Stevens-Johnson/necrólisis epdérmica tóxica y el DRESS/DiHS, las formas más peligrosas  de las reacciones de hipersensibilidad diferida inducida por drogas, a menudo aparecen después de semanas de tratamiento hasta ese momento no complicado. Los pacientes súbitamente desarrollan signos y síntomas de reacción inmune fulminante. Esta presentación resulta de expansión oligoclonal no controlada de células T que han sido masivamente estimulada por la droga, lo que recuerda la estimulación por un superantígeno. (30)



Asociación con Infecciones Virales.
Hay mayor riesgo de que algunas reacciones alérgicas de Tipo IV por drogas se generen durante una infección viral generalizada y exacerbación de enfermedades autoinmunes, trastornos en los cuales la reactividad de  las células T está exacerbada por la amplia activación inmune de las células T, alto nivel de citoquinas, y aumento de la expresión de moléculas coestimulatorias de MHC.

Las infecciones virales que predisponen a los pacientes a reacciones a ciertas drogas incluyen las siguientes:
  • Virus de Epstein-Barr (con amoxicilina).
  • Citomegalovirus con antibióticos.
  • Herpesvirus Humano 6 (con anticonvulsivantes y otros agentes).
  • Virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) (con trimetoprima-sulfametoxazol y otros agentes)
  • En niños y adolescentes, el tratamiento con amoxicilina (y en menor medida otros antibióticos), a menudo producen uuna reacción eritematosa. La mayoría de esos niños toleran la droga si se la da nuevamente, alejada del cuadro infeccioso. (31) Es probable que las infecciones sistémicas virales faciliten esas reacciones aunque no ha sido demostrado. Los rhinovirus, que causan infecciones locales de vías respiratorias no tienen este efecto debido a que no estimulan el sistema inmune en igual medida. 

Subcategorías de las reacciones de Tipo IV.
Las células T pueden orquestar diferentes formas de inflamación dependiendo de las citoquinas producidas y los otros tipos de células que se ven afectadas, conduciendo a las subcategorías de tipos IVa a IVd (Figura 1).


OTROS TIPOS DE REACCIONES.

Autoinmunidad Inducida por Drogas.
Las drogas pueden inducir  enfermedades autoinmunes. (32) A pesar de estudios intensivos, la patogénesis de esas reacciones no ha sido aclarado. (33)
  • El mejor ejemplo es la enfermedad lupus-like, que pueden desarrollar después de exposicióna procainamida, difenilhidantoína, isoniazida, sulfasalazina, amiodarona, minociclina, y penicilamina. (32,34-36)
  • La penicilamina puede también causar un trastorno similar al pénfigo.
  • La enfermedad bullosa lineal por IgA se ha asociado a vancomicina (Figura 10) y varias otras drogas incluyendo ceftriaxona, ciprofloxacina y metronidazol.

Figura 10.
Lesiones de Piel Debidas a Hipersensibilidad por Vancomicina.
Máculas eritematosas, vesículas, bullas tensas, y erosiones en mano izquierda (A) y bullas tensas y erosiones en la superficie dorsal de pies (B) en un hombre de 63 años con erupciones de piel luego de administración de vancomicina.



Erupción Fija por Drogas.
Hay otros trastornos inducidos por drogas que no pueden ser fácilmente clasificados. Ejemplo de ello es la erupción fija por drogas, que es una reacción relativamente común caracterizada por placas eritematosas y edematosas con un centro grisáceo, o una franca bulla. Las lesiones recurren exactamente en el mismo sitio (típicamente labios y lengua, genitales, cara, y acros) con la reexposición a la droga (Figura 11 y 12) Esos sitios desarrollan una pigmentación postinflamatoria. La erupción fija por drogas puede ocurrir en respuesta a sulfonamidas, anticoagulantes, y muchas otras drogas. (38) El mecanismo es desconocido, aunque las células T que residen en piel producen interferon-gamma. (39,40)



Figura 11.
Erupción Fija por Drogas.
Erupción fija por drogas. Una lesión oval que ocurrió en el mismo sitio donde había ocurrido previamente. En ambos episodios, el rash apareció después de que el paciente ingiriera sulfonamidas. Nótese la ampolla erosionada en el centro de la lesión.



Figura 12
Erupción Fija por Drogas.
Erupción fija por drogas en el pene. Una lesión oval apareció en el pene en un paciente que estaba tomando minociclina. Una lesión idéntiaca había aparecido previamente cuando se le había administrado minociclina.


REACCIONES PSEUDOALÉRGICAS.
Reacciones psudoalérgicas son reacciones adversas por drogas con signos y síntomas que mimtizan alergias inmunológicas por drogas, pero en los que los mecanismos inmunológicos no han sido demostrados. Estos son subsets de reacciones idiosincrásicas llamadas también reacciones de hipersensibilidad no inmunes. (4)

Las reacciones pseudoalérgicas son difíciles de distinguir clínicamente debido a que son similares o idénticas en su presentación a reacciones alérgicas verdaderas.  Los mecanismos causantes de la mayoría de estas reacciones no son conocidos y pueden ser diferentes entre ellos.

Algunas de las reacciones pseudoalérgicas se producen por un efecto directo más que inmunológico, de activación inmune y células inflamatorias, tanto que los pasos finales de la patogénesis y las manifestaciones clínicas son indistinguibles de las reacciones alérgicas. Sin embargo, el diagnóstico, pronóstico, y la prevención son diferentes. En particular, las reacciones pseudoalérgicas no son diagnosticadas con tests de piel o in vitro de alergias, y no empeoran con la exposición repetida.

Ejemplos de reacciones pseudoalérgicas, sus manifestaciones clínicas, y los mecanismos implicados en su génesis son los siguientes:

  • Aspirina y otros AINES: Exacerbación de rinitis, asma (en pacientes con enfermedades respiratorias exacerbadas por aspirina), urticaria/angioedema (la urticaria puede ser también debida a reacciones de Tipo I por IgE). Los mecanismos implicados son la inhibición de prostaglandinas y aumento de la producción de leukotrienos.

  • Opiáceos: producen prurito y urticaria. Los mecanismos propuestos son la estimulación directa de los mastocitos y basófilos, causando liberación de sus mediadores.

  • Vancomicina: puede causar “flushing” (“síndrome del hombre rojo”) durante la infusión. El mecanismo es igual al de los opiáceos, es decir, liberación directa de mediadores por los mastocitos y basófilos (Figura 13).


  • Medios de contraste: anafilaxia, shock (algunas pueden ser reacciones Tipo I mediadas por IgE). Los mecanismos de esta reacción (cuando no son de Tipo I) son desconocidos.

  • Ciprofloxacina: la mayoría de las reacciones. Los mecanismos, como los opiáceos y la vancomicina son la estimulación directa de los mastocitos y basófilos, causando liberación de sus mediadores. 

  • Anestésicos locales: pueden ocasionar síncope. El mecanismo propuesto es un reflejo vasovagal.

  • Protamina: puede dar hipotensión arterial, e hipertensión pulmonar.  El mecanismo es desconocido.

  • Colina: puede ocasionar prurito y urticaria. El mecanismo es desconocido.

  • Isoniazida: puede dar hepatitis. El mecanismo es desconocido.







Figura 13
“Flushing” por Vancomicina.
“Síndrome del Hombre Rojo”  durante la infusión de Vancomicina.



Reacciones que Recuerdan la Anafilaxia.
Las reacciones idiosincrásicas que mimetizan las reacciones de Tipo I mediadas por IgE, son un motivo de preocupación para los clínicos. Como las reacciones de Tipo I mediadas por IgE, la activación de los mastocitos y basófilos hace que se liberen sus mediadores vasoactivos. Estas reacciones pseudoalérgicas van en rango de severidad desde cuadros leves hasta reacciones fatales.  De acuerdo a esto, las reacciones anafilácticas agudas no-inmunológicas deben ser tratadas  de la misma manera que las anafilaxias inmunológicas.

Las reacciones no-inmunológicas que recuerdan a la anafilaxia a veces se las denomina “anafilactoides”. Desafortunadamente el término anafilactoide ha sido mal interpretado y se lo ha considerado menos severo que las reacciones anafilácticas, y han sido de este modo subtratados estos pacientes. Por lo tanto el término anafilactoide es ahora desaconsejado, y se prefiere el término de anafilaxia no-inmunológica. Los clínicos deben comprender que todas las formas de anafilaxia son potencialmente fatales y deben ser tratadas apropiadamente.

No está claro por qué ciertas drogas producen estas reacciones. Algunos pacientes afectados tienen dermografismo y parecen tener una “inestabilidad” de sus mastocitos, que se degranulan bajo presión o por exposición a muchas pequeñas moléculas.


Drogas Comúnmente Implicadas en Anafilaxias No-Inmunológicas.
Las drogas que pueden producir anafilaxias no-inmunológicas son:

  • Agentes de contraste radiológico.
  • Opiáceos.
  • Antiinflamatorios no esteroides (AINES).
  • Vancomicina.
  • Anestésicos locales.
  • Agentes quimioterapéuticos.
  • Anticuerpos monoclonales usados en terapias para el cáncer.


Bibliografía.







6.                             6) Pichler WJ. Delayed drug hypersensitivity reactions. Ann Intern Med 2003; 139:683.





11.                          11) Birnbaum J, Vervloet D. Allergy to muscle relaxants. Clin Rev Allergy 1991; 9:281.





















32.                          32) Uetrecht J. Current trends in drug-induced autoimmunity. Autoimmun Rev 2005; 4:309.






38.                        38)   Ozkaya E. Fixed drug eruption: state of the art. J Dtsch Dermatol Ges 2008; 6:181.