martes, 7 de junio de 2011

Mujer de 87 Años con Demencia y Convulsiones.


Una paciente de 87 años con antecedentes de demencia fue admitida al hospital por convulsiones.

La paciente había estado en su estado usual de salud hasta 2 días antes de la interncación, cuando comenzó a sentirse cansada, dormía más horas, y se despertó más tarde de lo habitual por la mañana. Una hora antes de internarse, al mediodía, su esposo escuchó un ruido de caída y la encontó tendida en el suelo. Estaba despierta, recostada sobre su lado izquierdo, y con su brazo derecho que presentaba movimientos involuntarios; no había trauma cefálico aparente. Estaba confusa pero podía hablar. Se llamó al servicio de emergencia.

En el examen por el servicio de emergencia se notó una paciente confusa que no respondía a órdenes; su lenguaje era normal. La presión arterial era de 220/100 mm Hg, el pulso era regular a 60 latidos por minuto, y la frecuencia respiratoria de 16 por minuto. Las pupilas eran puntiformes; los pulmones de auscultaban claros. La prensión de la mano izquierda era más débil.

Se le administró oxígeno por medio de una máscara, y se trasladó al hospital.
Durante el traslado en ambulancia, la paciente presentó convulsiones tónico-clónicas generalizadas que se resolvieron espontáneamente en menos de 1 minuto, y fueron seguidas de somnolencia y ronquidos.

A la paciente se le había realizado diagnóstico de leve trastorno cognitivo 5 años antes debido a que había cometido 6 errores en un test neurocognitivo (Information–Memory–Concentration subscale of the Blessed Dementia Scale).

Durante los siguientes 4 años su memoria se fue deteriorando gradualmente. Se hizo diagnóstico de Alzheimer probable un año después de la primera evaluación. En un test repetido 5 meses antes de la actual internación, la paciente cometió 19 errores. Antes de la enfermedad aguda que motivó la internación, ella reconocía sólo a su esposo e hijos.

La paciente había tenido un accidente cerebrovascular en el pasado, que había cursado con alteraciones en el lenguaje y en los campos visuales, los cuales se habían resuelto espontáneamente. En ese momento se le realizó una resonancia magnética cerebral, y una tomografía computada con angiografía de cabeza y cuello, las cuales mostraron cambios inespecíficos de la sustancia blanca consistentes con pequeñas zonas isquémicas. También se observaron un pequeño infarto crónico en el lóbulo occipital izquierdo, infartos lacunares bilaterales en las cabezas de los núcleos caudados, con pérdida de volumen parenquimatoso, y un aneurisma de la carótida interna cavernosa de 1,1 cm de diámetro, hallazgos todos que no habían cambiado desde hacía un año. No había evidencias de infarto agudo. La paciente tenía una ptosis crónica y un estrabismo (desviación medial) del ojo derecho. Doce días antes de la internación, una RMN de órbita y de cerebro, habían sido llevados a cabo debido a un aumento de la ptosis, mostró que el aneurisma de la carótida interna cavernosa derecha, tenía un aparente efecto de masa en el sexto par adyacente. Los cambios en la sustancia blanca permanecían estables.

La paciente tenía hipertensión arterial, hipercolesterolemia, y adenoma pituitario. Había sido sometida a apendicectomía, colecistectomía y cirugía de cataratas. La medicación que tomaba incluía aspirina-dipiridamol, triamtereno, simvastatin, galantamina, cimetidina, alendronato, ácido fólico, cianocobalamina, y piridoxina. No refería alergias. Vivía con su esposo, y en los últimos meses había requerido personal durante las 24 horas del día para su atención. 

Había trabajado como enfermera al cuidado de pacientes. Había fumado durante 50 años y consumía mínimamente alcohol. Su madre había fallecido de infarto de miocardio a los 80 años, y su padre de un accidente cerebrovascular en la octava década de la vida. Una hermana había fallecido de cáncer de pulmón a los 79 años; sus hijos eran sanos.

En el examen, la paciente no respondía a la compresión del esternón, retiraba sus extremidades  a los estímulos dolorosos, y era capaz de tragar secreciones. La presión arterial era de 220/120 mm Hg, el pulso de 60 por minuto, y la frecuencia respiratoria de 20 por minuto. La saturación de oxígeno de 100% mientras respiraba oxígeno suplementario con máscara. La cabeza estaba rotada hacia la izquierda, la facies era simétrica, y los ojos estaban cerrados; cuando los ojos se abrían, las pupilas eran puntiformes. No hablaba ni hacía movimientos voluntarios. La respuesta plantar era extensora bilateralmente (Babinski bilateral). El resto del examen era normal. Se intubó la tráquea por protección de la vía aérea, y se comenzó con respiración mecánica.

El nivel de sodio era de 139 meq/l, el potasio de 3,3 meq/l, cloro de 94 meq/l, dióxido de carbono de 21,2 mmol/l urea de 32 mg/dl creatinina 1,5 mg/dl, glucosa 136 mg/dl, y la amilasa de 153 U/l. El resto del laboratorio era normal, incluyendo un hemograma completo, calcemia, fósforo, magnesio, proteínas totales, albúmina, globulina, bilirrubina total y directa, así como lipasa. Los tests de función hepática eran normales. Enzimas cardíacas tendientes a descartar infarto de miocardio fueron negativas. Un electrocardiograma mostró bradicardia sinusal, con bloqueo aurículo ventricular de primer grado y cambios inespecíficos del ST y de la onda T.

Una Rx de tórax mostró una opacidad redondeada en el vértice derecho, que no había sido notada en estudios antiguos. La angio-TAC de cerebro mostró parches de hipoatenuación de la sustancia blanca más extensos que los vistos en estudios previos, en los hemisferios cerebrales, más pronunciados en los lóbulos temporales (en el izquierdo más que en el derecho) En el lóbulo temporal izquierdo, había una expansión de la sustancia blanca profunda y de la subcortical, hallazgo compatible con edema vasogénico, sin desviación de la línea media. Había una pequeña hemorragia en el sulcus precentral inferior derecho. El resto no presentaba cambios. La RMN de cerebro reveló extensas áreas de hiperintensidad en sustancia blanca en T2, que comprometían ambos hemisferios cerebrales, más pronunciados en lóbulos frontales, occipitales, y parietales. Había hiperintensidad difusa inespecífica en sulcus con fluid-attenuated inversion recovery (FLAIR). En la unión córtico-subcortical había innumerables pequeños focos de artefactos de susceptibilidad compatibles con microhemorragias. No había infartos agudos, desviación de la línea media ni hidrocefalia.   La paciente fue admitida a una unidad de cuidados intensivos neurológicos. Se le practicó una punción lumbar, y el resultado de la misma fue un LCR claro, con glucosa de 65 mg/dl (normal 50 a 75), y proteínas 58 mg/dl (normal 5 a 55), y no había células blancas. 

Se le administró fosfenitoina después de lo cual no volvió a presentar nueva actividad convulsiva. Al día siguiente se la extubó y se le retiró el oxígeno suplementario. Se le administró por vía intravenosa nicardipina, seguido por hidralazina, amlodipina, y prazosin, y un curso corto de 5 días de metilprednisolona, seguido por descenso lento de prednisona por vía oral. La fosfenitoina se reemplazó por fenitoina. La paciente comenzó a estar más alerta, orientada, con un diálogo más fluído.

Se repitió una RMN el 8º día de internación la que no mostró evidencias de infarto agudo o nueva hemorragia. Fue dada de alta el día 17º a un centro de rehabilitación, y de allí a su casa.  Las medicaciones incluian labetalol, omeprazol, atorvastatin, fenitoina, minoxidil, ondasentron, ácido fólico, tiamina, prednisona, enoxaparina, ácido acetilsalicílico, parches de nicotina, e insulina, correcciones de acuerdo a hiperglucemia. 

Doce días después del alta, fue readmitida con letargia y distress respiratorio.

La Rx de tórax mostró derrame pleural, atelectasia, y no se pudo descartar neumonía. La RMN de cerebro mostró nuevos infartos agudos  puntiformes en lóbulo derecho y occipital izquierdo, y resolución de las extensas alteraciones descriptas previamente en T2. A pesar de la ventilación mecánica y la terapia antibiótica su condición no mejoró. En el 9º día, el hematocrito cayó bruscamente. Sus familiares decidieron instituir sólo medidas de confort, y ella falleció rápidamente después de la extubación. 

Se llevó a cabo una autopsia.   

Diagnóstico Diferencial.

Una RMN de cerebro sin contraste, obtenida 16 meses antes de la actual internación (Figura 1A), mostró leves zonas hiperintensas dispersas en la sustancia blanca periventricular en las imágenes con FLAIR, y algunas microhemorragias crónicas. Una segunda RMN 12 días antes de la internación (Figura 1B), mostró cambios en la sustancia blanca más extensos. Una tercer RMN durante la internación (Figura 1C), mostró progresión de las alteaciones de la sustancia blanca, más pronunciadas en los lóbulos temporales. El edema se resolvió progresivamente en otra RMN obtenida 7 días después y otra durante la segunda internación (Figura 1D). La RMN obtenida en la última internación mostró un número aumentado de microhemorragias, predominantemente en los lóbulos occipitales, temporales posteriores y parietales.  


Figura 1. RMN de Cerebro.
Las imágenes en axial fluid-attenuated inversion recovery (FLAIR) a nivel del lóbulo temporal 16 meses antes de la internación (Panel A), 2 días antes de la internación (Panel B), y durante la internación (Panel C), muestran un aumento progresivo de las zonas hiperintensas en la sustancia blanca de los lóbulos temporales y occipitales, con borramiento de los surcos y edema en lóbulos temporales durante la primera internación (Panel C). En la RMN de la segunda internación (Panel D), hay un mejoramiento en los cambios de la sustancia blanca con resolución del edema. La RMN de la última internación (Axial susceptibility-weighted), muestra numerosos focos de susceptibilidad periféricos en los lóbulos temporales y occipitales (Paneles E y F flechas).

Cuál es el Diagnóstico?

Varias condiciones pueden expresarse por cambios en la sustancia blanca y microhemorragias. La hipertensión crónica puede asociarse con microhemorragias cerebrales (1), más a menudo afectando la sustancia gris profunda (por ej tálamo y ganglios de la base), el tronco cerebral y el cerebelo. (2,3) La hipertensión puede también asociarse a cambios agudos de la sustancia blanca (por ej el síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible) (4), y a cambios crónicos de la sustancia blanca (por ej leucoaraiosis). La distribución de las microhemorragias en este caso no es típica de la hipertensión arterial.
La angiopatía amiloide cerebral (AAC) está asociada a microhemorragias en aproximadamente 63 a 73% de los casos. (1) Esos sangrados  están típicamente localizados en la unión córtico-subcortical, predominantemente de los lóbulos temporales y occipitales. (1,2,3,5) La AAC puede presentarse como cambios símil leucoencefalopatía (6,7,8) y edema de la sustancia blanca (forma inflamatoria de la AAC). (9,10)

La arteriopatía autosómica dominante con infartos subcorticales y leucoencefalopatía (Cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy) (CADASIL), se asocia también a microhemorragias en 25 a 69% de los pacientes, (1,11) con distribución espacial variable.

Las vasculitis pueden también presentarse con microhemorragias y cambios en la sustancia blanca, (12,13) a menudo más simétricas que en este caso.

Neurólogo Consultado: Esta mujer me consultó a los 82 años con trastornos de memoria que no afectaban su desempeño diario. Durante el año siguiente, desarrolló discapacidades funcionales leves consistentes con demencia. Su deterioro cognitivo continuó progresando en forma sostenida en los siguientes 4 años. Yo conozco el diagnóstico definitivo en este caso, pero aún así, trataré de mostrar el approach frente a este tipo de situaciones.

Lesiones Asociadas a Demencia.

Yo diagnostiqué inicialmente a esta paciente con demencia como posible enfermedad de Alzheimer en base a los criterios de posible y probable enfermedad de Alzheimer promulgada por el Institute of Neurological and Communicative Disorders and Stroke and the Alzheimer's Disease and Related Disorders Association (NINCDS) (14) en 1984:

Criterios del NINCDS para Enfermedad de Alzheimer Probable y Posible.

Enfermedad de Alzheimer Probable.
  • Síndrome demencial establecido por examen y tests cognitivos.
  • Déficit en dos o más áreas cognitivas (por ej memoria, lenguaje, destrezas motoras, y percepción visual).
  • Empeoramiento progresivo  de la memoria y otras funciones cognitivas.
  • Sin trastornos de la conciencia.
  • Inicio entre los 40 y los 90 años de edad.
  • Ninguna enfermedad sistémica u otra enfermedad cerebral que pueda explicar los déficits progresivos de la memoria y la cognición.
Enfermedad de Alzheimer Posible.
  • Síndrome demencial sin trastornos neurológicos, psiquiátricos, u otros trastornos sistémicos capaces de causar demencia pero con inicio, presentación o curso atípico.
  • Una segunda enfermedad cerebral o sistémica capaz de producir demencia, pero no considerada  la causa de la demencia en ese paciente (por ej enfermedad cerebrovascular, trauma craneano, depresión, alcoholismo, hipotiroidismo, deficiencia de vitamina B12).
  • Un único trastorno, gradualmente progresivo, severo déficit cognitivo sin otra causa justificable.

De acuerdo a estos criterios, la enfermedad de Alzheimer probable, es definida como una alteración en dos o más áreas cognitivas, empeoramiento progresivo, y ausencia de otras enfermedades que puedan explicar los síntomas. La clasificación de posible enfermedad de Alzheimer es menos restrictiva en varios aspectos. En particular, la definición permite la presencia de otros importantes diagnósticos de trastornos cerebrales siempre que no sean considerados como la causa de la demencia de ese paciente.

Mi diagnóstico de posible más que probable enfermedad de Alzheimer en esta paciente fue producto de la existencia de su evidente enfermedad cerebrovascular. Ella había tenido un accidente cerebrovascular en el pasado remoto, que más probablemente sea la causa del infarto cerebral occipital izquierdo visto en la RMN más antigua. Había también lesiones clínicamente silentes, de hiperintensidad en T2 alrrededor de los ventrículos cerebrales, y varias microhemorragias córtico-subcorticales en T2, en secuencias sensibles al hierro. 

Con la alta sensibilidad de la RMN para detectar pequeñas lesiones clínicamente asintomáticas, (15) la pregunta es: cómo interpretar tales lesiones en un paciente con demencia? Sugieren esas lesiones la presencia acompañante de otra enfermedad? La respuesta es sí.
Las microhemorragias cerebrales ocurren aproximadamente en un 20% de los pacientes con enfermedad de Alzheimer (5,16). La distribución espacial de las microhemorragias en la enfermedad de Alzheimer (córtico-subcorticales, a menudo occipitales, parietales posteriores o en corteza temporal posterior) recuerdan mucho la distribución espacial de las microhemorragias observadas en la deposición cerebrovascular de  β-amyloide de la angiopatía amiloide cerebral (AAC). (17) Dado que la AAC frecuentemente se superpone con la enfermedad de Alzheimer, las microhemorragias cerebrales córtico-subcorticales vistas en pacientes con demencia, parecen ser fuertemente sugestivas de AAC coexistente.

La presencia de esas pocas lesiones vasculares en esta paciente me hizo utilizar el término enfermedad de Alzheimer posible. Sin embargo, en ese momento no las consideré como importantes contribuidoras al curso clínico. 



Angiopatía Amiloide Cerebral Tipo-Inflamatoria.

Las convulsiones ocurren con una incidencia aumentada en pacientes con demencia, pero afectan a menos del 10% de los pacientes. (18,19) La RMN de un paciente con convulsiones en el contexto de demencia, a menudo son manifestación de lesiones vasculares isquémicas o hemorrágicas. (19) En esta paciente, la RMN reveló más de 100 microhemorragias, que eran nuevas desde los últimos 16 meses, en distribución estrictamente en distribución córtico-subcorticales. El otro cambio saliente fue la aparición de extensas áreas de hiperintensidad en T2 en la sustancia blanca subcortical, que se extendía a la sustancia gris regional; esas áreas de hiperintensidad eran bilaterales pero no totalmente simétricas. Las propiedades de la RMN en ese tipo de regiones anormales (en particular su alta difusibilidad) sugieren que representan áreas de acumulación extracelular de líquido o edema vasogénico.

La constelación en neuroimágenes de múltiples lesiones hemorrágicas estrictamente córtico-subcorticales, y edema vasogénico extenso, son fuertemente sugestivos del subtipo inflamatorio de AAC, (6,10,20,21) y este fue el diagnóstico que se hizo en este caso.  El tipo inflamatorio de este trastorno se presenta típicamente con convulsiones, declinación cognitiva subaguda o cefaleas, más que como accidentes cerebrovasculares hemorrágicos que caracterizan al tipo no inflamatorio de AAC. El líquido céfalorraquideo puede tener aumento de linfocitos, pero más frecuentemente presenta sólo leves elevaciones de proteínas, como presentó esta paciente. En forma típica no hay evidencias de inflamación sistémica ya que el proceso parece estar restringido al cerebro. Las imágenes vasculares a menudo no presentan elementos de significación, reflejando presumiblemente el pequeño calibre de los vasos afectados.

Los hallazgos neuropatológicos del tipo inflamatorio de la AAC pueden ir desde una franca vasculitis (21) hasta inflamación perivascular no vasculítica. (6) Esta inflamación parece representar una respuesta autoinmune a los depósitos vasculares de β-amiloide. Se desconoce qué factores adicionales disparan la respuesta inflamatoria. Un punto intrigante es la observación de que  la apolipoproteína E (APOE) genotipo 4/ 4 se vé con frecuencia aumentada en la forma inflamatoria respecto de la no inflamatoria de AAC. (10)

El sorprendente edema vasogénico asociado al tipo inflamatorio de la AAC recuerda mucho a un amplio grupo de trastornos designados como síndrome de encefalopatía posterior reversible, que puede ser considerado su principal diagnóstico diferencial. Como el tipo inflamatorio de la AAC, el síndrome de encefalopatía posterior reversible se caracteriza clínicamente por cefalea, síntomas cognitivos, convulsiones, u otros síntomas focales, y radiológicamentepor edema vasogénico, típicamente simétrico y afectando preferentemente los lóbulos posteriores. (22,23) Como su nombre lo sugiere, el síndrome de la encefalopatía posterior reversible es un síndrome más que una entidad única, que representa la vía final común de varias condiciones:



Condiciones Asociadas con el Síndrome de Encefalopatía Posterior Reversible.

  • Hipertensión arterial, especialmente los cuadros de aumentos súbitos de la misma como se vé en preeclampsia, eclampsia o fallo renal.
  • Agentes utilizados para la prevención de rechazo en transplantes (ciclosporina, tacrolimus FK-506, ciclofosfamida, cisplatino, gemcitabina, bevacizumab).
  • Sepsis o anafilaxia.
  • Enfermedades autoinmunes (esclerodermia, LES, y granulomatosis de Wegener).

El factor unificante de todas estas condiciones puede ser la disfunción endotelial, ya sea que esté causada por bruscos aumentos de la TA con pérdida de la respuesta autoregulatoria (como ocurre en preeclampsia y eclampsia), o las ocasionadas por agentes tóxicos para el endotelio (por ej ciclosporina y tacrolimus-FK506, comúnmente usados después de transplantes). Aunque el tipo inflamatorio de la AAC difiere de las otras causas de síndrome de síndrome de encefalopatía posterior reversible en la asimetría de su edema y la presencia de microhemorragias córtico-subcorticales, parece por otro lado razonable agregar a la respuesta inflamatoria dirigida al amiloide cerebral, a la lista de factores que pueden promover disfunción endotelial y consecuentemente un fenómeno de escape de líquidos hacia los tejidos circundantes. 

Hasta hace un tiempo, mi approach era llevar a cabo una biopsia cerebral en todo paciente sospechoso de padecer un subtipo inflamatorio de AAC antes de iniciar tratamiento inmunosupresor. A medida que fue creciendo nuestra experiencia en la interpretación de las imágenes de RMN, mis colegas y yo hemos empezado a evitar las biopsias cerebrales y así los riesgos asociados cuando las imágenes son claras. En casos tales como este, nuestras expectativas son que la inflamacion anti amiloidea desaparezca luego de un curso de inmunosupresión.

Implicancias de la AAC para la Enfermedad de Alzheimer.

Parece irónico que aunque la AAC es mi especialidad y el motivo de mi programa de investigacion, yo no la haya sospechado en esta paciente, hasta que su rápida declinación cognitiva y los nuevos elementos en la RMN se hicieran presentes. La enfermedad de esta paciente dispara la pregunta de si los trastornos de los pequeños vasos tales como este, juegan un rol subestimado en síndromes demenciales que por otro lado parecen debidos a enfermedad de Alzheimer. Esta posibilidad es sostenida por un cuerpo creciente de evidencias de que pequeños infartos cerebrales, aún los clínicamente silentes, son potentes factores de riesgo para demencia futura. (24) La AAC avanzada se asocia a un amplio rango de pequeñas lesiones cerebrales incluyendo microhemorragias, (2) hiperintensidades en T2, (25) y pequeños infartos isquémicos. (26) Es por lo tanto plausible considerar que la AAC, quizás asociada a hallazgos patológicos coexistentes de enfermedad de Alzheimer, pueda ser un factor contribuyente mayor de demencia.

Otra conección entre AAC y el campo de las demencias es la posibilidad emergente de que un proceso similar a la AAC tipo inflamatoria ocurra, en pacientes con enfermedad de Alzheimer quienes se someten a tratamientos con inmunoterapia anti amiloide. Tanto la meningoencefalitis subaguda, que finalmente condujo a la interrupción de un estudio en fase 2 de inmunización con péptido β-amiloide, (27,28) y el edema vasogénico con microhemorragias reportadas en un subgrupo de sujetos en un estudio de fase 1 y 2A  de un anticuerpo anti β-amiloide humanizado, (29) comparten muchos hallazgos clínicos, radiográficos y neuropatológicos con el síndrome de AAC tipo inflamatoria espontáneo que ocurrió en esta paciente.
La APOE 4 ha sido reportada como factor de riesgo para el tratamiento del edema vasogénico asociado. (29) Como este approach experimental para disminuir el curso de la enfermedad de Alzheimer la contribución de una AAC coexistente a potenciales efectos adversos sigue siendo una importante área de investigación.

Curso de la Enfermedad Después del Tratamiento.

Tanto la cognición de la paciente como el extenso edema vasogénico mejoraron después del tratamiento con altas dosis de metilprednisolona intravenosa y prednisona oral. Nosotros hemos visto respuestas similares a cursos cortos de tratamiento inmunosupresor en la mayoría de pacientes con el tipo inflamatorio de la AAC. (10) La mejoría radiológica ocurre típicamente en paralelo a la mejoría clínica.  Algunos pacientes no responden bien al tratamiento, o tienen una respuesta inicial seguida de una recidiva (clínica y radiológica) más tarde en el curso de la enfermedad. Aunque el tratamiento no es uniformemente efectivo, el tipo inflamatorio de la AAC no obstante, es la forma más fácilmente tratable de la enfermedad, y, por lo tanto, un importante diagnóstico a ser alcanzado por los clínicos. Después de volver a su nivel basal pre-convulsivo sin embargo, desarrolló un fallo respiratorio y murió.

Se llevó a cabo una autopsia.

Diagnóstico: Angiopatía Amiloide Cerebral Tipo-Inflamatoria.


Discusión Patológica.

La autopsia reveló la presencia de severa enfermedad coronaria, con un reciente (pocos días) infarto de miocardio afectando el ventrículo derecho. Había derrame pleural seroso bilateral, con una cantidad total de 1200 ml, así como un importante hematoma retroperitoneal, necrosis tubular aguda, y necrosis centrolobulillar hepática. No había evidencias de neumonía. El peso del cerebro era moderadamente menor que lo normal (1100 grs), aunque había poca evidencia de atrofia cerebral con aspecto normal de surcos y circunvoluciones; los volúmenes de la amígdala y de las formaciones hipocampales eran normales. La sustancia nigra y el locus ceruleus estaban apropiadamente pigmentados. Había numerosos pequeños focos de hemorragias intracorticales (Figura 2A), muchos de los cuales eran antiguos, con deposición de hemosiderina (Figura 2B). Había AAC en todas las áreas de la corteza con numerosos vasos rígidos alrrededor, incluyendo algunos con  la apariencia de “vasos en vasos” lo cual es consistente con el grado 3 o 4 de Vonsattel para angiopatía amiloide. (30) La deposición de β-amiloide en esos vasos fue fácilmente vista en el análisis de inmunohistoquímica (Figura 2C). En la sustancia blanca subcortical, además de los cambios de esclerosis arteriolar asociados a hipertensión arterial, había focos lineales de sustancia blanca pálida, los cuales eran sugestivos de injuria isquémica localizada (Figura 2D). Eso no estaba asociado con la rarefacción parenquimatosa perivascular, que es típica de la injuria hipertensiva de la sustancia blanca, lo cual favorecía la posible asociación con AAC en las arteriolas penetrantes. Aunque la paciente había recibido terapia inmunosupresora, se identificó un único vaso que mostró evidencias de cambios inflamatorios asociados a AAC (Figura 2E).



Figura 2. Neuropatología en la Autopsia.

En la fotografía de la macroscopía del cerebro (Panel A), dos microhemorragias son visibles (círculos insertos). En el examen microscópico (Panel B, hematoxilina-eosina), la deposición de hemosiderina (material granular marrón, flechas) marcan microhemorragias remotas en la corteza cerebral. Un pequeño vaso (cabeza de flecha e inserto) contiene prominente material eosinofílico dentro de la pared, hallazgo consistente con amiloide. La tinción inmunohistoquímica para β-amiloide (Panel C), resalta la AAC. Áreas focales de palidez en la sustancia blanca sugestivos de injuria isquémica están presentes (Panel D), vistas como en áreas carentes de color azul de la mielina, pero no se asocian a esclerosis arteriolar apreciable. Áreas focales perivasculares de inflamación linfocítica e histiocíticas son vistas (Panel E), asociadas a vasos cargados de amiloide (hematoxilina-eosina).


Además de los complejos cambios patológicos asociados a AAC, el cerebro contenía los cambios patológicos encontrados en la enfermedad de Alzheimer. Ovillos neurofibrilares estaban presentes en la corteza entorrinal, el subículo, y en las áreas CA1 y CA2 de la capa de células piramidales hipocampales, hallazgo consistente con estadio III de VI de Braak y Braak. Había moderada cantidad de placas difusas, vistas en muchas áreas corticales, y había placas neuríticas dispersas; en forma interesante, las placas no estaban presentes en la formación hipocampal o en el lóbulo occipital. Muchos de los depósitos  β-amloides parenquimatosos tomaban la forma de placas disfóricas, esto es dispersas en el cerebro desde depósitos vasculares de AAC. Dado la distribución de los ovillos y la densidad y características de las placas, los actuales criterios diagnósticos asignan a esta paciente una baja a intermedia probabilidad de padecer enfermedad de Alzheimer. (32) Aunque los hallazgos neuropatológicos del nivel de placas y ovillos en esta paciente no sostienen el diagnóstico de enfermedad de Alzheimer en esta paciente, yo creo que es probable que esas lesiones contribuyan al deterioro cognitivo de la paciente.

La pregunta lógica en este punto es: con el avance de las técnicas de RMN para detectar microhemorragias, no estaremos detectando lesiones tan pequeñas que no tengan relevancia clínica?

El  Rotterdam Scan Study (33) enfatizó que las microhemorragias son muy comunes  en pacientes sanos y en el envejecimiento. Mi sospecha es que esto no es un fenómeno normal sino más bien, que refleja enfermedad vascular de base. Sin embargo, la enfermedad vascular puede permanecer asintomática o mínimamente sintomática durante la vida disparando la pregunta de si estas deben alterar las decisiones clínicas. La decisión clínica más obvia respecto a esta consideración, es respecto de la terapia anticoagulante. En base a lo que sabemos hasta ahora, la presencia de una microhemorragia o dos no deben desalentar al médico a prescribir anticoagulantes si estos están indicados por algún motivo. 

Diagnóstico Anatómico.

Angiopatía Amiloide Cerebral Tipo Inflamatoria.

Traducción de

“An 87-Year-Old Woman with Dementia and a Seizure”

Steven M. Greenberg, M.D., Ph.D., Otto Rapalino, M.D., and Matthew P. Frosch, M.D., Ph.D.
N Engl J Med. 2010 Jul 22;363(4):373-81

Conclusiones del Caso.

Las hemorragias cerebrales lobares, de ubicación preferentemente occipital y temporal, a veces de gran volumen, y muchas veces con escasa sintomatología de focalización neurológica, son observadas con gran frecuencia en la práctica médica. En una proporción muy importante de casos, sobre todo en pacientes añosos, el sustrato patogénico de estas hemorragias es la angiopatía amiloide cerebral (AAC).

La AAC es una forma de amiloidosis, de localización exclusivamente cerebral, caracterizada por el depósito de péptido beta amiloide en la pared de los vasos de mediano a pequeño calibre del cerebro. Este depósito hace que cuando el fenómeno tiene la suficiente cuantía, los vasos tengan una especial propensión a “fracturarse” y secundariamente a sangrar.

Dado que la enfermedad de Alzheimer (EA) es también una forma de amiloidosis en sistema nervioso central, existe mucha superposición entre EA y AAC tanto en la clínica, como en los hallazgos necrópsicos.

La prevalencia de la AAC surgida de base de datos de autopsias, es impresionantemente alta, y se acepta que alrededor de  10% de los pacientes de más de 65 años presentan AAC de moderada a severa, y este porcentaje aumenta en relación directa con la edad.

Las manifestaciones clínicas de la AAC van desde el estado asintomático, hasta la clínica de la hemorragia cerebral cuando esta se produce, la cual en general tiene mejor pronóstico que la hemorragia cerebral hipertensiva, generalmente más profunda, y en relación anatómica con los ganglios de la base. Existen asimismo en la AAC,  manifestaciones neurológicas caracterizadas por síntomas o signos de foco neurológico de presentación intermitente y con restitución a la normalidad en un período corto de tiempo, que pueden simular ataques isquémicos transitorios. El error de interpretación en estos casos, puede llevar a antiagregar o anticoagular a pacientes que ya presentan un riesgo aumentado de sangrado.

Existe una forma clínica “inflamatoria” de la AAC, que es el caso que se analizó en este ejercicio anátomo-clínico, y que se produce como consecuencia de una reacción inmune hacia el tejido amiloideo depositado en los vasos cerebrales. Es importante conocer esta  forma clínica de manifestarse la AAC, ya que algunos casos pueden responder a la terapia inmunosupresora como sucedió al menos transitoriamente en esta paciente añosa.

La clave del diagnóstico en este caso se apoyó en una demencia de instalación rápida, asociada a convulsiones, foco neurológico reversible, e imágenes cerebrales que mostraban una  leucoencefalopatía posterior reversible (Figura 1 B yC)  y múltiples microhemorragias córtico-subcorticales bilaterales (Figura 1 E y F). 
La leucoencefalopatía posterior reversible se caracteriza por edema cerebral en la sustancia blanca de localización predominantemente posterior (traducido por hiperintensidades en T2 de RMN), asociada comúnmente a la hipertensión arterial aguda (por ej eclampsia, encefalopatía hipertensiva), aunque se puede ver en otras situaciones como la que nos ocupa, y que tienen como sustrato patogénico común, la disfunción endotelial localizada, lo que produce una extravasación de líquido al intersticio cerebral. En este caso, la disfunción endotelial es producida por un mecanismo inflamatorio caracterizado por  un ataque del sistema inmune dirigido a la sustancia amiloide depositada en los vasos, y la traducción histopatológica del proceso es la inflamación vascular/perivascular.

Las convulsiones focalizadas o generalizadas son una manifestación neurológica prevalente en pacientes añosos, generalmente con un sustrato vascular patogénico, y en pacientes con demencia por enfermedad de Alzheimer. Asimismo, en la AAC las convulsiones se presentan con mayor frecuencia, aparentemente relacionadas con la localización subcortical de las microhemorragias observadas en esta entidad. La presencia de convulsiones en un paciente añoso debe siempre hacernos pensar en AAC, y la RMN especialmente dirigida a mostrar estas microhemorragias, utilizando técnicas de eco-gradiente, pueden evidenciar  más claramente el problema. De la misma forma, la presentación de cuadros de “ataques isquémicos transitorios”, sobre todo si las manifestaciones clínico-neurológicas son siempre las mismas, debe evocar la presencia de microhemorragias, sustratos patogénicos de cuadros comiciales que se expresan con sintomatología neurológica reversible periódica.

Dado la importante  prevalencia del problema, en la próxima entrada de este blog, se actualizará el tema de angiopatía amiloide cerebral.


Fuente

From the Departments of Neurology (S.M.G.), Radiology (O.R.), and Pathology (M.F.P.), Massachusetts General Hospital; and the Departments of Neurology (S.M.G.), Radiology (O.R.), and Pathology (M.F.P.), Harvard Medical School — both in Boston.

Referencias.

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17 comentarios:

Anónimo dijo...

juan en crudo con graciano se nos ocurre dos cosas
1) encefalopatia reversible posterior
vs
2) angiopatia amiloidea

Dr. Miguel Copello.
Dr. Graciano Guerendain.

Bochin dijo...

Hola Juan !! Estamos reunidos en el circulo medico con Mario Carrion y leímos tu caso. Excelente como siempre. Creemos que podría tratarse de un SME paraneoplasico de pulmón: encefalitis limbica (demencia, convulsiones, daño del lóbulo temporal) asociado a oat cells. Habría que pedirle los anticuerpos antineuronales anti Hu (50 %) y anti Yo.

Abrazo

Bochin

Anónimo dijo...

AMILOIDOSIs ??

Anónimo dijo...

ACV A REPETICION.

Anónimo dijo...

Estoy de acuerdo con el colega Bochin. Creo que es un Ca de pulmón. Además ese edema de sustancia blanca que hace una imagen en "dedo y guante" con la cortical es sugestivo de ello así como la rta temporal a esteroides.

Anónimo dijo...

Estoy de acuerdo con el colega Bochin. Creo que es un Ca de pulmón. Además ese edema de sustancia blanca que hace una imagen en "dedo y guante" con la cortical es sugestivo de ello así como la rta temporal a esteroides.

Gustavo Rabazzano.

Dr. Bergado dijo...

Recuerdo que un gran profesor decía que ante un paciente anciano con convulsiones focales el primer estudio a realizar era un Rx de Tórax para descartar una neoplasia de pulmón. Aquí se confirma una lesión en el vértice que días más tarde se transforma en una combinación que sugiere neoplasia con mucha fuerza, que es la asosiación de derrame con atelectasia. Es decir yo creo que no hay dudas de que tiene un cáncer de pulmón, tal vez un carcinoma epidermoide por ser una fumadora previa. Luego en las imágenes no se detectan las típicas lesiones metastásicas por lo que las manifestaciones paraneoplásicas tienen que plantearse. La más frecuente que es la atrofia cerebelosa cortical bilateral no está presente por clínica ni por imágenes. Me llama la atención tantas lesiones previas en diferentes territorios vasculares típicos de los ACV embólicos pero está sinusal lo cual va en contra. Parece sencillo pero puede haber gato encerrado.
Saludos a todos

Anónimo dijo...

La figura B Y C son muy sugestivas de leucoencefalopatia posterior.
La crisis hipertensiva que la enferma cursó bien pueden haber sido las caausas de la misma.
HOUSE.

Anónimo dijo...
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Tomás dijo...

Un caso muy interesante. Gracias como siempre.

Anónimo dijo...

Impresiona como accidentes cerebrales a repetición e origen isquémico, con demencia multiinfarto consecuente. Puede tener asociada alguna manifestacion paraneoplasica o una encefalopatia hipertensiva.
Andrés.

Anónimo dijo...

Sencillamente impresionante!!!!
Analía.
Graciassssssssssss

Anónimo dijo...

FELICITACIONES A LOS DOS COLEGAS QUE PENSARON EN ESTE DIAGNOSTICO INMEDIATAMENETE
ANDRES

Dr S G Echebarria dijo...

Sabino Guillermo Echebarria Mendieta
neurólogo
Hospital San Eloy
comarca Barakaldo
Osakidetza-Servicio Vasco de Salud

Sí conviene añadir alguna reflexión en torno al caso ...El concepto de angiopatía amiloide ha ofrecido múltiples diagnósticos diferenciales , y que el área de intersección de los movimientos espontáneos tipo mioclonus o polimioclonus con características seudojacksonianas , se ha podido distinguir un marcado efecto tóxico de anticonvulsivantes , como la fenitoína , en el contexto de una angiopatía congófila establecida.( JNNP 1998 )
El que exista un componente de EA , indicaría un solapamiento que sí se ha logrado vislumbrar en casos necrópsicos ( el grupo holandés en JNNP 2005).
El componente inflamatorio que se observa , no tanto como descripción típica , sino como añadido , tendría un valor orientativo hacia componentes de tipo paraneoplásico , como se ha apuntado.La distinción que se realizaba entre encefalopatía hipertensiva posterior y leukoencefalopatía posterior reversible , basado en las condiciones de afectación de sustancia blanca , y que da origen a la discusión de si existe una continuidad entre la AAC y la LPR , vendría dada por estos términos.
Otro aspecto , es el caso de las microhemorragias como añadidas al diagnóstico y pronóstico de la AAC , clásicamente descritas , y que aparecerían en los casos de hemorragia lobar con o sin empleo de anticoagulación.

Juan Guillermo Buitrago dijo...

Excelente caso. Gracias por compartirlo!

Anónimo dijo...

Hi - I am definitely happy to find this. cool job!

Dr S G Echebarria dijo...

Sabino Guillermo Echebarria Mendieta
neurólogo
Hospital San Eloy
comarca Barakaldo
Osakidetza-Servicio Vasco de Salud


La LEPR , o sndr. de encefalopatía posterior reversible o encefalopatía hipertensiva se ha descrito con un espectro que incluye variantes pan-cerebrales , aislada anterior o infratentoriales e imágenes MRI similares a edema vasogénico.
La patología , en lo que toca a la inflamación y formas de presentación -progresión se puede describir : Chester y cols ( 1978 ) describían arteriolas con necrosis fibrinoide y focos de microinfartos parenquimatosos en series de encefalopatía hipertensiva , junto a depósitos de fibrina..
Schiff describía solo vacuolación leve de SB e infiltrados inflamatorios dispersos en ausencia de destrucción arteriolar o microinfartos ( 2005 ).
El estudio patológico de Decker D y cols ( 2009 ) mostraba infiltrados perivasculares linfocíticos y depóssitos perivasculares proteináceos eosinofílicos junto a áreas parchedas de necrosis parenquimatosas ( tinción de H y E ).
Existe , por tanto , esa controversia entre encefalopatía hipertensiva y leucoencefalopatía posterior reversible , y la presencia de material eosinofílico proteináceo que induciría a confusión con AAC.
El estudio patológico de Habek y cols ( 2008 ) mostraba una entidad , ya descrita en la literatura como angioencefalopatía subaguda diencefálica ( de Girolami , Kinney , Schmidbauer , Tihan ) y patología de microangiopatía con fibrosis severa de venas de pequeño tamaño medio y pequeñas aretrias : típicamente en edades avanzadas , déficit neurológico progresivo y muerte en 2-3 meses , y cuyo diagnóstico diferencial exigía la colagenosis y la PTT o la encefalopatía necrotizante angiodisgenética.
El componente inflamatorio posee tal relevancia que en la muestra patológica de Decker se buscó origen neoplásico , a tenor de la importancia de la misma en los cuadros paarneoplásicos ( encefalitis límbica ).Los acsos presentados en la SEN ( 2009 ) por el grupo de Sueiras M y cols indicaba dos pacientes con trasplante pulmonar y desarrollo de LEPR post inmunosupresión .Como evolución tardía desarrollaron esclerosis temporal mesial , como causa de cuadros epileptiformes .
No es menos cierto que las lesiones digitiformes en secuencia FLAIR sin captación de contraste , y con secuencia Echo mostrando múltiples focos de sangrado petequial cortico-subcortical pude ser el inicio de una nagiopatía amiloide ( leucoencefalopatía lobular reversible como forma de presentación de AAC.Cano Sánchez SEN 2008 ) , así como la Hemorragia subracnoidea o los ictus de repetición.
La serie de Pou y cols ( SEN 1999 ) atribuía a la RMN con secuencia ECHo valor diagnóstico en la AAC ( 12 pacientes con hemorragias lobares múltiples sobre un total de 24 casos de hemorragia cerebral múltiple) .El déficit cognitivo se asociaba al 100 % de casos de AAC.Los pacientes con AAC presentaban hemorragias exclusivamente lobares mientras que la secuencia Echo mostraba múltiples hemorragias petequilaes , apoyando el diagnóstico de AAC probable en el 50 % de pacientes con HLM.
( Neurology 1998 ; 51: 690-694).
Existiría una similitud entre la patología de la EL ( encefalitis límbica ) y la evolución de formas inflamatorias de LEPR en cuanto a localización ( lóbulo temporal ) y presentación posterior de EMT en la LEPR , junto a similitudes patológicas : inflamación en LT con infiltrados linfocíticos perivasculares , pérdida neuronal y gliosis reactiva ( EL ) , frente a las formas atípicas de LEPR con infiltrados perivasculares linfocíticos , necrosis parcheada y edema axonal