jueves, 13 de mayo de 2010

Un ojo Ictérico.

En este ejercicio clínico se presenta un caso que es discutido por un médico internista al que se le van proporcionando datos de la historia clínica en forma secuencial, y este analiza el cuadro a la luz de los nuevos elementos, de una manera análoga al proceso diagnóstico en la práctica real de la medicina.


Un paciente varón de 27 años, previamente sano, consultó a su médico seis días después de un cuadro de tos no productiva, odinofagia, y sensación de agotamiento. La semana previa, había notado también fiebre y dolor abdominal difuso de intensidad leve a moderada. Dos días antes del comienzo de todos estos síntomas, había notado orina oscura, y que sus ojos picaban y estaban inyectados, con secreciones oculares espesas pero transparentes. No tuvo dolor torácico, disnea, palpitaciones, cefalea, náuseas, vómitos, diarrea, disfagia, síntomas urinarios bajos o urgencia miccional, disminución del apetito, o pérdida de peso.



La presentación inicial es consistente con la presencia de síndrome viral, tal como los que pueden ocasionar la infección por virus de hepatitis; miembros de la familia herpes tales como citomegalovirus (CMV), virus de Epstein-Barr (EBV), adenovirus, o virus del herpes simplex, o el virus de la inmunodeficiencia humana (HIV). Las reacciones hepatotóxicas a remedios en base a hierbas o drogas, también merecen consideración. Aunque la orina oscura puede simplemente reflejar algún grado de deshidratación, puede también reflejar bilirrubinuria o hemoglobinuria. Sería importante interrogar más en profundidad acerca del dolor abdominal del paciente, sobre todo en la localización del dolor, momento en que apareció el dolor, irradiación e intensidad. Además, interrogar sobre contacto con personas enfermas, historia sexual, contacto con animales, y viajes recientes.

El paciente negó tener factores de riesgo de infección por HIV, negó relaciones sexuales no protegidas, drogadicción endovenosa, y transfusiones de sangre o hemoderivados. Sus antecedentes clínicos eran irrelevantes. No estaba tomando medicamentos prescriptos, pero estaba tomando Fat Burner II, un producto de venta libre que contenía extracto de cardo y N-acetilcisteína como “protector hepático” No refería viajes recientes, excepto un breve viaje a Columbia, Canadá, dos meses antes. Tomaba aproximadamente 1 litro de cerveza por semana y excepcionalmente fumaba cigarrillos. Vivía con su esposa y sus tres pequeños hijos, todos los cuales estaban bien de salud. Estaba empleado como gerente de una empresa de transportes. No tenía antecedentes familiares de enfermedades hepáticas; no tomaba acetaminofen y no había ingerido hongos. El paciente recibió el diagnóstico de “síndrome viral” y se lo envió a su casa.

En base a la historia del paciente, la infección por HIV y otras infecciones transmitidas sexualmente, zoonosis, y hepatitis alcohólica son diagnósticos poco probables. El extracto de cardo no tiene mayor toxicidad hepática, y la N-acetilcisteína, un agente utilizado para atenuar la hepatotoxicidad mediada por acetaminofen, es también improbable que tenga relación con su enfermedad. Un síndrome viral todavía permanece como una probabilidad de su cuadro. En este punto, un examen físico completo, una evaluación de la función hepática, un hemograma completo con medida de electrolitos séricos, función renal y análisis de orina deben ser realizados.

Tres días después de la visita médica inicial, el paciente comenzó a presentar vómitos, ictericia, y empeoramiento de la tos. Volvió a la clínica, donde se le registró una temperatura de 39ºC, una frecuencia cardíaca de 100 por minuto, y una presión arterial de 117/85 mmHg. Sus conjuntivas estaban inyectadas, y sus escleróticas marcadamente ictéricas. Había adenopatías cervicales anteriores de tamaño moderado. Los pulmones se auscultaban claros, y la auscultación cardíaca no presentaba soplos ni ruidos agregados. El abdomen era levemente doloroso en el cuadrante superior derecho, pero no había hepatomegalia ni esplenomegalia; el resto del examen físico era normal. El laboratorio mostraba un recuento de glóbulos blancos de 12400, de los que 79% eran neutrófilos, 15% linfocitos, 3% monocitos, 1% eosinófilos, y 1% basófilos. La aspartato amino transferasa (TGO) era de 40 U/litro (normal 12 a 79), la alanino aminotransferasa (TGP) 164 U/litro (normal 12 a 79), fosfatasa alcalina 155 U/litro ( 35 a 109), la bilirrubina total 7,1 mg/dl, y la bilrrubina directa 4,1 mg/dl. Los tests serológicos para hepatitis A, B, y C fueron negativos.
La ecografía abdominal reveló hepatoesplenomegalia y posible engrosamiento de la pared vesicular, sin dilatación ni obstrucción de la vía biliar. Una Rx de tórax fue interpretada como normal. Se le administró medicación para su estado nauseoso, y un tratamiento de 5 días con azitromicina, enviándoselo nuevamente a su casa.

El paciente tiene fiebre, con una frecuencia cardíaca levemente aumentada. Esta disociación entre el pulso y la temperatura, en que la frecuencia del pulso es baja en relación al grado de fiebre, a veces se observa en infecciones por patógenos intracelulares, incluyendo virus y ciertas bacterias. El paciente tiene también ictericia colestásica, pero leve elevación del nivel de aminotransferasas lo que no sugiere la presencia de necrosis hepatocelular extensa, como puede verse en hepatitis aguda A, B, o C. La observación de la bilirrubina directa por encima del 50% de la total sugiere que el hígado puede conjugar el pigmento pero que la excreción del mismo está bloqueada o disfuncional. Llamativamente, hay solo un leve aumento de fosfatasa alcalina. El examen ecográfico no mostró obstrucción mecánica extrahepática; existe la posibilidad de colestasis intrahepática. Me preocupa la posibilidad de colangitis ascendente. Yo recomendaría hospitalización, expansión con volumen, seguidos por la administración de antimicrobianos dirigidos contra la flora entérica que habitualmente es la responsable de las colangitis ascendentes. No estoy de acuerdo con tratar a este paciente con azitromicina ambulatoriamente. Desde el punto de vista del diagnóstico, solicitaría cultivos de sangre, orina, tests serológicos, investigación de ácidos nucleicos por PCR para CMV, EBV, HSV tipo 1 (HSV-1) y HIV; y testearía la sangre periférica en busca de antigenemia para CMV.

Dos días más tarde, el paciente volvió a su médico con disnea, empeoramiento de su tos, y rash pruriginoso en ambos brazos. La Rx de tórax fue repetida revelando infiltrados pulmonares bilaterales. Fue derivado al hospital para su internación.
A su arribo, el paciente se encontraba levemente comprometido por disnea. La temperatura era de 36,7ºC, el pulso de 98 por minuto, la presión arterial de 106/73 mmHg, y la frecuencia respiratoria de 22 por minuto, con una saturación de oxígeno de 91% mientras respiraba aire ambiente. Tenía sus escleróticas ictéricas con conjuntivitis leve. Además, se notaban adenomegalias cervicales anteriores. El examen del abdomen revelaba dolor leve en cuadrante superior derecho. El examen de piel mostraba un rash difuso, eritematoso, macular, que comprometía el dorso, los brazos, y piernas pero respetaba las manos y pies. No había asterixis o encefalopatía; el resto del examen era normal.
Los resultados de laboratorio llevados a cabo en la internación, revelaron un recuento de glóbulos blancos de 18.200/mm3, con 76% de neutrófilos, 9% de linfocitos, 11% de monocitos, 3% de eosinófilos, y 1% de basófilos. El hematocrito era de 43%, y el recuento de plaquetas era de 253.000/mm3. La aspartato aminotransferasa de 62 U/litro, la alanino aminotransferasa era de 152 U/litro, y la fosfatasa alcalina de 152 U/litro, y la bilirrubina había aumentado a 11,8 mg/dl. El tiempo parcial de tromboplastina estaba elevado a 16,6 seg (normal de 10,7 a 15,6), y el nivel de albúmina sérica era de 2,9 g/dl (normal 3,5 a 5,2). El nivel de amilasa sérica, lipasa, y electrolitos, así como los niveles de amonio eran normales. Una Rx de tórax nueva (Figura 1) revelaba infiltrados bilaterales. Una nueva ecografía reveló hepatoesplenomegalia leves y aumento de tamaño de ganglios peripancreáticos.




Figura 1. Radiografía de Torax que muestra un Proceso Intersticial Difuso en Lóbulos Superiores e Inferiores.







Un rash difuso que respeta palmas y plantas, es consistente con la presencia de erupción viral, aunque una erupción inducida por drogas debe ser también considerada. Las dos posibles explicaciones no son mutuamente excluyentes, ya que una enfermedad viral a veces puede aumentar la probabilidad de reacciones por hipersensibilidad a drogas. Un ejemplo clásico es la erupción que ocurre en pacientes con mononucleosis infecciosa en respuesta a la ampicilina. Aunque el rash de este paciente es consistente con sarampión, la presentación no es típica. Sin embargo, habría que averiguar su calendario de vacunación. Dado el empeoramiento de su condición, y la ausencia de obstrucción de la vía biliar en las imágenes, puede llegar a estar indicada una biopsia hepática. Si su condición continúa deteriorándose, una terapia empírica para HSV-1 con aciclovir, debe ser considerada.
La Rx de tórax muestra infiltrados difusos bilaterales sin cavitación, derrame pleural ni linfadenopatías mediastinales, consistente con neumonía atípica. Las causas infecciosas incluyen muchos virus, y patógenos bacterianos atípicos, tales como coxiella, chlamydia, legionella, y mycoplasma, aunque una infección bacteriana es improbable que explique todas las manifestaciones extrapulmonares de la enfermedad en este caso. Además, una infección por Pneumocystis carinii debe ser considerada, aunque el paciente no tiene factores de riesgo conocidos para infección por HIV.

Se obtuvieron cultivos de sangre y orina. La tinción con Gram en el esputo reveló numerosos neutrófilos pero no microorganismos. Se comenzó tratamiento empírico con levofloxacina y metronidazol intravenosos, por la posibilidad de colangitis. Se comenzó expansión con líquidos. En los siguientes dos días, el rash se resolvió y el dolor abdominal comenzó a disminuir. La bilirrubina sérica comenzó a disminuir, y el tiempo parcial de tromboplastina se normalizó.
Los resultados de los numerosos tests adicionales fueron negativos, incluyendo tests serológicos para EBV (fueron positivos para IgG y antígeno nuclear, pero negativos para IgM), HIV, hepatitis A, B, y C, y Mycoplasma pneumoniae; la antigenemia para CMV; test para estudio de ácidos nucleicos por PCR para HIV, adenovirus, y enterovirus; tests de anticuerpos fluorescentes para chlamydia e influenza; serología y cultivos para leptospirosis; cultivo para virus sincitial respiratorio; tests para antígenos urinarios y cultivos de esputo para legionella. Además, los tests para ceruloplasmina sérica, anticuerpos antinucleares, anti músculo liso, y antimitocondriales fueron negativos.
La saturación de oxígeno disminuyó y requirió oxígeno suplementario para mantener un nivel por encima de 90%. La TAC de tórax reveló infiltrados intersticiales bilaterales, y un pequeño derrame pleural derecho. SE comenzó con 40 mg de prednisona oral.

La posibilidad de infección por EBV, fue inicialmente una consideración fuerte, aunque fue casi totalmente eliminada como consecuencia de los tests serológicos consistentes con infección pasada por EBV pero no actual. Otra infección viral, que aunque menos probable parece no haber sido descartada es la infección por CMV. Aunque el test de antigenemia para CMV es sensible y específico en pacientes inmunocomprometidos, la sensibilidad es limitada en inmunocompetentes. Conjuntivitis, linfadenopatías, hepatitis, y tos no productiva, pueden ser todos hallazgos de leptospirosis, y la sensibilidad de los tests serológicos varía mucho dependiendo del momento de la infección en la que la muestra es obtenida, pudiendo producirse falsos negativos en la infección temprana. Los tests serológicos para infecciones por legionella son específicos de especie y enfocados en Legionella pneumófila, y no en otras especies.Chlamydias e influenza son menos probables, en parte debido a la baja probabilidad de pretest. Los resultados negativos para ceruloplasmina, anticuerpos antinucleares, y antimitocondriales no descartan definitivamente enfermedad de Wilson, hepatitis autoinmune, o cirrosis biliar primaria respectivamente; sin embargo, esas enfermedades no explican adecuadamente la forma de presentación de este paciente.
Dado que la neumonía de este paciente está asociada con hallazgos inflamatorios en el esputo pero con tinción de Gram negativa para microorganismos, el diagnóstico diferencial se debe enfocar en infecciones por virus, chlamydias, o micoplasmas, aunquela exposición a antibióticos previa en este paciente, reduce la probabilidad de encontrar un patógeno en el Gram. En raras circunstancias, los pacientes con infecciones por legionella, mycobacterias, hongos, pneumocystis o coxiella burnetii pueden presentarse en esta forma. Si la función respiratoria del paciente continúa empeorando, yo le haria una broncoscopía con lavado broncoalveolar y biopsia transbronquial. La prednisona improbablemente sea peligrosa cuando se da por cortos períodos, pero me preocupa su uso sin un diagnóstico. Finalmente, el agregado de trimetoprima-sulfametoxazol a este régimen para tratar una posible infección por pneumocystis debiera ser considerado mientras se espera el resultado de los estudios pendientes.


Cuál es el Diagnóstico?


El paciente continuó recibiendo levofloxacina y metronidazol. Su nivel de bilirrubina disminuyó a 5,3 mg/dl cuatro días después de su internación. Comenzó a comer normalmente y a no requerir oxígeno suplementario. Los tests para anticuerpos IgG e IgM contra CMV en muestras seriadas obtenidas en la internación fueron informadas como positivas. La PCR cuantitativa para DNA CMV fue también positiva de 100 copias/ml.

Este es un dramático caso de infección por CMV. Aunque esta infección es comúnmente subclínica o asociada a leves manifestaciones en los pacientes inmunocompetentes como este, este diagnóstico explica todas las manifestaciones de la enfermedad, incluyendo las linfadenopatías, el compromiso hepático, y la neumonía difusa. Por otro lado, la conjuntivitis no es un elemento prominente en esta entidad. La leucocitosis con neutrofilia es consistente con la presencia de infección por CMV, aunque la ausencia de linfocitos atípicos es menos típica.
Afortunadamente la condición de este paciente está mejorando, y probablemente se recupere totalmente. Como con muchas infecciones por herpesvirus, CMV pasa a estado latente y usualmente persiste de por vida, con la potencialidad de reactivarse si el paciente se transforma en un inmunocomprometido.

Un mes más tarde, la salud del paciente estaba totalmente normal. El laboratorio presentaba un hepatograma absolutamente normal, y un recuento de glóbulos blancos de 7400/mm3, con 51% de linfocitos, y escasos linfocitos atípicos.



Comentario:

En este caso, el médico que discutió el caso, se enfocó en descartar una causa infecciosa en esta presentación multisistémica de enfermedad en un joven por otro lado sano. Finalmente, en este paciente se encontró una enfermedad severa, poco frecuente, causada por un organismo común, el CMV. Para llegar al diagnóstico, el médico se basó en los elementos más importantes de la presentación del paciente, tales como la fiebre, las linfadenopatías, y no perdió el rumbo con hallazgos que no encajaban como la conjuntivitis, que se encuentra raramente asociada a infección por CMV.
La infección con CMV puede manifestarse en varias formas. En pacientes inmunocomprometidos, especialmente en receptores de transplates y aquellos infectados con HIV, el CMV puede causar complicaciones sustanciales y muertes. La infección aguda en inmunocompetentes es usualmente asintomática, o produce solo síntomas leves. (1) Entre 40 y 90% de la población general adulta han tenido en el pasado infección por CMV. Cuando un paciente con infección por CMV requiere atención médica, la presentación es usualmente similar a la mononucleosis infecciosa. En un pequeño número de pacientes, las manifestaciones de la infección aguda por CMV son severas y se asocian a disfunción multiorgánica y aún la muerte. (2,3)
Aunque en adultos inmunocompetentes, la infección por CMV a menudo se confunde con infección por EBV, existen sin embargo notables diferencias. El típico paciente con infección sintomática por CMV es mayor de 30 años de edad, mientras que el pico de incidencia de infección por EBV ocurre entre los 15 y los 20 años de edad. (4) Además, la duración usual de la fiebre con infección por CMV es mucho mas larga que la mononucleosis relacionada al EBV. (5) El dolor de garganta es común a las dos infecciones, aunque el exudado faringeo y las linfadenopatías son menos comunes en adultos con CMV que en aquellos con infección por EBV. (4)
La elevación del recuento de glóbulos blancos en sangre periférica es infrecuente en pacientes con infección por CMV. Aunque los linfocitos atípicos estan a menudo presentes tanto en CMV como en EBV, la aparición de estos linfocitos atípicos puede tardar varias semanas, como pareció ocurrir en este paciente, y puede persistir por meses. (2) Durante el curso de la infección por CMV en muchos pacientes, desarrolla un rash que ha sido descripto de muchas formas, macular, papular, morbiliforme, y escarlatiniforme. La exposición a la ampicilina, o antibióticos relacionados con los beta-lactámicos se ha relacionado con la aparición del rash en pacientes con mononucleosis por CMV, (6) igual que en aquellos pacientes con mononucleosis por EBV. (7) Las alteraciones de la función hepática son comunes en pacientes con infección sintomática por CMV; el aumento leve de transaminasas es lo más común.
En este caso, algunos hallazgos atípicos para una infección por CMV pueden haber aumentado la dificultad arribar al diagnóstico correcto. La ictericia franca se ve solo en un 10% de los casos de pacientes con CMV aguda, (2) y la neumonía es también poco frecuente. Mientras que la retinitis por CMV está bien descripta en pacientes con infección avanzada por HIV, otros síntomas oculares asociados a infección por CMV son poco frecuentes. En contraste a la alta sensibilidad de los tests de antígenos de CMV en pacientes inmunocomprometidos, la sensibilidad del test de antigenemia para CMV en inmunocompetentes con tal infección es solo 50% Además , el número de copias virales en inmunocompetentes es típicamente bajo. El nivel absoluto de DNA CMV no se correlaciona con la severidad de la enfermedad clínica. (8)
Este caso ilustra en forma vívida, la presentación de la infección por CMV como severa enfermedad multisistémica en un huésped previamente sano. Este caso demuestra que hacer un correcto diagnóstico implica a veces, seguir pensando en la sospecha inicial, aunque algunos datos atípicos (como un “ojo ictérico”) intenten arrastrarnos a un diagnóstico erróneo.

Traducción de:
A Jaundiced Eye
John K. Amory, M.D., Henry Rosen, M.D., Chadd Sukut, M.A., Findlay Wallace, M.D., and Sanjay Saint, M.D., M.P.H.
Clinical Problem-Solving.
Volume 354:1516-1520 April 6, 2006 Number 14

The New England of Medicine.


Conclusiones del caso.

La infección por CMV en un adulto inmunocompetente suele ser un cuadro benigno, que la mayoría de las veces pasa desapercibida tanto para el paciente como para el médico. Es así que cuando se solicitan estudios serológicos, muchas veces aparecen evidencias de infección pasada, de la cual el paciente no tiene recuerdo.
Cuando la infección se hace sintomática, la mayoría de las veces cursa con un síndrome mononucleósico. Sin embargo, ocasionalemente la infección primaria por CMV en adultos inmunocompetentes puede adoptar una forma agresiva con significativa morbimortalidad.
Cuando vemos un paciente adulto inmunocompetente con síndrome mononucleósico y anticuerpos heterófilos negativos, el diagnóstico más probable es mononucleosis por CMV. El cuadro es similar a la mononucleosis infecciosa por virus de Epstein-Barr (EBV), aunque algunas diferencias clínicas pueden ayudarnos a sospechar una u otra etiología. Digamos en términos generales que en la infección por EBV, la faringitis exudativa con adenopatías cervicales son mucho más importantes que en la infección por CMV, en la cual predominan la fiebre prolongada, y la astenia, que pueden durar semanas y en algunos casos, meses. La esplenomegalia y el rash cutáneo, inclusive después de exposición a beta lactámicos se ve en ambas infecciones, aunque más frecuentemente en EBV. La edad de presentación generalmente es mayor en CMV.
La linfocitosis de más de 50% y los linfocitos atípicos en el frotis se ven en ambas entidades. Sin embargo, en este punto es importante destacar que al momento de presentarse a la consulta un paciente con infección aguda por CMV, el frotis no siempre es el típicamente observado en el síndrome mononucleósico (como pasó en este paciente, en el que la linfocitosis apareció un mes después), a veces no se ven inicialmente linfocitos atípicos, y es de buena práctica repetirlo una o dos semanas más tarde, además de solicitar los estudios serológicos correspondientes cuando la sospecha clínica está presente. Mejor aún, hoy día, los estudios de amplificación molecular, si están disponibles, son las herramientas que mejor rédito diagnóstico nos aportan. También es común, que la linfocitosis una vez manifestada, persista por períodos prolongados de hasta 2 a 11 meses.
Otras manifestaciones diferentes al síndrome mononucleósico, están perfectamente descriptas en adultos inmunocompetentes, aunque son mucho menos frecuentes. Las encefalitis, el síndrome de Guillain-Barré, miocarditis y pericarditis, manifestaciones oftálmicas, colitis etc. Las manifestaciones pulmonares con la severidad que presentó este paciente, son probables, aunque son excepcionalmente raras.
No es común que el compromiso pulmonar de la infección aguda por CMV en un huésped sano hasta ese momento, presente el cuadro descripto en este paciente, que casi termina con su vida
De que el paciente tuvo una infección aguda por CMV no hay mayores dudas, ya que la presencia del DNA viral en suero, asociado a la aparición de anticuerpos IgM anti CMV, así como la presencia de IgG CMV en títulos altos lo prueban. Pero en lo personal, creo que tampoco hay dudas de que el proceso que afectó en el curso de la enfermedad a ambos pulmones, que se comportó como una neumonía atípica, y que evolucionó a la insuficiencia respiratoria, no fueron debidos a CMV, excepto que el paciente hubiese tenido alguna causa de inmunosupresión no diagnosticada. Probablemente se trató de una coinfección con otro agente etiológico, como por ejemplo leptospirosis (inyección conjuntival, ictericia, neumonía), para lo que habría que haber considerado derivar las muestras a laboratorios de referencia y experimentados en el diagnóstico de dicha entidad. El cuadro respiratorio puede asimismo haber sido causado cualquiera de los agentes nombrados en el curso de la discusión).
De todas maneras, creo que el caso sirve para recordar que la infección aguda por CMV, aún en inmunocompetentes, puede cursar con manifestaciones en múltiples sistemas orgánicos, y que ameritan una intervención terapéutica activa con los antivirales que hoy se disponen ( ganciclovir, valganciclovir, foscarnet, y cidofovir), y no simplemente la observación pasiva de una evolución benigna del cuadro, como afortunadamente sucede la mayoría de las veces.




Fuente
From the Department of Internal Medicine, University of Washington, Seattle (J.K.A., H.R., F.W.); the University of Washington School of Medicine, Seattle (C.S.); the Ann Arbor Veterans Affairs Health Services Research and Development Center of Excellence, Ann Arbor, Mich. (S.S.); and the University of Michigan Medical School, Ann Arbor (S.S.).
References
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2) Cohen JI, Corey GR. Cytomegalovirus infection in the normal host. Medicine (Baltimore) 1985;64:100-114. [ISI][Medline]
3) Horwitz CA, Henle W, Henle G, et al. Clinical and laboratory evaluation of cytomegalovirus-induced mononucleosis in previously healthy individuals: report of 82 cases. Medicine (Baltimore) 1986;65:124-134. [ISI][Medline]
4) Evans AS. Infectious mononucleosis and related syndromes. Am J Med Sci 1978;276:325-339. [ISI][Medline]
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6) Kano Y, Shiohara T. Current understanding of cytomegalovirus infection in immunocompetent individuals. J Dermatol Sci 2000;22:196-204. [CrossRef][ISI][Medline]
7) Pullen H, Wright N, Murdoch JM. Hypersensitivity reactions to antibacterial drugs in infectious mononucleosis. Lancet 1967;2:1176-1178. [CrossRef][ISI][Medline]
8) Revello MG, Zavattoni M, Sarasini A, Percivalle E, Simoncini L, Gerna G. Human cytomegalovirus in blood of immunocompetent persons during primary infection: prognostic implications for pregnancy. J Infect Dis 1998;177:1170-1175. [ISI][Medline]