sábado, 29 de enero de 2011

Mujer de 27 años Embarazada, con Insuficiencia Respiratoria Aguda. Neumonitis Inducida por Nitrofurantoína.

Una mujer de 27 años primigesta, previamente sana, se internó en un servicio especializado de obstetricia, a las 33 semanas de su embarazo gemelar, por haber presentado síntomas de amenaza de parto prematuro. Hasta ese momento había cursado un embarazo normal.

Los resultados del examen físico, incluyendo examen de tórax, fue normal.
Una saturación de oxígeno no mostró alteraciones. Fue admitida a esta unidad obstétrica para observación, instruyéndosela para que realizara un estricto reposo en cama. En un análisis de orina se encontraron nitratos y leucocituria abundante, por lo que se le prescribió nitrofurantoína 100 mg 2 veces por día, a la espera del urocultivo.
A las 48 hs de su internación desarrolló disnea aguda asociada con tos, hemoptisis, y dolor agudo retroesternal que empeoraba con la inspiración profunda. No presentaba esputo purulento, fiebre, escalofríos, sudoración, artralgias ni rash.
No había antecedentes de trombosis venosa profunda ni de embolismo pulmonar, y ningún miembro de su familia tenía enfermedades tromboembólicas ni estados trombofílicos. No había viajado recientemente, ni había estado expuesto a animales, ni a personas con enfermedades respiratorias. No fumaba, no tomaba alcohol, ni usaba drogas.
Se consultó a un especialista en neumonología.
Su distress respiratorio (saturación de O2 respirando aire ambiente era de 89%), mejoró a 95% cuando se le administró oxígeno al 50% con máscara. Su frecuencia respiratoria era de 24 por minuto; la presión arterial de 164/100 mmHg en ambos brazos; la frecuencia cardíaca de 96 por minuto, regular, y la temperatura de 36,4ºC.
El examen del aparato respiratorio mostró ruidos respiratorios agregados consistentes en roncus y rales generalizados. El examen cardiovascular reveló un precordio hiperdinámico, con ruidos cardíacos normales y sin soplos. Su presión venosa yugular no estaba elevada. El abdomen era normal, mientras que las extremidades revelaban edema leve hasta las rodillas, que dejaba fóvea, y que no había cambiado desde su admisión. No había rash cutáneo.
Los exámenes iniciales de laboratorio revelaban hipoxia respirando aire ambiente: PO2 36 mmHg (normal 60 a 80 mmHg) con hipercapnia leve, PCO2 de 35 mmHg (normal 28-32 mmHg); el resto de los gases eran normales. Un examen completo de sangre reveló: leucocitosis con neutrofilia, anemia microcítica, y un recuento plaquetario normal. El nivel de electrolitos estaba dentro de límities normales, y no había cambiado desde su internación. Las enzimas hepáticas estaban en niveles normales, pero la lactato deshidrogenasa (LDH) estaba alta (239U/L), para valores normales de 91 a 180 U/L. La concentración de enzimas cardíacas, CPK, y troponina I eran normales. El análisis de orina mostró proteinuria (1+), y microhematuria. El examen de esputo y los hemocultivos no mostraron agentes infecciosos.
La Rx de tórax reveló una enfermedad parenquimatosa difusa, con una silueta cardíaca agrandada. Aunque un tromboembolismo pulmonar agudo no pudo ser excluido, un scan ventilación perfusión fue de baja probabilidad. El eco-Doppler no mostró trombosis venosa profunda en miembros inferiores. Una TAC de alta resolución (TACAR) de tórax y una angio-TAC (Figura 1), no mostraron evidencias de enfermedad pulmonar tromboembólica, pero revelaron enfermedad del espacio aéreo multifocal y derrame pleural bilateral, mayor del lado derecho.


Figura 1.
TAC helicoidal de tórax que revela enfermedad del espacio aéreo, multifocal, y derrame pleural mayor del lado derecho.


Su función ventricular era normal (estimada en 55% de fracción de eyección en un ecocardiograma transtorácico), sin alteraciones estructurales.
Análisis de screening para estudio de vasculitis fueron negativos. La eritrosedimentación era de 73 mm/hora.


Cuál es el diagnóstico?

El diagnóstico presuntivo fue de neumonitis aguda causada por nitrofurantoína. Se suspendió la nitrofurantoína, y se comenzó con prednisona (50 mg/día). Dentro de las 12 horas de comenzado el tratamiento su respiración estaba notablemente mejor, y su oxigenación mejoró dramáticamente (saturación de O2 96% respirando aire ambiente). A las 24 horas sus síntomas se habían resuelto totalmente.

A las 48 hs después de su episodio agudo, la paciente se sentía bien, y el monitoreo fetal mostró que sus gemelos no presentaban distress. La prednisona oral fue discontinuada y fue dada de alta a su casa.
Tres semanas más tarde, dió a luz por vía vaginal dos niños sanos.
Este caso representa un ejemplo inusual de disnea y fallo respiratorio en una paciente embarazada.
Alrededor de 60-70% de las mujeres, experimentan disnea o “hambre de aire” durante el curso de un embarazo normal, más comúnmente en el primero o segundo trimestre; se considera relacionado con hiperventilación inducida por progesterona.
La tos, la hemoptisis, y la hipoxemia clínicamente significativa son inusuales durante el embarazo.
Todo médico debe considerar ante una paciente embarazada con dificultad respiratoria, las siguientes causas.

Anemia.
Síndrome de Distress Respiratorio Agudo.
Asma Aguda.
Bronquitis o Neumonía.
Taponamiento Cardíaco.
Cardiomiopatía.
Fallo Cardíaco Congestivo.
Isquemia Miocárdica.
Disnea Fisiológica del Embarazo.
Neumonitis Química.
Neumotórax.
Hipertensión Arterial pulmonar.
Embolismo Pulmonar.
Obstrucción de la Vía Aérea.


El antibiótico nitrofurantoína es usado primariamente para tratar infecciones del tracto urinario, o para prevenir las mismas en pacientes con sondas vesicales permanentes. Sus efectos colaterales pueden ser usualmente leves, desde náuseas y malestar gastrointestinal, hasta severas reacciones de hipersensibilidad que pueden afectar múltiples órganos o sistemas. (1)
La neumonitis inducida por nitrofurantoína fue descripta inicialmente en 1965 en un paciente con edema agudo de pulmón inducido por nitrofurantoína. (2) En 1980, 921 casos de reacciones adversas a nitrofurantoína habían sido reportados a la Swedish Adverse Drug Reaction Committee en el período de 1966 a 1976; (3) los dos más frecuentemente reportados fueron las reacciones pulmonares agudas (43%), y las reacciones alérgicas (42%), ambas caracterizadas por reacciones agudas por hipersensibilidad.
La toxicidad pulmonar inducida por nitrofurantoína ocurre en menos de 1 en 1000 exposiciones, con reacciones de toxicidad aguda 10 veces mayores que las crónicas. (1)
La toxicidad puede ocurrir con dosis relativamente pequeñas, (1) por lo que no parece estar relacionada con la dosis.
Hay pocas imágenes de toxicidad aguda por nitrofurantoína publicadas. La exposición crónica a nitrofurantoína puede causar un patrón reticular en pulmón, con aspecto de fibrosis irreversible, pero que en algunos pacientes sin embargo, puede resolverse espontáneamente hasta un año después de la discontinuación de la droga. (4)
En 1981, Holmberg y Boman (5) describieron los hallazgos clínicos de la injuria pulmonar aguda inducida por nutrofurantoína: fiebre, disnea, tos seca, elevación de la eritosedimentación, y menos comúnmente, dolor torácico, artralgias, y rash difuso. Pueden encontrarse eosinófilos en el lavado broncoalveolar de pacientes con cuadros de toxicidad pulmonar aguda inducida por nitrofurantoína.
Los síntomas ocurren 2 a 3 semanas después de la primera dosis de nitrofurantoína. Alrededor de 10% a 15% de los pacientes con esta condición, mueren a consecuencia de ella. (5) El caso descripto aquí fue un caso inusual en cuanto a la agudeza del deterioro de su condición respiratoria.
Los reportes de casos sugieren que la toxicidad pulmonar aguda inducida por nitofurantoína puede revertir completamente una vez suspendida la droga. (5) En casos agudos, no está claro si los corticoides tienen algún beneficio, independiente del ocasionado por la suspensión del antibiótico.
Un scan de ventilación/perfusión, que emite menor radiación que la TAC convencional (50 vs 50 mrad), (6) es actualmente recomendado para pacientes cuyo riesgo de embolismo pulmonar o tromboembolismo venoso es de moderado a alto. (7)
Esta paciente respondió a la discontinuación de la nitrofurantoína y a la institución de altas dosis de corticosteroides orales. Aunque su caso fue relativamente inusual, nos sirvió para realizar los pasos de los diagnósticos diferenciales de la disnea en el curso del embarzo. También nos ilustró sobre la necesidad de investigar todas las mujeres embarazadas quienes desarrollan disnea asociada a otros elementos tales como hipoxia, tos y hemoptisis.


Conclusiones del Caso.
Como se dijo en el análisis de este caso, la disnea fisiológica es muy frecuente durante el embarazo, y hasta 2/3 de las embarazadas tienen disnea en algún momento de su gesta. Por lo tanto, el trabajo del médico frente a esta situación es determinar si está frente a una condición benigna frente a la que no debe preocuparse, o si se trata de alguna causa orgánica, más frecuentemente cardiovascular o respiratoria que pueda poner en riesgo a la paciente o su embarazo.
Para entender un poco mejor la disnea benigna del embarazo, debemos conocer los cambios fisiológicos que suceden durante el mismo, especialmente en el aparato cardiovascular y respiratorio.

Algunos Cambios Fisiológicos Durante el Embarazo
En el aparato cardiovascular el cambio más impresionante es el aumento del volumen sanguíneo ya desde el primer trimestre, de alrededor de 40 a 50% por encima del estado preembarazo, incremento hecho a expensas fundamentalmente del aumento del volumen plasmático, más que de la masa eritrocitaria, lo que explica en parte la anemia del embarazo. El gasto cardíaco también aumenta desde el primer trimestre, alcanzando el pico a las 20 a 32 semanas, alcanzando valores de 30 a 50% por encima del basal. Esto lo hace a expensas del volumen sistólico, sobre todo al principio del embarazo, y es mantenido al final del mismo por el aumento de la frecuencia cardíaca, a medida que comienza a caer el volumen sistólico en el tercer trimestre.
Los cambios en el sistema respiratorio son también importantes. La elevación del diafragma a medida que crece el tamaño uterino, hasta 4 cm por encima de su posición normal, y sobre todo un aumento en la ventilación por minuto en reposo de cerca de 50% sobre todo en el embarazo a término. Esto lo hace por aumento del volumen corriente sin aumentar la frecuencia respiratoria.
La progesterona es considerada responsable del aumento del volumen corriente durante el embarazo, aún por encima de los necesarios dados por el consumo elevado de oxígeno durante el mismo. La progesterona es un conocido estimulante de la respiración y del drive respiratorio, y sus niveles aumentan desde aproximadamente 25 ng/ml a las 6 semanas hasta150 ng/ml a término. Como consecuencia de este efecto, la PCO2 cae a un plateau de 27 a 32 mmHg durante el embarazo. Esta leve alcalosis respiratoria es seguida por una excreción compensatoria aumentada de bicarbonato a nivel renal. El resultado de estos cambios es un pH normal o levemente alcalótico (usualmente 7.40 a 7.45). La oxigenación materna está preservada durante todo el embarazo. De hecho, la PO2 está aumentada como consecuencia de la hiperventilación, y es de aproximadamente 106 a 108 mmHg en el primer trimestre hasta 101 a 104 mmHg en el tercer trimestre.

Disnea en el Embarazo.
Ahora bien, aún conociendo estas alteraciones fisiológicas que se producen en el embarazo, no es fácil explicar la disnea fisiológica, ya que los mecanismos de la misma no están totalmente claros. Esta disnea o “hambre de aire”, típicamente se produce cuando la mujer está sentada, y no aumenta con el ejercicio. El aumento del tamaño uterino no logra explicarla totalmente, ya que la misma está presente cuando el útero es todavía relativamente pequeño. Como dijimos antes, la hiperventilación inducida por progesterona, es en parte responsable, debido al aumento de la ventilación a niveles por encima de los necesarios por el aumento de las demandas metabólicas.
Frente a una embarazada que se presenta con disnea, debemos comenzar, como siempre en medicina con un correcto interrogatorio dirigido:

1) La disnea es de comienzo gradual, lenta, o apareció súbitamente?
La disnea fisiológica del embarazo es gradual, mientras que por ejemplo la asociada a embolismo pulmonar es súbita, pudiendo estar acompañada de taquipnea, dolor torácico pleurítico, y hemoptisis.
El neumotórax espontáneo también es de comienzo súbito, la edad pico de aparición es a los 20 años, y suele haber antecedentes de tabaquismo, endometriosis torácica, o antecedentes personales o familiares de neumotórax espontáneo.
La disnea aguda debida a obstrucción de la vía aérea superior es un síntoma de anafilaxia, y a menudo se acompaña de otros síntomas de hipersensibilidad mediada por IgE (rash, prurito, angioedema, taquicardia, hipotensión).
El taponamiento cardíaco agudo es súbito en su inicio, puede estar asociado a dolor torácico, taquipnea, disnea, y puede poner en riesgo la vida de la paciente si no es inmediatamente resuelto. La presión venosa yugular está marcadamente elevada, y puede haber signos de hipertensión venosa en la frente y el cuero cabelludo. Los sonidos cardíacos se auscultan muy lejanos o no se escuchan. La hipotensión arterial es común debido a una caída en el gasto cardíaco.
La disnea aguda puede también ser expresión de isquemia coronaria, o disección, o arritmia.

2) Hay tos o sibilancias presentes?
La disnea fisiológica del embarazo no se asocia a tos o a sibilancias.
La tos aguda comúnmente se debe a infección respiratoria aguda del tracto respiratorio. Otras causas de tos aguda es la exacerbación de EPOC, neumonía, y embolismo pulmonar.
La tos y el broncoespasmo son también síntomas comunes de asma y de enfermedad cardíaca. A veces el asma hace su debut (primer episodio) durante el embarazo.

3) Hay ruidos agregados en la auscultación respiratoria?
Los pulmones deben estar claros si el diagnóstico es disnea fisiológica del embarazo.
Los rales son indicativos de alteraciones que afectan el parénquima pulmonar, tales como intersticiopatías, y edema de pulmón por fallo ventricular izquierdo. El edema de pulmón representa la vía final común de varias complicaciones del embarazo y del período periparto como la preeclampsia/eclampsia, del edema pulmonar inducido por tocolíticos, de la enfermedad cardíaca primaria o secundaria al embarazo (por ejemplo miocardiopatía puerperal), y del embolismo de líquido amniótico.
Los rales focales con o sin consolidación pueden ser sugestivos de neumonía, sobre todo si se asocian a tos, fiebre dolor pleurítico y producción de esputo.

4) Hay otros síntomas presentes?
La disnea fisiológica no se acompaña de dolor ni de otros síntomas. Los tumores torácicos y la embolia de pulmón pueden presentarse con disnea, dolor torácico, hemoptisis, o broncoespasmo. La disnea acompañada de fiebre y tos sugiere un proceso infeccioso (bronquitis o neumonía).

5) El comienzo de la disnea es al comienzo del embarazo o cercano a su término?
La disnea fisiológica comienza típicamente en el primero o segundo trimestre. La mujer con miocardiopatía periparto comienza alrededor de la semana 36 y hasta 4 o 5 meses de puerperio.


Laboratorio e Imágenes.
Si bien una historia clínica completa y un adecuado examen físico conducen a un diagnóstico correcto la mayoría de las veces, la Rx de tórax y los tests de función pulmonar deben realizarse la mayoría de las veces. Los niveles del péptido natriurético cerebral (BNP), pueden ser útiles en mujeres embarazadas con sospecha de causa cardíaca de disnea. Los niveles de BNP no se afectan durante el embarazo, con valores típicos de menos de 50 pg/ml y niveles promedio de 20 pg/ml. Aumentan francamente en pacientes con causas ventriculares izquierdas como causa de disnea.
La espirometría es útil en el diagnóstico de asma.
La Rx de tórax somete al feto a una dosis de radiación extremadamente pequeña y no se conocen consecuencias fetales adversas como consecuencia de la realización de este estudio, que puede dar tanta información. Sin embargo, debe solicitarse sólo cuando exista una buena razón médica para hacerla, y siempre con protección del abdomen materno. Sospecha de neumonía, o lesiones pulmonares son buenos motivos para solicitar una Rx de tórax.
Un scan con radionúclidos requiere el uso de macroagregados de albúmnia marcados con tecnecio (para la perfusión), y xenón inhalado (para la ventilación), que también proporciona un bajo grado de radiación para el feto, y es considerado de bajo riesgo. Sin embargo, otra vez, debe ser utilizado cuando exista una razón importante, principalmente la sospecha de embolia pulmonar.
En suma, la embarazada con sensación de disnea significa un desafío para el médico, quien debe discriminar entre la disnea fisiológica inducida por progesterona, y alguna causa orgánica, especialmente cardiovascular o respiratoria que expliquen el cuadro.


Traducción de:
"Acute respiratory failure during pregnancy: a case of nitrofurantoin-induced pneumonitis"
Aneez Mohamed*, George K. Dresser and Sanjay Mehta
*Department of Medicine, Division of Clinical Pharmacology & General Internal Medicine, Division of Respirology, Department of Medicine, University of Western Ontario, London, Ont.
CMAJ • January 30, 2007; 176 (3). doi:10.1503/cmaj.060515.


Referencias Bibliográficas.


1) D'Arcy PF. Nitrofurantoin. Drug Intell Clin Pharm 1985;19:540-7.[Abstract]


2) Murray MJ, Kronenburg R. Pulmonary reactions simulating cardiac pulmonary edema caused by nitrofurantoin. N Engl J Med 1965;273:1185-7.[Medline]


3) Holmberg L, Boman G, Bottiger LE, et al. Adverse reactions to nitrofurantoin: analysis of 921 reports. Am J Med 1980;69:733-8.[CrossRef][Medline]


4) Sheehan RE, Wells AU, Milne D, et al. Nitrofurantoin-induced lung disease: two cases demonstrating resolution of apparently irreversible CT abnormalities. J Comput Assist Tomogr 2000;24:259-61.[CrossRef][Medline]


5) Holmberg L, Boman G. Pulmonary reactions to nitrofurantoin. 447 cases reported to the Swedish Adverse Drug Reaction Committee 1966–1976. Eur J Respir Dis 1981;62:180-9.[Medline]


6) Bentur Y. Ionizing and non-ionizing radiation in pregnancy. In: Koren G, editor. Maternal–fetal toxicology. 2nd edition. New York: Marcel Dekker; 1994. p. 515.


7) Tapson VF, Carroll BA, Davidson BL, et al; American Thoracic Society. The diagnostic approach to acute venous thromboembolisms. Clinical practice guideline. Am J Respir Crit Care Med 1999;160: 1043-66.[Free Full Text]


8) Winer-Muram HT, Boone JM, Brown HL, et al. Pulmonary embolism in pregnant patients: fetal radiation dose with helical CT. Radiology 2002;224: 487-92.[Abstract/Free Full Text]


Fuente de “Conclusiones del Caso”


UpToDate.


Medscape






sábado, 22 de enero de 2011

Estudiante Mujer de 19 años con Fiebre y Dolor Articular.

Dr. Maxwell T. Vergo (Medicina Interna): Una mujer de 19 años fue transferida al hospital debido a dolor articular, fiebre e hipotensión.

La paciente era una estudiante universitaria, había estado en buen estado de salud hasta la última primavera. Once días antes de la internación comenzó con dolor de garganta y astenia. Fue evaluada en el servicio médico de la universidad. Se le realizó un test de monospot que fue positivo y un test rápido para estreptococo grupo A que fue negativo; se hizo diagnóstico de mononucleosis infecciosa.
Los resultados de los tests de laboratorio se muestran en la Tabla 1. Una semana antes de la admisión, comenzó con congestión nasal y úlceras orales por lo que volvió al servicio médico; en esa ocasión se detectaron úlceras aftosas y ganglios cervicales anteriores bilaterales en el examen. Se le prescribió xilocaína viscosa y pseudoefedrina. Cuatro días antes de la internación, regresó al servicio de salud por aumento de dolor de garganta y oídos, con dificultad para tragar. Las amígdalas estaban agrandadas y rojas. La mucosa nasal estaba congestiva, y había ganglios cervicales bilateralmente agrandados. Se le administró un curso corto de prednisona de 5 días a 60 mg por día en dosis divididas, con lo que sus síntomas mejoraron al día siguiente.

Tabla 1. Resultados de los tests de laboratorio.
Durante las siguientes 24 horas, aparecieron náuseas, vómitos, escalofríos, y dolor abdominal bajo, vomitando la medicación. Volvió al servicio de salud de la universidad.
En el examen impresionaba comprometida. La temperatura era de 37,6 ºC; mientras la paciente estaba acostada, tenía un pulso de 129 por minuto y la presión sanguínea era de 84/64. Cuando se paraba, el pulso era de 144 por minuto y la presión arterial de 100/72 mm Hg. El examen revelaba grandes amígdalas sin exudado; las amígdalas estaban menos rojas que el día anterior. El resto del examen físico no había cambiado desde el día anterior. Los resultados de los tests de laboratorio se muestran en la Tabla 1. Tres litros de solución salina normal fueron infundidos, y se le administró acetaminofen y ondasentron. Los síntomas mejoraron, y la paciente fue enviada a su casa con instrucciones de regresar el día siguiente. En ese momento, sus síntomas habían mejorado, y el examen mostraba una disminución en el eritema faríngeo y las linfadenopatías cervicales.
El día de la admisión hospitalaria, la paciente se despertó en la mañana temprano con dolor en codo derecho y tobillo izquierdo. Volvió al servicio de salud.
En el examen, la temperatura era de 37,4ºC, y el pulso de 92 por minuto, las respiraciones de 18 por minuto y la tensión arterial de 104/64 mm Hg. El codo derecho y el tobillo izquierdo eran dolorosos a la palpación, y había dolor a la palpación profunda en el cuadrante inferior derecho del abdomen. No había rash cutáneo. Un test rápido para estreptococo del grupo A fue negativo; los resultados de otros tests son mostrados en la Tabla 1. La paciente fue derivada al hospital en ambulancia.
A su arribo la paciente presentaba cefalea, tos, malestar generalizado, dolor de garganta que había mejorado desde el día anterior, mialgias difusas, y dolor en el codo derecho y pierna y tobillo izquierdo. Ella calificó este dolor con un puntaje de 10 en una escala de 1 a 10, en la cual 10 es el dolor más severo. No había antecedentes de trauma.
En el examen, la paciente estaba alerta pero se sentía mal; la temperatura era de 38.3ºC y el pulso de 108 latidos por minuto; las respiraciones de 22 por minuto, y la presión sanguínea de 109/71 mm Hg. La saturación de oxígeno era de 100% mientras respiraba aire ambiente. No había rigidez de nuca. En el cuello había adenopatías dolorosas en el lado derecho. El codo derecho estaba hinchado y doloroso, y había dolor en el tendón de Aquiles izquierdo. El resto del examen era normal. Los tests de laboratorio se muestran en la Tabla 1. La punción lumbar reveló un líquido claro, cristal de roca, con 17 mg de proteínas/dl (normal de 16 a 45), y glucosa de 79 mg/dl (normal de 50 a 80). La tinción no reveló microorganismos ni células blancas. Las muestras de sangre y líquido cefalorraquídeo fueron enviados para cultivo. Los resultados de las radiografías de tórax y codo fueron normales.
Dentro de las dos horas desde su internación, la temperatura era de 38.6ºC, el pulso de 108 por minuto, y la presión arterial de 76/38 mm Hg. Se le infundió solución salina. Los análisis de orina fueron normales, excepto por vestigios de proteínas; se envió una muestra para cultivo. Se le administró una dosis de ceftriaxona 1 gr intravenosa. Diez minutos después de la infusión del antibiótico, desarrolló prurito, y notó urticaria en el cuello y en el abdomen; no presentó síntomas respiratorios. Se le administró difenhidramina, a una dosis de 25 mg y metilprednisolona a una dosis de 125 mg intravenosa. El electrocardiograma mostró taquicardia sinusal. La presión arterial disminuyó a 61/39 mm Hg a pesar de la infusión de 3 litros de solución salina, y se comenzó infusión con hidrocloruro de dopamina por una vía periférica. Vancomicina a una dosis de 1 gramo y oxígeno por cánula nasal fueron administrados. La paciente fue transferida a la sala de emergencias después de habérsele administrado 4 litros de solución salina normal.


La paciente había sido sana, excepto por rinitis alérgica y acné. Ella vivía en una residencia para estudiantes y era sexualmente activa, con una pareja estable, y siempre usaba preservativos. Había recibido la vacuna anti meningocóccica a los 18 años, antes de entrar a la universidad; su única medicación era anticonceptivos orales. La azitromicina le habían causado en el pasado, náuseas y vómitos, y meclizina, le había producido trastornos respiratorios y cambios en el estado mental. Tomaba alcohol socialmente, no fumaba ni usaba drogas intravenosas. Practicaba actividad física activamente, y 2 meses antes había estado en una zona de parques naturales. Había viajado por todo los EE UU, Cuba, y el mar Mediterráneo años anteriores. No había antecedentes familiares de inmunodeficiencias.
En el examen, la paciente presentaba una temperatura de 37.1ºC, el pulso de 105 por minuto, las respiraciones de 14 por minuto, y la tensión arterial de 84/48 mm Hg mientras recibía hidrocloruro de dopamina a una dosis de 5 ug/kg/minuto intravenosa. La saturación de oxígeno era de 98% mientras respiraba 2 litros de oxígeno por minuto por cánula nasal.
El examen revelaba lesiones ulceradas en el lado izquierdo de la mucosa oral, petequias en la orofaringe posterior y mucosa bucal, linfadenopatías cervicales dolorosas, leve rigidez de nuca sin meningismo, y dolor en el cuadrante superior derecho del abdomen, con un borde hepático palpable a nivel del reborde costal. El codo derecho era doloroso con los movimientos pasivos, estaba hinchado y con derrame articular. No había eritema sobre la articulación. Un rash urticariano estaba presente en los brazos, tórax, y piernas. El resto del examen, incluyendo un examen ginecológico fue normal. Nuevamente se muestran los resultados de los tests de laboratorio en la Tabla 1. Una Rx de tórax fue normal, y un test de embarazo fue negativo.
Se colocó un catéter venoso central en la yugular interna, y se infundió solución salina normal con cloruro de potasio. La infusión de dopamina fue discontinuada; los signos vitales permanecieron estables. La artrocentesis del codo derecho se llevó a cabo en el departamento de emrgencias; el aspirado de la misma fue un líquido de tono naranja, con 17250 glóbulos blancos/mm3 (94% leucocitos, 2% linfocitos, y 4% de monocitos). Una tinción de Gram reveló abundantes leucocitos polimorfonucleares, pocas células mononucleares, y células rojas. No se observaron microorganismos. La articulación fue inmovilizada con una tablilla. Se enviaron muestras de sangre para estudios serológicos para virus de Epstein-Barr, y para investigación de anticuerpos de enfermedad de Lyme; muestras de líquido sinovial, sangre, secreciones nasales, cérvix, recto y uretra fueron enviados para cultivo. La paciente fue transferida a la unidad de terapia intensiva.
Al día siguiente, la temperatura era de 37.3ºC, y el pulso y la presión estaban normales. El rash se había resuelto, los movimientos del codo eran dolorosos, el hígado se palpaba 3 cm debajo del reborde costal, el polo de bazo era palpable. Los tests para adenovirus, influenza A, influenza B, parainfluenza tipo 1, 2, y 3, y virus sincitial respiratorio fueron todos negativos. Se informó el resultado de un test que fue diagnóstico.


Diagnóstico Diferencial:

Dr. Benjamin T. Davis: Esta joven paciente se presentó inicialmente con una constelación de síntomas que fueron rápidamente reconocidas por el médico de atención primaria. Una estudiante universitaria, con odinofagia, linfadenopatía cervical, y fatiga, se diagnosticó sin más, mononucleosis infecciosa por virus de Epstein-Barr, confirmado por un test de anticuerpos heterófilos. Por otro lado, un elemento importante en el diagnóstico, es que los síntomas duraron más de 1 semana. Sin embargo, la mononucleosis puede tener un curso complicado, y los pacientes frecuentemente vuelven a la consulta debido a empeoramiento de sus síntomas. El problema en este caso, es decir cuales de los síntomas de la paciente corresponden a mononucleosis infecciosa, y cuales son los síntomas, que improbablemente correspondan a mononucleosis infecciosa por EBV, y en ese caso, considerar otra posibilidad diagnóstica.

Analizaremos ahora algunos elementos de la historia, que esta paciente presentó, para ayudarnos en el diagnóstico diferencial.

Úlceras orales.
Cuatro días después del diagnóstico, la paciente volvió con congestión nasal y úlceras orales. El diagnóstico diferencial de las úlceras orales incluyen causas infecciosas tales como las causadas por el virus del herpes simplex (HSV), coxsackievirus, y virus de la inmunodeficiencia humana (HIV), y causas no infecciosas tales como úlceras neutropénicas, deficiencia de hierro, y enfermedad de Behçet. Las ulceraciones causadas por HSV se ven en la región anterior de la cavidad oral, alrededor de las encías y labios, mientras que aquellas debidas a virus coxsackie son típicamente más posteriores y se asocian a lesiones cutáneas en palmas y plantas. La estomatitis aftosa clásica, son úlceras superficiales dolorosas en la faringe posterior, con un fino y bien demarcado borde amarillento, que puede ser causado por otras infecciones tales como HSV o HIV, o pueden ser idiopáticas. La estomatitis aftosa sin embargo, no se asocia comúnmente a infección por EBV.


Dolor en el Oído.
La paciente volvió 3 días más tarde con empeoramiento de la odinofagia y dolor en oído, dificultad para tragar y agrandamiento de sus amígdalas, así como adenomegalias cervicales. Esos síntomas son compatibles con mononucleosis infecciosa; el dolor de oído es probablemente causado por inflamación faríngea y bloqueo de la trompa de Eustaquio. Los médicos de atención primaria se ven frecuentemente en el dilema de si prescribir corticosteroides en el dolor de garganta severo, como sucedió en este caso. En ensayos controlados, los beneficios de los corticoides en la mononucleosis infecciosa no ha sido probado. (1) Sin embargo, la obstrucción aguda de la vía aérea causada por el crecimiento amigdalino es una complicación conocida de la mononucleosis, y es una causa razonable para la prescripción de corticosteroides.


Síntomas Gastrointestinales.
Un día después de que la paciente hubo recibido prednisona, volvió a la consulta nuevamente, esta vez con náuseas, vómitos, escalofríos, dolor abdominal bajo, y deshidratación. La hepatitis es una complicación de la mononucleosis, que podría haber explicado esos síntomas, pero las transaminasas estaban sólo levemente elevadas y sus síntomas se resolvieron rápidamente.


Artralgias, Fiebre e Hipotensión.
Hasta este momento, la progresión de los síntomas de la paciente eran característicos de la mononucleosis infecciosa, aunque algunos síntomas, como las úlceras aftosas eran atípicos. En el día de la admisión al hospital sin embargo, su condición cambió dramáticamente, con inicio súbito de fiebre, hipotensión, mialgias, dolor articular, y dolor abdominal.
Pueden esos síntomas estar relacionados con otra complicación poco común de mononucleosis infecciosa? La monoartritis aguda debida a virus de Epstein-Barr ha sido reportada raramente en la literatura, (2) y sólo en un caso se encontró DNA de EBV en la sinovial. (3) Los pacientes con mononucleosis pueden transformarse en hemodinámicamente inestables, más comúnmente después de la ruptura esplénica, pero el dolor abdominal de esta paciente no es caractrístico de ruptura esplénica. El síndrome hemofagocítico o un linfoma de células B, pueden ocurrir en raros casos de mononucleosis. Esas complicaciones, sin embargo, son improbables en pacientes no inmunocomprometidos; por lo tanto, estamos obligados a considerar otra enfermedad distinta que la infección por virus de Epstein-Barr.


Diagnóstico Diferencial de Inflamación Articular Aguda.
El dolor articular experimentado por esta paciente, puede ser causado por una infección o una inflamación actual de la cápsula y la sinovial articular (artritis), infección o inflamación de las estructuras periarticulares (tenosinovitis), o inflamación en la inserción tendinosa en el hueso (entesitis). Varios de esos compartimientos anatómicos puede estar afectados en una enfermedad dada; por ejemplo, la artritis séptica puede comenzar con una infección de la vaina del tendón y progresar con el tiempo hasta afectar el espacio articular. Esta paciente tuvo derrame articular en el codo y dolor en su tendón de Aquiles izquierdo, indicando inflamación pauciarticular con artritis del codo y probablemente entesitis del tobillo.
El diagnóstico diferencial de monoartritis de inicio agudo o artritis pauciarticular incluye infecciones tales como Staphylococcus aureus, Neisseria gonorrhoeae, Streptococcus pneumoniae, artritis reactiva, sarcoidosis, fractura, hemartrosis, gota, seudogota, y artritis reumatoidea monoarticular. El diagnóstico diferencial de artritis aguda poliarticular (compromiso de varias articulaciones) incluye la endocarditis, la enfermedad del suero, la infección aguda por el virus de la hepatitis B (HBV), la infección por HIV, por parvovirus, fiebre reumática, artritis reumatoidea, y lupus eritematoso sistémico. La artritis de la enfermedad de Lyme puede ser pauciarticular, pero el dolor es usualmente menos severo, existe más rigidez, y mayores derrames articulares que los vistos en esta paciente. En una persona joven tal como esta paciente, con artritis pauciarticular sin condiciones coexistentes, el diagnóstico diferencial puede ser estrechado rápidamente simplificado a dos condiciones, la artritis séptica y la artritis reactiva.


Artritis Reactiva.
La artritis reactiva es una artritis aguda, asimétrica, que típicamente sigue a una uretritis por chlamydias, o a una gastroenteritis infecciosa dentre de las últimas 6 semanas. Principalmente afecta a las articulaciones de las piernas, más comúnmente rodillas, tobillos y pies. Las entesitis, particularmente del tendón de Aquiles, como se vio en esta paciente, es característica. Aunque esta paciente tuvo recientemente náuseas y vómitos, ella no tuvo diarrea, que podría haber sugerido gastroenteritis infecciosa; aunque ella no tuvo síntomas de uretritis, no es infrecuente que la uretritis por chlamydias en la mujer sea asintomática. El síndrome de Reiter está asociado con uretritis y conjuntivitis, por lo tanto, este diagnóstico es improbable en este caso. Aunque la presentación de esta paciente es consistente con artritis reactiva, el compromiso del codo, la ausencia de síntomas gastrointestinales, y, más importante aún, la inestabilidad hemodinámica hace que la artritis séptica sea el diagnóstico más probable. Además, un diagnóstico de artritis reactiva no puede establecerse sin excluir primero el diagnóstico de artritis séptica.


Artritis Séptica.
Las dos causas más probables de monoartritis aguda en una persona joven son N. gonorrhoeae y S. aureus. Otras causas tales como neumococos, bacilos gram-negativos, y cándidas ocurren menos comúnmente, están a menudo asociadas con enfermedad articular previa tal como artritis reumatoidea, y ocurren más a menudo en ancianos. Distinguir la artritis gonocóccica de la estafilocóccica sólo es posible por aspiración y cultivo del líquido articular. S. aureus se ve típicamente en el Gram, y a menudo está asociado con una intensa reacción neutrofílica en el líquido articular (más de 100.000 neutrófilos /mm3). El cultivo del líquido articular es positivo en 90% de los casos, y la bacteriemia es común. Los resultados del análisis del líquido articular en esta paciente arrojaron sólo 17.000 neutrófilos, y el Gram fue negativo, lo cual hubiese sido inusual para una infección por S. aureus.

Artritis Gonocóccica.
La infección gonocóccica diseminada (DGI), debida a N. gonorrhoeae puede causar dos síndromes músculo-esqueléticos distintos: la artritis séptica localizada, y un síndrome caracterizado por artralgias, lesiones en piel, y tenosinovitis, llamado síndrome artritis-dermatitis. El último síndrome está asociado con cultivos de sangre positivos, y lesiones características de piel, que pueden incluir máculas, petequias, y vesículas purulentas. (4,5) La artritis séptica es raramente encontrada al mismo tiempo que la bacteriemia, hallazgo que distingue esta infección de la causada por S. aureus.
Cepas de N. gonorrhoeae que causan infección diseminada, difieren bioquímicamente de las cepas más comunes que causan síntomas uretrales (6,7,8); ellos son menos potentes estimuladores de la respuesta inflamatoria, y menos probablemente causen infección uretral sintomática. (9,10,11,12,13) Las deficiencias de los componentes terminales de la cascada del complemento son encontrados en el 10% de los pacientes con infección gonocóccica diseminada. (14) La infección gonocóccica diseminada ha sido identificada en forma creciente en mujeres. Las menstruaciones parecen ser un importante factor de riesgo en la diseminación, ya que la mayoría de los casos de esta infección ocurren dentro de la primera semana desde el comienzo de la menstruación; así, detalles de la historia menstrual de esta paciente serían de importancia ahora.
El diagnóstico de infección gonocóccica diseminada se establece por cultivo de sangre, cérvix, uretra, recto, faringe, y líquido sinovial. Como con toda infección transmitida sexualmente, hay que testear a los compañeros sexuales tanto para gonorrea como para chlamydia.
El tratamiento de la infección gonocóccica diseminada es rápidamente efectiva, y el pronóstico tanto de la articulación, como del paciente es excelente. La ceftriaxona intravenosa es la piedra angular del tratamiento. El tratamiento en este caso es un desafío, ya que la paciente tuvo una seria reacción a la ceftriaxona en el departamento de emergencias. Una alternativa para pacientes con alergia a cefalosporinas han sido las quinolonas intravenosas, típicamente la ciprofloxacina, pero el Centers for Disease Control and Prevention (CDC) ha recientemente recomendado no utilizar fluoroquinolonas debido a la emergencia creciente de resistencia a este tipo de drogas. (15)
En resumen, el diagnóstico más probable en este caso es artritis séptica debida a infección gonocóccica diseminada, en una paciente que coincidentemente presenta una mononucleosis infecciosa por EBV.


Dr. Nancy Lee Harris (Patología): Dr. Davis, el caso de esta paciente es un caso ocurrido en una estudiante universitaria, y se desarrolló en primavera. Esos factores lo llevan a considerar diagnósticos adicionales?


Dr. Davis: El énfasis en estas pistas sugiere consideraciones de diagnósticos poco comunes que pueden ser tenidos en cuenta. Las infecciones meningocóccicas invasivas en adolescentes o adultos jóvenes quienes están expuestos al organismo en contextos tales como dormitorios de alojamientos para estudiantes debe ser considerado. Los estudiantes universitarios están en especial riesgo, por lo que deben recibir vacunación. Las infecciones invasivas se consideran que son facilitadas por la presencia de irritación de vías aéreas superiores o influenza. La infección es a menudo adquirida en los meses de invierno, así que el hecho de la presentación en primavera en esta paciente podría ser relevante. Esta paciente no tiene un síndrome típico de infección meningocóccica tal como meningitis, sepsis fulminante, o lesiones purpúricas en piel. La meningococcemia crónica es una rara complicación asociada con características lesiones de piel; esta forma, puede ser convertida en una forma más aguda por la utilización de corticosteroides, que esta paciente recibió por un corto período antes de la presentación.
La artritis séptica es una complicación poco común de la infección meningocóccica, pero ha sido reportada. (16,17) Esta paciente pudo haber adquirido una infección con una cepa meningocóccica que no es cubierta por la vacuna usual, la irritación de la vía aérea superior debido a la infección por EBV pudo haber conducido a una infección meningocóccica invasiva, y el tratamiento con corticosteroides para los síntomas de la mononucleosis pudo haber facilitado una bacteriemia transitoria, asintomática al principio, que evolucionó a sintomática y a artritis séptica después. El único hallazgo clínico que pudo haber sugerido sepsis meningocóccica es la presencia de profunda hipotensión, que sólo respondió parcialmente a los líquidos y vasopresores.


Dr. Harris: Dr. Vergo, puede decirnos qué pensaron cuando vieron a esta paciente, y el resultado de los tests?


Dr. Vergo: Nuestro pensamiento fue similar al del Dr. Davis. Nosotros pensamos que la paciente tenía una artritis séptica, y sospechamos fuertemente una infección gonocóccica diseminada.


Dr. Harris: Sabe alguno, cuándo fue el último período menstrual de la paciente?


Dr. Vergo: No.


Diagnóstico Clínico:
Infección Gonocóccica Diseminada con Artritis Séptica.


Discusión Patológica.
Dr. Vergo: En el segundo día de internación, el primer hospital donde había sido asistida, nos notificó que en cuatro de cuatro muestras de hemocultivos había desarrollado diplococos gram-negativos. Nosotros asumimos que nuestro diagnóstico de infección gonocóccica diseminada era correcto. Comenzamos con ciprofloxacina a una dosis de 400 mg intravenosas dos veces por día debido a alergia a ceftriaxona. Al día siguiente, el coco gram-negativo fue identificado como N. meningitidis. La muestra fue enviada al Massachusetts State Laboratory Institute, que identificó al organismo como N. meningitidis grupo B.
No hubo crecimento bacteriano en los cultivos de sangre, líquido sinovial, faringe, cérvix, y uretra. El testeo de anticuerpos específicos contra EBV confirmaron la infección concurrente de mononucleosis infecciosa aguda. La paciente fue desensibilizada a la ceftriaxona y completó 2 semanas de ceftriaxona a una dosis de 1 gramo intravenoso diario. Todos los contactos fueron tratados con una única dosis de ciprofloxacina por boca para profilaxis.


Dr. Harris: Dr. Pasternack, esta paciente había recibido la vacunación meningocóccica antes de comenzar la universidad. Puede usted explicarnos la aparente falta de efectividad?


Dr. Mark S. Pasternack: Aunque la infección meningocóccica es causada por un patógeno con limitada diversidad antigénica, las vacunas actualmente disponibles, no previenen todas las infecciones meningocóccicas. Hay 13 grupos serológicamente distintos de meningococos, pero la vasta mayoría de la enfermedad clínica se asocia con sólo 5: A, B, C, Y, y W-135. (18) Desafortunadamente, la estructura de ácido polisiálico del polisacárido del grupo B es homólogo al antígeno de superficie glicolipídico neural humano (19); así, las vacunas contra el grupo B, pueden carecer de inmunogenicidad, o desencadenar reacciones inmunes contra antígenos propios y causar injuria inmune potencial. Por lo tanto, las vacunas actualmente disponibles no incluyen antígenos del grupo B. (20)Bo sorprendentemente, esta paciente estaba infectada con una cepa de grupo B de meningococo, que no es cubierta por ninguna vacuna actualmente disponible.


Diagnóstico Anatómico:
Artritis Meningocóccica.
Mononucleosis Infecciosa.


CASE RECORDS OF THE MASSACHUSETTS GENERAL HOSPITAL.






Conclusiones del caso.
Esta estudiante de 19 años presentó finalmente un doble diagnóstico, mononucleosis infecciosa (que fue la interpretación inicial, y único diagnóstico por varios días) y artritis meningocóccica en el contexto de meningococcemia.
Su enfermedad había comenzado 11 días antes, con un cuadro típico de mononucleosis infecciosa por virus de Epstein-Barr, caracterizado por odinofagia, repercusión del estado general, monotest positivo, y un hemograma con 9300 glóbulos blancos, 36% de neutrófilos, 41% de linfocitos, y 19% de linfocitos atípicos. Posteriormente se aclara en la discusión, que “el testeo de anticuerpos específicos para EBV” confirmaron el diagnóstico. Asumimos que el testeo consistió en la investigación de IgM anti VCA (IgM VCA-viral capside antigen), que debió ser positivo, y anticuerpos anti EBNA (Epstein Barr nuclear antigen), que debió ser negativo, para documentar infección aguda por virus de Epstein-Barr. Con un diagnóstico firme de mononucleosis infecciosa, es lógico que todas las manifestaciones posteriores, que se fueron instalando con el correr de los días, hayan sido interpretadas como complicaciones de infección por virus de Epstein-Barr. No es infrecuente ver empeoramiento de la odinofagia en el transcurso de la mononucleosis infecciosa, aumento progresivo de las adenomegalias cervicales, úlceras orales (aunque muy poco frecuentes en infecciones por EBV), y mayor repercusión general.
Sin embargo, cuatro días antes de la internación, se presentan vómitos, escalofríos y dolor abdominal, asociados, dos días antes de la internación a un cambio en el laboratorio, caracterizado por leucocitosis de 20900 GB con 86% de neutrófilos, 6% de linfocitos, y 3% de linfocitos atípicos. Esto en el contexto de un severo cuadro de compromiso general, con inestabilidad hemodinámica caracterizada por hipotensión y taquicardia, a lo que se agrega artritis de codo derecho y tendinitis del Aquiles a nivel de tobillo izquierdo el día de la internación. Es este último elemento, la aparición de un síndrome reumatológico lo que lleva a los médicos a pensar en otro diagnóstico, como artritis bacteriana (más probablemente gonocóccica) lo que explica la administración de 1 gr de ceftriaxona EV inmediatamente después de la internación.
Finalmente se rescatan meningococos de los hemocultivos, aunque no del líquido sinovial, lo que sugiere artritis reactiva meningocóccica y no artritis meningocóccica purulenta como diagnóstico definitivo.
Esta paciente presentó un episodio inicial de mononucleosis infecciosa por virus de Epstein-Barr, lo que condicionó que una colonización faríngea por N. meningitidis que estaba cursando (que de no haber sido por el cuadro viral, hubiera desaparecido espontáneamente en algunas semanas), se comportara como una puerta de entrada para una meningococcemia. Los corticoides administrados inicialmente, pueden haber tenido importancia patogénica en el comportamiento invasivo de la infección. La interpretación de la artritis de codo es conflictiva, debido a que como veremos, las manifestaciones articulares de la meningococcemia pueden ser por invasión de la bacteria a la articulación (artritis purulentas), o por mecanismo de inmunocomplejos circulantes (artritis reactiva, estéril). Las primeras suelen ser monoartritis y las últimas poliartritis. En este caso, a pesar de la localización monoarticular, debemos quedarnos con el diagnóstico de artritis reactiva, dado que no se rescató el germen de la articulación, y el recuento de células en la articulación era demasiado bajo para una artritis purulenta. Sin embargo, no puede descartarse artritis séptica meningocóccica, ya que, como veremos, el meningococo es un germen difícil de recuperar de los tejidos, excepto de la piel o el líquido cefalorraquídeo, y la escasa reacción celular en el líquido sinovial, probablemente se deba a la inmunosupresión dada por la administración de dosis altas de corticoides. Las artritis por inmunocomplejos (reactivas) meningocóccicas, se dan en el contexto de las meningococcemias crónicas, y en la etapa de recuperación del proceso infeccioso, con un promedio de tiempo de no menos de 4 a 10 días de comenzado el cuadro infeccioso. De todas maneras, esta es una discusión menor, dado que una u otra forma tienen el mismo tratamiento.


Espectro Clínico de las Infecciones Meningocóccicas.
Las bacteriemias por Neisseria meningitidis (meningococcemias) pueden ir desde formas leves y transitorias, de comportamiento relativamente benigno, hasta cuadros fulminantes que ponen en riesgo la vida del paciente. Si bien la meningitis es la localización más clásica que sigue a la meningococcemia, existen otros sitios, como el pericardio, las articulaciones, y los ojos, que, aunque raramente, pueden afectarse.
N meningitidis habita en la nasofaringe humana, siendo éste, su único reservorio, diseminándose desde allí, de persona a persona por microgotas aerosolizadas. En nasofaringe, el meningococo puede permanecer por un tiempo variable, generalmente de varias semanas, en forma asintomática (estado de portador sano), o puede diseminarse, produciendo enfermedad clínica. Las propiedades patogénicas de N meningitidis se ven favorecidas por infecciones virales simultáneas, especialmente por virus de la influenza. Estas enfermedades virales, no sólo favorecen la diseminación de la bacteria, sino el estado de portador después de la exposición al meningococo.
La infección nasofaríngea es usualmente asintomática, y el estado de portador se resuelve espontáneamente en la mayoría de los casos. Sin embargo, en una proporción muy baja de los casos se produce la invasión de la sangre por parte de la bacteria, produciendo enfermedad clínica. Ésta última se categoriza en tres formas:

1) bacteriemia no complicada
2) infección metastásica, comprometiendo especialmente meninges.
3) meningococcemia fulminante con colapso circulatorio asociado a coagulación intravascular diseminada (CID).


La capacidad patogénica de N meningitidis una vez alcanzado el torrente sanguíneo, es la de distribuirse ampliamente, produciendo injuria vascular a través de necrosis del endotelio, trombosis luminal, y hemorragia perivascular. Las lesiones de piel usualmente están habitadas por abundantes meningococos fagocitados por neutrófilos, y de allí la importancia del estudio bacteriológico de cualquier lesión dermatológica, ya que, excepto de piel, es difícil el rescate del meningococo de otros tejidos. Los trombos oclusivos compuestos de plaquetas, células rojas y fibrina son especialmente prominentes en los vasos profundos de la dermis.
Los pacientes con meningococcemia fulminante desarrollan trombosis y hemorragia en piel, membranas mucosas, y superficies serosas, los sinusoides suprarrenales, y los glomérulos renales. En adrenales se produce una extensa hemorragia. La trombosis de los capilares glomerulares puede causar necrosis cortical renal, que es la principal característica de la reacción generalizada de Shwartzman. En este contexto de pacientes gravemente enfermos se puede ver también miocarditis.
La meningitis por N meningitidis se presenta con brusco inicio de fiebre, náuseas, vómitos, cefalea, y mialgias, en un paciente por otro lado sano. La triada clásica de fiebre, rigidez de nuca asociada a alteraciones de la conciencia se ve sólo en 27% de los casos, pero cuando se agrega el rash, 89% de los pacientes tienen al menos dos de esos signos. Suele confundirse inicialmente con gripe, aunque es importante tener en cuenta que las mialgias suelen tener una intensidad muy superior a las vistas en cuadros virales. Es importante también para considerar rápidamente el diagnóstico, que los pacientes pasan en pocas horas, de un estado de salud a un estado de gravedad llamativa.
La dificultad en establecer inicialmente el diagnóstico es debido en parte, a que los clínicos que realizan actividad asistencial extrahospitalaria ven pocos casos en toda su vida, y de que los elementos clásicos de la enfermedad meningocóccica (rash hemorrágico, meningismo, y alteraciones de la conciencia), aparecen tardíamente en el curso de la enfermedad. La necesidad de realizar el diagnóstico en etapas tempranas del proceso es debido a que existe una estrecha ventana entre los signos iniciales y la muerte del paciente. Elementos sugestivos de sepsis meningocóccica son el dolor en piernas, manos y pies fríos, y color anormal de la piel, como palidez y livideces. El primer signo clásico es el rash que a veces puede ser inespecífico, macular, a petequial y evolucionar a francamente hemorrágico en horas.
Se sugiere que tanto los clínicos como los pacientes, padres o familiares de los mismos, deben ser educados en reconocer los signos de sepsis temprana (dolor en piernas, manos y pies fríos, y color anormal de la piel) como potenciales advertencias de la enfermedad meningocóccica.
En el examen físico estos pacientes suelen estar taquicárdicos y con tendencia a la hipotensión postural como expresión de inestabilidad vascular. A veces, la mejoría hemodinámica transitoria producida por la expansión con volúmenes líquidos intravenosos, con sensación de mejoría subjetiva, hace que se retrase el comienzo del tratamiento antibiótico. Hay que examinar cuidadosamente la piel, con el paciente totalmente desnudo. Las primeras petequias suelen verse en zonas donde la piel está sometida a presión por cinturones o bandas elásticas. El examen físico debe también incluir los tests provocativos de irritación meníngea, tales como los signos de Kernig y Brudzinski. El signo de Kernig se evalúa con el paciente en decúbito dorsal, con una rodilla y cadera flexionadas a 90º. Se lo considera positivo cuando hay dolor contralateral e intención de flexionar la rodilla al intento pasivo de extender la rodilla explorada.






Figura. Signo de Kernig


El signo de Brudzinski positivo ocurre cuando la flexión del cuello causa flexión involuntaria de las rodillas y caderas estando el paciente en decúbito dorsal.






Figura. Signo de Brudzinski.


Sin embargo, la ausencia de signos meníngeos, no excluye el diagnóstico de infección meningocóccica sistémica.
La presencia de un rash macular similar a exantemas de cualquier virosis, que recuerda más al de la rubéola puede ser la primer manifestación de las manifestaciones dérmicas de la meningococcemia. Es generalmente transitorio, no persistiendo más de 1 o 2 días, y frecuentemente desaparece en horas desde la primera observación. No es ni pruriginoso ni purpúrico.
Las petequias aparecen como pequeñas lesiones de 1 a 2 mm de diámetro, principalmente en tronco y porción inferior del cuerpo. Las petequias se correlacionan con el grado de trombocitopenia y son clínicamente importantes como indicador de complicaciones hemorrágicas secundarias a coagulación intravascular diseminada (CID).






(Figura). Lesiones petequiales dispersas en un paciente con meningococcemia aguda.


Hay que examinar cuidadosamente las membranas mucosas del paladar blando, conjuntiva ocular y palpebral, en busca de hemorragias. Las petequias pueden coalescer en grandes lesiones purpúricas y equimóticas.






Figura. Lesiones de piel de meningococcemia aguda con coalescencia de lesiones hemorrágicas.


Puede haber un estado de shock que en el caso de la meningitis meningocóccica, domina el cuadro. El paciente generalmente tiene alteraciones de la conciencia, con máxima vasoconstricción periférica, y extremidades cianóticas pobremente perfundidas. Hay acidosis metabólica y una PO2 menor de 70%. Al shock secundario a meningococcemia se puede sumar el producido por insuficiencia adrenal, como consecuencia de infartos hemorrágicos suprarrenales (síndrome de Waterhouse-Friderichsen).
Pero quizá, la consecuencia clínica más dramática es la coagulación intravascular diseminada (CID), relacionada en parte a altos niveles de micropartículas circulantes, originadas en las plaquetas y en los granulocitos, que tienen actividad procoagulante, generando cantidades sustanciales de trombina. Los pacientes presentan hemorragias subcutáneas extensas, hemorragias digestivas, o gingivales. Es típico el sangrado por los sitios de venopunturas. Se ha visto en estos pacientes, bajos niveles de proteína C, que tiene un rol en la coagulación y en la inflamación.



Figura. Púrpura Fulminante.

La púrpura fulminante es una complicación severa en estos pacientes, que se ve en 15 a 25% de los pacientes con meningococcemia, y que consiste en un inicio agudo de hemorragia y necrosis subcutánea debida a trombosis y a CID. Al comienzo hay dolor cutáneo seguido de eritema y petequias que evoluciona a pápulas purpúricas si el cuadro no es tratado oportunamente. Esas áreas progresan a necrosis con formación de bullas y vesículas. La necrosis gangrenosa puede extenderse al subcutáneo, y ocasionalmente al músculo y hueso. La necrosis profunda de los miembros o de los dedos puede requerir amputaciones. En estos casos, el tratamiento con proteína C ha mostrado resultados promisorios.
Las complicaciones neurológicas de la meningitis meningocóccica, a diferencia de lo que se ve en meningitis por H. influenzae y Streptococcus pneumoniae, es raro que se exprese con signos de foco, pero el grado de alteración del nivel de conciencia es similar al de las otras etiologías.
En algunos pacientes con meningitis meningocóccica grave se puede ver compromiso miocárdico con fallo cardíaco y edema agudo de pulmón. Probablemente la patogenia del compromiso miocárdico esté mediada por altos niveles de interleukina-6, que como se sabe es depresora miocárdica. Más del 50% de los pacientes que mueren de enfermedad meningocóccica tienen grados variables de miocarditis aguda en la necropsia.
Se han descripto otras complicaciones en pacientes con meningitis meningocóccica, que pueden aparecer al momento de presentación del cuadro, o más tarde en la fase de recuperación del mismo. Generalmente son complicaciones relacionadas a complejos inmunes tales como artritis, sin recuperación del germen, pleuresía, vasculitis, y pericarditis (ver más abajo). La epiglotitis, el síndrome del cono medular, y la disfunción de nervios craneales, especialmente el sexto, séptimo, y octavo, pueden ocurrir.
La principal toxina asociada a la infección meningocóccica es la membrana glucolipídica externa llamada lipooligosacárido (LOS). Se ha visto que los niveles de LOS en plasma y LCR de los pacientes infectados , se relaciona directamente con el pronóstico. Por ejemplo, los pacientes con septicemia sin meningitis, tienen altos niveles de LOS en plasma y bajos niveles en LCR.


MENINGOCOCCEMIA CRÓNICA.
Un párrafo aparte merece la meningococcemia crónica, indiferenciable de la gonococcemia crónica, excepto por el aislamiento del agente causal.
El compromiso articular, la tenosinovitis, asociada a la aparición de lesiones cutáneas en la meningococcemia, son indistinguibles de la gonococcemia crónica.
La frecuencia de meningococo como agente casual de síndrome artritis aguda-dermatitis está aumentando. Basados en estos datos, la presencia de síndrome artritis aguda-dermatitis debe despertar la sospecha de infección sistémica meningocóccica.


Artritis.
La artritis purulenta primaria causada por N. meninigitidis es un evento raro cuando se la compara con la artritis por complejos inmunes. A diferencia de la artritis mediada por complejos inmunes, que generalmente son poliarticulares, las artritis purulenta son generalmente monoarticulares. El tratamiento es el mismo para ambas situaciones, se punza la articulación afectada para estudios diagnósticos, e inmediatamente se administra penicilina G a altas dosis, o ceftriaxona.


Pericarditis.
La pericarditis purulenta debida a N. meningitidis es una infección rara que puede verse en el contexto de bacteriemia por meningococo, asociada a otras manifestaciones sistémicas de compromiso por el germen, o como un evento aislado, sin evidencias de infección meningocóccica sistémica. Puede verse pericarditis en el estadio de convalecencia de una meningococcemia apropiadamente tratada, generalmente en infecciones por serogrupo C. Esta última forma de pericarditis tiene una incidencia tan alta como del 19%, y se considera que tiene una patogenia inmunológica.
Tanto la forma infecciosa como la inmunológica de pericarditis meningocóccica pueden evolucionar a taponamiento cardíaco y poner en riesgo la vida del paciente.


Neumonía y Faringitis.
La neumonía meningocóccica es rara, pero cuando se produce, a diferencia de la neumonía neumocóccica, no suele ocasionar bacteriemia. En los raros casos documentados, se asoció a faringitis en 80% de los casos, y a influenza.
También se ha visto faringitis meningocóccica sintomática en contactos de pacientes con enfermedades meningocóccicas sistémicas (por ejemplo meningitis). Como se dijo antes, la faringitis es común como síntoma en pacientes que después de unos días presentan enfermedades meningocóccicas serias.


Uretritis.
N. meningitidis ha sido aislada de la uretra y puede ser un agente etiológico de uretritis, probablemente de adquisición a través del sexo oral (orogenital).


Enfermedad por Complejos Inmunes.
En la etapa de convalecencia de la enfermedad meningocóccica sistémica, alrededor de 15% de los pacientes tienen complicaciones asociadas a la presencia de complejos inmunes. Ellas incluyen vasculitis (8,4%), pleuresía (3,8%), y artritis (13,8%). Generalmente se producen 4 a 10 días después de la enfermedad sistémica, y se presentan como reaparición de la fiebre y aumento del recuento de glóbulos blancos.


Bacteriemia Oculta.
La bacteriemia meningocóccica raramente ocurre sin sepsis, pero en ocasiones puede verse pacientes con enfermedades inespecíficas de vía aérea o exantemas, a los que se les solicita hemocultivos y son positivos para N. meningitidis. Hay casos que se recuperan espontáneamente sin requerir antibióticos.




Fuente:
From the Division of Infectious Diseases (B.T.D., M.S.P.), and the Department of Pediatrics (M.S.P.), Massachusetts General Hospital; and the Departments of Medicine (B.T.D.) and Pediatrics (M.S.P.), Harvard Medical School.

Fuente de "Conclusiones del Caso":
UpToDate
Medscape.

Referencias Bibliográficas.


1) Candy B, Hotopf M. Steroids for symptom control in infectious mononucleosis. Cochrane Database Syst Rev 2006;3:CD004402-CD004402. [Medline]


2) Ray CG, Gall EP, Minnich LL, Roediger J, De Benedetti C, Corrigan JJ. Acute polyarthritis associated with active Epstein-Barr virus infection. JAMA 1982;248:2990-2993. [Abstract]


3) Mehraein Y, Lennerz C, Ehlhardt S, Zang KD, Madry H. Replicative multivirus infection with cytomegalovirus, herpes simplex virus 1, and parvovirus B19, and latent Epstein-Barr virus infection in the synovial tissue of a psoriatic arthritis patient. J Clin Virol 2004;31:25-31. [CrossRef][ISI][Medline]


4) Holmes KK, Counts GW, Beaty HN. Disseminated gonococcal infection. Ann Intern Med 1971;74:979-993. [Free Full Text]


5) Wise CM, Morris CR, Wasilauskas BL, Salzer WL. Gonococcal arthritis in an era of increasing penicillin resistance: presentations and outcomes in 41 recent cases (1985-1991). Arch Intern Med 1994;154:2690-2695. [Free Full Text]


6) Brunham RC, Plummer S, Slaney L, Rand F, DeWitt W. Correlation of auxotype and protein 1 type with expression of disease due to Neisseria gonorrhoeae. J Infect Dis 1985;152:339-343. [ISI][Medline]


7) Tapsall JW, Phillips EA, Shultz TR, Way B, Withnall K. Strain characteristics and antibiotic susceptibility of isolates of Neisseria gonorrhoeae causing disseminated gonococcal infection in Australia. Int J STD AIDS 1992;3:273-277. [ISI][Medline]


8) Knapp JS, Tam MR, Nowinski RC, Holmes KK, Sandstrom EG. Serological classification of Neisseria gonorrhoeae with use of monoclonal antibodies to gonococcal outer membrane protein I. J Infect Dis 1984;150:44-48. [ISI][Medline]


9) Ross JDC. Systemic gonococcal infection. Genitourin Med 1996;72:404-407. [ISI][Medline]


10) Cannon JG, Buchanan TM, Sparling PF. Confirmation of association of protein I serotype of Neisseria gonorrhoeae with ability to cause disseminated infection. Infect Immun 1983;40:816-819. [Free Full Text]


11) Bohnhoff M, Morello JA, Lerner SA. Auxotypes, penicillin susceptibility, and serogroups of Neisseria gonorrhoeae from disseminated and uncomplicated infections. J Infect Dis 1986;154:225-230. [ISI][Medline]


12) Schoolnik GK, Buchanan TM, Holmes KK. Gonococci causing disseminated gonococcal infection are resistant to the bactericidal action of normal human sera. J Clin Invest 1976;58:1163-1173. [ISI][Medline]


13) Banerjee A, Wang R, Supernavage SL, et al. Implications of phase variation of a gene (pgtA) encoding a pilin galactosyl transferase in gonococcal pathogenesis. J Exp Med 2002;196:147-162. [Free Full Text]


14) Petersen BH, Lee TJ, Snyderman R, Brooks GF. Neisseria meningitidis and Neisseria gonorrhoeae bacteremia associated with C6, C7 or C8 deficiency. Ann Intern Med 1979;90:917-920. [CrossRef][ISI][Medline]


15) CDC changes recommendations for gonorrhea treatment due to drug resistance. Atlanta: Centers for Disease Control and Prevention, April 12, 2007. (Accessed May 25, 2007, at http://www.cdc.gov/od/oc/media/pressrel/2007/r070412a.htm.)


16) Laurenson I, Sangra M, Thompson C. Meningococcal disease. N Engl J Med 2001;345:699-699. [Free Full Text]


17) Weisfelt M, van de Beek D, Spanjaard L, de Gans J. Arthritis in adults with community-acquired bacterial meningitis: a prospective cohort study. BMC Infect Dis 2006;6:64-64. [CrossRef][Medline]


18) Gardner P. Prevention of meningococcal disease. N Engl J Med 2006;355:1466-1473. [Erratum, N Engl J Med 2007;356:536.] [Free Full Text]


19) Finne J, Bitter-Suermann D, Goridis C, Finne U. An IgG monoclonal antibody to group B meningococci cross-reacts with developmentally regulated polysialic acid units of glycoproteins in neural and extraneural tissues. J Immunol 1987;138:4402-4407. [Abstract]


20) Prevention and control of meningococcal disease: recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices. MMWR Recomm Rep 2005;54:1-21. [Medline]

martes, 18 de enero de 2011

Fascitis Necrotizante por Streptococcus Beta Hemolítico Grupo A.


Hospital Pintos de Azul.
Paciente de 78 años, con antecedentes de cáncer de próstata con MTTS óseas, tratado con hormonoterapia y meprednisona 60 mg/día durante los últimos 50 días, y que presentó lesión ampollar en antebrazo, que atribuyó a trauma en la región, como consecuencia de haber sido su miembro superior atrapado entre el asiento y la puerta de su vehículo. A las 48 hs consulta a la guardia de un hospital en localidad cercana por franca progresión de las lesiones y aparición de repercusión severa del estado general, asociado a dolor intenso en todo el miembro superior. Se interpreta el cuadro como sepsis a punto de partida de infección severa de partes blandas en miembro superior derecho. El paciente presentaba hipotensión, hipotermia, y signos de mala perfusión generalizada. Se indica exploración quirúrgica inmediata que muestra en la exploración, severa fascitis necrotizante, por lo que se realiza amputación a nivel del hombro derecho. Fallece a las 24 hs en terpaia intensiva. En el directo de la punción de una flictena preoperatoria, así como de la pieza quirúrgica se aisló streptococcus beta hemolítico grupo A.







FASCITIS NECROTIZANTE

La fascitis necrotizante (FN) es una infección de partes blandas potencialmente fatal, rápidamente progresiva, caracterizada por necrosis de la fascia superficial. La FN fue descripta inicialmente por Joseph Jones, un cirujano del ejército, durante la guerra civil de los EEUU (1). En 1883, Fournier documentó la fascitis necrotizante en la región perineal y genital (2). Más tarde Meleney describió la fascitis necrotizante por estreptococo beta hemolítico(3). Wilson utilizó el término fascitis necrotizante independientemente de la bacteria causal (4).

Se caracteriza por amplia necrosis del tejido subcutáneo y de la fascia. En el año 1990 los medios periodísticos popularizaron el nombre de la “bacteria asesina”, y “bacteria carnívora” para nombrar al estreptococo beta hemolítico grupo A (GAS) por sus siglas en inglés, como causante de la fascitis necrotizante, aunque hoy se sabe que la mayoría de ellas están producidas por simbiosis y sinergismo multibacteriano (1). El estreptococo beta hemolítico del grupo A se ha identificado como la causa monomicrobiana más común, cuando se asocia a enfermedades de base tales como diabetes, enfermedad vascular aterosclerótica, o insuficiencia venosa con edema. El GAS generalmente afecta las extremidades, y dos tercios de los casos se localizan en miembros inferiores (7).
En las últimas dos décadas se demostró que la patogénesis de la mayoría de las FN era polimicrobiana más que monomicrobiana (8). La mortalidad de estos cuadros es muy alta, alrededor de 75%, y en el pronóstico, es esencial el reconocimiento y el tratamiento temprano. En un estudiose vio que los no sobrevivientes tenían un promedio de 90 horas desde la internación hasta que se decidía la cirugía, mientras que los sobrevivientes, el tiempo era de 25 horas. El debridamiento temprano se asoció, obviamente a una disminución de la mortalidad.
En muchos casos de FN existe un antecedente de trauma identificable. Sorprendentemente, la lesión inicial es a menudo trivial, tal como una picadura de insecto, una abrasión menor, quemadura, o una inyección intramuscular o subcutánea como puerta de entrada.
El síntoma marcador de FN es el intenso dolor y la inflamación sobre la piel y el músculo afectados (11). La intensidad del dolor es sospechosa de desgarro o ruptura muscular. Este severo dolor se presenta a menudo antes que el paciente tenga fiebre, malestar general o mialgias generalizadas. Otros indicadores incluyen edema más allá de las áreas de eritema, vesículas en piel, y crepitación. Se puede apreciar una consistencia leñosa en los músculos afectados, y los planos musculares no pueden ser detectados por palpación.
La FN es una emergencia quirúrgica con alta mortalidad, y por lo tanto, la solicitud de imágenes diagnósticas no debe ser motivo de retardo de la cirugía (12).
Sin embargo, algunos autores reportan que apropiados estudios radiológicos, permiten realizar diagnóstico temprano de infecciones necrotizantes (13). Además, esos estudios permiten la visualización de la localización de una infección rápidamente progresiva. Las radiografías simples se solicitan con el objeto de demostrar gas en tejidos blandos, que está aveces presente en la fascitis polimicrobiana o clostridial, aunque no son de gran valor en el diagnóstico de las infecciones necrotizantes y la normalidad de sus resultados han sido causa de diferimento de la cirugía y aumento de la mortalidad. (14, 15).
La mayoría de las colecciones líquidas en los tejidos afectados, especialmente en sistema músculo-esquelético, pueden ser localizadas y aspiradas bajo control ultrasónico. Sin embargo, la presencia de una colección en la ultrasonografía, no es sinónimo de que ese líquido esté infectado. La combinación de resonancia magnética (RMN) y aspiración con control ultrasónico es muy útil en infecciones complicadas (por ejemplo con artritis séptica u osteomielitis) (16). Con RMN puede detectarse necrosis muscular temprana (17).
Se ha recomendado aspiración percutánea con aguja con control ultrasónico seguido de una tinción inmediata con Gram y cultivo de la muestra (23). La muestra debe ser obtenida del borde externo de la lesión, en la zona en que la infección progresa, ya que es allí donde se puede objetivar la mayor cantidad de GAS (23,24). El Gram puede utilizarse para diferenciar las infecciones necrotizantes de las erisipelas. Los cocos son fácilmente visualizados en aspirados de pacientes con infecciones necrotizantes, mientras que en las erisipelas raramente se obtienen bacterias (24). Siempre deben solicitarse además hemocultivos.
El test del dedo (finger test) y la biopsia por congelación deben utilizarse en el diagnóstico de los pacientes con FN (25,26). Se infiltra la zona sospechosa con anestesia local, y se realiza una incisión de 2 cm en la piel hasta la fascia profunda. La ausencia de sangrado después de la incisión es un elemento sospechoso de FN. A veces puede rezumar un líquido sucio de la herida. Una suave maniobra con el dedo índice cubierto por un guante estéril doble sin talco, explorando la fascia profunda es lo que se llama el “finger test”. Si el tejido explorado ofrece mínima resistencia a la disección se dice que el finger test es positivo.
Se envía también una biopsia tisular por congelación. En el caos de FN los hallazgos histológicos son la vasculitis obliterativa de los vasos subcutáneos, la inflamación aguda, y la necrosis del tejido subcutáneo. Si, ya sea que el finger test o la biopsia son positivos, o si el paciente tiene hallazgos clínicos de progresión consistentes con FN, el tratamiento debe ser instituido inmediatamente.
El tratamiento de la FN no será tratado con detalles en este artículo, pero digamos que dado que se trata de una emergencia quirúrgica, el paciente debe ser internado inmediatamente y llevado a una sala de cirugía donde se le pueda realizar un debridamiento por personal entrenado en este tipo de patología, así como en cirugías reconstructivas. La resucitación, con expansión agresiva son esenciales para mantener la estabilidad hemodinámica.
Dado que la causa más común de FN tal como se ha demostrado recientemente es la infección polimicrobiana sinergística (9) (el GAS es la causa más común de FN monomicrobiana), la terapia antibiótica empírica está dirigida a este tipo de infecciones.
Un esquema clásico, que sigue siendo utilizado es la combinación de penicilina G (24 millones de unidades/día IV administrados cada 4 a 6 hs), un aminoglucósido (si la función renal lo permite) (gentamicina 1 mg/kg IV cada 8 hs), y clindamicina (900 mg/ cada 8 hs, IV), para cubrir estreptococos, estafilococos, bacilos gramnegativos, y anaerobios.
La clindamicina sigue siendo el tratamiento de elección para las infecciones necrotizantes debido a su potente efecto supresor de la síntesis de la toxina bacteriana (29,30), y debido a que el tamaño del inóculo o el estadio del crecimiento bacteriano, no afectan su eficacia (27,28). Concentraciones subinhibitorias de clindamicina facilitan la fagocitosis de GAS (13). La clindamicina además, reduce la síntesis de las proteínas de unión a penicilina (penicillin-binding protein) que son las target de la penicilina además de ser enzimas afectadas a la síntesis de la pared celular bacteriana y su degradación (28). Tiene la clindamicina un mayor efecto post antibiótico que los betalactámicos (30). La clindamicina causa supresión del lipopolisacárido inductor de la síntesis de factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α) (31). Y finalmente la clindamicina tiene efectos inmunomoduladores probablemente responsables de su éxito en este tipo de infecciones (32).
Si hay estafilococos o bacilos gram negativos puede requerirse vancomicina.

Presentó:
Dr. Martín Maraschio.
Residente de Clínica Médica.
Hospital Municipal "Ángel Pintos" de Azul.








Referencias Bibliográficas.


1) Quirk WF Jr, Sternbach G. Joseph Jones: infection with flesh eating bacteria. J Emerg Med. Nov-Dec 1996;14(6):747-53. [Medline].


2) Fournier A. Gangrene foudroyante de la verge. Semaine Med. 1883;3:345.


3) Meleney FL. Hemolytic streptococcus gangrene. Arch Surg. 1924;9:317-364.


4) Wilson B. Necrotizing fasciitis. Am Surg. Apr 1952;18(4):416-31. [Medline].


5) Smith AJ, Daniels T, Bohnen JM. Soft tissue infections and the diabetic foot. Am J Surg. 1996;172(Suppl.6A):7S.


6) Lewis RT. Soft tissue infections. World J Surg. Feb 1998;22(2):146-51. [Medline].


7) Stone DR, Gorbach SL. Necrotizing fasciitis. The changing spectrum. Dermatol Clin. Apr 1997;15(2):213-20. [Medline].


8) Rouse TM, Malangoni MA, Schulte WJ. Necrotizing fasciitis: a preventable disaster. Surgery. Oct 1982;92(4):765-70. [Medline].


9) McHenry CR, Piotrowski JJ, Petrinic D, Malangoni MA. Determinants of mortality for necrotizing soft-tissue infections. Ann Surg. May 1995;221(5):558-63; discussion 563-5. [Medline].


10) Andreasen TJ, Green SD, Childers BJ. Massive infectious soft-tissue injury: diagnosis and management of necrotizing fasciitis and purpura fulminans. Plast Reconstr Surg. Apr 1 2001;107(4):1025-35. [Medline].


11) Olafsson EJ, Zeni T, Wilkes DS. A 46-year-old man with excruciating shoulder pain. Chest. Mar 2005;127(3):1039-44. [Medline].


12) Fugitt JB, Puckett ML, Quigley MM, Kerr SM. Necrotizing fasciitis. Radiographics. Sep-Oct 2004;24(5):1472-6. [Medline].


13) Drake DB, Woods JA, Bill TJ, Kesser BW, Wenger MA, Neal JG, et al. Magnetic resonance imaging in the early diagnosis of group A beta streptococcal necrotizing fasciitis: a case report. J Emerg Med. May-Jun 1998;16(3):403-7. [Medline].


14) Namias N, Martin L, Matos L, Sleeman D, Snowdon B. Symposium: necrotizing fasciitis. Contemp Surg. 1996;49:167-78.


15) Lille ST, Sato TT, Engrav LH, Foy H, Jurkovich GJ. Necrotizing soft tissue infections: Obstacles in diagnosis. J Am Coll Surg. 1995;182(1):7-11.


16) Craig JG. Infection: ultrasound-guided procedures. Radiol Clin North Am. Jul 1999;37(4):669-78. [Medline].


17) Parenti GC, Marri C, Calandra G, Morisi C, Zabberoni W. [Necrotizing fasciitis of soft tissues: role of diagnostic imaging and review of the literature]. Radiol Med (Torino). May 2000;99(5):334-9. [Medline].


18) Chao HC, Kong MS, Lin TY. Diagnosis of necrotizing fasciitis in children. J Ultrasound Med. Apr 1999;18(4):277-81. [Medline].


19) Beltran J, McGhee RB, Shaffer PB, Olsen JO, Bennet WF, Foster TR, et al. Experimental infections of the musculoskeletal system: Evaluation with MR imaging and Tc-99m MDP and Ga-67 scintigraphy. Radiology. 1988;167(1):167-72. [Medline].


20) Tang JS, Gold RH, Bassett LW, Seeger LL. Musculoskeletal infection of the extremities: evaluation with MR imaging. Radiology. Jan 1988;166(1 Pt 1):205-9. [Medline].


21) Sharif HS, Clark DC, Aabed MY, Aideyan OA, Haddad MC, Mattsson TA. MR imaging of thoracic and abdominal wall infections: comparison with other imaging procedures. Am J Roentgenol. May 1990;154(5):989-95. [Medline].


22) Rahmouni A, Chosidow O, Mathieu D, Gueorguieva E, Jazaerli N, Radier C, et al. MR imaging in acute infectious cellulitis. Radiology. Aug 1994;192(2):493-6. [Medline].


23) Uman SJ, Kunin CM. Needle aspiration in the diagnosis of soft tissue infections. Arch Intern Med. Jul 1975;135(7):959-61. [Medline].


24) Francis J, Warren RE. Streptococcus pyogenes bacteraemia in Cambridge--a review of 67 episodes. Q J Med. Aug 1988;68(256):603-13. [Medline].


25) Childers BJ, Potyondy LD, Nachreiner R, Rogers FR, Childers ER, Oberg KC, et al. Necrotizing fasciitis: a fourteen-year retrospective study of 163 consecutive patients. Am Surg. 2002;68(2):109-16. [Medline].


26) Stamenkovic I, Lew PD. Early recognition of potentially fatal necrotizing fasciitis. The use of frozen-section biopsy. N Engl J Med. Jun 28 1984;310(26):1689-93. [Medline].


27) Stevens DL, Yan S, Bryant AE. Penicillin-binding protein expression at different growth stages determines penicillin efficacy in vitro and in vivo: an explanation for the inoculum effect. J Infect Dis. Jun 1993;167(6):1401-5. [Medline].


28) Yan S, Bohach GA, Stevens DL. Persistent acylation of high-molecular-weight penicillin-binding proteins by penicillin induces the postantibiotic effect in Streptococcus pyogenes. J Infect Dis. Sep 1994;170(3):609-14. [Medline].


29) Gemmell CG, Peterson PK, Schmelling D, Youngki K, Mathews J, Wannamaker L, et al. Potentiation of opsonization and phagocytosis of Streptococcus pyogenes following growth in the presence of clindamycin. J Clin Invest. May 1981;67(5):1249-56. [Medline].


30) Stevens DL, Bryant AE, Yan S. Invasive group A streptococcal infection: New concepts in antibiotic treatment. Int J Antimicrob Agent. 1994;4:297-301.


31) Stevens DL, Bryant AE, Hackett SP. Antibiotic effects on bacterial viability, toxin production, and host response. Clin Infect Dis. Jun 1995;20 Suppl 2:S154-7. [Medline].


32) Edlich RF, Winters KL, Woodard CR, Britt LD, Long WB 3rd. Massive soft tissue infections: Necrotizing fasciitis and purpura fulminans. J Long Term Eff Med Implants. 2005;15(1):57-65. [Medline].


33) Edlich RF, Wind TC, Heather CL, Thacker JG. Reliability and performance of innovative surgical double-glove hole puncture indication systems. J Long Term Eff Med Implants. 2003;13(2):69-83. [Medline].


34) Edlich RF, Woodard CR, Pine SA, Lin KY. Hazards of power on surgical and examination gloves: A collective review. J Long Term Eff Med Implants. 2001;11(1-2):15-27. [Medline].


35) Chelsom J, Halstensen A, Haga T, Høiby EA. Necrotising fasciitis due to group A streptococci in western Norway: incidence and clinical features. Lancet. Oct 22 1994;344(8930):1111-5. [Medline].


36) Edlich RF, Wind TC, Heather CL, Thacker JG. Reliability and performance of innovative surgical double-glove hole puncture indication systems. J Long Term Eff Med Implants. 2003;13(2):69-83. [Medline].