martes, 31 de mayo de 2011

DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO DE LA INFECCIÓN AGUDA POR VIH.

La infección aguda por VIH puede presentarse al clínico como un síndrome mononucleósico, pero en el contexto de una serie de síntomas inespecíficos, por lo que debemos tener un alto índice de sospecha para no pasar por alto esta oportunidad diagnóstica.
Es muy importante diagnosticar la infección en este estadio desde un punto de vista epidemiológico y desde una perspectiva de la salud pública. Estos pacientes son altamente infecciosos en esta etapa, debido a la enorme carga viral  que presentan en sangre y en secreciones genitales (1). Existe un agravante a esta situación, y es que generalmente el paciente desconoce que está infectado y continúa involucrado en actividades sexuales que implican riesgo de transmisión, así como compartiendo agujas, etc. Las mujeres embarazadas que no saben que están cursando una infección aguda, pueden transmitir el VIH perinatalmente a menos que se instituya rápidamente una terapia antirretroviral (2). 
Los modelos matemáticos sugieren que hay una gran proporción de infecciones por VIH que son transmitidas durante la infección aguda (3,4). Esto fue ilustrado en un estudio retrospectivo de 235 parejas monogámicas VIH discordantes en Uganda (VIH discordante es un componente de la pareja VIH postivo y el otro negativo). La transmisión del VIH fue confirmada por análisis de secuenciación viral en 68 pacientes (5). Las tasas más altas de adquisición estuvieron entre las parejas de pacientes  que habían adquirido recientemente el VIH, seguidos por las parejas de los pacientes con estadios terminales de la infección. El período de mayor riesgo es en los estadios más tempranos de la infección aguda por VIH, durante las cuales hay una alta carga viral y anticuerpos no detectables (4).

DIAGNÓSTICO.
El diagnóstico de infección aguda por VIH es establecido raramente en la práctica médica. En una serie de casos de Seattle por ejemplo, el diagnóstico de infección aguda por VIH fue considerada en 5 de 19 pacientes (26%) que consultaron a su médico o a guardias hospitalarias (6). Este hallazgo fue muy sorprendente ya que este grupo de pacientes estaba enrolado en un programa de vigilancia de VIH.
Existen varias razones por las cuales la infección aguda por VIH no se diagnostica frecuentemente:

  • Los síntomas, especialmente en los casos leves, son inespecíficos, y se resuelven espontáneamente.
  • A los clínicos les produce cierta incomodidad interrogar  a los pacientes acerca de exposición sexual o uso de drogas intravenosas, especialmente a aquellos a los que ven no frecuentemente, tales como pacientes jóvenes, previamente sanos.
  • Los médicos de atención primaria pueden no estar advertidos acerca de conductas de alto riesgo entre sus pacientes, aún en aquellos a los que conocen bien. Estos mismos pacientes a veces eligen someterse a pruebas diagnósticas en forma anónima en centros donde no se los conoce, en vez de discutir el tema con su médico de cabecera.
  • Los mismos pacientes a veces no perciben el riesgo a los que sus conductas los exponen. Hay pacientes que adquieren la infección a través de sexo oral receptivo,  expresan sorpresa cuando se les informa de la existencia de este tipo de transmisión. 
Dada la importancia de establecer el diagnóstico de infección aguda por VIH, tanto para el individuo como por las implicancias en la salud pública que esto implica, se ha propuesto el siguiente approach para todo paciente que se presente con una enfermedad febril mal definida, síndrome mononucleosis-like con anticuerpos heterófilos negativos, y/o meningitis aséptica:

  • Preguntar a todos estos pacientes sobre conductas de riesgo para VIH, incluyendo actividad sexual y uso de drogas intravenosas.
  • Llevar a cabo un completo examen físico poniendo particular atención a los signos de la infección aguda por VIH tales como rash, úlceras mucocutáneas, y linfadenopatías.
  • Llevar a cabo un tests basal de VIH. Este análisis es útil  por dos motivos: 1º, establece si el paciente padece una infección VIH crónica, y 2º, inicia la discusión con el paciente acerca de las implicancias del testeo de VIH, ya que este requiere consentimiento informado.
  • Solicitar una carga viral VIH.
El diagnóstico de infección aguda VIH se establece por la demostración de una alta carga viral o un antígeno p24 positivo en un paciente con hallazgos clínicos típicos, y un test VIH negativo o indeterminado. La biopsia de las lesiones de piel no ayudan generalmente en el diagnóstico de infección aguda por VIH, debido a la naturaleza inespecífica de los hallazgos histopatológicos.

Carga Viral.
Los pacientes con infección aguda por VIH tienen una carga viral elevada, fácilmente detectable con los tests regulares de rutina (no son necesarios los llamados tests ultrasensibles). En un estudio por ejemplo, todos los pacientes con infección aguda VIH tuvieron más de 100.000 copias/ml (7). Un hallazgo de este estudio fue la presencia de cargas virales falsas positivas en 8 de 303 pacientes sin infección (2,6%). 
Un dato importante acerca de este último dato, es que los falsos positivos tuvieron todos menos de 2000 copias/ml, haciéndolos fácilmente distinguible de los verdaderos positivos, que tienen valores mucho más altos. Más aún, todos los falsos positivos ocurrieron generalmente con el test bDNA (Branched DNA) y no con la RT-PCR (Reacción de la Cadena de Polimerasa en Transcripción Reversa).
Como resultado de estos hallazgos, el test preferido es RT-PCR, con un valor de corte de 400 copias/ml. Se debe sospechar un falso positivo si la carga viral es baja (menos de 10.000 copias/ml) en el contexto de una sospecha clínica de infección aguda por VIH (8,9). En estos casos hay que tomar una nueva muestra, ya que títulos crecientes sugieren que el resultado es un verdadero positivo.
El test de amplificación de ácidos nucleicos (Nucleic acid amplification testing) (NAT), es un método sensible para detectar viremia aguda VIH en pacientes con anticuerpos negativos. Sin embargo el NAT es un test caro para utilizar como herramienta diagnóstica de screening para la detección de una infección por VIH aguda en grandes poblaciones. Se están haciendo esfuerzos para disminuir el costo de este test, que es capaz de detectar RNA VIH a niveles tan bajos como 75 copias/ml o menores. Los tests NAT falsos positivos se dan en 3 a 5% de los pacientes, dependiendo de la prevalencia de infección en la población estudiada. Si el nivel de RNA VIH es menor de 2000 copias/ml, se debe repetir el test ya que aumentos en los títulos avalan infección verdadera (11).
El ensayo de antígeno p24 es menos costoso, pero también menos sensible para testear carga viral, y en una serie mostró falsos negativos en 5 de 54 pacientes con infección aguda por VIH.

Estudios Serológicos.
La infección aguda por VIH es confirmada finalmente por serología, por la aparición de los anticuerpos anti-VIH. En un estudio de ocho pacientes con infección aguda por VIH sintomática, el anticuerpo IgM por tests inmunofluorescencia (TIF) fue detectado en un promedio de 5+/-3 días, y la IgG en un promedio de 11 +/-3días después del inicio de los síntomas (14). Sin embargo, los tests de ELISA standard de tercera generación usados en la práctica clínica y en los bancos de sangre no detectan anticuerpos dirigidos a VIH hasta  tres a siete semanas después de la infección.
El tratamiento muy temprano de la infección aguda por VIH, ha producido raramente la anulación de la respuesta inmune y la ausencia de la aparición de los anticuerpos (15,16). En una cohorte de 150 pacientes con infección aguda por VIH que fueron tratados con terapia antirretroviral, tres pacientes no desarrollaron una respuesta completa de anticuerpos y experimentaron “seroreversión” (volvieron a ser negativos en los tests serológicos) después de una exitosa supresión de RNA VIH. En otro estudio de 75 pacientes con infección aguda con anticuerpos positivos por ELISA en el momento de iniciación del HAART, cinco se volvieron negativos en ensayos de segunda generación de ELISA (16). Se ha postulado que la maduración de la respuesta humoral en estos raros casos fue abortada por la rápida supresión de RNA VIH tempranamente en el curso de la enfermedad (17). Es crítico que los médicos y los pacientes  comprendan que este raro evento llamado seroreversión no indica erradicación viral (16,18). 

"Detuned ELISA"/STARHS. (El algoritmo de testeo serológico para pacientes que recientemente han producido seroconversión VIH) (STARHS o "detuned ELISA").
Este test serológico está disponible sólo en algunos laboratorios de investigación y en el CDC, y sirve para establecer si un paciente con VIH positivo, se ha seroconvertido recientemente, o en otras palabras, si está cursando una infección aguda por VIH (19).
Dado que algunos pacientes tienen niveles de anticuerpos contra VIH que están todavía creciendo, un test positivo con un test ELISA VIH altamente sensible, al mismo tiempo que un test negativo con un ELISA VIH menos sensible, es una fuerte evidencia de que la infección se ha producido en los 170 días previos. Por lo tanto, el uso de ELISA menos sensibles ha servido para definir la incidencia de VIH de adquisición reciente en poblaciones que son VIH positivas (12,20).
Por lo tanto el detuned ELISA puede ser de gran ayuda para la intervención en salud pública, porque resalta una importante información referida a poblaciones recientemente infectadas. En un estudio Australiano, durante un período de números crecientes de diagnósticos de infección por VIH, el uso del detuned ELISA identificó 132 pacientes de una muestra de 317 durante un estudio de vigilancia (21). 

Tests de Genotipos Resistentes.
La transmisión de cepas de VIH resistentes a las drogas antirretrovirales actualmente disponibles está demostrada (22). La aparición de estas cepas están muy influenciadas por el patrón de uso de drogas.
Como resultado de esto, hoy se recomienda que todo paciente con infección aguda documentada, debe someterse a un test de resistencia, independientemente si se considera tratarlo o no en este estadio (23,24).  La determinación del perfil de resistencia es importante  ya que algunas mutaciones de resistencia pueden hacerse indetectables en el tiempo si no existe presión de selección por drogas antirretrovirales. La selección del régimen de tratamiento en el futuro, debe considerar esta mutación de resistencia detectada inicialmente, ya que su presencia puede reducir la respuesta a ciertos agentes antivirales. Un estudio de 107 pacientes con infección aguda por VIH demostró que una minoría de las variantes (incluyendo virus que albergaban la mutación M184V) respondieron con eficientemente con supresión viral, cuando recivieron ritonavir más dos inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa reversa (25).
Mientras que tanto el testeo del genotipo como del fenotipo están disponibles, lo que se utiliza actualmente es la genotipación, ya que su uso está más estandarizado, el costo del test es menor, y el tiempo que demoran los resultados es más rápido (dos versus tres a cuatro semanas). 
En ausencia de terapia antirretroviral, el test de resistencia a drogas parece ser más capaz de detectar cepas resistentes a drogas en pacientes infectados con cepas resistentes (resistencia primaria), que en pacientes que desarrollan resistencia secundaria a drogas, siguiendo a terapia antirretroviral.

Consejos sobre Prevención.
Todos los pacientes con infección aguda por VIH sospechada o confirmada deben ser aconsejados para que adopten conductas que protejan contra la transmisión del VIH, incluyendo el correcto uso de preservativos, y no compartir agujas para inyección de drogas intravenosas.  Existe un alto riesgo particular de transmisión durante este período agudo de la infección, cuando la carga viral a menudo excede las 100.000 a 1.000.000 copias/ml, a diferencia del nivel visto en la infección crónica sin tratamiento antirretroviral, que en promedio es de 30.000 a 50.000 copias/ml (26,27).
Por último, digamos que el CDC aconseja realizar tests para otras enfermedades de transmisión sexual, en pacientes con infección aguda por VIH.

RAZONES PARA TRATAR LA INFECCIÓN AGUDA POR VIH.

Beneficios Potenciales.
El debate sobre si tratar agresivamente con antirretrovirales a la infección aguda por VIH continúa (24,28). Existen datos preliminares que sugieren que el tratamiento de la infección aguda por VIH puede preservar la función celular  inmune específica, y hacer que el set point  viral sea menor. Además, la terapia antirretroviral puede producir una disminución de la activación de las células B, reducir la apoptosis, y restaurar los pools de células B de memoria (29). Sin embargo, no todos los estudios sugieren beneficios en el set point viral (30). Otros beneficios potenciales de la intervención terapéutica temprana incluyen:

    • Reducción de la transmisión viral.
    • Disminución de la severidad de los síntomas de la infección aguda.
    • Limitación de la mutación viral, incluyendo la evolución de la resistencia a drogas.
    • Maduración y preservación de las respuestas VIH inmuno específicas (31,32).
    • Prolongación del tiempo hasta que los pacientes requieran terapia crónica (35).
Riesgos Potenciales.
Los beneficios teóricos del tratamiento temprano deben ser contrapesados con los posibles riesgos que incluyen:

  • Mayor riesgo de toxicidad a largo plazo por drogas antirretrovirales debido a un considerable aumento en la duración de la exposición antirretroviral (36).
  • Evolución a resistencia a drogas si la terapia falla en suprimir totalmente la replicación viral.
El último punto enfatiza la necesidad crítica por parte del paciente de adherir estrictamente al tratamiento si este es iniciado durante la infección aguda, cuando la tasa de replicación viral es particularmente rápida. Como se dijo antes, la adquisición de una cepa de virus ya resistente a drogas (resistencia primaria), es también una posibilidad, y los tests de resistencia deben ser llevados a cabo siempre, una vez confirmada la infección aguda.

ESTUDIOS CLÍNICOS.
Dado que la infección aguda por VIH es diagnosticada raramente en la práctica clínica, los datos acerca de la intervención antirretroviral temprana son limitados.

Estados Unidos.
Un análisis longitudinal prospectivo de los marcadores clínicos en 102 pacientes con infección aguda por VIH fue llevado a cabo en los Estados Unidos para evaluar los riesgos y beneficios de la intervención terapéutica temprana (37). Los pacientes se dividieron en dos grupos en base a la fase de la infección VIH en el momento de iniciación del tratamiento.
La fase de pre-seroconversión se definió como la presencia de RNA VIH-1, y resultado negativo de el test de anticuerpos anti VIH-1. La fase de post-seroconversión se definió como resultados positivos del test de anticuerpos anti VIH-1 con evidencias de seroconversión ocurrida los últimos 12 meses. Catorce por ciento de los pacientes quienes fueron subsecuentemente sometidos a interrupción estructurada del tratamiento fueron excluidos del análisis. El estudio permitió realizar algunas observaciones:

  • 41 pacientes (40%) fueron tratados durante la fase de pre-seroconversión, y 55 (54%) ya habían experimentado la seroconversión.
  • El promedio del nadir del recuento de CD4 de 422 células/mm3 aumentó a un promedio de 702 células/mm3 a los 12 meses, y hubo un aumento continuado en el recuento de CD4 en los siguientes 60 meses en los pacientes que siguieron con el tratamiento. Noventa y siete por ciento de los pacientes, también lograron supresión virológica, la cual fue duradera en la vasta mayoría, al cabo de 18 meses de seguimiento.
  • No hubo diferencias significativas en el recuento absoluto de CD4 o en el tiempo de supresión virológica para los grupos pre y post-seroconversión.
  • El tiempo de supresión viral fue similar, independientemente del régimen de tratamiento. Cincuenta y dos por ciento de los pacientes discontinuaron al menos una droga de su terapia antirretroviral inicial, debido a efectos secundarios.
Este ensayo no randomizado no fue diseñado para responder la pregunta de si la terapia temprana debe ser standard en la infección aguda; sin embargo, proveyó algunos datos respecto a riesgos y beneficios del tratamiento.

Infección Aguda y Programa de Investigación de Enfermedad Temprana.
En el  “Acute Infection and Early Disease Research Program”, 337 pacientes fueron enrolados dentro de los seis meses de la seroconversión VIH y autoseleccionados para la iniciación de terapia antirretroviral (TAR)(por un mínimo de 12 semanas), o diferir tratamiento para más adelante (31). De esos participantes del estudio, 58 eligieron recibir TAR para la infección aguda (n=13 con seroconversión dentro de las dos semanas), o infección temprana (n=45 con seroconversión dentro de los seis meses) con los siguientes resultados:  

  • La iniciación del TAR dentro de las dos semanas de la seroconversión estuvo asociado con cargas virales y recuentos de CD4 beneficiosos hasta las 72 semanas después de la discontinuación del tratamiento, comparados con los pacientes que difirieron el tratamiento.
  • Los pacientes que comenzaron TAR más tarde, pero dentro de los seis meses de la seroconversión, tuvieron niveles menores de RNA VIH a las 24 semanas que el grupo no tratado; sin embargo, esas diferencias no fueron ya aparentes en la semana 48.
  • No fueron reportados casos de discontinuación del TAR o efectos adversos.           
Cohortes PRIMO y SEROCO.
PRIMO es un estudio actualmente en curso que se inició en 1996, de 170 pacientes Franceses con infección aguda por VIH que comenzaron TAR dentro de los tres meses después del diagnóstico, que lograron supresión viral durante el tratamiento y después interrumpieron el TAR durante un mínimo de tres meses (38). La cohorte French Seroconverters (SEROCO), enroló 1551 pacientes infectados con VIH, comenzando en 1998.     
La cinética de la declinación de las células CD4 fueron comparados en 170 pacientes que reciberon TAR  dentro de la cohorte PRIMO y 123 pacientes nunca tratados de la cohorte SEROCO. Después de la interrupción del TAR  en la cohorte PRIMO, el recuento de CD4 cayó rápidamente durante los primeros cinco meses, y más lentamente después; un mayor aumento en el nivel de CD4  durante el tratamiento estuvo asociado con un más largo y más pronunciado descenso de los CD4 una vez interrumpido el TAR.  En cambio, la declinación del nivel de CD4 en la cohorte SEROCO, fue menos pronunciado. Como resultado, el promedio del recuento de CD4 fueron similares (416 células/mm3) tres años después de la interrupción del TAR (PRIMO) o después de la infección (SEROCO).

Cohorte CASCADA.
El Concerted Action on SeroConversion to AIDS and Death in Europe (CASCADE), es un estudio de colaboración que representa 23 cohortes en Europa, Australia, y Canadá de individuos con datos de seroconversión bien definidos. El análisis de un  subgrupo de esta cohorte comparó cambios en el recuento de CD4 y RNA VIH, y tasas de enfermedad clínica entre 675 pacientes que iniciaron una terapia combinada dentro de los primeros seis meses después de la seroconversión (“grupo temprano”) versus 348 pacientes quienes comenzaron el tratamiento después de seis meses de la seroconversión (“grupo de tratamiento diferido”) (39). La terapia transitoria temprana no afectó el set point de la carga viral, y tuvo efectos beneficiosos limitados en el recuento de CD4 comparado con el grupo de tratamiento diferido.  
Es necesario todavía tener nuevos datos para tener más claro el rol de la intervención temprana en la infección aguda por VIH. Existen estudios actualmente en curso en los que se compara no intervención con tratamiento dado por tres a 12 meses (40).

AIDS Clinical Trial Group (ACTG) 371.
El ACTG 371 enroló prospectivamente 121 pacientes con infección aguda o infección temprana por VIH en 15 sitios de los Estados Unidos, para evaluar los beneficios potenciales del tratamiento (41). Todos los pacientes se sometieron a discontinuación del tratamiento después de lograr una carga viral no detectable por 52 semanas. Cuarenta por ciento de los pacientes del estudio  mantuvieron una carga viral no detectable durante 52 semanas. Cuarenta por ciento de los pacientes del estudio  mantuvieron cargas virales de menos de 5000 copias/ml después de suspender el tratamiento por 24 semanas; el control de la viremia no difirieron entre pacientes con infección aguda o infección temprana.

MANEJO DEL PACIENTE.
Después de que se hace  diagnóstico de infección aguda por VIH, el paciente debiera ser derivado a un especialista en VIH para el manejo del mismo. Dado que la TAR para la infección aguda por VIH permanece siendo un tema controversial, el enrolamiento en un estudio investigacional es útil ya que proveerá mucha información a los clínicos de atención primaria (42). Existen listados de ensayos disponibles en:
www.clinicaltrials.gov.
Si no está disponible un especialista en VIH, y no se puede enrolar al paciente en un protocolo experimental, el tratamiento debe ser iniciado siguiendo la última guía de consenso de terapia antirretroviral. En este momento, no hay suficientes datos para hacer recomendaciones acerca de combinaciones específicas de drogas para la infección aguda por VIH.
Las guías del  Departamento de Salud y Servicios Humanos de los Estados Unidos (DHHS) sugiere la selección de los mismos potentes regímenes recomendados en la infección crónica por VIH (24). Estos tratamientos serán mencionados en un artículo posterior.
Es importante que todas las medicaciones en los regímenes antirretrovirales sean comenzados simultáneamente para minimizar el desarrollo de resistencia a drogas durante este período de rápida replicación viral (44).

DURACIÓN DEL TRATAMIENTO.
La duración más apropiada del tratamiento de la infección aguda por VIH es desconocida, pero la mayoría de los expertos aconsejan al menos dos a tres años, y quizás más.
Sin embargo, ha habido reportes de casos de pacientes tratados durante la infección aguda, que suspendieron la terapia por algún motivo, y que fueron capaces de mantener cargas virales relativamente bajas. Se ha propuesto que el control inmunológico en estos pacientes puede estar relacionado a respuestas CD4 específicos de virus, la cual no existe en la mayoría de los pacientes con infección crónica, aún cuando tengan una carga viral indetectable y un aceptable nivel de CD4. Uno de los objetivos del tratamiento temprano es estimular esas respuestas específicas CD4 VIH específicas.
Un reporte temprano describió ocho pacientes tratados con combinación de terapia antirretroviral dentro de las 72 horas del diagnóstico, cinco de los cuales lograron control virológico después de la primera o segunda interrupción del tratamiento con un promedio de 6,5 meses sin tratamiento (45). El tratamiento de la infección aguda en esos pacientes llevó a una vigorosa respuesta CD4 VIH específica, similar a la observada en los no progresores a largo plazo; el propósito de la interrupción del tratamiento fue el de potenciar la inmunidad contra el VIH a través de la reexposición a antígenos del VIH.
Sin embargo, los tests formales que prueban este concepto en ensayos más grandes han sido  escasos debido a la dificultad de identificar a pacientes con infección aguda VIH; más aún, los resultados de un pequeño estudio multicéntrico (PRIMSTOP) no fueron alentadores como el reporte de caso mencionado antes. Este ensayo multicéntrico, prospectivo, evaluó formalmente interrupciones estructuradas de tratamiento en 29 pacientes con infección aguda temprana por VIH (46). Una fase de tratamiento de 34 semanas fue seguido de tres períodos consecutivos de dos, cuatro, y ocho semanas de interrupción del HAART, cada uno de ellos separados por 12 semanas con HAART. El tratamiento fue interrumpido definitivamente en la semana 84, y los pacientes fueron seguidos por 24 semanas evaluando el éxito del control virológico. Seis meses después de la discontinuación  de la terapia, sólo un paciente tuvo carga viral no detectable; seis pacientes tuvieron carga viral de menos de 1000 copias/ml, y tres pacientes desarrollaronuna mutación mayor a inhibidores de proteasas (L90M). Esos datos sugieren que la vasta mayoría de los pacientes que inicianla terapia VIH en el contexto de la infección aguda fracasan en suprimir la viremia.
En este momento, pacientes con VIH agudo deben ser enrolados en ensayos clínicos, ya que los beneficios del tratamiento temprano no son todavía claros. El momento exacto de: cuándo interrumpir el tratamiento, el riesgo de seleccionar virus resistentes, y el riesgo de la recurrencia de los síntomas de VIH agudo (ver más abajo) permanecen todos sin definir.

COMPLICACIONES DE LA INMUNOSUPRESIÓN TRANSITORIA.
Aunque usualmente asociados con estadios tardíos de la enfermedad por VIH, las infecciones oportunistas pueden ocurrir durante la linfopenia CD4 transitoria que se produce en la infección aguda por VIH (47). La candidiasis oral y esofágica es la infección oportunista más a menudo observada en estos pacientes (48,49).  Los factores responsables del aumento inusitado de la frecuencia de candidiasis esofágica durante la inmunosupresión de la infección aguda por VIH no son claros (50). Dos posibilidades son que la ulceración esofágica provea un ámbito local que promueva el crecimiento de especies de Cándida, y que la administración de antibióticos para el tratamiento empírico de la infección aguda por VIH altere la flora orofaríngea.
Reporte de casos de infecciones oportunistas durante la infección aguda incluyen:

  • Un caso de proctitis por CMV en un hombre joven con dolor y sangrado rectal en el contexto de un síndrome retroviral agudo (51). La colonoscopía mostró edema difuso. Eritema, y friabilidad de la mucosa rectal; la biopsia reveló cuerpos de inclusión característicos en el endotelio vascular y en la lámina propia. Los síntomas de proctitis mejoraron espontáneamente en el curso de varias semanas, y la repetición de la biopsia confirmó la resolución de la infección por CMV.
  • Tres pacientes con  neumonía por Pneumocystis carinii 8 a 14 días después de la presentación inicial de la infección aguda `por VIH (52); el recuento de CD4 fue muy bajo (63 a 91 células/mm3) en esos pacientes.
  • Un caso de criptosporidiasis severa y prolongada complicando la infección aguda por VIH (53).
  • Varios pacientes con candidiasis oral han sido descriptos en la infección aguda por VIH.
INFECCIÓN VIH AGUDA SINTOMÁTICA RECURRENTE.
Varios reportes de casos han descripto un síndrome clínico que recuerda la infección aguda por VIH en pacientes con infección VIH crónica, quienes discontinuaronun tratamiento antirretroviral hasta ese momento efectivo (54,55). Los síntomas, incluyendo fiebre, linfadenopatías, y rash  fueron observados en cuatro pacientes diez días a cuatro semanas después de la discontinuación de las drogas antirretrovirales. Las cargas virales, que eran de menos de 50 copias/ml en los cuatro pacientes, aumentaron dramáticamente hasta valores de 1.000.000 copias/ml, y el recuento de CD4 cayó apreciablemente. La reiniciación del tratamiento llevó a la resolución de los síntomas, disminución de la carga viral, y aumento de los CD4.
Varios casos de recrudescencia sintomática de la infección por VIH agudo han sido reportados en pacientes que suspendieron el tratamiento (56).

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domingo, 29 de mayo de 2011

Paciente de 76 Años con Antecedentes remotos de Gastrectomía que Consulta por Ataxia, y Caídas Frecuentes.



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Paciente de 76 años, con antecedentes de gastrectomía por úlcera gástrica hace 40 años (1970) con técnica de Billroth II. Inmediatamente después de la cirugía perdió 18 kg de peso que nunca recuperó.

Desde hace 15 años comienza con dificultad en la marcha, parestesias en miembros inferiores. Desde hace 4 0 5 años nota la necesidad de aumentar la base de sustentación para caminar, experimentando alteraciones de la sensibilidad profunda en ambos miembros inferiores, y desde hace 2 años, también en los superiores. Ha presentado reiterados episodios de caídas, principalmente en ambientes oscuros que atribuye a su alteración en el equilibrio. Últimamente ha notado que el uso del bastón le da mayor seguridad para la deambulación.
En el examen físico presenta hiporreflexia aquilea y rotuliana bilaterales, apalestesia, abatiestesia en miembros inferiores y menos en miembros superiores. Signo de Romberg (video).
El valor de cianocobalamina de 28 pg/ml (normal de 200 a 500) avalaron la presunción diagnóstica de carencia de vitamina B12 como consecuencia de falta de absorción, en relación a gastrectomía.


domingo, 22 de mayo de 2011

Mujer de 32 Años con Infertilidad y Oligomenorrea.

 
Una mujer de 32 años fue evaluada por oligomenorrea y dificultad para quedar embarazada.
La menarca había ocurrido a los 12 años, y las menstruaciones eran regulares hasta que la paciente comenzó a tomar anticonceptivos orales a los 20 años de edad. A los 25 años de edad suspendió los anticonceptivos, y los ciclos se hicieron irregulares, durando de 31 a 51 días, con menstruaciones de 7 días de duración. Desde los 28 hasta los 32 años de edad, mantuvo relaciones sexuales no protegidas con su esposo, pero no quedó embarazada. A los 32 años de edad, su clínico la derivó al ginecólogo con diagnóstico de infertilidad. La paciente dijo haberse realizado tests de venta libre para detectar ovulación, sin que los mismos mostraran evidencias de ovulación. El examen ginecológico no mostró anormalidades. Se le administró citrato de clomifeno (100 mg por día del día 5 al 9 del ciclo menstrual) Los tests de laboratorio mostraron lo siguiente:

Función tiroidea normal

Estradiol al tercer día del ciclo menstrual: menos de 32 pg/ml (normal 0-212 pg/ml).

Estradiol décimo día del ciclo, después de 100 mg de clomifeno del día 5 al 9: menos de 32 pg/ml (normal 0-480 pg/ml).

FSH (hormona folículo estimulante) tercer día del ciclo: 1,6 mUI/ml (normal 2,5-10,2).

FSH el décimo día del ciclo, después de 100 mg de clomifeno del día 5 al 9: 3 mUI/ml.

Testosterona plasmática: 272 pg/ml (normal en la mujer 100-750).

Testosterona libre: al tercer día del ciclo:0,54 pg/ml (normal 0,35-3,75).

Prolactina: tercer día del ciclo 20,9 ng/ml (normal 2,8-26,7).

Se realizó una histerosalpingografía que fue normal.

Dos meses más tarde, la paciente fue derivada a una clínica de clínica endocrinológica reproductiva de otro hospital. Ella refería acné y vello facial que depilaba manualmente. No tenía dolores menstruales ni hemorragias intermenstruales. Un PAP había sido normal, y no había antecedentes de enfermedades de transmisión sexual, uso de dispositivos intrauterinos, ni exposición a dietilestilbestrol. Su única medicación eran vitaminas y ácido fólico. Los resultados de una electroforesis de hemoglobina y un test para fibrosis quística fueron normales.

Se le administró citrato de clomifeno del día 5 al 9 del ciclo. Una ecografía ginecológica mostró un endometrio de un grosor de 8,8 mm, homogéneo ecográficamente; existía líquido y un material ecogénico en la cavidad que se interpretó como sangre, y 5 a 10 quistes simples en el ovario derecho.

Se realizaron nuevos estudios de laboratorio:

Insulinemia en ayunas: 12,2 uU/ml (normal 2-18).

LH (hormona luteinizante): al décimo día del ciclo, después de 100 mg de citrato de clomifeno del día 5 al 9:  2,6 mUI/ml (2,4-12,6).

Cortisol plasmático: 10,8 ug/dl (normal 5-21).

Un mes más tarde, el nivel sérico de gonadotrofina coriónica humana estaba elevada; una ultrasonografía reveló un feto intrauterino. Un examen de laboratorio de rutina fue normal.

El curso del embarazo estuvo complicado con diabetes mellitus gestacional, que fue controlada con dieta. Después de 40 semanas de gestación, la paciente dio a luz un niño sano por parto vaginal. Amamantó a su hijo durante 12 meses, y durante ese tiempo tuvo menstruaciones normales. La intolerancia a la glucosa persistió, pero ella rehusó ponerse en tratamiento. 

Ella tenía cefaleas frecuentes que atribuia a sinusitis.

Cuando la paciente cumplió 34 años de edad, se realizó una TAC de senos paranasales debido a persistentes cefaleas frontales y rinorrea. La TAC mostró una lesión en la silla turca. Se realizó entonces una RMN 11 días más tarde que reveló una lesión de 2,8 cm por 2,4 cm por 2,4 cm isointensa con la sustancia gris en T1 y T2, que se extendía a la  región supraselar, comprimía el quiasma óptico, y producía compresión leve y posible invasión del seno cavernoso. Con la administración de sustancia de contraste era evidente un realce heterogéneo. El cráneo estaba difusamente engrosado y los senos frontales eran prominentes. Se realizaron otros tests de laboratorio:

FSH al 30º día del ciclo menstrual: 2,5 mUI/ml (normal 3,1-17,7).

LH al 30º día del ciclo menstrual: 1,4 mUI/ml (normal 0,5-16,9).

La paciente reportó disminución de la líbido después de suspender los anticonceptivos orales, oleadas de calor intermitentes, acompañadas de palpitaciones, y amenorrea de casi 1 año. Ella refería ver ocasionales formaciones  móviles pero no refirió pérdida de visión periférica. También refería dolor crónico y rigidez en rodillas, hombros, y manos, así como ocasionales hormigueos y pinchazos en manos, los cuales habían estado presentes desde hacía 13 años. Durante ese mismo período había notado crecimiento de pelo duro en la región facial; notaba oscurecimiento de la piel en la región posterior del cuello, axilas e ingles; su peso había aumentado 8 kg; tenía ronquidos nocturnos, y somnolencia diurna sugestivos de apnea del sueño. Su número de calzado había aumentado de 38 a 39. Hubo que ampliar el diámetro de su anillo, y ella notó que su nariz se había agrandado. No refería dolor abdominal, náuseas, vómitos, diarrea, mareos, dolor torácico, síntomas respiratorios, edema periférico, o sed o hambre excesivos, o poliuria.

Aproximadamente 2 años antes, durante su embarazo, una cefalea aguda punzante, asociada a alteraciones en la visión había aparecido durante un vuelo en avión de una ciudad a otra. Una TAC de cerebro mostró sinusitis frontal izquierda. La misma TAC fue posteriormente informada como “expansión de la silla turca” en la actual evaluación.

Los 2 años previos, la paciente había presentado episodios intermitentes de sinusitis aguda, tratada con antibióticos y sprays nasales, así como había presentado alergias ambientales. Había presentado verrugas plantares que habían sido escindidas. Una muela del juicio había sido extraída en el pasado.

La paciente vivía con su esposo y el niño, trabajaba en una academia. Raramente tomaba alcohol, no fumaba ni consumía drogas ilícitas. Sus antepasados eran Asiáticos y blancos. Su madre tenía colesterol alto y osteoporosis; su padre era obeso, con edema periférico e hipertrofia prostática; y una tía materna tenía diabetes mellitus tipo 2. Los medicamentos que tomaba incluían vitaminas, calcio, aceite de pescado, benzoil peróxido de tretinoina tópica, y loratadina de acuerdo a necesidad. No tenía alergias a medicamentos.

Los signos vitales eran normales. El peso era de 74,8 kg y su altura 162,6 cm, el índice de masa corporal de 29,2. La cara y la nariz eran anchas, las cejas prominentes y los dientes y la mandíbula mostraban leve prognatismo; no había macroglosia. Había acné facial, y múltiples pólipos fibroepiteliales en piel. Había también acantosis nigricans. Las manos eran grandes, y los dedos gruesos. El resto del examen era normal.

Se llevó a cabo un procedimiento diagnóstico.

Diagnóstico Diferencial.
 
Esta mujer de 32 años de edad se presentó con una sintomatología muy común como lo es la oligomenorrea intermitente. El diagnóstico diferencial para oligomenorrea y amenorrea es amplio e incluye causas fisiológicas, tales como el embarazo, la lactancia, y la menopausia; causas anatómicas, tales como el síndrome de Asherman (adherencias uterinas adquiridas); y múltiples causas de anovulación. Esta paciente tenía evidencias de anovulación.

Anovulación.
La anovulación puede ser causada por alteraciones ya sea ováricas o disregulación del ciclo de secreción de gonadotrofinas. La disfunción ovárica es más comúnmente causada por destrucción autoinmune del ovario, agentes quimioterápicos, irradiación pélvica, o anomalías genéticas (por ej síndrome de Turner o premutación para el síndrome del X frágil). La supresión o la alteración del ritmo de la liberación de gonadotrofinas puede ser ocasionada por lesiones del hipotálamo, lesiones del tallo pituitario, o ambos, malnutrición o gasto energético excesivo, otras disfunciones hormonales (hiperprolactinemia, disfunción tiroidea, hipercortisolemia, o exceso de hormona de crecimiento), neoplasias o hiperplasias  adrenales u ováricas, causas iatrogénicas (por ej uso de estrógenos, progestágenos, andrógenos, u opiáceos), y el síndrome de ovario poliquístico. (1)

Síndrome de Ovario Poliquístico.
Los criterios propuestos para establecer el diagnóstico de ovario poliquístico incluyen oligo/anovulación, evidencias clínicas o bioquímicas de hiperandrogenismo (hirsutismo, acné, o patrón androide de alopecia), ovarios poliquísticos en la ultrasonografía, (2) y ausencia de otras causas de alteraciones hormonales. Un grupo de consenso continúa debatiendo los criterios específicos para definir síndrome de ovario poliquístico. (3,4) Los trastornos que pueden mimetizar el ovario poliquístico incluyen la hiperplasia adrenal congénita no clásica, la hiperprolactinemia, el síndrome de Cushing, la acromegalia, los tumores secretantes de las glándulas adrenales o de ovarios, síndromes de resistencia severa a la insulina, y algunas medicaciones (por ej ácido valproico, y andrógenos). (5) Esta paciente tenía oligomenorrea intermitente, y clínicamente tenía síntomas y signos de hiperandrogenismo leve. Un examen ultrasónico de ovario, reveló 5 a 10 quistes simples de ovario, que no reunían los criterios de Rotterdam para ovarios poliquísticos (al menos un ovario con más de 12 folículos que midan de 2 a 9 mm de diámetro)

Causas de Infertilidad.
Además de, y probablemente relacionado con sus irregularidades menstruales, esta paciente también tenía infertilidad. Las causas primarias más frecuentes de infertilidad en las parejas, son las alteraciones anatómicas femeninas, la disfunción ovulatoria, causas idiopáticas o inexplicadas, y los factores masculinos de infertilidad. (6) El análisis del semen es el paso inicial en la evaluación de la infertilidad masculina, y si una anormalidad es descubierta, se indican tests adicionales de dosaje de testosterona y gonadotrofinas. (7)

Evaluación de la Infertilidad Femenina.
El método de evaluación de la infertilidad femenina es similar al utilizado en el estudio de pacientes con oligomenorrea, pero incluye algunos tests adicionales. La evaluación del paciente debe establecer la duración de la extensión del ciclo menstrual; la historia gestacional; y la historia de enfermedades de transmisión sexual, medicamentos utilizados, cambios de peso, y ejercicio físico.

Los tests iniciales de laboratorio incluyen la medida de la gonadotrofina coriónica humana (hCG), tirotrofina (TSH), dosaje el día 3 de FSH, estradiol, sulfato de dehidroepiandrosterona (DHEAS), así como testosterona libre (medida por un método preciso). Las menstruaciones regulares cada 21 a 35 días, a menudo sugieren ciclos ovulatorios. La medición de la temperatura basal, así como los kits comerciales de diagnóstico de ovulación (basados en la detección urinaria de LH cuyo pico ocurre 24 a 36 hs antes de la ovulación), pueden ayudar. La ovulación puede ser confirmada midiendo el nivel de progesterona durante la mitad de la fase lútea. La histerosalpingografía es llevada a cabo para asegurarse la permeabilidad de las trompas de Falopio, así como cualquier anomalía estructural uterina. Otras pruebas utilizadas son la evaluación del desafío con clomifeno, la ultrasonografía en la fase folicular para evaluar el folículo, y la laparoscopía en algunos casos de endometriosis. (8)

Esta paciente tuvo niveles normales de TSH, prolactina, testosterona, y DHEAS; el nivel de gonadotrofina coriónica humana (hCG) no fue medido. El nivel de progesterona en la fase lútea fue de 1,3 ng/ml (niveles mayores de 6 ng/ml son sugestivos de ovulación). Los tests realizados con los kits predictores de ovulación no mostraron aumento en el nivel de hormona luteinizante (LH). Un nivel en ayunas de insulina estuvo dentro del rango normal, aunque en el extremo superior para una mujer joven, presumiblemente sana; no se muestran niveles de glucemia realizados simultáneamente, para estimar resistencia a la insulina. El desafío con clomifeno mostró niveles de FSH normales, y bajos niveles de estradiol hacia el día 10. La paciente no tenía antecedentes de malnutrición o ejercicio excesivo.  La histreosalpingografía era normal, y el endometrio no estaba atrófico. Estos hallazgos son sugestivos de alteraciones en la pituitaria ya que está alterada la producción de FSH, lo que hace que la producción de estradiol esté disminuida, impresionando como hipogonadismo hipogonadotrófico. La RMN de la pituitaria es un método de estudio de elección en casos de sospecha de hipogonadismo hipogonadotrófico, y hubiera sido apropiada para esta paciente en ese momento.    

La paciente quedó embarazada después de 4 años de infertilidad. Durante el embarazo, desarrolló diabetes gestacional, y continuó teniendo intolerancia a la glucosa después del parto. Ella amamantó normalmente a su hijo durante 1 año, lo que es una indicación de producción adecuada de prolactina. Pero no fue hasta que aparecieron  cefalea persistente y rinorrea que se hizo diagnóstico de lesión pituitaria con la solicitud de imágenes. La lesión era grande, con invasión del seno cavernoso y compresión del quiasma óptico; la silla estaba expandida; y el cráneo estaba difusamente engrosado. Estos hallazgos sugieren que la lesión había estado presente por mucho tiempo. De hecho, la TAC  de cráneo llevada a cabo 2 años antes por cefalea reveló una silla turca expandida.

Lesiones Pituitarias.
El diagnóstico diferencial de una masa en la pituitaria es muy amplio y puede ser diferenciada en  categorías primarias: neoplasias, quistes, hiperplasia, lesiones infiltrativas o inflamatorias, infecciosas, y vasculares. Las anormalidades más comunes dentro de la silla turca son los adenomas benignos. Un quiste benigno, tal como el quiste de la bolsa de Rathke, craneofaringioma, meningioma, germinoma, o metástasis deben ser también consideradas. La hipofisitis puede mimetizar una lesión neoplásica en la RMN, así como la sarcoidosis y las histiocitosis. Las lesiones vasculares, tales como aneurismas del degmento cavernoso de la carótida son raros pero deben ser considerados. (9)

Las imágenes en T1 y T2 en la RMN sin contraste revela una masa en la silla turca que es isointensa con el parénquima cerebral. La misma tiene extensión supraselar (Figura 1) La silla está ensanchada y remodelada sin destrucción ósea definida. Hay efecto de masa en el quiasma óptico, y la masa puede estar invadiendo el seno cavernoso sin estrechar el flujo de la arteria carótida interna derecha. Las secuencias  de eco de gradiente no muestran evidencias de hemorragia dentro de la masa. Después de la administraciónde gadolinio, existe un leve realce heterogéneo. El tallo pituitario está oculto por la masa. El cráneo está difusamente engrosado y los senos frontales son prominentes.


Figura 1. RMN de la Región Selar.
Una imagen coronal en T1 (Panel A) y en sagital en T2 (Panel B) muestran una imagen de masa homogénea, centrada en una silla turca ampliada, remodelada, y con extensión supraselar (flechas). La masa es isointensa con el parénquima cerebral, y desplaza el quiasma óptico hacia arriba. Esta masa puede estar invadiendo el seno cavernoso derecho pero no estrecha la luz ni el flujo de la carótida interna derecha. Una imagen coronal en T1 realzada con gadolinio (Panel C) muestra realce heterogéneo (flechas). Una secuencia en eco de gradiente (Panel D) no muestra hemorragia dentro de la masa.


Los hallazgos de la masa tienen aspectos de benignidad y son compatibles con adenoma pituitario. Los craneofaringiomas son también masas benignas, pero habitualmente asientan en la región supraselar y se extienden abajo hacia la silla. También tienen frecuentemente quistes y calcificaciones, y usualmente ocurren en niños o en pacientes de 50 a 60 años de edad. Los quistes de la bolsa de Rathke son benignos y usualmente asientan en la silla turca, aunque clásicamente no ofrecen realce con el contraste. Las lesiones malignas tales como los linfomas y las matástasis son usualmente más heterogéneos, menos circunscriptos, y destruyen más que remodelan el hueso. Los procesos granulomatosos así como otras condiciones infecciosas e inflamatorias  son usualmente más infiltrativas y frecuentemente se asocian con realce meníngeo basilar. 

En resumen, la masa es más probablemente un adenoma. El engrosamiento del cráneo y los senos frontales prominentes brindan pistas orientadoras sobre el tipo particular de adenoma.

En base a las imágenes, el diagnóstico más probable es adenoma pituitario. Para cualquier lesión pituitaria es importante evaluar campos visuales, así como otro tipo de afectación neurológica dado por el efecto de masa, evaluación de la función hipofisaria en busca de algún grado de hipofunción hipofisaria o de exceso de alguna de las hormonas pituitarias.

Hipopituitarismo.
La evaluación del hipopituitarismo incluye la confirmación de niveles normales de cortisol, hormona toroidea (T4 libre), esteroides gonadales (menstruaciones normales en la mujer o nivel de testosterona normal en hombres), y hormona de crecimiento. La diabetes insípida raramente es causada por un adenoma pituitario.

Síndromes de exceso de hormonas pituitarias.
En base al origen de las células, los adenomas pitutarios se dividen en prolactinomas, adenomas somatotropos (acromegalia), adenomas corticotrofos (enfermedad de Cushing), adenomas secretores de tirotrofina, y adenomas no funcionantes, generalmente derivados de las células gonadotróficas. Una elevación sustancial del nivel de prolactina generalmente es indicativa de prolactinoma. Una leve elevación en el nivel de prolactina no siempre indica prolactinoma, y puede ser el resultado de la interrupción del efecto inhibidor de la dopamina desde el hipotálamo o “efecto tallo” (stalk effect), dado por cualquier trastorno que afecte la región pituitaria; alternativamente, ciertas medicaciones pueden causar un aumento de los niveles de prolactina. El síndrome de Cushing se diagnostica en base a cortisol elevado en orina de 24 hs, cortisol salival nocturno tardío, y la prueba de supresión con dexametasona. Otras determinaciones para descartar origen ectópico del origen de la corticotrofina confirman el síndrome de Cushing pituitario.

El hallazgo de un nivel elevado de factor de crecimiento insulina-like 1 ( insulin-like growth factor 1) (IGF-1), es sugestivo de acromegalia, y el diagnóstico es confirmado por la falta de supresión de la hormona de crecimiento después de el test de supresión con glucosa oral. Los adenomas secretores de TSH causan elevados niveles de tiroxina libre asociado a falta de supresión de tirotrofina.

Acromegalia.
La acromegalia, que yo creo que esta paciente tiene, es debido a la hiperproducción de hormona de crecimiento. La unión de la hormona de crecimiento a los receptores hepáticos, hace que se liberen a la circulación sistémica IGF-1. La hormona de crecimiento y el IGF-1 tienen efectos en muchos tejidos, en el balance de líquidos, y en la homeostasis de la glucosa. El diagnóstico debe ser considerado en un paciente con hallazgos clínicos tales como prognatismo, prominencia frontal, profundos pliegues nasolabiales, cráneo engrosado, separación de las piezas dentarias, mal cierre dentario, edema facial, macroglosia, crecimiento de las manos y pies, verrugas cutáneas, transpiración excesiva, acné, cefalea, alta estatura (en aquellos en que el trastorno se desarrolla antes de completar la pubertad), hipogonadismo, resistencia a la insulina, o diabetes mellitus, hipertensión, apnea del sueño, síndrome del tunel carpiano, artralgias, hipertrofia cardíaca, disfunción valvular, y pólipos colónicos. (10,11) Esta paciente tiene muchos hallazgos clínicos de acromegalia: hipogonadismo, cambios esqueléticos, acné, intolerancia a la glucosa, apnea del sueño, y artralgias.

La irregularidad menstrual de esta paciente puede ser causada por hipogonadismo gonadotrófico debido a alteración de la liberación de LH y FSH por la masa tumoral (12), o aumento de la hormona de crecimiento, que puede inducir ovario poliquístico como estado anovulatorio. Un exceso de hormona de crecimiento aumenta la resistencia a la insulina, posiblemente debido a efecto celular directo o a la movilización  de ácidos grasos libres.

En un estudio de 14 mujeres con acromegalia activa, 50% tuvieron ovarios poliquísticos en la ecografía y 43% llenaban los criterios de Rotterdam para el fenotipo de síndrome de ovario poliquístico. (13) Las mujeres con acromegalia frecuentemente tienen signos y síntomas de hiperandrogenismo, con niveles normales de estrógenos y testosterona, y bajos niveles de globulinas transportadoras de hormonas sexuales. La hormona de crecimiento o el IGF-1 o ambos pueden afectar la función ovárica, o la hormona de crecimiento puede producir estos cambios indirectamente a través de la hiperinsulinemia. (12,13) Esta paciente tenía acromegalia activa mientras estaba embarazada, lo cual puede haber contribuido a su diabetes gestacional; y probablemente también contribuya a la continua intolerancia a la glucosa.

Esta paciente tenía varias características que pueden haber conducido a un diagnóstico temprano de acromegalia. La presencia de un patrón hormonal de hipogonadismo hipogonadotrófico en el contexto de una evaluación por infertilidad obliga a realizar una evaluación pituitaria por medio de RMN. Su estado oligo-ovulatorio y el hiperandrogenismo  clínico reúne los criterios fenotípicos de síndrome de ovario poliquístico, y de esta manera este caso resalta la necesidad de considerar causas alternativas de fenotipo de síndrome de ovario poliquístico. Sus hallazgos clínicos eran sugestivos de acromegalia, y hubiese estado indicada la medición del nivel de IGF-1 sérico para chequear el exceso de hormona de crecimiento, así como un test de supresión de hormona de crecimiento después de una carga de glucosa oral.

La acromegalia no tratada disminuye la sobrevida, particularmente en aquellos con diabetes mellitus o enfermedad cardíaca. (14) El tratamiento inicial es generalmente la resección quirúrgica, que fue probablemente  el procedimiento llevado a cabo en este caso. Frecuentemente, puede quedar tumor residual después de la cirugía, y el manejo médico es necesario. La terapia médica primaria son los análogos de la somatostatina, antagonistas de los receptores de la hormona de crecimiento, agonistas dopaminérgicos, o la combinación de ellos. La radioterapia puede ser necesaria en algunos casos. (15)

Dr. Nancy Lee Harris (Patología): Cuál es el diagnóstico de los estudiantes?

A Harvard Medical Student: Nosotros pensamos que la causa más probable de los síntomas de esta mujer era un adnoma pituitario secretor de hormona de crecimiento dado la masa en la silla turca y los hallazgos clínicos de acromegalia.  

Dr. Lisa B. Nachtigall (Neuroendocrnología): Nosotros pensamos que esta paciente tenía acromegalia causada por un macroadenoma pituitario secretor de hormona de crecimiento. Los resultados de los campos visuales fueron normales. Los tests de laboratorio mostraron que el nivel de IGF-1 estaba levemente elevado, en un nivel de 574 ng/ml (normal 114 a 492). Un test de tolerancia a la glucosa para supresión de hormona de crecimiento, fue marcadamente anormal: después de una carga de 75 g de carga de glucosa el nadir del nivel de la hormona de crecimiento fue de 72 ng por ml (normal menor de 1). Tests adicionales fueron realizados para evaluar otras funciones  de la pituitaria anterior, ya que en los pacientes con masa selar, la compresión puede causar disfunción de cualquier hormona del eje hipofisario. Aunque la tirotrofina era normal, el nivel de T4 libre era bajo, hallazgo consistente con hipotiroidismo central. El nivel de cortisol estimulado era normal. Los niveles de LH , FSH, y estradiol eran bajos, hallazgo consistente con hipogonadismo hipogonadotrófico. La hemoglobina glicosilada estaba levemente elevada, hallazgo sugestivo de disfunción metabólica asociada con acromegalia. La prolactina estaba levemente elevada (medida que fue lllevada a cabo en una muestra diluida), que podría haber sido causada por co-secreción de prolactina y hormona de crecimiento, o por efecto de compresión del tallo por el tumor (efecto tallo).

Nuestro diagnóstico preoperatorio fue acromegalia, con hipotiroidismo central, e hipogonadismo hipogonadotrófico. La reserva adrenal era normal. Nosotros recomendamos resección transesfenoidal del tumor, que es lo que se llevó a cabo.

Diagnóstico:
Acromegalia debido a macroadenoma pituitario secretor de hormona de crecimiento. 

Discusión Patológica.

Patología: Nosotros recibimos el tumor como múltiples fragmentos de tejido que medían 2.0 por 1.5 por 0.4 cm en conjunto. La evaluación microscópica (Figura 2A y 2B) confirmaron el diagnóstico de adenoma pituitario con moderado pleomorfismo celular. Estudios inmunohistoquímicos revelaron que la mayor parte de las células tumorales eran reactivas para hormona de crecimiento humana (Figura 2C), algunas células tumorales eran reactivas para prolactina, y ocasionales células eran reactivas para la subunidad alfa. La tinción inmunohistoquímica para citoqueratina CAM 5.2 (Figura 2D) reveló un patrón citoplasmático difuso de positividad. El índice de proliferación, medido con inmunotinción con Ki67 fue menos de 1% (Figura 2D inserto). Un bajo índice de proliferación y un patrón de tinción fibrilar difuso se asocia con menor riesgo de recurrencia. (16,17)

Figura 2. Examen Patológico de una Muestra de Tumor Pituitario de Resección Transesfenoidal.
Un extendido del tumor (Panel A, hematoxilina eosina) es hipercelular, con núcleos uniformes de tamaño medio, relativamente uniformes; sin embargo, también se notaban algunas células esparcidas de mayor tamaño, pleomórficas. En un corte (Panel B hematoxilina eosina), el tumor está compuesto de láminas de células neuroendocrinas monomorfas con abundante citoplasma rosado, y pérdida de la arquitectura glandular pituitaria. Un estudio inmunohistoquímico reveló fuerte positividad para hormona de crecimiento humana en la mayoría de las células tumorales (Panel C inmunoperoxidasa); unas pocas células tumorales eran positivas para subunidad alfa y prolactina (no mostrados). Las células tumorales muestran un fuerte patrón fibrilar de CAM 5.2 de expresión de citoqueratina (Panel D, inmunoperoxidasa) La fracción de proliferación con Ki67 es menos de 1%)

 
Dr. Harris: Dr. Nachtigall, podría decirnos cómo está la paciente ahora?

Dr. Nachtigall: en una visita de seguimiento a las 6 semanas de posopertaorio, una RMN no mostró evidencias de tumor. Los campos visuales seguían siendo normales. Había una rápida resolución o resolución de los signos y síntomas de acromegalia, incluyendo el síndrome del tunel carpiano, dolores articulares y rigidez, ronquidos, acné, e hirsutismo, y el tamaño del anillo y de  los zapatos de la paciente disminuyeron. Reaparecieron los períodos menstruales normales. Los niveles de glucosa en ayunas fueron normales. El nivel de IGF-1 era normal de 369 ng por ml. Sin embargo, después de un test de tolerancia oral a la glucosa, el nivel de hormona de crecimiento permaneció elevada en 2.5 ng/ml (normal menos de 1). El resto de la función pituitaria así como la hemoglobina glicosilada volvieron a ser  normales. Debido al elevado nadir de hormona de crecimiento en el test de tolerancia oral a la glucosa, ella comenzó con terapia médica con bajas dosis de análogos de somatostatina. A las diez semanas de postoperatorio se comenzó con 10 mg de octreotide mensualmente.

Ella continuó con esta terapia hasta alrededor de 7 meses de postoperatorio, cuando deseó concebir otra vez. Su RMN permanecía normal y sus campos visuales normales. Concibió espontáneamente casi justo al año de postoperatorio. El nivel de IGF-1 y los resultados de la función tiroidea, glucemia, y campos visuales fueron normales durante todo el embarazo y dio a luz a un niño sano. Ochos meses más tarde, sin embargo, el nivel de IGF-1  fue de 646 ng/ml, y recomenzó con inyecciones mensuales de octreotide. El nivel de IGF-1 es normal ahora, y 2,5 años después de la remoción del adenoma la paciente está bien.

Diagnóstico Anatómico:
Adenoma pituitario con producción de hormona de crecimiento.

Conclusiones del Caso.
Cuando escuchamos el término acromegalia, nos vienen a la mente las imágenes de los antiguos libros de semiología, donde comenzábamos a familiarizarnos con el aspecto de pacientes afectados con distintas patologías.  En el caso de esta particular entidad, todavía recordamos esos marcados prognatismos, y la exageración de rasgos faciales hasta lo grotesco, así como todavía recordamos a nuestros Maestros decir frases como: “facies de mascarón de proa”, o “sospechar acromegalia en todo paciente que cada año debe agrandar el anillo, cambiar de número de calzado o de sombrero”. Sin embargo, si nosotros esperamos estas manifestaciones para pensar en el diagnóstico de acromegalia, seguramente va a ser poco lo que podamos hacer de allí en más, para cambiar la historia natural de la enfermedad, así como reducir su morbimortalidad.

La acromegalia, producida la mayoría de las veces por un tumor hipofisario benigno secretor de hormona de crecimiento, es, como se dijo en este ateneo, una enfermedad que disminuye la expectativa y la calidad de vida. Por qué lo hace? Seguramente por que el diagnóstico se hace la mayoría de las veces en estadios avanzados, cuando probablemente, una gran masa selar en sus comienzos, ya ha dejado de ser selar, para producir una compresión de las estructuras vecinas, dañando al resto de las funciones endocrinas hipofisarias, al tallo, al hipotálamo, el quiasma óptico etc. Es sabido también que el aumento de la mortalidad de estos pacientes, obedece a causas cardiovasculares y al aumento del riesgo de neoplasias. Estas complicaciones pueden ser prevenidas con una resección transesfenoidal del tumor en las primeras etapas del proceso.  En estadios avanzados, la enfermedad y su tratamiento tienen mal pronóstico.

Quién piensa aunque sea fugazmente en acromegalia ante una intolerancia a los hidratos de carbono en un test de sobrecarga de glucosa?, o, ante un cuadro articular caracterizado por artralgias inespecíficas o aún artritis?, ante una  cefalea incaracterística? Cuantos pacientes con acroparestesias nocturnas o tunel carpiano nos evocan aunque sea como diagnóstico diferencial, acromegalia? O, en cuantos hipertensos o pacientes con hipertrofia de VI en el ecocardiograma, o aún insuficiencia cardíaca, alguna vez consideramos el diagnóstico?

Para establecer un diagnóstico precoz de la enfermedad, debemos siempre recordar que antes de dar los signos y síntomas característicos, estadio en el cual  cualquier persona no médico la sospecha, el proceso se expresa durante períodos prolongados con manifestaciones sutiles.

Para tener en claro la real dimensión del espectro clínico de la enfermedad citamos a continuación algunas de las manifestaciones frecuentes de la misma, y de cómo afectan los diferentes sistemas.

EFECTOS LOCALES DEL TUMOR.

  • Agrandamiento hipofisario.
  • Defectos en los campos visuales.
  • Parálisis de pares craneales.
  • Cefalea.

SISTEMA SOMÁTICO.

  • Agrandamiento de acros, incluyendo el grosor de los tejidos blandos de manos y pies.
  • Sistema músculo-esquelético: gigantismo, prognatismo, mala oclusión dentaria, artralgias, artritis, síndrome del tunel carpiano, acroparestesias, miopatía proximal, hipertrofia de los huesos frontales.

PIEL Y SISTEMA GASTROINTESTINAL.

  • Hiperhidrosis.
  • Seborrea.
  • Acrocordones o fibromas blandos de cuello, también conocidos como papilomas cutáneos.
  • Pólipos colónicos.
SISTEMA CARDIOVASCULAR.

  • Hipertrofia ventricular izquierda.
  • Miocardiopatía.
  • Hipertensión arterial.
  • Insuficiencia cardíaca.
SISTEMA RESPIRATORIO.

  • Trastornos del sueño.
  • Apnea del sueño (central u obstructiva).
  • Narcolepsia.

VISCEROMEGALIAS.

  • Lengua.
  • Glándula tiroides.
  • Glándulas salivales.
  • Hígado.
  • Bazo.
  • Riñones.
  • Próstata.

SISTEMA ENDÓCRINO-METABÓLICO.

  • Reproducción: alteraciones menstruales, galactorrea, disminución de la líbido, impotencia, bajos niveles de globulinas transportadoras de hormonas sexuales.
  • Neoplasias endocrinas múltiples tipo I: hiperparatiroidismo, tumores de los islotes pancreáticos.
  •  Hidratos de carbono: intolerancia a la glucosa, resistencia a la insulina e hiperinsulinemia, diabetes mellitus.
  • Lípidos: hipertrigliceridemia.
  • Minerales: hipercalciuria, niveles aumentados de 25-hidroxivitamina D3.
  • Electrolitos: bajos niveles de renina, aumento de los niveles de aldosterona.
  • Tiroides: bajos niveles de globulina transportadora de tiroxina, bocio.

 La acromegalia, como dijimos, tiene un comienzo insidioso y una progresión muy lenta, tanto que en promedio, suelen pasar  12 años desde las primeras manifestaciones hasta que se establece el diagnóstico.

Muchas veces es útil, ante la más mínima sospecha, solicitar al paciente fotografías antiguas, que nos permitirán apreciar con claridad el trabajo de la hormona de crecimiento.

Lamentablemente, el 75% de los pacientes, tienen macroadenomas (tumores de 10 mm o más) al momento de establecerse el diagnóstico, y algunos de estos tumores ya tienen extensión supraselar o paraselar.

A modo de ilustración del tema, y sin pretender abordarlo en forma exhaustiva, digamos que la acromegalia es un síndrome clínico que resulta de la secreción exagerada de hormona de crecimiento. Tiene una incidencia anual de 3 a 4 personas por millón, y el promedio de edad al diagnóstico es 40 a 45 años. La causa más común de acromegalia es un adenoma hipofisario secretor de hormona de crecimiento, los cuales constituyen un tercio de todos los adenomas secretores hipofisarios.

Existe en el 40% de estos adenomas secretores de hormona de crecimiento, una mutación activadora del gen de la subunidad alfa de la proteína estimulatoria del nucleótido guanina (Gs-alfa), la cual resulta en una activación constitutiva de la adenilciclasa, que juega un rol en la división celular y en la secreción de hormona de crecimiento por estos adenomas.

Las manifestaciones clínicas de la acromegalia son atribuibles a la alta concentración tanto de hormona de crecimiento (GH) como de  insulin-like growth factor-I (IGF-I) (también conocido como somatomedina-C) producida por el hígado, y cuya síntesis  es dependiente de la GH.

Para terminar, digamos que el diagnóstico precoz de acromegalia no es fácil, y requiere un bajo umbral de sospecha ante las innumerables formas de expresión inicial de la enfermedad. Por eso no es infrecuente que los pacientes pasen años visitando diferentes especialidades hasta que a alguien se le ocurre iniciar un algoritmo diagnóstico.

Aún ante las dificultades diagnósticas, debemos tratar de diagnosticar el proceso antes de que por ejemplo, un odontólogo consultado espontáneamente por nuestro paciente nos lo envíe para descartar acromegalia, sospechada por mala oclusión dentaria.



Fuente

From the Neuroendocrine Unit (A.L.U.) and the Departments of Radiology (P.W.S.) and Pathology (M.S.), Massachusetts General Hospital; and the Departments of Medicine (A.L.U.), Radiology (P.W.S.), and Pathology (M.S.), Harvard Medical School — both in Boston; and the Pituitary Center, Vanderbilt University Medical Center, Nashville (A.L.U.).

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