miércoles, 3 de marzo de 2010

Estudios, estudios, y más estudios...

En este ejercicio clínico se presenta un caso que es discutido por un médico internista al que se le van proporcionando datos de la historia clínica en forma secuencial, y este analiza el cuadro a la luz de los nuevos elementos, de una manera análoga al proceso diagnóstico en la práctica real de la medicina.

Una mujer de 55 años consultó por poliartritis. Ella había tenido varios ataques de artritis simétrica durante los meses previos, que afectaban particularmente a las articulaciones de tobillos, hombros, y metacarpofalángicas e interfalángicas proximales. También refirió rigidez matinal y fatiga, pero no otros síntomas sistémicos. No había tenido infecciones ni enfermedades febriles precediendo el inicio de los síntomas. Sus antecedentes médicos no tenían relevancia.

La edad de comienzo, el inicio de los síntomas, y el cuadro clínico sostienen el diagnóstico presuntivo de artritis reumatoidea. La ausencia de fiebre, y el curso crónico y en brotes, casi descartan la mayoría de las artritis infecciosas. Las artritis reactivas también son improbables dado que la paciente no tiene antecedentes de enfermedades febriles. Yo también consideraría artritis asociada a otras enfermedades del tejido conectivo.

El examen físico reveló sinovitis simétrica que afectaba metacarpofalángicas e interfalángicas proximales de varios dedos, sin deformidades. No había rash, nódulos, o úlceras.

El examen físico sostiene el diagnóstico de artritis reumatoidea de reciente comienzo, sin compromiso sistémico. Quisiera ver análisis de angre completos, de orina, uricemia, presencia de autoanticuerpos incluyendo factor reumatoideo, así como la eritrosedimentación y la proteína C reactiva, como indicadores de inflamación.

La eritrosedimentación era de 60 mm por hora, el test para FAN fue negativo, y el factor reumatoideo dió positivo a un título de 1:2560. El hemograma y el recuento diferencial de glóbulos blancos era normal, así como los resultados de los tests de función hepática y renal. Las Rx de muñecas no mostraron erosiones ni deformidades.

Yo pienso que el diagnóstico de artritis reumatoidea seropositiva está razonablemente bien establecido. Aunque la presencia de factor reumatoideo es de valor pronóstico en pacientes con artritis reumatoidea, el valor exacto del título es menos importante en ese aspecto. La concentración normal de ácido úrico, la ausencia de calcificaciones en las Rx de muñecas, y la presentación clínica, son todas incompatibles con el diagnóstico de artritis inducida por cristales. La ausencia de FAN y de otros elementos clínicos, eliminan la consideración de que se trate de lupus eritematoso sistémico. Yo comenzaría a tratar a la paciente con AINES y drogas inductoras de remisión, como artritis reumatoidea leve.


Los AINES fueron efectivos inicialmente, pero al cabo de un período corto de mejoría, comenzó a presentar nuevamente artritis activa a pesar de estar recibiendo dosis máxima tolerada de varios medicamentos de esta clase. Bajas dosis de corticoides fueron agregados al régimen terapéutico, y más tarde se sumó metotrexate como inductor de remisión. La combinación de metilprednisolona, naproxen, y metotrexate fue efectiva, quejándose la paciente de artralgias infrecuentes que respondían a los analgésicos. Sin embargo, desarrolló subluxación ligamentaria y artropatía de Jaccoud.

Yo estaría satisfecho por la buena respuesta. Sin embargo, no es inusual observar fluctuaciones en la actividad de la enfermedad. El desarrollo de subluxación ligamentosa puede apuntar hacia una progresión subclínica de la enfermedad, que algunos clínicos considerarían como motivo de intensificar o de ser más agresivos con la terapia. Otras medidas objetivas de actividad de la enfermedad con análisis de laboratorio serían de interés. Probablemente yo aumentaría la dosis de metotrexate.

Cuatro años más tarde la paciente discontinuó la terapia con metilprednisolona, naproxen, y metotrexate y comenzó a usar una mezcla de hierbas. Varias semanas después comenzó con un rash urticariano que afectaba las superficies flexoras de ambas piernas. Las preparaciones herbarias fueron discontinuadas, pero el rash persistió por varias semanas.

El rash sin fiebre parece claramente relacionado con la discontinuación del régimen terapéutico y el comienzo de la medicación con hierbas. Este rash puede ser representación de vasculitis en una artritis reumatoidea sistémica activa. Sin embargo, el compromiso aislado de piel sin artritis u otro signo o síntoma de enfermedad, no es consistente con un brote de artritis reumatoidea.
Una reacción por drogas a algún componente de las mezcla de hierbas parece más probable. Usualmente, una reacción por drogas afecta los brazos y el tronco, y solo más tarde se extiende a los miembros inferiores. Una medicación que induce un rash alérgico a menudo es pruriginosa y a veces persiste a pesar de suspender el agente desencadenante del cuadro. Si el rash persiste, yo obtendría una biopsia de piel. Quisiera además, un nuevo hemograma con medida recuento de eosinófilos, IgE sérica, y análisis de orina. Si el rash persiste consideraría el uso de corticoides.

Cuando se analizó la “mezcla de hierbas” se encontró que contenían ácido mefenámico y diacepan. Una biopsia de piel reveló infiltración eosinofílica de la piel, pero no vasculitis. Un hemograma completo arrojó como resultado 15.000 glóbulos blancos, con 40% de eosinófilos.


Cuál es el diagnóstico?




Muchas drogas pueden causar rash. Sin embargo, tanto el diacepan como el ácido mefenámico son causas relativamente raras de alergia cutánea. El grado de eosinofilia me sorprende. Puede ser que previamente hubiese estado enmascarado por los corticoides que estaba recibiendo hasta que fueron suspendidos. Aunque la posibilidad de una reacción por drogas todavía es una posibilidad, el alto recuento de eosinófilos y la infiltración cutánea me hacen dudar de que esa sea la causa. La eosinofilia puede verse en la artritis reumatoidea, pero sólo en enfermedad activa con compromiso sistémico. Claramente, este no es el caso. Dado que el rash es no vasculítico, y que hay infiltración de tejido, el síndrome hipereosinofílico encabeza mi lista de diagnósticos diferenciales, pero las enfermedades parasitarias, tumores epiteliales, o linfomas todavía son diagnósticos posibles. Los trastornos alérgicos no parecen ser una consideración debido a que no hay una historia compatiblecon asma o rinitis. También la neumonía eosinofílica y el síndrome mialgia-eosinofilia pueden ser excluídos. Quisiera ver los resultados de otros estudios como IgE sérica, análisis de orina, un perfil bioquímico. Rx de tórax, y ver el resultado de la investigación en materia fecal para huevos y parásitos.

El examen físico reveló signos vitales normales con palidez leve. Había matidez a la percusión e hipoventilación en la base del pulmón izquierdo. No había sinovitis activa o artritis, no se encontraban nódulos reumatoideos. El examen ginecológico y el examen rectal eran normales. Un test de guayaco fue positivo para sangre oculta en materia fecal. Un examen en fresco de materia fecal no mostró huevos ni parásitos. La eritrosedimentación era de 135 mm por hora, la hemoglobina de 9,7 g/dl, y el hematocrito era de 30%; había 20.000 glóbulos blancos con 30 a 50% de eosinófilos maduros; el recuento de plaquetas era de 450.000/mm3. Los glóbulos rojos eran microcíticos e hipocrómicos, con leve aniso poiquilocitosis.
Los electrolitos y la función renal eran normales. Los siguientes valores séricos fueron medidos: alanino aminotransferasa 56 U por litro; aspartato aminotransferasa 40 U por litro; LDH 645 U por litro (normal 60 a 200 U por litro); y CPK 150 U por litro (normal 5 a 150). La albúmina sérica era de 3,1 g/dl, y el nivel de globulina fue de 3,8 g/dl. El nivel de comlemento, C3 y C4 eran normales; la inmunoelectroforesis mostró IgG 1929 mg/dl (normal 564 a 1765), IgA 194 mg/dl (normal 85 a 385), y IgM 618 mg/dl (normal 45 a 250).
Los FAN fueron negativos, y el test de factor reumatoideo fue positivo en títulos de 1: 5120. En la Rx de tórax, el tamaño del corazón era normal, y había un moderado derrame pleural izquierdo. El electrocardiograma mostró taquicardia sinusal con cambios inespecíficos del segmento ST y cambios en la onda T. El CA 125 estaba 3 veces por encima del valor normal.



Los hallazgos del examen físico no sostienen el diagnóstico de artritis reumatoidea activa. La mayoría de las infecciones parasitarias pueden también ser excluídas con confianza dado la negatividad de las muestras para huevos y parásitos en materia fecal. Nosotros nos enfrentamos pués, con una enfermedad multisistémica, que está causando hemorragia por el tracto gastrointestinal, alteraciones de la función hepática, derrame pleural, y posible miocardiopatía. Mis dos diagnósticos líderes en mi tabla de diagnósticos diferenciales son el síndrome hipereosinofílico primario, y una eosinofilia asociada a tumor.
La leucemia eosinofílica es improbable dado que todos los eosinófilos son maduros.
Lo que más me preocupa es un carcinoma de ovario, ya que este tumor particular se asocia tanto a eosinofilia como a valores aumentados de CA-125. Sin embargo, en las eosinofilias asociadas a tumores, los eosinófilos se encuentran alrededor del tumor o en la sangre periférica, y no infiltrando la piel. En este punto de la evolución del paciente, yo creo que la presencia de eosinófilos (cualquiera sea la causa de su aumento)y sus productos tóxicos, son la causa del deterioro del paciente, así que yo comenzaría el tratamiento con corticoides inmediatamente.


Se llevó a cabo una endoscopía digestiva alta y una colonoscopía ninguna de las cuales mostró neoplasias. Una TAC de abdomen mostró engrosamiento del peritoneo y del epiplón, con una probable masa en el duodeno, que no se había observado en la endoscopía. La aspiración y biopsia de médula ósea mostró sólo un aumento de los precursores eosinófilos, sin evidencia de cáncer. La biopsia de la pleura reveló inflamación crónica con leve aumento de los eosinófilos. No se observaron granulomas, nódulos, o vasculitis. En un período de pocas semanas la paciente comenzó con náuseas, vómitos persistentes, y marcada disminución de la ingesta calórica. El nivel de albúmina sérica cayó a 2,1 g/dl y su hematocrito a 25%.

No existe ningún tumor de ovario ni de útero. La ausencia de adenomegalias y agrandamiento del bazo descarta linfoma según lo que yo creo. Aunque el examen endoscópico descartó la presencia de cáncer gastrointestinal, una biopsia duodenal puede ayudar a documentar la infiltración eosinofílica como causa de manifestaciones gastrointestinales.
La infiltración parenquimatosa pulmonar, hepática, del tracto gastrointestinal, y de la piel, están bien documentadas en el síndrome hipereosinofílico primario. Yo estoy convencido de que ese es el diagnóstico y no otra condición maligna. Esta paciente se está deteriorando rápidamente y creo que no hay que demorar más el tratamiento con corticoides. Puede ser necesaria la hidroxiurea asociada a los corticoides.

Se llevó a cabo una laparoscopía bajo anestesia general la cual debió ser convertida a laparotomía exploradora. El ovario derecho estaba agrandado y fue resecado. Una biopsia panparietal del intestino delgado y una biopsia en cuña hepática fueron llevadas a cabo.
La anatomía patológica no encontró evidencias de cáncer en las muestras, sino más bien, una infiltración intestinal y hepática por eosinófilos.
Se comenzó en el posoperatorio con prednisona 30 mg diarios. Dentro de las primeras semanas hubo un dramático mejoramiento de la condición del paciente. Los síntomas gastrointestinales cedieron, y la paciente recuperó su peso habitual y su apetito. El rash se resolvió, el nivel de albúmina aumentó a 4 g/dl, y el hematocrito a 40% Tres meses después de la cirugía la paciente continuaba bien.


Comentario.
En algún punto del trabajo diagnóstico, el clínico debe tomar la decisión de parar los estudios y comenzar a tratar la enfermedad. En el caso de la paciente descripta aquí, tenemos el ejemplo de como dos clínicos (el que atendió a la paciente, y el que discutió el caso) tuvieron aparentemente dos approaches totalmente diferentes en cuanto a esa decisión. Antes de recomendar tratamiento, el exceso de tests ordenados por el médico tratante, incluyeron endoscopía digestiva alta, baja, mamografía, ecografía pélvica, TAC de abdomen, punción aspiración de médula ósea con biopsia ósea, biopsia pleural, laparoscopía y laparotomía exploradora. El médico que discutió el caso en cambio, hizo un diagnóstico tentativo de síndrome hipereosinofílico, y creyó adecuado recomendar tratamiento con corticoides sin ordenar más tests. De hecho, el médico que discutió el caso es un alergista e inmunólogo, que se sintió autorizado para prescribir tratamiento en base a tests standard de sangre, y una batería de estudios inmunológicos, y el resultado de la biopsia de piel.
Probablemente nunca terminemos de comprender completamente las diferencias entre las decisiones de los dos médicos que intervinieron en este caso, y es necesario tratar de abordar el tema del exceso de solicitud de estudios y de los costos en salud. Una hipótesis razonable es que en el caso descripto aquí, la diferencia principal entre el médico al que llamaremos “testeador ahorrativo” y el otro médico al que llamaremos “testeador liberal”, fue la hipótesis diagnóstica que cada uno perseguía, y los protocolos de estudio dan alguna pista sobre las diferencias que ocurrieron. El testeador ahorrativo se basó en un punto fundamental, él pensó que si bien los eosinófilos de la sangre podrían ser secundarios a un tumor, la presencia de eosinófilos en piel descartaba esta posibilidad. Aún aunque el paciente tuviera una anemia microcítica con SOMF positiva evidenciada por un test de guayaco, y existiera la probablidad de alguna enfermedad ominosa de base, el testeador ahorrativo consideró tener en sus manos, suficiente evidencia como para recomendar tratamiento de un síndrome hipereosinofílico. Sobre la base de una ausencia de relación o de conección causal entre los hallazgos de piel, y la existencia de cualquier tumor de base, él pareció asumir que el test de CEA-125 positivo era un resultado falso positivo; más tarde comprendimos que él estaba pensando en sangrado digestivo por infiltración eosinofílica del tracto gastrointestinal. En contraste, nosotros podemos asumir, basados en los los múltiples tests llevados a cabo por el testeador liberal, que para este profesional la hipótesis diagnóstica era un cáncer oculto, preferentemente en el tracto gastrointestinal, que siguió siendo su primer diagnóstico durante todo el proceso, y que el diagnóstico de síndrome hipereosinofílico, aunque permaneció siendo una posibilidad real, fue desestimado. Ningún número de estudios no invasivos fueron suficientes para convencerlo de que el cáncer había sido descartado.
Debemos premiar al testeador ahorrativo y “arrojar piedras” al testeador liberal? Nosotros creemos que la elección de parar los estudios en este paciente, o continuarlos no era una fácil elección. Aún aunque el síndrome hipereosinofílico es una condición rara, (1,2,3) la decisión de testear a la que se enfrentó el médico de esta paciente, es una situación familiar para los clínicos que se enfrentan diariamente con estas situaciones. Aunque la decisión del testeador liberal de no tratar sin un exhaustivo testeo previo parece inapropiada visto retrospectivamente, las decisiones no son fáciles de tomar en el momento. Si se debe tratar, o continuar realizando estudios, depende de varios factores; entre ellos están: cuán fuertemente convencido está el clínico de un diagnóstico dado, los beneficios y riesgos de los tratamientos disponibles, y el rédito o los riesgos de realizar más tests. (4)
En casos como este, el clínico que estaba convencido (en base a los antecedentes de la paciente, el examen físico, y unos pocos resultados de test de laboratorio de rutina) que una enfermedad determinada (síndrome hipereosinofílico) era altamente probable, y creía que la terapia con corticosteroides era, no solo efectiva para tratar el cuadro, sino que no tenía demasiada toxicidad, por lo que consideró de poco interés seguir haciendo estudios. Este clínico pensó que cualquier test realizado a partir de ese punto, lo único que aportaría es mayor certeza al diagnóstico, pero que podría traer efectos adversos no deseados. Este razonamiento es apropiado, aunque ciertamente muchos médicos, menos familiarizados con este síndrome lo considerarían inadecuado.
De hecho, la decisión de tratar al paciente como un síndrome hipereosinofílico puede ser considerado un test diagnóstico. Si el paciente responde al tratamiento inmediatamente, el diagnóstico de síndrome hipereosinofílico se hace más probable aún; si no responde, se requerirán nuevos estudios. Aún si el paciente respondiera inicialmente a la terapia con corticosteroides, sería razonable, dado las sugestivas evidencias de cáncer del tracto digestivo, continuar estudiando para descartar lesiones gastrointestinales sangrantes. Aunque el testeador ahorrativo se sintió sin la necesidad de recomendar mas estudios, y recomendó terapia con corticosteroides, nosotros no sabemos, si él hubiese tenido que atender a este paciente en la propia práctica médica, si no hubiese indicado aunque mas no sea un estudio no invasivo del tracto gastrointestinal. Dado el riesgo de pasar por alto un cáncer digestivo, uno podría haberlo criticado duramente si no lo hacía.
Claramente, la incertidumbre diagnóstica y los riesgos de tratar, no son los únicos factores que cuentan en el testeo excesivo. El hábito de solicitar estudios no son fáciles de borrar, la simple disponibilidad de sofisticada tecnología, la procupación por la mala praxis, presiones del paciente y su entorno familiar, la poca disponibilidad de tiempo de contemplar los datos de los tests ya realizados antes de ordenar nuevos tests, el miedo a pasar por alto un diagnóstico crucial, (5,6,7) y el simple celo de lograr la certeza diagnóstica, (8) son todos inductores de la solicitud de nuevos tests.
Si el testeador ahorrativo hubiese atendido a esta paciente, la paciente hubiese tenido el mismo resultado, pero probablemente no hubiese tenido que afrontar una laparoscopía y una laparotomía.
No hay guías prácticas o algoritmos fijos que ayuden en evitar el sobretesteo en pacientes como el descripto aquí. Por eso, debemos continuar insistiendo en que cada test (particularmente aquellos que tengan riesgo, o que causen demasiadas molestias al paciente) antes de ser solicitados sean concienzudamente analizados, y que cualquier decisión se tome midiendo riesgos y beneficios, y si es posible que estén basados en una sólida evidencia cuando esta esté disponible.
Debemos parar de ordenar tests que tengan poca chance de modificar el espectro de posibilidades diagnósticas. Tenemos que acostumbrarnos a sentirnos cada vez más confortables con la incertidumbre; no siempre los diagnósticos deben ser establecidos con el último test o el último análisis histológico antes de embarcarnos en una terapia.
(8)
Finalmente, más que tirarle piedras al testeador liberal, nosotros debemos tratar de comprender sus razones de ordenar demasiados tests.

Traducción de:
Testing, Testing, Testing . . .
Chaim Putterman, M.D., and Eldad Ben-Chetrit, M.D.
Clinical problem-solving
Volume 333:1208-1211 November 2, 1995 Number 18
The New England of Medicine.

Conclusiones del Caso.

Una enfermedad de comienzo reumatológico no es sinónimo de enfermedad reumática. La afectación articular, en forma de artritis, o simplemente artralgias, sobre todo cuando afectan múltiples articulaciones, suelen ser el comienzo de muchas enfermedades, reumáticas o no. El médico debe reprimir la tentación de querer establecer un diagnóstico definitivo en las primeras consultas, aunque el cuadro parezca ser demasiado claro para determinada entidad nosológica.
Cuatro años estuvo la enfermedad limitada al aparato articular, por los corticoides, que aún en dosis bajas, eran suficientemente efectivos para controlar la expresión completa de la enfermedad de base.
El médico rápidamente descartó vasculitis reumatoidea cuando apareció rash cutáneo dado que él hubiera esperado que la misma cursara con fiebre y exacerbación del cuadro articular. También descartó una causa medicamentosa por dos interesantes elementos semiológicos, la ausencia de prurito, y la localización inicial en miembros inferiores (“usualmente, una reacción por drogas afecta los brazos y el tronco, y solo más tarde se extiende a los miembros inferiores”).
El problema de “sobretestear” o de realizar más y más estudios en la etapa diagnóstica abordada en los comentarios de este caso, son un punto de debate permanente en la práctica de la Medicina Interna y de la Medicina en general. Hasta cuando debemos estudiar a los pacientes y cuando debemos comenzar con una conducta activa de intervención?
En este caso quedan muy claras dos posiciones expresadas por los dos profesionales intervinientes, el médico tratante, y el que analizó el caso.
Más allá de la cómoda posición de analizar el caso en forma retrospectiva, sentado frente al escritorio, y de no tener la presión cotidiana del médico que trata al paciente, en este caso hay una clara diferencia entre las dos posturas. Un médico (por su condición de alergista, inmunólogo...etc) conocía profundamente la enfermedad. Ya había transitado por ese camino antes, y, simplemente la reconoció. Rápidamente, con los elementos que disponía encontró la hipótesis diagnóstica que “llenaba todos los casilleros” El “pattern recognition” de los autores sajones. Uno “aprende” a diagnosticar enfermedades, a reconocerlas. Esto está en relación a la experiencia clínica, que no es simplemente ver pasar muchos pacientes durante muchos años, sino que tiene que ver con la enseñanza que cada uno recogemos de cada caso, con el conocimiento inteligentemente atesorado, y con el recuerdo de vivencias previas al enfrentarnos a un caso similar.
Cuando una hipótesis diagnóstica única y fuerte no aflora rápidamente, comenzamos a “descomponer” el cuadro en síntomas, signos, o síndromes, y aplicamos los algoritmos diagnósticos para cada situación. Todos sabemos como se estudia una eosinofilia, o como se estudia una poliartritis, y si no, lo averiguamos rápidamente. Es en esas situaciones en que el médico se enfrenta con un universo de diagnósticos diferenciales y con una enorme cantidad de estudios posibles. La administración criteriosa de los recursos en pruebas diagnósticas, hará que, en cada caso, seamos costo efectivos o no. A veces no es tan difícil arribar al diagnóstico, el problema es la cantidad de recursos utilizados para ello.
Sin querer decir con esto de que los “mejores médicos solicitan menos estudios” (a veces no solicitar un estudio determinado significa que uno no pensó en determinado diagnóstico), hoy día el ahorro en recursos es básico en Medicina.
Los términos eficacia y eficiencia deben estar permanentemente presentes en el proceso de toma de decisiones, sobre todo cuando, como se dijo antes, nuestro paciente no se nos expresa como UNA ÚNICA Y FUERTE hipótesis diagnóstica que nos evoca una condición conocida.


Fuente.
From the Division of Rheumatology, Department of Medicine, Albert Einstein College of Medicine, Bronx, N.Y. (C.P.), and the Rheumatology Unit, Division of Medicine, Hadassah University Hospital, Jerusalem, Israel (E.B.-C.).
Address reprint requests to Dr. Putterman at the Department of Microbiology and Immunology, Albert Einstein College of Medicine, 1300 Morris Park Ave., Bronx, NY 10461.



References
1) Parrillo JE, Fauci AS, Wolff SM. Therapy of the hypereosinophilic syndrome. Ann Intern Med 1978;89:167-172.[Medline]
2) Fauci AS, Harley JB, Roberts WC, Ferrans VJ, Gralnick HR, Bjornson BH. The idiopathic hypereosinophilic syndrome: clinical, pathophysiologic, and therapeutic considerations. Ann Intern Med 1982;97:78-92.[Medline]
3) Weller PF, Bubley GJ. The idiopathic hypereosinophilic syndrome. Blood 1994;83:2759-2779. [Full Text]
4) Pauker SG, Kassirer JP. The threshold approach to clinical decision making. N Engl J Med 1980;302:1109-1117.[Abstract]
5) Allman RM, Steinberg EP, Keruly JC, Dans PE. Physician tolerance for uncertainty: use of liver-spleen scans to detect metastases. JAMA 1985;254:246-248.[Abstract]
6) Eisenberg JM, Schumacher HR, Davidson PK, Kaufmann L. Usefulness of synovial fluid analysis in the evaluation of joint effusions: use of threshold analysis and likelihood ratios to assess a diagnostic test. Arch Intern Med 1984;144:715-719.[Abstract]
7) Thibault GE. The appropriate degree of diagnostic certainty. N Engl J Med 1994;331:1216-1220. [Full Text]
8) Kassirer JP. Our stubborn quest for diagnostic certainty: a cause of excessive testing. N Engl J Med 1989;320:1489-1491.[Medline]