domingo, 27 de febrero de 2011

Mujer de 58 Años con Cefalea, Focos Neurológicos Motores, y Episodios Símil Accidente Cerebro Vacular ("Strokelike")

Una mujer de 58 años, diestra, con diabetes tipo 1 fue admitida al hospital debido a astenia, y cansancio de 2 semanas de evolución, asociado a dificultad en encontrar las palabras adecuadas en su conversación, a lo que se agregó pérdida de fuerzas en brazo derecho 2 días antes de la internación.

La paciente había estado en su usual estado de salud hasta 3 años antes de la internación, cuando presentó un episodio de dificultad para encontrar las palabras adecuadas, a lo que se asociaron cefalea y leve debilidad de la mitad derecha de la cara. En ese momento fue internada en un hospital, realizándosele una TAC de cerebro que fue normal. Una RMN reveló una pequeña lesión puntiforme en la sustancia blanca subcortical del lóbulo parietal izquierdo; y la angio-RMN no reveló estenosis de vasos intra ni extracraneales. Los síntomas se resolvieron espontáneamente en pocas horas. Se le indicó en esa oportunidad anticoagulación con heparina seguida de warfarina, siendo dada de alta el tercer día. Un test de Holter de 24 horas no demostró arritmias. Varios episodios similares ocurrieron en los siguientes 5 meses, acompañados de debilidad en brazo y pierna derechas, que siempre se resolvían en pocas horas. La repetición de TAC y RMN de cerebro, electrocardiogramas, y tests de Holter de 48 hs no revelaron anormalidades.
Dos años antes de la internación actual, la paciente visitó a un neurólogo debido a episodios continuos de confusión, dificultad en encontrar palabras, pérdida de fuerzas del lado derecho, y sensación de cansancio, a menudo acompañados de cefalea, fotofobia, náuseas y vómitos.
Cefaleas hemicráneas derechas habían ocurrido intermitentemente en los últimos 5 años, las cuales eran precedidas por flashes de luz en la periferia de sus campos visuales. Desde el primer episodio de dificultad en el habla, las cefaleas habían sido ocasionalmente acompañadas de hormigueos en los dedos de la mano derecha y antebrazo derecho. Ella refería torpeza en su mano derecha y dificultad en la atención, cálculo y memoria.
El examen neurológico en ese momento mostraba disminución de la visión periférica bilateralmente, leve ptosis derecha, alteraciones de la sensibilidad en la mitad derecha de la cara, con disminución de la percepción del pinchazo, y atenuación del surco nasolabial del lado derecho. La fuerza era de 4/5 en manos y pies bilateralmente y de 5/5 en el resto del cuerpo; los reflejos osteotendinosos eran 1/4 distalmente y 2/4 proximalmente. No había signo de Babinski. Se suspendió la warfarina reemplazándosela por aspirina, con lo cual estuvo libre de síntomas después de un mes de seguimiento.
Dieciocho meses antes de la internación actual, otro episodio de alteración de la memoria, dificultad en el habla y hemiparesia derecha ocurrieron. Una RMN mostró en ese momento un área de 1-cm2 de aumento de la señal en T2 en la sustancia blanca periventricular del lóbulo occipital izquierdo, así como cambios inespecíficos en la sustancia blanca periventricular. Un año antes de la internación, la paciente fue admitida a otro hospital por un episodio stroke-like. La RMN mostró áreas de hiperintensidad en T2 en la corona radiata izquierda y en la rodilla del cuerpo calloso, que no realzaban con la administración de sustancia de contraste. En la punción lumbar, el líquido cefalorraquídeo era de aspecto normal, así como el físico-químico y citológico; un test para antígeno criptocóccico fue negativo, y fue detectada una banda oligoclonal. Los tests para hipercoagulabilidad fueron negativos. Se comenzó tratamiento con una forma farmacológica de liberación lenta de aspirina-dipiridamol.
Cinco meses antes de la internación, la mujer fue vista nuevamente por un neurólogo. Los hallazgos del examen neurológico no mostraron cambios del examen previo. Se le repitió la RMN que mostró imágenes parcheadas de hiperintensidad en T2 que afectaban la sustancia blanca periventricular y la protuberancia, con lesiones más prominentes en la corona radiata izquierda y el cuerpo calloso. Los tests serológicos de rutina, tests para factores antinucleares (FAN), anticuerpos para enfermedad de Lyme, y dosaje de vitamina B12 fueron normales.
Tres meses antes de la internación, presentó otro episodio de cefalea y dificultad en encontrar las palabras , por lo que fue internada en el hospital. Se repitió la RMN que mostró un área nueva de hiperintensidad en T2 en la corona radiata posterior izquierda. La tomografía por emisión de positrones (PET) con 18F-fluorodesoxiglucosa mostró un hipometabolismo difuso en la corteza cerebral. La espectroscopía por resonancia magnética no mostró alteraciones. Una punción lumbar fue llevada a cabo, siendo el examen del mismo, físico-químico, citológico y electroforesis todos normales. Tests para anticuerpos anti-Ro y anti-La, anticuerpos IgG contra hepatitis C, estudios de hipercoagulabilidad, y para ácido metilmalónico todos negativos, así como los tests toxicológicos en sangre y orina y tests genéticos para la mutación NOTCH3 y para miopatía mitocondrial, encefalopatía, acidosis láctica, y episodios strokelike (MELAS). Se llevaron a cabo biopsias de piel y músculo; el examen histopatológico mostró engrosamiento de la lámina basal alrededor de los pequeños vasos, pero no se pudo realizar un diagnóstico específico. Se comenzó con inyecciones semanales de interferón beta-1a. La paciente fue dada de alta a un centro de rehabilitación el 10º día de internación, volviendo a su domicilio 3 semanas más tarde.
Dos meses después, ella presentó nuevamente fatiga. Durante un período de 2 semanas, creyó que su debilidad del lado derecho había progresado, y el día de la internación, tuvo otro episodio de dificultad para encontrar las palabras adecuadas, cefalea, y debilidad en ambas manos. La paciente concurrió al departamento de emergencias del hospital. Mientras estaba allí, presentó un estado de agitación, mutismo, e incapacidad de seguir órdenes. En respuesta a los estímulos dolorosos, ella hacía una mueca y retiraba su brazo derecho pero no su pierna derecha. Los resultados de una TAC y una angio-TAC fueron normales. Fue entonces internada.
Treinta años antes se le había diagnosticado diabetes durante su embarazo. Había tenido dificultad para mantener controlada sus glucemias. Había sido tratada con múltiples dosis de insulina diarias y una bomba de insulina, y en la internación recibía insulina glargina 18 unidades a la noche, e insulina lispro antes de las comidas, de acuerdo a una escala. Su nivel de hemoglobina glicosilada promedio en los últimos 4 años había sido de 9,1% y había variado desde valores tan bajos como 6,8% hasta tan altos como 11,2%. Algunos exámenes de laboratorio se muestran en la Tabla 1. Ella presentaba complicaciones sistémicas de diabetes que incluía neuropatía autonómica con hipotensión ortostática y severa gastroparesia, neuropatía periférica, nefropatía, y retinopatía. Tenía hipertensión arterial, enfermedad arterial coronaria con un antecedente de infarto agudo de miocardio silente, insuficiencia cardíaca congestiva, y fibrilación auricular intermitente. Se le había diagnosticado hipotiroidismo 35 años antes. Otros problemas médicos incluían depresión, hepatitis B, bursitis de hombro y cadera, y úlcera duodenal.

Tabla 1. Algunos de los Resultados de Tests de Labortaorio.


La paciente estaba casada y vivía con su marido; sus dos hijos adultos eran sanos. Su madre había fallecido de enfermedad pulmonar y renal, y su padre había fallecido de infarto de miocardio a los 59 años. Una tía y un primo tenían migraña, y su abuelo materno había tenido un accidente cerebrovascular a los 60 años. La paciente era enfermera pero no había podido trabajar los últimos 6 años. No fumaba, no tomaba alcohol, ni usaba drogas ilícitas. La medicación actual incluía una forma de liberación lenta de aspirina-dipiridamol, digoxina, lisinopril, insulina, levotiroxina, lanzoprazol, multivitaminas, calcio, tiamina, proclorperacina, metoclopramida, midodrine, ciprofloxacina, parches de lidocaína, y mirtazapina.
La temperatura era de 36,9ºC, su tensión arterial era de 162/88 mmHg, y su frecuencia cardíaca de 90 por minuto; la frecuencia respiratoria era de 20 por minuto, y la saturación de oxígeno de 96% mientras la paciente respiraba aire ambiente. Su peso era de 52 kg, y su altura de 157,5 cm. Impresionaba caquéctica y fatigada. Las mucosas estaban húmedas. No había soplos carotídeos. La auscultación cardíaca mostraba un soplo sistólico grado 2/6 en el borde esternal izquierdo. El examen físico era por otro lado normal. En el examen neurológico, la paciente era consciente de su identidad, y del hospital donde estaba, pero era incapaz de decir el mes o deletrear la palabra “world” en sentido inverso. No había afasia ni desatención. Las pupilas eran iguales de tamaño y eran reactivas, sin defecto pupilar aferente. Los campos visuales estaban disminuidos bitemporalmente. Había ptosis del lado derecho. No había nistagmo ni debilidad facial. Los movimientos extraoculares estaban normales. Había disartria lingual y palatina. Había pérdida de masa muscular generalizada. Los movimientos de los dedos de la mano derecha estaban enlentecidos. La fuerza muscular era de 4/5 en forma generalizada. El examen de la sensibilidad reveló sensibilidad disminuida al pinchazo simétricamente en forma bilateral por debajo de las rodillas. Había dismetría en el test dedo-nariz con la mano derecha. No podía mantenerse parada debido a fatiga.
Una RMN de cerebro con difusión en el rodete o esplenio ( extremo posterior) del cuerpo calloso, y, en T2, numerosas hiperintensidades en la región posterior de la corona radiata posterior izquierda, sustancia blanca periventricular, protuberancia, y cerebelo. La RMN de columna cervical mostró cambios degenerativos de discos, pero sin alteraciones en la señal de la médula ni de las raíces. Una evaluación neurooftalmológica no mostró evidencias de vitritis. Los potenciales evocados visuales fueron normales.
El 14º día de internación se llevó a cabo una biopsia de cerebro, y la paciente fue dada de alta a un centro de rehabilitación el 16º día. Una semana más tarde, la paciente presentó malestar precordial, dolor abdominal, náuseas y vómitos persistentes, por lo que fue readmitida al hospital. El examen anátomo-patológico de la biopsia de cerebro mostró pérdida focal de la mielina y axones, consistentes con infarto más que desmielinización, y engrosamiento de las membranas basales de los pequeños vasos sanguíneos sin evidencias de vasculitis. Bajas dosis de morfina fueron administradas para el dolor, laxantes por constipación, y escitalopram y metilfenidato para la depresión. Se le realizó una gastrostomía porque presentaba vómitos incohercibles, y una yeyunostomía para alimentación. A pesar de estas intervenciones, ella solicitó que se la dejara sin tratamiento incluyendo la terapia con insulina y que se la dejara morir en paz. Su familia estuvo de acuerdo en apoyar su cesisión, y un psiquiatra consultado determinó que su capacidad para tomar decisiones estaba conservada y que no se veía entorpecida por su depresión ni por estado confusional. Fue entonces transferida a un centro de cuidados paliativos y murió acompañada de su familia 3 semanas después de su internación. Se llevó a cabo una autopsia.

Diagnóstico Diferencial:
Esta mujer de 58 años con diabetes, tenía una historia de 7 años de cefaleas y una historia de 3 años de síntomas neurológicos progresivos y fatiga. El examen neurológico mostraba desorientación leve, desatención, dificultades cognitivas progresivas, una ptosis derecha, debilidad motora difusa peor del lado derecho que del izquierdo, neuropatía con distribución en botas de pequeñas fibras, y dismetría derecha. Veremos las imágenes y las muestras de las biopsias.

La RMN de cerebro realizada cerca de la última internación mostró lesiones hiperintensas extensas en T2, anormalidades de la señal de la sustancia blanca principalmente en cerebro, aunque también se veían en la protuberancia (Figura 1). En las imágenes de difusión, había múltiples anormalidades, algunas de las cuales habían desarrollado desde el estudio previo llevado a cabo 1 mes antes. Las características y el tiempo de evolución de las anormalidades de la señal son más consistentes con enfermedad isquémica de pequeños vasos, esclerosis múltiple, u otro proceso desmielinizante.

Figura 1. Imágenes Seleccionadas del FLAIR (Fluid-Attenuated Inversion Recovery), y de las Imágenes de Difusión de los Ventrículos Laterales durante la RMN de Cerebro Inmediatamente Antes de la Última Internación.
La imagen de FLAIR (Panel A) muestra numerosas anormalidades de señal hiperintensas localizadas preferentemente dentro de la sustancia blanca. Las anormalidades de señal en la corona radiata izquierda, visible tanto en FLAIR como en la difusión (Paneles A y B flechas), se desarrollaron en el mes después de la RMN más reciente, son consistentes con una injuria entre 1 a varios días de antigüedad. Otra alteración afecta el cuerpo calloso (Paneles A y B cabezas de flechas) estaban presentes en la RMN previa. Las características y el tiempo de evolución de las anormalidades de señal son más consistentes con enfermedad isquémica de pequeños vasos que con otro proceso desmielinizante.

La biopsia de músculo reveló agrupamiento de fibras, indicativo de proceso neuropático (Figura 2A). El examen con microscopía electrónica reveló marcada alteración de la pared de pequeños vasos, con engrosamiento y reduplicación de la lámina basal, y la presencia de material membranoso granular (Figuras 2B y 2C).

Figura 2. Resultados de las Biopsias de Piel y Músculo.
La muestra de biopsia de músculo (Panel A) es teñido por ATPasa a un pH de 4,6 . El tipo 1 de fibras aparece oscuro y el tipo 2 de fibras aparece claro. En vez de estar distribuidos en el patrón usual de tablero de ajedrez, las fibras tipo 1 (flechas) y fibras tipo 2 (cabezas de flecha), están agrupadas, lo cual es diagnóstico de denervación y reinervación tal como las vistas tanto en la pérdida de las células del asta anterior, como en las neuropatías periféricas crónicas. La membrana basal capilar tiene un marcado engrosamiento y reduplicación, como se muestra en la microscopía electrónica de la muestra de músculo (Panel B, flechas). Algunos de los capilares también tienen material electrón-denso (Panel C, flechas) asociado a reduplicación de la lámina basal.
Los cortes de biopsias de piel embebidos en resina-epoxi revelaron engrosamiento de la membrana basal alrededor de los capilares, pequeñas vénulas y arteriolas. El examen con microscopía electrónica de los vasos mostró inflamación de las células endoteliales, que bloqueaban casi completamente la luz del vaso, y múltiples capas de membrana basal alrededor del endotelio (Figura 2D). Material electrón-denso alrededor de algunos de los vasos despertaron la sospecha de cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy (CADASIL). (1) Sin embargo, en este trastorno, se acumula material osmiofílico entre las células musculares lisas. Por lo tanto, aunque los hallazgos de la biopsia sean sugestivos de CADASIL, retrospectivamente estos no son típicos de esta enfermedad.
La biopsia de cerebro mostró pérdida focal de mielina dentro de la sustancia blanca, acompañado de la presencia de macrófagos, sugiriendo tanto desmielinización como infartos isquémicos (Figura 3A). Los tests inmunohistoquímicos para neurofilamentos (el principal componente de los axones) reveló que el área con pérdida de mielina no tenía axones, apoyando el diagnóstico de un infarto isquémico (Figura 3B). El examen con microscopía electrónica del cerebro mostró engrosamiento y reduplicación de la lámina basal alrededor de pequeños vasos pero no acumulación de otro material anormal. Se hizo diagnóstico de vasculopatía de pequeños vasos.

Figura 3. Resultados de la Biopsia de Cerebro.
La tinción con Luxol fast blue–hematoxilina-eosina reveló áreas agudamente definidas de pérdida de mielina, caracterizadas por ausencia de la tinción azul de la mielina (Panel A, flechas). Hay pérdida de inmunotinción marrón de los neurofilamentos en la misma región en la sección adyacente (Panel B, flechas). Esta observación apoya el diagnóstico de un área isquémica, más que desmielinización; en la desmielinización, las neuronas, preservadas dentro del área con pérdida de mielina debiera estar teñida.

 
Cuál es el Diagnóstico?

Es este un caso desconcertante, y nosotros exploramos un amplio número de diagnósticos diferenciales (Tabla 2). Una preocupación mayor fue una enfermedad desmielinizante, la más común de las cuales es la esclerosis múltiple. (2)
 

Tabla 2. Diagnóstico Diferencial de Episodios Strokelike y Lesiones de Sustancia Blanca.


ENFERMEDADES DESMIELINIZANTES.

Esclerosis Múltiple.
Esta paciente tenía muchos elementos de esclerosis múltiple, incluyendo el relativamente rápido inicio de los síntomas, un curso con remisiones y exacerbaciones, fatiga, depresión, cefaleas, síntomas oculares, disfunción autonómica, evidencia de disfunción de tronco cerebral o cerebelosa (incluyendo palabra arrastrada), y actividad símil-convulsiva. (3,4,5) Como se vio en esta paciente, las funciones corticales superiores estuvieron respetadas tempranamente en el curso de la enfermedad, lo mismo que sucede en la esclerosis múltiple. En esta enfermedad sin embargo, dichas funciones pueden afectarse tardíamente, en estadios avanzados de la misma. La esclerosis múltiple tiene una predominancia por el sexo femenino, pero la edad de inicio es típicamente en mujeres más jóvenes que la de esta paciente. En la RMN, las lesiones afectan principalmente la sustancia blanca del cerebro y de la médula espinal; el cuerpo calloso es comúnmente afectado, y la presencia de lesiones en el cuerpo calloso en este caso, obliga a considerar el diagnóstico de esclerosis múltiple. Las lesiones pueden no realzar después de la administración de gadolinio (6). El líquido cefalorraquídeo a menudo tiene glóbulos rojos normales y niveles normales de glucosa, una cantidad normal o levemente elevada de proteínas, y un aumento del índice de IgG, y la presencia de glóbulos blancos (usualmente monocitos) y bandas oligoclonales (7). En este caso, el líquido cefalorraquídeo no mostró los hallazgos característicos de la esclerosis múltiple, a pesar de la presencia de una banda oligoclonal. Los potenciales evocados visuales eliminaron a la desmielinización de los nervios ópticos como causa de las dificultades visuales de la paciente.

Otras Causas de Desmielinización.
Nosotros consideramos a la deficiencia de vitamina B12, que puede producir una alteración en la mielinización, causando anomalías focales de la sustancia blanca, pero los niveles de B12 estaban normales. El lupus eritematoso sistémico fue también considerado; aunque usualmente tiene manifestaciones sistémicas, puede tener manifestaciones psiquiátricas, y puede estar asociado a convulsiones y neuropatía periférica. Sin embargo, los tests para anticuerpos antinucleares y otros marcadores característicos del lupus fueron negativos.


INFECCIONES.

Enfermedad de Lyme.
La enfermedad de Lyme afecta el sistema nervioso central en alrededor del 15% de los casos (8), y este diagnóstico debe siempre ser considerado cuando aparecen lesiones en la sustancia blanca. La enfermedad típicamente causa meningitis linfocitaria, neuropatías craneales (siendo el VII par craneal el más a menudo afectado, frecuentemente en forma bilateral), radiculitis dolorosas, y en raros casos, encefalomielitis o mielopatía. La RMN con el uso de gadolinio puede mostrar realce de las raíces nerviosas, o inflamación focal del cerebro o la médula espinal. Existen evidencias en contra de este diagnóstico en nuestra paciente, tal como la ausencia de neuropatías craneales, la ausencia de alteraciones en el líquido cefalorraquídeo, y los tests de anticuerpos negativos.


Virus de la Inmunodeficiencia Humana (HIV).
La infección con el virus HIV también fue considerado en este caso; los pacientes a menudo se presentan con apatía progresiva, depresión, retardo psicomotor, y pérdida de memoria. Hay a menudo compromiso focal subcortical (9), con infección de los macrófagos en la sustancia blanca subcortical y los ganglios de la base. Nuestra paciente no tenía factores de riesgo de exposición a HIV, y los tests de HIV fueron negativos.


NEOPLASIAS.
Las lesiones del cuerpo calloso siempre deben despertar sospechas de gliomas o linfomas. Los gliomas pueden infiltrar el cuerpo calloso, lo cual puede dar cefalea y alteraciones de conducta. Los linfomas del sistema nervioso central tienden a afectar las estructuras profundas, incluyendo el cuerpo calloso. Hay a menudo compromiso ocular o leptomeníngeo. La biopsia de cerebro de la paciente fue negativa tanto para glioma como para linfoma.


MITOCONDRIAL ENCEPHALOMYOPATHY, LACTIC ACIDOSIS AND STROKELIKE EPISODES (MELAS).
Nosotros consideramos fuertemente el diagnóstico de MELAS en este caso. Este trastorno mitocondrial, se caracteriza por episodios strokelike que típicamente comienzan antes de los 40 años de edad, encefalomiopatía, convulsiones y demencia, a menudo con cefalea y vómitos (10). La diabetes mellitus se ve muy frecuentemente (11). Los strokes afectan la corteza y la sustancia blanca subcortical adyacente, pero no están delimitados por el territorio correspondiente a ningún vaso determinado. El lactato sérico y los niveles de piruvato están típicamente elevados, y los tests de DNA pueden ser usados para establecer el diagnóstico (12). El diagnóstico en este caso fue descartado debido al respeto por la corteza cerebral, el nivel de lactato normal, y la biopsia muscular negativa, así como el test de DNA negativo.


MIGRAÑA.
Las alteraciones de la sustancia blanca llamados “objetos brillantes no identificados” ("unidentified bright objects") se asocian a migraña, aún en ausencia de factores de riesgo cerebrovasculares (13). El número de anomalías de la sustancia blanca aumenta con la frecuencia de las migrañas, (14) pero su importancia no está clara. Las cefaleas de esta paciente tenían muchas características sugestivas de migraña, pero la persistencia de los déficits y las alteraciones en las imágenes descartaron este diagnóstico como causa de su enfermedad.


VASCULOPATÍAS CEREBRALES.


Arteriopatía Dominante Autosómica con Infartos Subcorticales y Leucoencefalopatía.
Cerebral Autosomal Dominant Arteriopathy with Subcortical Infarcts and Leukoencephalopathy (CADASIL).
La arteriopatía dominante autosómica con infartos subcorticales y leucoencefalopatía, un trastorno heredado dominante, debido a una mutación en el gen NOTCH3, fue una fuerte consideración en nuestra paciente. Los strokes subcorticales, particularmente en los lóbulos temporales anteriores comienzan en la quinta o sexta década, a menudo en ausencia de los factores de riesgo vasculares tradicionales. Síntomas psiquiátricos, demencia, y cefaleas migrañosas son comunes (1). La RMN muestra múltiples infartos subcorticales, con leucoencefalopatía difusa. El diagnóstico se basa en la biopsia de piel, músculo, o nervio, y pueden realizarse tests genéticos. Aunque la interpretación inicial de la biopsia de piel de la paciente sugirió este diagnóstico, la poca afectación con strokes en lóbulo temporal fue atípica para la enfermedad, y fue finalmente descartada por las subsecuentes biopsias negativas, y los tests genéticos negativos.

Vasculitis Cerebrales.
Nuestra paciente no tenía evidencias de vasculitis sistémicas. El síndrome de Susac, también conocido como vasculopatía retinococleocerebral, es una microangiopatía que afecta el cerebro, las arterias de la retina, y la cóclea, causando cefaleas, cambios de personalidad, demencia, oclusiones de la arteria retiniana bilaterales, y sordera. Ocurre predominantemente en mujeres de 20 a 40 años de edad y se considera un trastorno inmuno-mediado. Las lesiones crónicas, descriptas como lesiones en “bola de nieve”, pueden ser confluentes y pueden afectar grandes áreas del cuerpo calloso (15). Nuestra paciente no tenía pérdida auditiva, y la evaluación oftalmológica no reveló evidencias de oclusión de las arterias retinianas. Los pacientes con angeítis primaria del sistema nervioso central tienen una elevada eritrosedimentación, y un aspecto característico en la angiografía, así como evidencias de inflamación del líquido cefalorraquídeo. Los resultados de la angiografía son normales en 65% de los pacientes. La biopsia cerebral es diagnóstica en el 60% de los pacientes, y la biopsia leptomeníngea es diagnóstica en 85% de los pacientes (16). En nuestra paciente, las biopsias de piel, músculo y cerebro mostraron vasos anormales pero no evidencias de vasculitis.

Enfermedad de Binswanger.
La enfermedad de Binswanger, o leucoencefalopatía subcortical, es una enfermedad progresiva de la sustancia blanca subcortical, asociada con deterioro cognitivo y motor progresivos. Los pacientes usualmente están en la cuarta a séptima décadas de la vida, y más del 80% tienen antecedentes de hipertensión arterial. Existen pequeños infartos y grandes áreas difusas de infartos incompletos y desmielinización, con engrosamiento e hialinización de las arteriolas; por lo tanto, la enfermedad de Binswanger fue considerada en nuestra paciente con sus antecedentes de hipertensión arterial.

Infartos Lacunares.
Los infartos lacunares son infartos profundos de la sustancia blanca, típicamente menores de 15 mm de diámetro, debidos a oclusión de una arteria penetrante. La oclusión puede ser causada por múltiples procesos, más comúnmente hipertensión arterial, diabetes, edad avanzada, enfermedad cardíaca isquémica, y hábito tabáquico. La diabetes y la hipertensión arterial son importantes factores de riesgo, presentes en nuestra paciente, y la mayoría de las lesiones vistas en la RMN son consistentes con infartos lacunares. Sin embargo, la gran lesión confluente en el cuerpo calloso era atípica para este diagnóstico.

Resumen.
Esta paciente de 58 años con factores de riesgo vasculares e inicio súbito de síntomas de tipo strokelike, tuvo una enfermedad progresiva de la sustancia blanca consistentes ya sea con infartos o desmielinización. Habiendo descartado CADASIL, nosotros seguimos preocupados acerca de otros procesos tratables tales como vasculitis y enfermedades desmielinizantes. Las biopsias de piel, músculo, y finalmente cerebro, mostraron engrosamiento de las paredes de pequeños vasos sanguíneos, y una lesión en el cerebro consistente con infarto, más que con enfermedad desmielinizante. Así, nos quedamos con el diagnóstico de enfermedad isquémica de pequeños vasos del cerebro, con múltiples infartos, debido a vasculopatía de pequeños vasos como expresión de complicaciones vasculares de la diabetes. En otras palabras se consideró la posibilidad de que esta paciente tuviera vasculopatía cerebral secundaria a diabetes. 


Esta paciente había sido tratada con una variedad de regímenes, pero su control glucémico era malo. Varias complicaciones vasculares severas desarrollaron en ella, incluyendo retinopatía, nefropatía neuropatía periférica, gastroparesia , y enfermedad coronaria. La retinopatía y la neuropatía eran previsibles en esta paciente, ya que después de 30 años de evolución de diabetes tipo 1, virtualmente todos los pacientes tendrán retinopatía, y la mayoría tendrá neuropatía periférica; sin embargo, sólo un cuarto tendrá nefropatía, y la gastroparesia se ve en 10 a 12% de los casos (17). Los riesgos tanto de infarto cerebral tromboembólico como enfermedad arterial coronaria, es dos a cuatro veces mayor, en pacientes con diabetes que en no diabéticos agrupados por edad y sexo (18,19,20,21,22,23).
La nefropatía diabética de esta paciente, le confiere un aumento de riesgo por un factor de seis tanto para stroke como para enfermedad coronaria (22). La enfermedad cerebrovascular en pacientes con diabetes, se caracteriza por múltiples focos de encéfalomalacia, con pequeñas lesiones lacunares, comúnmente observadas en protuberancia, tálamo, y ganglios basales (24,25). Así, la diabetes es una causa probable de enfermedad cerebrovascular en esta paciente.
¿Puede el mal control glucémico de esta paciente, haber incrementado el riesgo de enfermedad cerebrovascular? Ensayos randomizados han mostrado disminución de las tasas de condiciones coexistentes y de muerte entre pacientes con diabetes en quienes los niveles de glucosa han sido mantenidos en parámetros normales o casi normales con el uso de inyecciones múltiples con insulina (26,27). Aunque ninguno de tales estudios fueron llevados a cabo en pacientes con stroke agudo, en un estudio, la mortalidad hospitalaria en pacientes con stroke, disminuyó de 21% a 8,5% después de la institución de un tratamiento intensificado con insulina (28). Aunque el gran UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study) no mostró reducción en el riesgo de stroke en pacientes con control glucémico intensivo (29), datos más recientes mostraron una reducción significativa en el riesgo de eventos cardiovasculares compuestos (incluyendo stroke), asociados a control intensivo de la glucemia en diabetes tipo 1 (30,31). Desafortunadamente, las demandas de un tratamiento intensivo de control glucémico para llevar a niveles casi normales en diabéticos tipo 1 es casi inalcanzable, como pasó con nuestra paciente.


Diagnóstico:
Enfermedad isquémica de pequeños vasos de cerebro con múltiples infartos de sustancia blanca, debido a vasculopatía de pequeños vasos.


Discusión Patológica.
La autopsia se limitó al examen del cerebro, que pesó 1050 gramos (peso normal 1200 gramos). Había sólo leve aterosclerosis en los vasos cerebrales mayores. La corteza cerebral parecía normal; había múltiples pequeñas cavidades en la sustancia blanca (Figura 4A), y una más grande en el cuerpo calloso. En el examen microscópico esas lesiones mostraron ser infartos ocurridos en varios momentos (Figura 4B). Los pequeños vasos mostraron cambios similares a aquellos vistos en las biopsias de piel y músculo.


Figura 4. Cortes de Cerebro en la Autopsia.
El examen macroscópico de un corte coronal de cerebro (Panel A), reveló múltiples pequeños infartos dispersos en la sustancia blanca (flechas). El examen microscópico confirmó la presencia de infartos organizados (Panel B , flechas), con engrosamiento de la pared de los vasos en el centro (inserto)


La microangiopatía diabética se caracteriza por inflamación de las células endoteliales, y la presencia de múltiples láminas de membrana basal, como se vio en este caso (32,33,34). Así, en nuestra paciente con diabetes mellitus y evidencias de complicaciones vasculares en otros órganos, los hallazgos de autopsia fueron consistentes con vasculopatía diabética.


Ahora bien, la cefalea es característica de la enfermedad cerebrovascular diabética?, evidentemente no lo cual es un dato discordante.

Cuando la paciente y su familia comenzaron a solicitar que se le permitiera morir, se realizó una consulta al Servicio de Cuidados Paliativos. Nosotros primero necesitábamos aclarar exactamente, qué solicitaba la paciente, las razones de esa solicitud, y la capacidad de tomar decisiones de la paciente para realizar tal solicitud (35). Le aseguramos que haríamos todos los esfuerzos para complacer sus deseos y que usaríamos todos los medios necesarios para lograr su confort, pero le dijimos a su vez que no proveeríamos un suicidio asistido por médicos ni eutanasia (37). En este caso, la paciente sentía que su deterioro funcional progresivo había hecho que su calidad de vida fuera inaceptablemente pobre. Ella no creía que un tratamiento más agresivo del dolor, el tratamiento de otros síntomas físicos, o de la depresión, cambiarían su deseo de morir. Ella solicitó específicamente que la nutrición y la hidratación, así como la insulina sean discontinuados, a pesar de nuestra sugerencia de que la insulina debería continuarse para prevenir el disconfort de la cetoacidosis. La terapia con insulínica fue discontinuada, y ella murió rodeada de su familia 2 días después. La familia expresó gran aprecio de que los deseos de la paciente fueran honrados.


Diagnóstico Anatómico.
Severa microangiopatía, característica de la vasculopatía diabética, con múltiples infartos cerebrales.


Conclusiones del Caso.
En el estudio de pacientes con patología neurológica, infrecuentemente se debe llegar a la biopsia de cerebro en el proceso diagnóstico, como en este caso. Sin embargo, cuando una muestra de tejido cerebral es obtenida, se debe tratar de sacar el mayor rédito de la misma. Esta paciente tenía una enfermedad desmielinizante, tal como muestran las imágenes, especialmente la RMN. Sin embargo, el espectro de patologías que cursan con desmielinización es tan amplia, que obligó a los médicos tratantes a obtener muestras de una zona del cerebro comprometida por el proceso, en el intento de “desentrañar” las causas, y probablemente los mecanismos fisiopatológicos implicados en la génesis del proceso. En este sentido se puede decir que el procedimiento brindó mucha información, y fue muy orientador para inferir los mecanismos implicados, e intentar un diagnóstico etiológico.
Una pérdida focal de mielina en la sustancia blanca puede sugerir, tanto enfermedad desmielinizante, como una zona de infarto isquémico, en la que por supuesto también existe desmielinización, en ese caso, secundaria al proceso necrótico local. Para develar esta duda, se realizaron técnicas inmunohistoquímicas para neurofilamentos (principales componentes de los axones), y esto reveló que las zonas que no tenían mielina, tampoco tenían axones, lo que apoyó el mecanismo de infarto isquémico como causa patogénica del proceso. Posteriormente la microscopía electrónica, mostró engrosamiento y reduplicación de la membrana basal alrededor de los pequeños vasos, muy sugestivos de microangiopatía diabética.
Esta mujer de 58 años, tuvo 30 años de evolución, de una diabetes juvenil pésimamente controlada, con niveles promedio inaceptablemente altos de hemoglobina glicosilada durante toda su evolución, a pesar de una insulinización intensificada, la administración de insulinas de acción lenta y ultra rápidas (glargina y lispro respectivamente), así como la administración mediante bomba de insulina. Finalmente, tres meses antes de la internación, su reserva insulínica pancreática era cercana a cero, como lo muestra un nivel de péptido C de menos de 0,1 pmol/litro (normal de 0,9 a 4). Como consecuencia de su mal control metabólico sostenido por años, presentó lesión de los clásicos órganos blanco de la diabetes, neuropatía autonómica, neuropatía periférica, retinopatía y nefropatía como expresión de microangiopatía, e infarto agudo de miocardio con insuficiencia cardíaca congestiva y stroke, como expresión de macroangiopatía, o enfermedad vascular acelerada.
Era bastante lógico suponer, que lo que estaba afectando su cerebro, tenía el mismo sustrato patogénico que lo que dañaba el resto de sus parénquimas. Sobre todo teniendo en cuenta que una biopsia de músculo, realizada antes que la de cerebro mostraba en la microscopía electrónica una marcada alteración de la pared de los vasos, con engrosamiento y reduplicación de la lámina basal, elementos anatomopatológicos encontrados posteriormente en los vasos cerebrales.
El diagnóstico definitivo fue múltiples infartos cerebrales secundarios a severa microangiopatía, característica de la vasculopatía diabética. Llamativamente “había sólo leve aterosclerosis en los vasos cerebrales mayores” en la autopsia, demostrando una vez más, que “no hay enfermedades sino enfermos”, y que el “genio” de la enfermedad está en relación a diversos factores, muchos de ellos desconocidos hoy en día, y seguramente con una fuerte base genética. También esto demuestra que no hay relación directa entre la macro y la microangiopatía en la diabetes. Aun dentro de la expresión macroangiopática de la enfermedad, es común ver severo compromiso en algunos territorios, y respeto relativo por otros.
Pero más allá del diagnóstico definitivo, es interesante hacer foco en uno de los síntomas de esta paciente, que se presentó en forma reiterada, acompañando o precediendo a los déficits neurológicos focales, que fue la cefalea. Esta cefalea indudablemente tenía características migrañosas (hemicránea, acompañada de náuseas, vómitos, fotofobia), y ocurrían desde hacía cinco años en forma intermitente.
No se ha probado fehacientemente, que exista una relación causal entre migraña y stroke. Tratándose de eventos de tan alta prevalencia, es difícil demostrar que la asociación entre ellos no sea sólo producida por el azar. Sin embargo, existe en la literatura una creciente evidencia en favor de la relación causal, y hasta se ha acuñado el término de “stroke migrañoso”. Esta asociación se ve particularmente en la migraña con aura, en relación a stroke isquémico.
Las evidencias surgen de un metaanálisis que incluyó 25 estudios (13 casos control, 10 cohortes y dos de corte) publicados en 2009
( http://www.bmj.com/content/339/bmj.b3914  ).
Los mecanismos fisiopatológicos implicados en esta relación no están claros, aunque incluyen: cambios vasoespásticos en el flujo cerebral, proceso migrañoso prolongado, aumento de la agregabilidad plaquetaria, liberación de factores protrombóticos o péptidos vasoactivos, alteraciones endoteliales, actividad serotoninérgica anormal causando excitotoxicidad, algunos polimorfismos genéticos, y la fibrilación auricular paroxística (aumento de la incidencia en estos pacientes), atribuida a disfunción autonómica asociada a migraña y asociada a embolismo cerebral.
Más allá de las controversias de esta asociación, los pacientes con migrañas deben ser instruidos para reconocer los signos de alarma tempranos, para evitar la confusión que se genera en la interpretación de estos cuadros, y su diferenciación de los episodios de isquemia cerebral transitoria. El médico que trata este tipo de pacientes, debe estar advertido del potencial riesgo de stroke en población migrañosa.
En pacientes con migraña, y antecedentes de stroke, ataques isquémicos transitorios, o enfermedad cardiovascular, deben evitarse algunas drogas como los triptanes, los agonistas serotoninérgicos (pizotifeno, metisergida), y la ergotamina. Se aconseja también no utilizar los betabloqueantes en la profilaxis de la migraña en pacientes mayores de 60 años o en fumadores.
Un tópico muy interesante relacionado al tema migraña/stroke es la utilización de anticonceptivos. Las mujeres menores de 35 años que presentan migraña sin aura, y no presentan ningún otro factor de riesgo cardiovascular, pueden usar anticonceptivos con bajas dosis de estrógenos (menos de 50 mcg), aunque la frecuencia y severidad de las migrañas debe ser monitoreada. Para las mujeres de más de 35 años y migraña sin aura, así como a las mujeres de cualquier edad que presentan migraña con aura, la organización mundial de la salud (OMS) considera que los riesgos de los anticonceptivos sobrepasan los beneficios de su uso, y por lo tanto los desaconseja. Las mujeres que presentan migraña con aura finalmente, deben ser aleccionadas a dejar de fumar, controlar su presión arterial, y a utilizar métodos anticonceptivos alternativos.
La migraña puede ser causa y consecuencia de stroke, aunque de acuerdo a los estudios, la relación, más probablemente sea solo coincidente. Más aún, una migraña puede simular un stroke (migraña hemipléjica, migraña oftalmopléjica), y un stroke puede simular un episodio migrañoso. Existe sin embargo, un grupo de riesgo particularmente aumentado de stroke, y es el de las mujeres que presentan migraña con aura, fuman y toman anticonceptivos hormonales de estrógenos-progesterona. En este grupo de pacientes, existen varios estudios que han encontrado infartos silentes en la sustancia blanca de la circulación posterior y en el cerebelo en los estudios de imágenes.
Digamos finalmente, que esta paciente diabética, con un muy mal control metabólico de su enfermedad durante más de tres décadas, con afectación de la totalidad de órganos blanco conocidos de la diabetes, hipertensión arterial, micro y macroangiopatía generalizadas, migrañosa, y con fibrilación auricular paroxística, infartos de miocardio silentes, era una “tormenta perfecta” para el daño de su cerebro. Sin embargo, las ecuaciones matemáticas no existen en medicina, donde no siempre 2 más 2 es 4. Con las mismas condiciones presentes en otro paciente, no siempre se obtienen los mismos resultados. Y como comprobamos a diario en nuestra práctica, no hay enfermedades sino enfermos, y las condiciones individuales de susceptibilidad hacia determinadas enfermedades o complicaciones, son diferentes en cada paciente.
Quizá algo tuviera que ver que su padre hubiese fallecido a los 59 años de infarto de miocardio, y que su abuelo había presentado presentado un accidente cerebrovascular a los 60. Probablemente existían factores genéticos no estudiados, no jerarquizados, o aún, desconocidos hasta ahora, que la predisponían a un riesgo vascular más aumentado que la simple suma de factores de riesgo conocidos.

Traducción de:
“A 58-Year-Old Woman with Headaches, Weakness, and Strokelike Episodes”
David M. Greer, M.D., M.A., Enrico Cagliero, M.D., Eric L. Krakauer, M.D., Ph.D., R. Gilberto Gonzalez, M.D., Ph.D., and E. Tessa Hedley-Whyte, M.D.
N Engl J Med 2007; 357:164-173July 12, 2007
CASE RECORDS OF THE MASSACHUSETTS GENERAL HOSPITAL.

Fuente
From the Department of Neurology (D.M.G.), the Diabetes Center (E.C.), the Palliative Care Service (E.L.K.), the Division of Neuroradiology (R.G.G.), and the Division of Neuropathology (E.T.H.-W.), Massachusetts General Hospital; and the Departments of Neurology (D.M.G.), Medicine (E.C., E.L.K.), Radiology (R.G.G.), and Pathology (E.T.H.-W.), Harvard Medical School.
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domingo, 20 de febrero de 2011

Paciente Femenina de 16 Años, con Síndrome Neurológico, Anemia Hemolítica, y Fiebre.


Hospital Ángel Pintos de Azul.
Paciente femenina de 16 años de edad. 

Motivo de Internación: Ataxia, dismetría, síndrome febril.

Enfermedad Actual:
Refiere que comenzó a sentirse enferma hace aproximadamente 3 meses tras la muerte de su hermano en accidente automovilístico, con un cuadro depresivo. Desde entonces ha presentado anorexia y adelgazamiento importante (según los familiares de 10 kg de peso?).
Es examinada por un psiquiatra quien le prescribe escitalopram, que la paciente no toma regularmente. En estos dos meses, la paciente ha presentado episodios de vómitos esporádicos, acompañados en oportunidades de fiebre de 38ºC. Desde entonces presenta amenorrea. También dice la paciente que ha presentado durante este tiempo, debilidad en miembros inferiores, e incapacidad para sostener los utensilios con las manos, lo mismo que alimentarse en algunas ocasiones. Esto se acompaña de dificultades para caminar, con marcha tambaleante e insegura, y ligera lateralización a izquierda al caminar.

Antecedentes personales y Familiares: sin importancia.
Examen Físico:
Paciente lúcida, ubicada en tiempo y espacio, febril (38,6ºC). Palidez cutáneo-mucosa generalizada. Se observa zona alopécica en región frontoparietal.


Aparato Cardiovascular:
TA 120/60, frecuencia cardíaca 150 por minuto regular. Ruidos cardíacos normales en los cuatro focos, soplo sistólico eyectivo de máxima auscultación en foco aórtico.

Aparato Respiratorio:
Buena entrada de aire bilateral, murmullo vesicular conservado, no se auscultan ruidos agregados.

Abdomen:
Plano, blando, depresible, ligeramente doloroso a la palpación superficial y profunda de hipocondrio izquierdo. Esplenomegalia grado moderada (grado 3) hasta flanco izquierdo. Se palpaba el hígado por debajo del reborde costal, de consistencia normal.

Examen Neurológico:
Marcha atáxica, dismetría en la prueba índice-nariz, y talón rodilla, con descomposición del movimiento. Leve temblor de intención y disdiadococinesia.  La paciente presenta leve dificultad en el habla caracterizada por una voz arrastrada por momentos, lo que se interpretó como disartria.  No se apreciaban déficits motores. El resto del examen neurológico estaba dentro de parámetros normales.




Tiroides:
De forma tamaño y consistencia normales.

Examen Oftalmológico: normal. No hay nistagmo, fondo de ojo normal. No se observa anillo de Kaiser-Flaischer

Laboratorio del Ingreso:
Glóbulos rojos: 2140000; Hb: 6,4; Hematocrito: 20%; Plaquetast: 187.000; Glóbulos blancos: 5300(50/48/2). Glu: 109; Urea: 44 mg/dl/Ceatinina:1,06 mg/dl; Ionograma: sodio:147 potasio 4,02, Cloro 104.
Test de embarazo negativo. Coagulograma: T° y concentración de Protrombina: 14´´ y 80% respectivamente. Hepatograma: BT: 0,56; BD: 0,40; BI: 0,16; GOT: 20; GPT: 34; FAL: 130. Sedimento urinario dentro de parámetros normales.
Se realizó punción lumbar: LCR límpido, incoloro, red de fibrina ausente, xantocromía (-), sedimento nulo. Glucosa: 60; Proteínas: 27; Hemoglobinab: no contiene. 1 elemento/mm³. VDRL: (-). Tinta china: (-).

Ecografía abdomino-ginecológica: esplenomegalia de 17 cm de longitud. Sin otro dato positivo.


Rx tórax: índice cardio-torácico menor 0,5, ambos campos pulmonares normales.
Se tomaron urocultivo, hemocultivo y cultivo de LCR.
Se solicita TAC de encéfalo sin contraste que no informa lesiones aparentes.
Se realiza frotis de sangre periférica por Hematología que informa: anisopoiquilocitosis marcada, hipocromía, macrocitosis (atribuible a reticulocitosis), tear drops, target cells. eritroblastos circulantes. Reticulocitos 35%.
TCK: 61´´. KPTT: 32´´. Quick: 14´´.
Aglutinación en frío ++++, pendiente título de crioaglutininas.
Prueba de Coombs directa: (-).
No se detecta anticoagulante lúpico.
Conclusión de Hematología: Anemia hemolítica ¿autoinmune? ¿microangiopática?.
Se solicita: FAN, Anti DNA; Anti Rho, Anti La, Ac. anticardiolipinas, Ac. antifosfolípidos, Serología para Listeria y Toxoplasma, dosaje de ceruloplasmina,  cupremia, cupruria, TSH, T4L; dosaje de ácido fólico, Vit b12 y B1, Ac. Antigliadina, antiendomisio, antitransglutaminasa, y dosaje de IgA total. Proteinogramas electroforético, ϐ2 microglobulina. En LCR: serología para VHS 1 y 2, VVZ, VEB, Mycoplasma, Listeria, Toxoplasma, PCR para BARR y Mycoplasma.
Se realiza RMN de encéfalo con Gadolinio que informa (sólo datos +): se observa cambio de señal a nivel mesencefálico y en menor grado, protuberancial mostrándose imagen hiperintensa en T2 y Flair e hipointensa en T1 se muestra redondeada con irregularidades de señal en su interior, no muestra evidente efecto de masa, ni realce a la administración de gadolinio. Muestra características de desmielinización, se considera compatible con mielinolisis central pontina como primer diagnóstico, no se puede descartar enfermedad desmielinizante, o cuadro isquémico.



A las 48 hs de la internación, la paciente evoluciona febril (38°C), se recultiva. Progresión de su anemia, sin empeoramiento de su cuadro neurológico.


Laboratorio : Glóbulos rojos: 2.000.000(mm3; Hb: 6,1; Hto: 19%; Plaquetas: 157000; Glóbulos blancos: 4000(47/46/7). LDH: 2244 UI/L; HIV: (-); ERS: 40 mm; PCR (+); VDRL: (-): Iono: 137/4,03/105. Sedimento urinario dentro de parámetros normales.
Crioaglutininas (+) en títulos mayores a 1/1024.

Tercer día de internación: paciente que continúa febril y con progresión de su anemia por lo que se decide iniciar pulso de solumedrol por indicación del servicio de Reumatología.
GR: 2260000; Hb: 6,9; Hto: 21%; Plt: 261.000; GB: 2000(46/44/10). Urea: 25 mg/dl, Creatinina: 0,9 mg/dl. Iono: 142/4,05/107. Hepatograma: BT: 0,6; BD: 0,5; BI: 0,1; GOT: 62; GPT: 43; FAL: 160. Amilasemia: 22 mg/dl. Sedimento urinario dentro de parámetros normales.

Cuarto día de internación: la paciente mejora ostensiblemente luego del primer pulso de metilprednisona, se indica continuar por 3 días consecutivos.
Laboratorio GR: 2400000; Hb: 7,2; Hto: 22,5%; Plt:328000 GB: 6300(79/14/7). Glu: 283 mg/dl; Urea: 51 mg/dl, creatinina:1,52; Ionograma: 144/4,32/106. Hepatograma: BT: 0,73; BD: 0,61;BI: 0,12; GOT: 100; GPT: 76; FAL:195. Amilasa: 29. Debido al deterioro de la función renal se aumenta el plan de hidratación, ya que reúne parámetros de causas pre-renales

Quinto día: la paciente evoluciona favorablemente con mejoría en los valores de laboratorio y al examen físico. Mejoría en la ataxia y en dismetría. Laboratorio: GR: 2310000; Hb: 6,7; Hto: 21%; Plt: 406000; GB: 3600(54/37/9). Calcemia: 8,5, magnesemia pendiente; Uricemia: 5,9; Clearence de Creatinina: 56 ml/min; Cr: 1,4; Iono: 144/4,33/105. Termina el pulso de solumedrol y comienza con meprednisona 60 mg/día.

Sexto día: paciente estable, sin cambios en el examen físico con respecto al día anterior. Continúa con leve ataxia, dismetría y reflejos vivos. Laboratorio: GR: 2670000; Hb: 8,3; Hto: 25%; Plt: 475000; GB: 5900(52/38/9). Glu: 96; Ur/Cr: 57/1; Iono: 138/4,70/105. Hepatograma: BT: 0,65; BD: 0,15; BI: 0,5; GOT: 56; GPT: 96; FAL: 156. ERS: 50 mm. LDH 500 UI/ml.


Séptimo día: no presenta cambios en el examen físico. Paciente estable. Continúa con igual esquema terapéutico.
Laboratorio: GR: 2650000; Hb: 8,4; Hto: 25%; Plaquetas: 585000; GB: 4600(67/24/9). Glu: 124; Ur: 44 mg/dl Creatinina1,28 mg/dl. Hepatograma: BT: 0,46; BD: 0,11; BI: 05,5; GOT: 36; GPT: 79; FAL: 140. TSH: 1,4; T4L: 1,64; Ac. Fólico: 9,16 (normal); Vit. B12: 313 (normal); Ac. IgA Antigliadina: 7; Ac. IgA Antiendomisio, e IgA anti-transglutaminasa: (-). Dosaje de IgA total normal; Ac. antitoxoplasma: (-); Serología para Listeria: (-); FAN: (-).
Beta 2 microglobulina 3,1 mg/l (normal 0,8 a 3)


Esquema terapéutico:

1) Meprednisona 60 mg/día
2) Sulfato ferroso 100 mg/día
3) Acido fólico 5 mg/día
4) Vitamina B12 1 mg/día.
Cuál es el Diagnóstico?
Como en la Sala aún no existe un diagnóstico firme del cuadro, se abre la discusión y son bienvenidos los aportes.

Evolución.
La paciente presentó muy buena evolución clínica, con desaparición de la fiebre, la taquicardia, acompañado de sensación subjetiva de bienestar general que no presentaba desde hacía meses, recuperación del apetito, y mejoría del cuadro de dificultad en la marcha, así como de la dismetría.
La tomografía tóraco-abdómino-pélvica realizada el tercer día de internación, mostró sólo esplenomegalia moderada homogénea. No se observaron adenomegalias mediastinales ni retroperitoneales.
El dato más notable de la evolución, fue el comportamiento de la esplenomegalia, que siendo de tamaño moderado al ingreso (grado 3), se redujo en el término de 72 hs luego de haber comenzado con pulsos de metilprednisona, para hacerse no palpable al 5º día de comenzado el tratamiento. Este cambio semiológico fue corroborado por ultrasonografía.
Desde el punto de vista de laboratorio, mejoraron los parámetros hematológicos, especialmente la anemia, descenso de la LDH y reticulocitos, simultáneamente con aumento del hematocrito y la hemoglobina. Actualmente, 20 días después del ingreso, su hematocrito es de 39%, la hemoglobina 9,5, glóbulos rojos 3.050.000/mm3, y plaquetas 588.000/mm3. LDH en valores normales. La función renal es normal.
Los estudios solicitados, serología para Mycoplasma, adenovirus, listeria, CMV, EBV, fueron todos negativos. Como se dijo antes, la cupremia, cupruria y dosaje de ceruloplasmina fueron normales. ANCA c y ANCA p negativos. FAN (repetidos en otro laboratorio) negativos. Anti Ro negativos. HIV negativo.
Test de anticoagulante lúpico negativo.
A los 10 días del ingreso, se repitieron las imágenes de sistema nervioso central, no observándose cambios significativas de las mismas.
Pendiente punción aspiración de médula ósea. Estudios del metabolismo del hierro (ferremia, transferrina, saturación de transferrina, ferritina plasmática). Anticuerpos anticardiolipinas y beta 2 glico- proteína I.


Conclusiones del Caso.
El complejo cuadro clínico de esta paciente de 16 años, planteó serias dificultades diagnósticas, las cuales aún persisten, a pesar de la buena evolución clínica y humoral.
El planteo inicial de la sala fue el de descomponer el cuadro para su mejor diagnóstico diferencial en tres síndromes:


1) Síndrome anémico.
2) Síndrome neurológico.
3) Síndrome febril.


Después del análisis por separado de cada uno de ellos, se trató de identificar un diagnóstico unificador.
El síndrome anémico se categorizó como severo, aunque de cierto tiempo de evolución, dado la relativa tolerancia por parte de la paciente, la cual no refería disnea de esfuerzo, acúfenos, cefalea etc, y sólo se objetivaba taquicardia sinusal en el contexto de fiebre. Fuera de los episodios febriles, la paciente presentaba frecuencia cardíaca de 90 por minuto sin cambios ortostáticos significactivos.
El frotis de sangre periférica mostraba anisopoiquilocitosis marcada, e hipocromía, lo que podría atribuirse a deficiencia de hierro (la paciente presentaba anorexia y había perdido 10 kg de peso en el último tiempo, lo que podría explicar estado ferropénico). La macrocitosis, a pesar de la probable ferropenia podría estar explicada por la impresionante reticulocitosis, con la presencia inclusive de eritroblastos en sangre periférica. Las tears drop (células en lágrima), y las target cells (células en diana) eran escasas, y no se les atribuyó relevancia.
La anemia se interpretó como hemolítica, extravascular, y extracorpuscular, a la luz de la importante reticulocitosis, el aumento de la LDH, en ausencia de pérdidas hemáticas ostensibles,  de alteraciones de la membrana, o de la forma de los eritrocitos en el frotis de sangre periférica. No contamos con un examen de médula ósea, aún no realizado. El test de Coombs fue negativo, aún cuando la sangre fue testeada para IgG y complemento. La patogenia de la hemólisis, se atribuyó a anemia hemolítica autoinmune por síndrome de crioaglutininas, dado la autoaglutinación en frio, y el alto título de crioaglutininas.
Teniendo en cuenta que el síndrome de crioaglutininas puede ser primario (idiopático), en el que no se encuentra causa aparente, o secundario a enfermedad linfoproliferativa, o más comúnmente en jóvenes, asociado a infecciones agudas producidas por Mycoplasma pneumoniae, u otros agentes como EBV, HIV, CMV, adenovirus, virus de la parotiditis, virus de la hepatitis C, y algunas bacterias como listeria, todas estas etiologías fueron descartadas, la mayoría de ellas por pruebas serológicas. La infección por listeria nos pareció particularmente interesante porque podría explicar las imágenes del sistema nervioso central (romboencefalitis), aunque Mycoplasma también puede excepcionalmente comprometer tronco cerebral y cerebelo en el contexto de meningoencefalitis. La serología para ambas infecciones fue negativa en suero y en LCR.
El síndrome neurológico caracterizado por una marcha atáxica, el leve temblor de intención y la disdiadococinesia, orientaron al origen cerebeloso del cuadro, sustentado por imágenes, que si bien no afectaban visiblemente cerebelo, de acuerdo a la localización mesencefálico-pontinas,  podrían involucrar pedúnculos cerebelosos superiores o medios. Desde el punto de vista de las imágenes, estas fueron informadas como compatibles con mielinolisis central pontina, aunque no se descartó otra enfermedad desmielinizante primaria, o secundarias a un evento isquémico.
El síndrome febril se interpretó como acompañante del cuadro hemolítico, y la desaparición inmediata coincidiendo con el control de la hemólisis avalaron esta interpretación.
Los diagnósticos diferenciales que se establecieron en la sala, algunos de ellos unificadores fueron:
1) Lupus eritematoso sistémico.
2) Enfermedad linfoproliferativa.
3) Infección por Mycoplasma.
4) Infección por EBV.
5) Enfermedad de Wernicke.
6) Infección por Listeria (romboencefalitis).
7) Enfermedad de Wilson.
8) Mielinolisis pontina a descartar etiología.


La ausencia de FAN, la serología negativa para Mycoplasma , EBV, listeriosis, la normalidad del LCR (pendiente aún el resultado del estudio de bandas oligoclonales en el mismo), la normalidad de la cupremia, cupruria, y ceruloplasmina sérica, hicieron que la mayoría de los diagnósticos fueran desechados.
La enfermedad de Wilson (degeneración hepatolenticular), puede explicar las lesiones en las imágenes de RMN, de hecho las descriptas en esta enfermedad son muy similares, sobre todo en el contexto de una paciente joven con anemia hemolítica, y un síndrome neurológico, aún con un hepatograma levemente alterado. Sin embargo, como se dijo antes, esta entidad fue descartada desde el punto de vista de laboratorio y no se consideró necesaria la biopsia hepática. La ausencia de anillo de Kaiser-Fleischer en el examen con lámpara de hendidura, en presencia de compromiso neurológico, descarta enfermedad de Wilson con un altísimo nivel de certeza.
La enfermedad de Wernicke se consideró en el contexto de una paciente con severa anorexia, y adelgazamiento de 10 kg en el último tiempo, en quien se presenta un episodio infeccioso agudo febril de etiología a determinar, que podría haber desenmascarado una carencia vitamínica hasta ese momento asintomática. Las imágenes del tronco podrían ser compatibles con enfermedad de Wernicke, pero la ausencia de nistagmo durante toda la evolución clínica, hicieron que este diagnóstico fuera considerado altamente improbable, a pesar de lo cual, se le indicó desde el primer día una carga vitamínica que incluía complejo B en altas dosis.
La importante esplenomegalia asociada a síndrome de crioaglutininas hizo que se considerara una enfermedad linfoproliferativa en la lista de diagnósticos diferenciales (linfoma primario de bazo?). Lamentablemente no contamos con un estudio de médula ósea antes de la administración de esteroides. Este último diagnóstico es hasta ahora el único que no ha podido eliminarse de la lista.
Respecto a la mielinolisis pontina, o síndrome de desmielinización osmótica, digamos que nunca se detectó en la paciente hiponatremia, ni tampoco hubo corrección con soluciones salinas de ningún trastorno electrolítico por lo que se descartó ese diagnóstico.
Actualmente se encuentra asintomática, con marcha normal, ausencia de temblor, disartria, y con un excelente estado general. Se está descendiendo la dosis de corticoides en forma progresiva, con controles clínico-hematológicos semanales.


Se trata entonces, de un caso abierto, a pesar de la remisión clínico-humoral, y estamos abiertos a cualquier sugerencia o aporte orientador.




Presentó:

Dr. Martín Maraschio.
Residente de Clínica Médica.
Hospital Municipal “Dr. Ángel Pintos” de Azul.




miércoles, 16 de febrero de 2011

Nuevos Horizontes en el Tratamiento de la Infección por Clostridium difficile


En el número correspondiente al 03 de febrero de 2007 del “The New England Journal of Medicine” se publica un artículo original sobre un nuevo recurso terapéutico para la infección por C. difficile. La droga es fidaxomicina, y se la compara con los tratamientos utilizados clásicamente para esta infección, metronidazol y vancomicina, haciendo foco especialmente en la efectividad terapéutica, y la tasa de recurrencias post tratamiento.
En el blog, se hace un breve resumen de la traducción del artículo original. Dicho artículo mereció un artículo editorial en el mismo número del semanario, que es también transcripto.

ARTÍCULO ORIGINAL.
“Fidaxomicin versus Vancomycin for Clostridium difficile Infection”
Autores: Thomas J. Louie, M.D., Mark A. Miller, M.D., Kathleen M. Mullane, D.O., Karl Weiss, M.D., Arnold Lentnek, M.D., Yoav Golan, M.D., Sherwood Gorbach, M.D., Pamela Sears, Ph.D., and Youe-Kong Shue, Ph.D. for the OPT-80-003 Clinical Study Group
N Engl J Med 2011; 364:422-431February 3, 2011.



La infección por Clostridium difficile generalmente ocurre después de la exposición a antibióticos de amplio espectro. La incidencia y severidad de esta infección están aumentando. Estos cambios han sido atribuidos a la emergencia de cepas hipervirulentas de C. difficile identificadas por
técnicas de campo pulsado tipo 1(NAP1), por análisis de endonucleasas de restricción (REA) tipo BI, o reacción de cadena de polimerasa (PCR) ribotipo 027, y referidas colectivamente como cepa NAP1/BI/027. (1-4) Más aún, las tasas de mortalidad asociadas con infección por C. difficile están aumentando, y la infección está ocurriendo en poblaciones consideradas hasta ahora de bajo riesgo, como personas jóvenes y sanas que viven en la comunidad y las mujeres en período periparto. (8,9) Cuando se compara con observaciones de mediados de la década de 1990 (10), las tasas reducidas de respuesta clínicas, y el aumento de las tasas de recurrencia en estudios recientes, son causas de preocupación. (11,14)
Fidaxomicina (previamente referida como OPT-80), un antibiótico macrocíclico, es aproximadamente 8 veces más efectivo in vitro que la vancomicina contra aislamientos de C. difficile incluyendo las cepas NAP1/BI/027. (15,19) Esta actividad, en combinación con absorción sistémica mínima, (20) altas concentraciones fecales, y actividad limitada in vitro (15-19) e in vivo (21) contra bacterias de la flora colónica normal, hacen de la fidaxomicina un promisorio candidato que puede proveer una terapia altamente activa pero más selectiva para la infección por C. difficile. En un ensayo abierto en fase 2, el tratamiento con fidaxomicina se asoció a buena respuesta clínica y baja tasa de recurrencia. (22) Los resultados en fase 3 no mostraron inferioridad de fidaxomicina comparada con vancomicina en 629 pacientes.


Resultados.
Un total de 629 pacientes fueron enrolados, de los cuales 548 (87,1%) pudieron ser evaluados por análisis de protocolo. Las tasas de cura clínica con fidaxomicina no fueron inferiores a vancomicina, tanto en el análisis por intención de tratar (88,2% con fidaxomicina y 85,8% con vancomicina) como en análisis por protocolo (92,1% y 89,8% respectivamente). Hubo una disminución significativa de recurrencia de infección en el grupo fidaxomicina que en el grupo vancomicina tanto en el análisis por intención de tratar (15,4% vs 25,3%, P=0,005) como en el análisis por protocolo (13,3% vs 24,0%, P=0,004). El perfil de eventos adversos fue similar para ambas terapias.

Conclusiones.
Las tasas de cura clínica después del tratamiento con fidaxomicina no fueron inferiores a aquellas después de tratamiento con vancomicina. La fidaxomicina estuvo asociada a tasas significativamente menores de recurrencia, sobre todo en infecciones por la cepa non–North American Pulsed Field type 1.



EDITORIAL. (“The Search for Effective Treatment of Clostridium difficile Infection”).
La Búsqueda de un Tratamiento Efectivo pata la Infección por Clostridium diffile.
Autor: Herbert L. DuPont, M.D.
N Engl J Med 2011; 364:473-475February 3, 2011


Desde 1966, la incidencia de infección por Clostridium difficile ha aumentado a más del doble. Algunas estimaciones sugieren que puede haber hasta 3 millones de casos por año en los EEUU. Si la estadística es correcta, C. difficile podría ser la causa más frecuente de diarrea bacteriana en los EEUU. Con el aumento de la incidencia, se está viendo también aumento de la mortalidad asociada con la enfermedad, relacionada al menos con dos factores: aumento de la virulencia de las cepas de C. difficile, y aumento de la vulnerabilidad del huésped. La infección por C. difficile es particularmente problemática cuando están presentes tres factores: condiciones coexistentes, incluyendo la edad avanzada, alteraciones de la flora intestinal como consecuencia de la utilización de antibióticos o terapia antitumoral, y la exposición a formas celulares vegetativas o esporas de C. difficile.
La infección por C. difficile se puede presentar de cuatro formas: colonización por períodos cortos, que generalmente se observa cuando un paciente está en una unidad de internación; diarrea aguda, que puede expresarse desde formas leves a severas; diarrea fulminante, que puede estar asociada a colitis seudomembranosa (que en algunos casos requiere colectomía) y leucocitosis, y que puede evolucionar a la muerte del paciente; y la infección recurrente por C. difficile, que típicamente ocurre dentro de los 60 días después del tratamiento inicial de la infección.
Los tratamientos actuales de la infección son inadecuados. El metronidazol es un tratamiento barato, considerado por la mayoría de las autoridades como terapia standard para casos no severos, a pesar de que su uso no está aprobado por la FDA para el tratamiento de las infecciones por C. difficile. Desafortunadamente metronidazol tiene características fármacocineticas inaceptables; se absorbe casi completamente en el colon, y tiene una alta tasa de fallos en el tratamiento. Los casos severos de la infección, son entonces tratados con vancomicina. La mala respuesta al tratamiento, y la recurrencia de la enfermedad ocurren aproximadamente con igual frecuencia con metronidazol como con vancomicina. La recurrencia de la enfermedad se ve en 20 a 30% de los casos, independientemente cual haya sido el tratamiento utilizado. (1,2) Aunque las razones de la alta tasa de recurrencia de la enfermedad no han sido establecidas, las recurrencias parecen estar relacionadas a la combinación de: fallo en restablecer la flora microbiana, la presencia de esporas de C. difficile en intestino, y a un defecto en la respuesta inmune del huésped frente al organismo y a sus toxinas. Un número importante de pacientes tienen múltiples recurrencias durante muchos meses a años, y deben ser expuestos a muchos cursos de antibióticos costosos y a sus potenciales efectos tóxicos. La frecuente ocurrencia de colonización por C. difficile en pacientes hospitalizados, y en pacientes con infecciones agudas y recurrentes, se comportan como un importante reservorio del patógeno, que conduce a infección secundaria entre otros pacientes expuestos.
Debido a carencia terapias adecuadas para este patógeno, existen en desarrollo, importantes líneas de investigación, que están siendo llevadas a cabo en la actualidad. Dada la importancia de la flora intestinal normal en el proceso de recuperación, antibióticos que inhiban las formas vegetativas de C. difficile, mientras que preserven la flora colónica, o ayuden a la restauración de la flora durante el tratamiento, están siendo evaluados. Fidaxomicina, un nuevo antibiótico macrocíclico, que no tiene resistencia cruzada con otros antibióticos, tiene una actividad in vitro contra cepas de C. difficile (3), y puede tener menor efecto deletéreo en la flora intestinal, que los otros antibióticos utilizados comúnmente hasta ahora. (4)
En este número del journal, Louie y col, (5) reportan el resultado de un ensayo en fase 3, que se realizó en 629 pacientes, en los cuales fidaxomicina se comparó con vancomicina en el tratamiento de la infección por C. difficile. Las tasas de cura clínica en los dos grupos fue similar, pero la infección recurrió significativamente menos en el grupo fidaxomicina que en el grupo vancomicina. (15% vs 25% en la población de intención de tratar, P=0,005). Los datos proveen evidencias de que la reducción en la recurrencia dependieron de la cepa de C. difficile; cuando los pacientes tenían las cepas más virulentas, conocidas como la North American Pulsed Field type 1 (NAP1), la restriction endonuclease analysis (REA) type BI, o la cepa polymerase-chain-reaction ribotype 027, la fidaxomicina NO redujo la tasa de recurrencias comparada con vancomicina. De todas formas, hacen más estudios adicionales con fidaxomicina, para evaluar las alteraciones sobre la flora colónica durante la terapia y confirmar los efectos favorables de la droga en reducir la recurrencia de la enfermedad en otra amplia variedad de cepas de C. difficile diferentes de las mencionadas.
La tasa significativa de descenso de recurrencia en el tratamiento con fidaxomicina, comparada con la terapia standard, representa un importante avance en el tratamiento de la infección por C. difficile. Se debe trabajar en reducir las tasas de recurrencia más aún del 15% visto con fidaxomicina en este ensayo. Los nuevos agentes para el desarrollo futuro debieran ser seguros, tener bajo nivel de absorción, tener bajo potencial de inducción de resistencia entre las bacterias intestinales y extraintestinales, proveer altos niveles de droga activa en el colon, y estar asociados a bajas tasas de recurrencia de infección por C. difficile después del tratamiento.
Fidaxomicina reúne esos criterios mejor que cualquier otro agente evaluado hasta ahora. Los probióticos están también siendo desarrollados para el manejo de la infección de la infección por C. difficile debido a su efecto favorable en la flora colónica, el cual puede ser útil en la prevención y en la recuperación de la infección dpor C. difficile. (6)
En el ensayo reportado por Louie y col, el tratamiento fue administrado por 10 días. La terapia para C. difficile es generalmente administrada por un término de 10 o 14 días, sin ventajas vistas con un régimen comparado con el otro. Con un patógeno formador de esporas, es un tratamiento de 10 días suficiente para lograr la curación? La duración recomendada para el tratamiento de una enfermedad causada por una bacteria formadora de esporas, el Bacillus anthracis, es de 2 meses. La pregunta entonces es: podría controlarse o disminuirse la tasa de recurrencias si las drogas habitualmente utilizadas, metronidazol, vancomicina (o ahora fidaxomicina), se administraran en el primer episodio durante 1 mes a 6 semanas?
Existen datos actuales que indican que la tasa de recurrencia de infección por C. difficile está aumentada en pacientes que no desarrollan anticuerpos IgG anti-toxina A de C. difficile. (7) Existen así diversas líneas de investigación clínica actualmente en curso, que utilizan recursos inmunológicos de tratamiento como inmunoglobulinas, (8) anticuerpos monoclonales anti-toxina de C. difficile, (9) e inmunización activa. (10)
Quizás, en un futuro muy próximo, el tratamiento para la infección por C. difficile, combinará una droga antibacteriana, junto a un recurso inmunológico como los citados. Aunque dichos tratamientos serían mucho más caros, los resultados podrían ser costo efectivos si previenen las complicaciones de la infección, y reducen la frecuencia de recurrencias.
Son necesarios nuevos estudios para determinar el valor relativo de cada tratamiento, tanto para controlar los síntomas de la infección como para reducir las recurrencias, y aún para saber la duración óptima del mismo. Se recomienda que los futuros ensayos para tratamientos potencialmente curativos incluyan el estudio de las alteraciones metagenómicas de la flora colónica antes de iniciar tratamiento. Es probable que seamos capaces de identificar terapias efectivas para esta enfermedad infecciosa emergente, si mejoramos la comprensión de la comunidad de la microflora colónica, durante los episodios de infección por C. difficile y durante la recuperación de la misma. También será importante tener mayor información de la presión de selección, ejercida por los diferentes agentes antimicrobianos utilizados contra C. difficile.
Aunque la terapia de la infección por C. difficile tiene aún muchos desafíos, fidaxomicina parece ser un avance importante. Estudios adicionales son necesarios para confirmar si realmente tiene efectos en la disminución de la tasa de recurrencias en forma significativa. Si los estudios sobre fidaxomicina confirman una respuesta clínica favorable en cuanto a disminución significativa de la tasa de recurrencias post tratamiento, este nuevo agente se transformaría en el tratamiento recomendado como primera línea para infecciones por C. difficile.


From the University of Texas School of Public Health, St. Luke's Episcopal Hospital, Baylor College of Medicine, and Kelsey Research Foundation — all in Houston.


Referencias del Artículo Original.

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