lunes, 20 de junio de 2011

CUANDO INICIAR TERAPIA ANTIRRETROVIRAL EN PACIENTES INFECTADOS CON VIH.


Hasta el momento de introducción de la terapia antirretroviral potente combinada (TAR) (Terapia Anti Retroviral) en 1996, había una máxima para el tratamiento que era : “golpear fuerte y golpear de entrada” ( "hit hard and hit early"). Sin embargo, cuando las toxicidades del tratamiento crónico comenzaron a aparecer, asociadas a el fracaso a la adherencia a largo plazo por parte de los pacientes, la tendencia cambió hacia retirar el tratamiento a los pacientes con recuentos de CD4 relativamente preservados. Los avances realizados con las terapias del VIH continúan avanzando, y nuevamente se discute la idea de comenzar tratamientos más tempranamente.
En este artículo se discutirá el momento de iniciación del TAR basado en el estado inmunológico del paciente, así como en comorbilidades no relacionadas con el VIH. La elección del tratamiento específico, consejos en relación a efectos colaterales de la medicación, y el monitoreo de laboratorio serán discutidos en artículos futuros.

PERSPECTIVA HISTÓRICA.
El momento óptimo para iniciar el tratamiento está influenciado por los riesgos y beneficios, y los riesgos de la toxicidad por drogas, potencial emergencia de resistencia viral a drogas, y la necesidad de continuar tratamiento por toda la vida. Alrededor de 1996, la TAR era recomendado a todos los pacientes VIH positivos con recuentos de CD4  de 500 células o menos, o una carga viral de más de 20.000 copias/ml. Sin embargo, comenzó a aparecer preocupación por la toxicidad por drogas antirretrovirales, resistencia a las mismas, y falta de adherencia al tratamiento. Esto hizo que hacia el año 2000 se comenzara a reservar tratamiento con TAR sólo para aquellos pacientes con inmunosupresión más avanzada (CD4 menores de 200 células/mm3, o cargas virales mayores a 100.000 copias/ml).
Posteriores avances en la comprensión de la infección por VIH, y sus efectos en la activación inmune, así como la aparición de nuevas drogas con mayor potencia y menor toxicidad, hicieron que nuevamente se reconsiderara el momento óptimo de la iniciación de la TAR (2). Además, existe un interés creciente en la comprensión de cómo la TAR puede disminuir la activación inmune, e impactar positivamente en otras comorbilidades tales como la cardiovascular, renal y hepática.   

OBJETIVOS DE LA TERAPIA.
El objetivo primario de la combinación de drogas antirretrovirales es aumentar la sobrevida libre de enfermedad a través de la supresión de la replicación del VIH y mejoramiento de la función inmune (3).

INDICADORES DE LA FUNCIÓN INMUNE.
El recuento de CD4 es el principal indicador de la función inmune en pacientes infectados con VIH (4). Es uno de los factores clave en la decisión de iniciar o no, terapia antirretroviral y quimioprofilaxis para infecciones oportunistas, y el más fuerte predictor de progresión de la enfermedad y sobrevida (5,6).

TRATAMIENTO TEMPRANO RACIONAL.
Los beneficios de la terapia antirretroviral en cuanto a disminuir la morbilidad y la mortalidad en pacientes con recuentos de CD4 menores a 200 células/mm3, se conoce desde hace mucho tiempo. Las recomendaciones previas de suspender la TAR en pacientes con recuentos de CD4 que superaban las 200 células/mm3 estaban influenciadas fuertemente por las toxicidades por drogas reportadas, resistencia a drogas, y opciones limitadas de tratamiento (3).
La siguiente discusión revisa los argumentos para el tratamiento temprano versus el tratamiento diferido.

Argumentos para el tratamiento temprano:
  • Aumento de la oferta de opciones terapéuticas.
  • Mayor potencia de las drogas actuales.
  • La toxicidad por drogas ha disminuido.
  • Los regímenes simplificados han aumentado la adherencia (7).
  • El VIH no tratado tiene consecuencias negativas para la salud (enfermedad arterial coronaria, enfermedad hepática, y envejecimiento).
  • La expectativa de vida de los pacientes infectados con VIH es menor que la de los no infectados, aún en los que tienen niveles de CD4 más altos (8,9). Esta disminución de la sobrevida está relacionada con eventos serios no-SIDA, y que están asociados con niveles elevados de RNA VIH y con marcadores de la activación inmune (10,11).
  • Terapias más tempranas parecen conducir a una más robusta recuperación inmunológica.
  •  La TAR supresiva provee un importante beneficio para la salud pública a través de la disminución del riesgo de  transmisión del VIH vía sexo vaginal (12).
Argumentos para la terapia diferida:
  • Preocupación acerca de la toxicidad a largo plazo, resistencia, a lo que se contrapone la existencia de  suficientes opciones de nuevas drogas en vez  de décadas de exposición a TAR.
  • En los pacientes infectados con VIH asintomáticos, la calidad de vida puede empeorar por los efectos adversos del tratamiento.
  • El costo de la TAR es de 12 a 15 mil dólares anuales.
  • Los beneficios absolutos de la TAR son fuertemente dependientes del recuento de CD4 pre tratamiento.
El efecto diferencial de la TAR en los resultados clínicos basados en el recuento de CD4  fue ilustrado en un estudio cooperativo de 62.760 pacientes vírgenes de tratamiento en 12 cohortes prospectivas de Europa y los Estados Unidos (13). En un promedio de 3,3 años, 2039 pacientes murieron. El riesgo de mortalidad se redujo en 50 por ciento entre aquellos que iniciaron TAR comparados con aquellos que no lo hicieron. Sin embargo, el beneficio absoluto dependió del recuento basal de CD4: los efectos sobre beneficios en la  sobrevida fueron cercanos a 46% si se tiene en cuenta pacientes con menos de 100 CD4/mm3, mientras que fue sólo de 1 por ciento en el grupo de pacientes con más de 500 CD4/mm3.

EFICACIA DE LA TERAPIA ANTIRRETROVIRAL.
Los datos epidemiológicos han demostrado que la introducción de una potente combinación de tres drogas en 1996 condujo a una disminución notable de la morbilidad y mortalidad entre los pacientes infectados con VIH (14-16). La fuerza de la evidencia en el mejoramiento de la sobrevida es mayor en los pacientes que presentan una declinación en su nivel de CD4. Los datos se basan en la estratificación del nivel de CD4 tal como se discute más abajo.

Pacientes con recuentos de igual o menos de 200 CD4/mm3.
Los ensayos clínicos y metaanálisis han demostrado definitivamente que la potente TAR mejora la sobrevida y reduce las complicaciones relacionadas con el SIDA en pacientes con enfermedad avanzada (17-19).

Pacientes con recuentos de CD4 200-350 células/mm3.
Después de más de una década de una potente TAR se hace evidente que los pacientes con  > 200 CD4 pueden beneficiarse del mismo, y esto ha demostrado ya que en este grupo de pacientes la TAR se asocia a una significativa disminución del riesgo de morbimortalidad relacionada a SIDA. La mayoría de las guías recomiendan TAR a pacientes con <350 CD4/mm3.

Pacientes con recuentos mayores de 350 CD4/mm3.
Algunos datos observacionales sugieren que la iniciación de TAR en pacientes con recuentos de CD4 de > 350 células/mm3 puede mejorar la sobrevida (13,27-29) y es costo efectiva (30).
Después de ajustar para factores confundidores, dos análisis demostraron que la terapia diferida se asoció a una mortalidad aumentada en este nivel de CD4 comparados con el tratamiento precoz (28,29).
Sin embargo, existen limitaciones en estos estudios observacionales que incluyen el pequeño número de muertes y la posibilidad de sesgos, ya que los pacientes que comenzaron TAR en tan altos niveles de CD4 pueden haber tenido “conductas de búsquedas de salud” que puedan haber contribuido a los resultados observados (31). Más aún, una proporción sustancial de pacientes quienes difirieron la TAR y mantuvieron los niveles de CD4 estables no fueron incluidos en estos estudios. No está claro si este grupo de pacientes se hubiese beneficiado también del tratamiento temprano (31). Finalmente, no hay información de la toxicidad por drogas y la causa exacta de muerte fue sólo conocida en 16 por ciento de la población de pacientes.  

Grupo de estudio de tasas de mortalidad en pacientes con recuentos altos de CD4 sin tratamiento previo.
Un análisis fue llevado a cabo con datos de más de 40.000 pacientes infectados con VIH con recuentos de CD4 de >350 células/mm3 que nunca habían recibido TAR (9). Comparados los grupos de recuentos de 350 a 499 células/mm3 con aquellos de más de 500 células/mm3, las tasas de mortalidad fueron menores en este último grupo.
Con las salvedades destacadas antes, estos grandes estudios observacionales y estudios retrospectivos sugieren que la iniciación de la TAR puede ser beneficiosa en pacientes con recuentos de más de 350 CD4/mm3.
Actualmente están en curso ensayos randomizados que contestarán definitivamente preguntas sobre cuándo es el momento óptimo de comienzo con TAR respecto a los niveles de CD4. Un estudio prospectivo piloto llamado “START” ha comenzado, pero algunos expertos están preocupados porque los resultados estarán disponibles recién para 2015 o más tarde (32)

OTRAS CONSECUENCIAS DEL TRATAMIENTO DIFERIDO.
Como se dijo antes, estudios de cohortes han demostrado que la dilación en el comienzo del tratamiento del VIH puede tener un impacto negativo en términos de progresión de la enfermedad, medido en tasas de morbi-mortalidad. El diferimiento del tratamiento puede también conducir a deterioro inmunológico, y puede afectar futuras respuestas terapéuticas a la combinación de drogas antirretrovirales como se discutirá más adelante.

Progresión del deterioro inmunológico.
Una gran cohorte en Reino Unido examinó la proporción de pacientes sin tratamiento previo con recuentos de CD4 mayores de 500 células/mm3, y el tiempo de progresión a recuentos de CD4  de <350/mm3 (33). Entre 13.572 pacientes desde 1996, 3631 (27%) tuvieron un recuento de igual o más de 500 células/mm3. Entre aquellos pacientes con al menos un recuento de CD4 de más de 500 células/mm3, el tiempo promedio de progresión a recuentos de menos de 350 células/mm3 fue de 2,5 años.
Existe preocupación actual acerca del status inmunológico dado no sólo por el valor absoluto del nivel de CD4, sino también por la declinación abrupta o, en otras palabras un empinamiento de la pendiente de caída del nivel de CD4, definida como una pérdida de más de 100 células/mm3/año. Una minoría de pacientes no tratados tienen este tipo de caída de su nivel de CD4 en un período relativamente corto de tiempo. A estos pacientes se los denomina “progresores VIH rápidos” ("rapid HIV progressors").
El efecto de la viremia VIH en si misma en la progresión de la enfermedad no está clara. Aunque algunos estudios han sugerido una fuerte contribución del nivel de viremia en la predicción del deterioro inmunológico (5,34), y la morbilidad (15,24,27). Sin embargo, otro gran estudio observacional de más de 2900 pacientes infectados con VIH mostró que el nivel de RNA VIH influye mínimamente en la predicción de la declinación del nivel de CD4 (23).

Impacto en la respuesta terapéutica.
Un diferimiento en comenzar la TAR puede tener un impacto directo en la respuesta terapéutica desde un punto de vista inmunológico y virológico:
  • Riesgo de fallo virológico. Un estudio de cohorte observacional en 7916 pacientes infectados con VIH que iniciaron TAR demostraron que el riesgo de fallo virológico a tres clases de drogas aumentó en aquellos pacientes que tuvieron niveles basales de CD4  de <200 células/mm3 (35).
  • Recuperación inmunológica completa. El beneficio inmunológico de la TAR puede diferir dependiendo del recuento basal de CD4 al comienzo del tratamiento (36,37). Algunos investigadores apoyan el comienzo temprano de la TAR debido a que existe preocupación de que la recuperación inmunológica no sea completa si el tratamiento es iniciado tardíamente en el curso de la infección (38-40).
IMPACTO DE LA TAR EN EL RIESGO DE OTRAS COMORBILIDADES.

Antecedentes generales.
Datos emergentes sugieren que la infección VIH no tratada es un factor de riesgo de enfermedad coronaria, enfermedad renal, enfermedad hepática, y cáncer no asociado a VIH. Esas observaciones pueden estar relacionadas a inflamación crónica inducida por VIH, y a la activación de las células T, lo cual conduce a daño de órganos blanco (41). Aunque la TAR produce una rápida declinación en la mayoría de los marcadores de activación inmune, estos no se normalizan (42-44). Esas observaciones han despertado el interés de estudiar el rol de la TAR  en la prevención de distintas comorbilidades prevalentes en pacientes infectados con VIH. 

  • En el ensayo SMART, un estudio controlado, randomizado (n=5472 pacientes) de interrupción estructurada del tratamiento antirretroviral, las mayores tasas de mortalidad están relacionadas con cáncer, infarto de miocardio, y muertes relacionadas con alteraciones hepáticas, ocurrieron en pacientes que suspendieron la TAR cuando se los comparó con los que continuaron TAR (25,45,46).
  • En un estudio observacional de 2824 pacientes que recibieron TAR desde 1997 a 2005, los pacientes con recuentos de CD4 de >350 células/mm3 tuvieron menos incidencia de comorbilidades (47).
Hay datos que sugieren que la iniciación con la TAR puede mejorar los resultados clínicos respecto de comorbilidades tales como nefropatía asociada a VIH y otras condiciones (ver más abajo). Por otro lado, algunos datos sugieren que la medicación antirretroviral puede contribuir a la patogénesis de ciertas comorbilidades. Por ejemplo, hay una posible asociación entre inhibidores de proteasas y riesgo de enfermedad arterial coronaria.

Nefropatía asociada a VIH.
Desde la introducción de la potente TAR en 1996, la incidencia de enfermedad renal terminal relacionada a VIH disminuyó (48). La patogénesis de la nefropatía asociada a VIH puede estar relacionada a una combinación de factores, incluyendo la infección por VIH de los túbulos renales (49). La nefropatía asociada a VIH es rara en pacientes con supresión viral bajo TAR (50).  La supresión viral ha estado también asociada con mejoramientos en la tasa de filtrado glomerular en pacientes con recuentos bajos de CD4 y deterioro de la función renal (51); sin embargo, una vez que el fallo renal crónico está avanzado la iniciación de la TAR revierte muy poco el proceso.

Déficits cognitivos asociados a VIH.
  La incidencia de demencia asociada a VIH ha disminuido desde la introducción de la potente TAR. En un estudio de cohorte, tener un recuento de CD4 mayor de 350 células/mm3 se asoció a menor riesgo de desarrollar demencia asociada a VIH comparado con pacientes con niveles de CD4 más bajos.

Enfermedades neoplásicas.
Grandes estudios de cohortes han reportado asociación entre bajo recuento de CD4 (350 a 500 células/mm3) y riesgo de SIDA y/o neoplasias no relacionadas a SIDA (52-55). El efecto potencial de la inmunodeficiencia asociada a VIH, es particularmente llamativa para cánceres asociados con otras infecciones virales tales como hepatitis B, hepatitis C, papilomavirus, y virus de Epstein-Barr (52,56). Otro estudio ha sugerido que el riesgo de linfoma está asociado con viremia VIH no controlada (57).
Varios análisis basados en poblaciones sugieren que la incidencia de neoplasias asociadas a SIDA y no asociadas a SIDA han disminuido desde la introducción de la potente TAR (58,59). Ejemplos de ello son la disminución de incidencia de sarcoma de Kaposi y de linfomas no-Hodgkin.

Enfermedad cardiovascular.
Los marcadores de inflamación (por ej interleukina-6) y de coagulación (por ej dímero-D) están fuertemente relacionadso con la replicación VIH (60). Esos marcadores están también asociados con riesgo aumentado de enfermedad arterial coronaria. En el estudio SMART, el riesgo de eventos cardiovasculares fue mayor en los pacientes que randomizadamente entraron en el grupo de interrupción de tratamiento, comparados con los que hicieron tratamiento continuo (45).
La inmunosupresión puede también estar asociada a riesgo de enfermedad cardiovascular. En un estudio observacional de 2005 pacientes, un recuento de CD4 menor de 500 células/mm3 fue un factor de riesgo independiente para la incidencia de eventos cardiovasculares (61). Otro estudio demostró que un recuento bajo de CD4 es un factor de riesgo mayor para aterosclerosis carotídea.

Tuberculosis.
Hay estudios que sugieren un beneficio en la iniciación temprana de la TAR en la incidencia de tuberculosis en pacientes que viven en áreas endémicas (62,63).

RECOMENDACIONES DE TRATAMIENTO BASADOS EN EL STATUS VIH.
En los últimos 20 años, un panel del Departamento de Salud y Servicios Humanos (DHHS) ha cambiado las guías de la terapia antirretroviral en adolescentes y adultos, basado en un acuerdo de más de dos tercios de sus miembros.
Las guías del DHHS recomiendan actualmente que la TAR debe ser ofrecida a pacientes asintomáticos con recuentos de CD4 de menos de 500 células/mm3. Para pacientes asintomáticos con recuentos de CD4 mayores de 500 células/mm3, la TAR es opcional.
Las guías de la IAS-USA también recomiendan iniciar tratamiento en pacientes asintomáticos con CD4 de menos de 500 células/mm3, y considerar tratamiento en pacientes con recuentos mayores de 500 células/mm3 (3).
Todos los pacientes con enfermedad sintomática deben ser tratados independientemente del recuento de CD4 (3,4). Ciertas comorbilidades también influenciarán la toma de decisiones. Estos temas se discutirán en detalle más abajo.
 
Pacientes con recuentos de CD4 <350 células/mm3.
El impacto favorable de la TAR en la morbi-mortalidad varía de acuerdo al nivel basal de CD4 pre-tratamiento. Basados en la evidencia que surge de ensayos randomizados y estudios observacionales se recomienda:
  • Iniciar la TAR en pacientes en pacientes con antecedentes de enfermedad marcadora de SIDA o un recuento de CD4 menor de 350 células/mm3, ya que la TAR se asocia con una significativa disminución de riesgo de morbi-mortalidad asociada a SIDA. Los datos que apoyan estas recomendaciones son más contundentes sobre todo en pacientes con menos de 200 células/mm3, que entre aquellos que tienen entre 201 y 350 células/mm3.
  • Iniciar TAR en pacientes con infecciones oportunistas.
Pacientes con recuentos de CD4 entre 350 y 500 células/mm3.
En pacientes con recuentos de CD4 de entre 350 y 500 células/mm3 se sugiere:
  • La iniciación de la TAR basada en grandes estudios observacionales que sostienen un beneficio en la mortalidad, y en reducir las complicaciones relacionadas al SIDA y no relacionadas al SIDA. Los pacientes deben ser advertidos sobre los riesgos potenciales y los beneficios de la intervención temprana. La discusión debe también en cuenta la característica del paciente, sobre todo orientado a la buena disposición del mismo a un tratamiento de por vida.

Pacientes con recuentos de CD4 >500 células/mm3.
No hay consenso entre los expertos acerca de si la TAR debe ser iniciada en pacientes con recuentos de CD4 mayores de 500 células/mm3, ya que los datos que apoyan la intervención en este grupo de pacientes son indirectos, y varios estudios han mostrado resultados conflictivos.
La base racional que apoya la iniciación de la TAR en un estado temprano de la infección por VIH incluyen el mejoramiento de los marcadores de la activación inmune, y la disminución potencial del riesgo de comorbilidades no relacionadas al VIH, tales como la enfermedad arterial coronaria. Sin embargo, estos beneficios potenciales del la TAR deben ser contrapesados contra las posibles toxicidades asociadas con el tratamiento alargo plazo. Los resultados de ensayos clínicos a largo plazo en este grupo de pacientes todavía no están disponibles. Estos ensayos, actualmente en curso, proveerán respuestas definitivas a estas preguntas dentro de muchos años, si es que lo hacen. Por lo tanto, en este contexto, la característica del paciente y su disposición para adherir a un tratamiento prolongado, juegan un rol muy importante.

Otros subgrupos de pacientes.
Sin tratamiento para El VIH, un pequeño subgrupo de pacientes (2 a 3 por ciento), son capaces de mantener recuentos normales de CD4 por muchos años (np-progresores a largo plazo), mientras que un subgrupo aún más pequeño (0,5 a 1 por ciento), son capaces de mantener la supresión viral (controladores de elite). No hay datos clínicos que apoyen que la TAR en estos pacientes sea beneficiosa, aunque un estudio de 62 VIH controladores, demostró un aumento significativo en el recuento de CD4 después de la iniciación de la TAR (64).

ASPECTOS RELACIONADOS AL PACIENTE.
Todo paciente que inicia la TAR debe estar dispuesto a hacerlo y debe ser capaz de comprometerse en un tratamiento de por vida, así como debe también comprender los beneficios y riesgos de la terapia y la importancia de la adherencia.
Los pacientes deben poder elegir diferir la terapia, y el médico debe en cada visita clínica plantear nuevamente el tema en todo paciente que elige no comenzar tratamiento.
Todo paciente debe ser evaluado en su capacidad de adherir al tratamiento antes de comenzarlo.
El médico debe dedicar tiempo para educar al paciente, resaltando el impacto negativo de la mala adherencia en cuanto a la potenciales resistencia a drogas. En casos puntuales, es el médico quien debe elegir diferir la iniciación de la terapia basado en aspectos psicosociales de cada caso. Esas decisiones son más difíciles en pacientes con recuentos más bajos.
Hay estudios que demuestran que los médicos no son lo suficientemente capaces de identificar a los pacientes que no tendrán adherencia a la medicación (65,66).

CONSIDERACIONES TERAPÉUTICAS BASADAS EN OTROS FACTORES.

Embarazo.
La TAR está indicada en la mujer embarazada independientemente de su nivel de CD4 por varias guías y comités de expertos. La TAR en las embarazadas disminuyen las tass de transmisión perinatal de VIH, y trata a la madre (18). La evidencia de esta recomendación, el momento de la iniciación de la TAR de acuerdo al momento del embarazo, y la elección de las drogas a utilizar, no serán tratados aquí.
La elección de la droga debe tener en cuenta la seguridad de la droga y la fármaco-cinética durante el embarazo. La estrategia preferida es simplemente continuar el mismo régimen que la paciente estaba haciendo, si es que con él se ha logrado supresión viral. La excepción mayor a esta regla es el uso del efevirenz que está contraindicado durante el primer trimestre del embarazo. 

Envejecimiento.
Las guías de tratamiento del DHHS de 2009 sugieren la iniciación de la TAR en pacientes infectados con VIH que son mayores de 50 años, independientemente del recuento de CD4, mientras que las guías de la IAS-USA usan un umbral de 60 años para la iniciación de la TAR (3,4).
Estudios durante la epidemia temprana de SIDA demostraron que los pacientes de más de 50 años tenían una más rápida progresión a SIDA y peor sobrevida siguiendo a la seroconversión VIH que los pacientes más jóvenes (67). En la era de la portnte TAR, hay estudios que han sugerido que los pacientes mayores tienen recuperación inmune retardada. La evolución más rápida en los pacientes mayores podría estar relacionada al menos parcialmente con la involución tímica (68).
Si se inicia la terapia, los pacientes deben ser cuidadosamente aconsejados acerca de los potenciales efectos colaterales ya que los estudios farmacocinéticos en esta población escasean. Si la TAR es diferida, se sugiere un monitoreo clínico y de laboratorio cercanos (cada tres meses), buescando elementos como moniliasis, pérdida de peso, o rápida declinación inmune, los cuales pueden indicar la necesidad del comienzo rápido del tratamiento.

Nefropatía asociada a VIH.
Varias comités de guías de tratamiento sugieren que los pacientes con nefropatía asociada a VIH inicien la TAR, aún si el tratamiento no está indicado por los parámetros inmunológicos o la historia de enfermedad marcadora de SIDA (3,4).
La nefropatía asociada a VIH es una complicación de la infección por virus VIH que se ve exclusivamente en negros, y se asocia con una rápida progresión a insuficiencia renal terminal (69). Observaciones anecdóticas han reportado  mejorías de la función renal con la supresión del RNA-VIH (4,51,70-72).

Enfermedad cardiovascular.
Las guías de tratamiento han sugerido comenzar la TAR tempranamente, independientemente del recuento de CD4 en pacientes infectados con VIH que presentan factores de riesgo cardiovascular (3,4).
No hay ensayos controlados sobre cuando comenzar la TAR en estos pacientes con factores de riesgo cardiovascular, aunque los datos sugieren que la viremia VIH no controlada, es en si misma un factor de riesgo de enfermedad coronaria. El SMART sugirió que la discontinuación de la TAR se asoció a aumento de la mortalidad y mayores niveles de factores inflamatorios circulantes tales como IL-6, y dímero-D. Por esas razones, algunos paneles de expertos han sugerido la iniciación de la TAR  en estos pacientes de riesgo cardiovascular, independientemente de los parámetros inmunológicos (3,4).
Dado que algunos agentes antirretrovirales se asocian a resistencia a la insulina y eventos cardiovasculares, una cuidadosa selección de agentes antirretrovirales es aconsejada si se inicia la TAR.
 
Déficits cognitivos asociados a VIH.
Las guías de tratamiento de la  DHHS y la IAS-USA sugieren que la TAR debe ser iniciada en todo paciente con déficit cognitivo asociado a VIH, independientemente del recuento de CD4.
Datos observacionales sugieren que la demencia por VIH mejora clínicamente después de la iniciación de la TAR, independientemente de la efectividad de penetración de la medicación antirretroviral utilizada.

Infección por hepatitis B.
Varios comités de guías de tratamiento sugieren que la TAR con agentes duales, activos tanto para VIH como para  HBV, sea considerado en pacientes que requieren terapia para HBV independientemente del recuento de CD4 (3,4). Los agentes duales incluyen tenofovir, emtricitabina, entecavir, y lamivudina. Alternativamente, los pacientes pueden ser tratados con agentes contra HBV que no induzcan resistencia a VIH (73).
El tratamiento de la hepatitis B en el paciente infectado con VIH no se discutirá en este artículo.

Infección por hepatitis C.
Algunos pero no todos los estudios sugieren que las tasas de progresión a fibrosis puede disminuir en pacientes que están bajo TAR. Las guías de la IAS-USA recomiendan iniciar la TAR en pacientes con coinfección VIH/HCV (3); sin embargo, entre los pacientes con altos niveles de CD4 e infección por genotipos 2 y 3 de HCV. Se recomienda terapia anti HCV antes de la TAR, debido a las altas tasas de respuesta favorable en este subgrupo de pacientes.
Las guías de la DHHS no recomiendan TAR temprana en la coinfección VIH/HCV hasta no tener nuevos datos (4).

Parejas discordantes.
La carga viral basal se correlaciona fuertemente con el riesgo de la transmisión VIH (74). En un metaanálisis de 5021 parejas heterosexuales discordantes (uno VIH positivo y uno negativo), no hubo documentación de seroconversión  de las parejas negativas de un compañero sexual bajo tratamiento con TAR quien hubiese logrado una carga viral de menos de 400 copias/mL (75).
Los clínicos discuten el riesgo de transmisión entre parejas monogámicas discordantes, y el posible rol de la TAR en la prevención de la adquisición del VIH por el compañero seronegativo (3,4). La decisión de comenzar TAR en estos casos no debe ser diferente delas medidas tradicionales (3). Dbe reforzarse el uso de preservativos en estos casos, ya que se ha demostrado RNA-VIH en secreciones genitales en pacientes con niveles no detectables de RNA-VIH en sangre (76,77).

Infecciones oportunistas.
Las guías de tratamiento recomiendan iniciar TAR temprana en pacientes con infecciones oportunistas incluyendo la tuberculosis (3). Debe ponerse especiañ atención en la interacción de drogas y las potenciales complicaciones relacionadas al síndrome de reconstitución inmune (IRIS) cuando se trata tuberculosis y otras enfermedades oportunistas (3).

INFORMACIÓN PARA PACIENTES.
Se recomienda el siguiente link donde podemos referir a nuestros pacientes, donde encontrarán respuestas a sus inquietudes.
 
www.uptodate.com/patients

BIBLIOGRAFÍA.

1.    Ho, DD. Time to hit HIV, early and hard. N Engl J Med 1995; 333:450.

2.    Wilkin, TJ, Gulick, RM. When to start antiretroviral therapy? Clin Infect Dis 2008; 47:1580.

3.    Thompson, MA, Aberg, JA, Cahn, P, et al. Antiretroviral treatment of adult HIV infection: 2010 recommendations of the International AIDS Society-USA panel. JAMA 2010; 304:321.

4.    DHHS Panel on Antiretroviral Guidelines for Adults and Adolescents. Guidelines for the use of antiretroviral agents in HIV-1 infected adults and adolescents. www.AIDSinfo.nih.gov. (Accessed on December 1, 2009).

5.    Mellors, JW, Muñoz, A, Giorgi, JV, et al. Plasma viral load and CD4+ lymphocytes as prognostic markers of HIV-1 infection. Ann Intern Med 1997; 126:946.

6.    Egger, M, May, M, Chêne, G, et al. Prognosis of HIV-1-infected patients starting highly active antiretroviral therapy: a collaborative analysis of prospective studies. Lancet 2002; 360:119.

7.    Lichtenstein, KA, Armon, C, Buchacz, K, et al. Initiation of antiretroviral therapy at CD4 cell counts >/=350 cells/mm3 does not increase incidence or risk of peripheral neuropathy, anemia, or renal insufficiency. J Acquir Immune Defic Syndr 2008; 47:27.

8.    Harrison, KM, Song, R, Zhang, X. Life expectancy after HIV diagnosis based on national HIV surveillance data from 25 states, United States. J Acquir Immune Defic Syndr 2010; 53:124.

9.    Study Group on Death Rates at High CD4 Count in Antiretroviral Naive Patients, Lodwick, RK, Sabin, CA, et al. Death rates in HIV-positive antiretroviral-naive patients with CD4 count greater than 350 cells per microL in Europe and North America: a pooled cohort observational study. Lancet 2010; 376:340.

10.    Neuhaus, J, Angus, B, Kowalska, JD, et al. Risk of all-cause mortality associated with nonfatal AIDS and serious non-AIDS events among adults infected with HIV. AIDS 2010; 24:697.

11.    Bhaskaran, K, Hamouda, O, Sannes, M, et al. Changes in the risk of death after HIV seroconversion compared with mortality in the general population. JAMA 2008; 300:51.

12.    Granich, RM, Gilks, CF, Dye, C, et al. Universal voluntary HIV testing with immediate antiretroviral therapy as a strategy for elimination of HIV transmission: a mathematical model. Lancet 2009; 373:48.

13.    HIV-CAUSAL, Collaboration. The effect of combined antiretroviral therapy on the overall mortality of HIV-infected individuals. AIDS 2010; 24:123.

14.    Palella FJ, Jr, Delaney, KM, Moorman, AC, et al. Declining morbidity and mortality among patients with advanced human immunodeficiency virus infection. HIV Outpatient Study Investigators. N Engl J Med 1998; 338:853.

15.    Marschner, IC, Collier, AC, Coombs, RW, et al. Use of changes in plasma levels of human immunodeficiency virus type 1 RNA to assess the clinical benefit of antiretroviral therapy. J Infect Dis 1998; 177:40.

16.    Sterne, JA, Hernán, MA, Ledergerber, B, et al. Long-term effectiveness of potent antiretroviral therapy in preventing AIDS and death: a prospective cohort study. Lancet 2005; 366:378.

17.    Hogg, RS, Yip, B, Chan, KJ, et al. Rates of disease progression by baseline CD4 cell count and viral load after initiating triple-drug therapy. JAMA 2001; 286:2568.

18.    Hammer, SM, Squires, KE, Hughes, MD, et al. A controlled trial of two nucleoside analogues plus indinavir in persons with human immunodeficiency virus infection and CD4 cell counts of 200 per cubic millimeter or less. AIDS Clinical Trials Group 320 Study Team. N Engl J Med 1997; 337:725.

19.    Cameron, DW, Heath-Chiozzi, M, Danner, S, et al. Randomised placebo-controlled trial of ritonavir in advanced HIV-1 disease. The Advanced HIV Disease Ritonavir Study Group. Lancet 1998; 351:543.

20.    Zolopa, A, Andersen, J, Powderly, W, et al. Early antiretroviral therapy reduces AIDS progression/death in individuals with acute opportunistic infections: a multicenter randomized strategy trial. PLoS One 2009; 4:e5575.

21.    Bicanic, T, Meintjes, G, Rebe, K, et al. Immune reconstitution inflammatory syndrome in HIV-associated cryptococcal meningitis: a prospective study. J Acquir Immune Defic Syndr 2009; 51:130.

22.    When To Start Consortium, Sterne, JA, May, M, et al. Timing of initiation of antiretroviral therapy in AIDS-free HIV-1-infected patients: a collaborative analysis of 18 HIV cohort studies. Lancet 2009; 373:1352.

23.    Rodríguez, B, Sethi, AK, Cheruvu, VK, et al. Predictive value of plasma HIV RNA level on rate of CD4 T-cell decline in untreated HIV infection. JAMA 2006; 296:1498.

24.    May, M, Sterne, JA, Sabin, C, et al. Prognosis of HIV-1-infected patients up to 5 years after initiation of HAART: collaborative analysis of prospective studies. AIDS 2007; 21:1185.

25.    Strategies for Management of Antiretroviral Therapy (SMART) Study Group, Emery, S, Neuhaus, JA, et al. Major clinical outcomes in antiretroviral therapy (ART)-naive participants and in those not receiving ART at baseline in the SMART study. J Infect Dis 2008; 197:1133.

26.    Jaén, A, Esteve, A, Miró, JM, et al. Determinants of HIV progression and assessment of the optimal time to initiate highly active antiretroviral therapy: PISCIS Cohort (Spain). J Acquir Immune Defic Syndr 2008; 47:212.

27.    Sabine, C, Antiretroviral Therapy (ART) Cohort, Collaboration. AIDS events among individuals initiating HAART: do some patients experience a greater benefit from HAART than others? AIDS 2005; 19:1995.

28.    Kitahata, MM, Gange, SJ, Abraham, AG, et al. Effect of early versus deferred antiretroviral therapy for HIV on survival. N Engl J Med 2009; 360:1815.

29.    Phillips, AN, Gazzard, B, Gilson, R, et al. Rate of AIDS diseases or death in HIV-infected antiretroviral therapy-naive individuals with high CD4 cell count. AIDS 2007; 21:1717.

30.    Mauskopf, J, Kitahata, M, Kauf, T, et al. HIV antiretroviral treatment: early versus later. J Acquir Immune Defic Syndr 2005; 39:562.

31.    Sax, PE, Baden, LR. When to start antiretroviral therapy--ready when you are? N Engl J Med 2009; 360:1897.

32.    Lundgren, JD, Phillips, AN, Neaton, J. Uncertainty as to whether the use of antiretroviral therapy for persons recently infected with HIV has a favorable risk-to-benefit ratio. Clin Infect Dis 2009; 48:1162; author reply 1162.

33.    UK Collaborative HIV Cohort (CHIC) Study Steering Committee. HIV diagnosis at CD4 count above 500 cells/mm3 and progression to below 350 cells/mm3 without antiretroviral therapy. J Acquir Immune Defic Syndr 2007; 46:275.

34.    Mellors, JW, Margolick, JB, Phair, JP, et al. Prognostic value of HIV-1 RNA, CD4 cell count, and CD4 Cell count slope for progression to AIDS and death in untreated HIV-1 infection. JAMA 2007; 297:2349.

35.    Phillips, AN, Leen, C, Wilson, A, et al. Risk of extensive virological failure to the three original antiretroviral drug classes over long-term follow-up from the start of therapy in patients with HIV infection: an observational cohort study. Lancet 2007; 370:1923.

36.    Khanna, N, Opravil, M, Furrer, H, et al. CD4+ T cell count recovery in HIV type 1-infected patients is independent of class of antiretroviral therapy. Clin Infect Dis 2008; 47:1093.

37.    Nash, D, Katyal, M, Brinkhof, MW, et al. Long-term immunologic response to antiretroviral therapy in low-income countries: a collaborative analysis of prospective studies. AIDS 2008; 22:2291.

38.    García, F, de Lazzari, E, Plana, M, et al. Long-term CD4+ T-cell response to highly active antiretroviral therapy according to baseline CD4+ T-cell count. J Acquir Immune Defic Syndr 2004; 36:702.

39.    Mocroft, A, Phillips, AN, Gatell, J, et al. Normalisation of CD4 counts in patients with HIV-1 infection and maximum virological suppression who are taking combination antiretroviral therapy: an observational cohort study. Lancet 2007; 370:407.

40.    Kelley, CF, Kitchen, CM, Hunt, PW, et al. Incomplete peripheral CD4+ cell count restoration in HIV-infected patients receiving long-term antiretroviral treatment. Clin Infect Dis 2009; 48:787.

41.    Giorgi, JV, Hultin, LE, McKeating, JA, et al. Shorter survival in advanced human immunodeficiency virus type 1 infection is more closely associated with T lymphocyte activation than with plasma virus burden or virus chemokine coreceptor usage. J Infect Dis 1999; 179:859.

42.    Gandhi, RT, Spritzler, J, Chan, E, et al. Effect of baseline- and treatment-related factors on immunologic recovery after initiation of antiretroviral therapy in HIV-1-positive subjects: results from ACTG 384. J Acquir Immune Defic Syndr 2006; 42:426.

43.    Robbins, GK, Spritzler, JG, Chan, ES, et al. Incomplete reconstitution of T cell subsets on combination antiretroviral therapy in the AIDS Clinical Trials Group protocol 384. Clin Infect Dis 2009; 48:350.

44.    Kuller, LH, Tracy, R, Belloso, W, et al. Inflammatory and coagulation biomarkers and mortality in patients with HIV infection. PLoS Med 2008; 5:e203.

45.    Strategies for Management of Antiretroviral Therapy (SMART) Study Group, El-Sadr, WM, Lundgren, JD, et al. CD4+ count-guided interruption of antiretroviral treatment. N Engl J Med 2006; 355:2283.

46.    Silverberg, MJ, Neuhaus, J, Bower, M, et al. Risk of cancers during interrupted antiretroviral therapy in the SMART study. AIDS 2007; 21:1957.

47.    Moore, RD, Gebo, KA, Lucas, GM, Keruly, JC. Rate of comorbidities not related to HIV infection or AIDS among HIV-infected patients, by CD4 cell count and HAART use status. Clin Infect Dis 2008; 47:1102.

48.    Lucas, GM, Eustace, JA, Sozio, S, et al. Highly active antiretroviral therapy and the incidence of HIV-1-associated nephropathy: a 12-year cohort study. AIDS 2004; 18:541.

49.    Marras, D, Bruggeman, LA, Gao, F, et al. Replication and compartmentalization of HIV-1 in kidney epithelium of patients with HIV-associated nephropathy. Nat Med 2002; 8:522.

50.    Estrella, M, Fine, DM, Gallant, JE, et al. HIV type 1 RNA level as a clinical indicator of renal pathology in HIV-infected patients. Clin Infect Dis 2006; 43:377.

51.    Kalayjian, RC, Franceschini, N, Gupta, SK, et al. Suppression of HIV-1 replication by antiretroviral therapy improves renal function in persons with low CD4 cell counts and chronic kidney disease. AIDS 2008; 22:481.

52.    Grulich, AE, van Leeuwen, MT, Falster, MO, Vajdic, CM. Incidence of cancers in people with HIV/AIDS compared with immunosuppressed transplant recipients: a meta-analysis. Lancet 2007; 370:59.

53.    Monforte, A, Abrams, D, Pradier, C, et al. HIV-induced immunodeficiency and mortality from AIDS-defining and non-AIDS-defining malignancies. AIDS 2008; 22:2143.

54.    Marin, B, Thiébaut, R, Bucher, HC, et al. Non-AIDS-defining deaths and immunodeficiency in the era of combination antiretroviral therapy. AIDS 2009; 23:1743.

55.    Prosperi, MC, Cozzi-Lepri, A, Castagna, A, et al. Incidence of malignancies in HIV-infected patients and prognostic role of current CD4 cell count: evidence from a large Italian cohort study. Clin Infect Dis 2010; 50:1316.

56.    Silverberg, MJ, Chao, C, Leyden, WA, et al. HIV infection and the risk of cancers with and without a known infectious cause. AIDS 2009; 23:2337.

57.    Zoufaly, A, Stellbrink, HJ, Heiden, MA, et al. Cumulative HIV viremia during highly active antiretroviral therapy is a strong predictor of AIDS-related lymphoma. J Infect Dis 2009; 200:79.

58.    Biggar, RJ, Chaturvedi, AK, Goedert, JJ, Engels, EA, HIV/AIDS Cancer Match Study. AIDS-related cancer and severity of immunosuppression in persons with AIDS. J Natl Cancer Inst 2007; 99:962.

59.    Clifford, GM, Polesel, J, Rickenbach, M, et al. Cancer risk in the Swiss HIV Cohort Study: associations with immunodeficiency, smoking, and highly active antiretroviral therapy. J Natl Cancer Inst 2005; 97:425.

60.    Kuller, L. Elevated levels of interleukin-6 and D-dimer are associated with an increased risk of death in patients with HIV. Presented at the 15th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections, Boston, MA, February, 3-6, 2008; abstract #139.

61.    Lichtenstein, KA, Armon, C, Buchacz, K, et al. Low CD4+ T cell count is a risk factor for cardiovascular disease events in the HIV outpatient study. Clin Infect Dis 2010; 51:435.

62.    Severe, P. Pape, J, Fitzgerald, D. A randomized clinical trial of early versus standard antiretroviral therapy for HIV-infected patients with a CD4 T-cell count of 200-350 cells/mL (CIPRAHT001). Paper presented at the 49th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy; Sept 12-15,2009; San Francisco, CA. Abstract: H1230c.

63.    Lawn, SD, Myer, L, Edwards, D, et al. Short-term and long-term risk of tuberculosis associated with CD4 cell recovery during antiretroviral therapy in South Africa. AIDS 2009; 23:1717.

64.    Okulicz, JF, Grandits, GA, Weintrob, AC, et al. CD4 T cell count reconstitution in HIV controllers after highly active antiretroviral therapy. Clin Infect Dis 2010; 50:1187.

65.    Rosenblum, M, Deeks, SG, van der Laan, M, Bangsberg, DR. The risk of virologic failure decreases with duration of HIV suppression, at greater than 50% adherence to antiretroviral therapy. PLoS One 2009; 4:e7196.

66.    Gardner, EM, Burman, WJ, Steiner, JF, et al. Antiretroviral medication adherence and the development of class-specific antiretroviral resistance. AIDS 2009; 23:1035.

67.    Ewings, FM, Bhaskaran, K, McLean, K, et al. Survival following HIV infection of a cohort followed up from seroconversion in the UK. AIDS 2008; 22:89.

68.    Hazra, R, Mackall, C. Thymic function in HIV infection. Curr HIV/AIDS Rep 2005; 2:24.

69.    Lucas, GM, Lau, B, Atta, MG, et al. Chronic kidney disease incidence, and progression to end-stage renal disease, in HIV-infected individuals: a tale of two races. J Infect Dis 2008; 197:1548.

70.    Atta, MG, Fine, DM, Kirk, GD, et al. Survival during renal replacement therapy among African Americans infected with HIV type 1 in urban Baltimore, Maryland. Clin Infect Dis 2007; 45:1625.

71.    Gupta, SK, Eustace, JA, Winston, JA, et al. Guidelines for the management of chronic kidney disease in HIV-infected patients: recommendations of the HIV Medicine Association of the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis 2005; 40:1559.

72.    Guidelines for the clinical management and treatment of HIV-infected adults in Europe. European AIDS Clinical Society.

73.    Kaplan, JE, Benson, C, Holmes, KH, et al. Guidelines for prevention and treatment of opportunistic infections in HIV-infected adults and adolescents: recommendations from CDC, the National Institutes of Health, and the HIV Medicine Association of the Infectious Diseases Society of America. MMWR Recomm Rep 2009; 58:1.

74.    Quinn, TC, Wawer, MJ, Sewankambo, N, et al. Viral load and heterosexual transmission of human immunodeficiency virus type 1. Rakai Project Study Group. N Engl J Med 2000; 342:921.

75.    Attia, S, Egger, M, Müller, M, et al. Sexual transmission of HIV according to viral load and antiretroviral therapy: systematic review and meta-analysis. AIDS 2009; 23:1397.

76.    Sheth, PM, Kovacs, C, Kemal, KS, et al. Persistent HIV RNA shedding in semen despite effective antiretroviral therapy. AIDS 2009; 23:2050.

77.    Neely, MN, Benning, L, Xu, J, et al. Cervical shedding of HIV-1 RNA among women with low levels of viremia while receiving highly active antiretroviral therapy. J Acquir Immune Defic Syndr 2007; 44:38.

2 comentarios:

Julián Rondón-Carvajal dijo...

Muy buena revisión del tema, Dr. Macaluso.
Quedo a la espera del suplemento sobre efectos colaterales de los medicamentos utilizados en la Terapia Antirretroviral (TAR). Un saludo,
Julián Rondón-C.

Dr S G Echebarria dijo...

Sabino Guillermo Echebarria Mendieta
neurólogo
Hospital San Eloy
comarca Barakaldo
Osakidetza-Servicio Vasco de Salud

El esquema de tratamiento HAART conlleva , desde el punto de vista neurológico , un remanente de activación crónica inmune de baja intensidad , que da origen a cuadros neurodegenerativos ( en cuyo origen juegan un papel patogénico ) .Es decir , que la interacción HIV-HAART y el momento de comienzo de tratamiento facilitaría el desarrollo de neurodegeneracióny aceleraría la aparición de cuadros como la enfermedad de Parkinson por mecanismos como inflamación , disfunción mitocondrial y alteración de la vía ubiquitin-proteosomal.
La serie de Tisch S y Brew B ( 3 casos de cuadros rígido-akinéticos en una cohorte de 2500 pacientes HIV en 2 años ) y tratamiento HAART ( 3-10 años ) , sugería que la infección crónica por HIV con un nivel de replicación de baja intensidad y tratamiento HAART descubriría una enfermedad de Parkinson subyacente o aceleraría su inicio por los mecanismos descritos , sobre todo con los inhibidores de la proteasa .Se interpretaría como una pérdida de reserva neuronal nigroestriatal en pacientes jóvenes e inicio de temblor de reposo con asociación HIV-HAART

Bibliografía :-Brew BJ y cols.Neurodegeneration and ageing in the HAART era.J Neuroimmune Pharm Epub 2008 Dec 6
-Tisch S y Brew B.Parkinsonism in HIV-infected patients on HAART.Neurology 2009 ; 73: 401-403